АМИДЫ δ-АМИНО-γ-ГИДРОКСИ-ω-АРИЛАЛКАНОВОЙ КИСЛОТЫ Российский патент 2011 года по МПК C07C237/20 C07C237/24 C07C255/50 C07C255/60 C07C271/24 C07D295/27 C07D307/79 C07D313/08 C07D319/18 C07D333/08 A61K31/165 A61K31/275 A61K31/325 A61K31/343 A61K31/357 A61K31/381 A61K31/402 A61K31/44 A61K31/5375 A61P9/12 

Изобретение относится к новым амидам δ-амино-γ-гидрокси-ω-арилалкановой кислоты формулы (I)

в которой

R¹ обозначает водород, галоген, необязательно галогенированный алкил, циклоалкил, гидроксигруппу, необязательно галогенированную алкоксигруппу, циклоалкоксигруппу, низш. алкокси-низш. алкоксигруппу или свободную или этерифицированную или амидированную низш. алкоксигруппу или низш. алкил;

R² обозначает водород, галоген, необязательно галогенированный низш. алкил, гидроксигруппу, циклоалкил, циклоалкоксигруппу, необязательно галогенированный низш. алкокси-низш. алкил, необязательно замещенный низш. алкокси-низш. алкил, циклоалкокси-низш. алкил; необязательно низш. алканоилированную, галогенированную или сульфонилированную гидрокси-низш. алкоксигруппу; амино-низш. алкил, который является незамещенным или содержит в качестве заместителей низш. алкил, низш. алканоил и/или низш. алкоксикарбонил, необязательно гидрированный гетероарил-низш. алкил, амино-низш. алкоксигруппу, которая является незамещенной или содержит в качестве заместителей низш. алкил, низш. алканоил и/или низш. алкоксикарбонил; оксо-низш. алкоксигруппу, низш. алкоксигруппу, низш. алкенилоксигруппу, циклоалкокси-низш. алкоксигруппу, низш. алкокси-низш. алкоксигруппу, низш. алкокси-низш. алкенил, низш. алкенилокси-низш. алкоксигруппу, низш. алкокси-низш. алкенилоксигруппу, низш. алкенилокси-низш. алкил, низш. алканоил низш. алкоксигруппу, необязательно S-окисленную низш. алкилтио-низш. алкоксигруппу, низш. алкилтио-(гидрокси)-низш. алкоксигруппу, арил-низш. алкоксигруппу, арил-низш. алкил, арил-низш. алкоксигруппу, необязательно гидрированную гетероарил-низш. алкоксигруппу, необязательно гидрированный гетероарил-низш. алкил, циано-низш. алкоксигруппу, циано-низш. алкил, свободную или этерифицированную или амидированную карбокси-низш. алкоксигруппу или свободный или этерифицированный или амидированный карбокси-низш. алкил;

R³ и R⁴ независимо обозначают водород, галоген, необязательно галогенированный низш. алкил, гидроксигруппу, необязательно галогенированную низш. алкоксигруппу или циклоалкоксигруппу, низш. алкокси-низш. алкил, циклоалкокси-низш. алкил, гидрокси-низш. алкил, необязательно S-окисленный низш. алкилтио-низш. алкил, необязательно гидрированный гетероарилтио-низш. алкил, необязательно гидрированный гетероарил-низш. алкил; амино-низш. алкил, который является незамещенным или N-моно- или N,N-ди-низш. алкилированным, N-низш. алканоилированным или N-низш. алкансульфонилированным или N,N-дизамещенным низш. алкиленом, незамещенным или N'-низш. алкилированным или N'-низш. алканоилированным аза-низш. алкиленом, окса-низш. алкиленом или необязательно S-окисленным тиа-низш. алкиленом, циано-низш. алкилом, свободным или этерифицированным или амидированным карбокси-низш. алкилом, циклоалкилом, арилом, гидроксигруппой, низш. алкоксигруппой, циклоалкоксигруппой, низш. алкокси-низш. алкоксигруппой, циклоалкокси-низш. алкоксигруппой, гидрокси-низш. алкоксигруппой, арил-низш. алкоксигруппой, необязательно галогенированной низш. алкоксигруппой, необязательно S-окисленной низш. алкилтио-низш. алкоксигруппой, необязательно гидрированной гетероарил-низш. алкоксигруппой, необязательно гидрированной гетероарилтио-низш. алкоксигруппой; амино-низш. алкоксигруппу, которая является незамещенной или N-моно- или N,N-ди-низш. алкилированной, N-низш. алканоилированной или N-низш. алкансульфонилированной или замещенной низш. алкиленом, незамещенным или N'-низш. алкилированным или N'-низш. алканоилированным аза-низш. алкиленом, окса-низш. алкиленом или необязательно S-окисленным тиа-низш. алкиленом, циано-низш. алкоксигруппой или свободной или этерифицированной или амидированной низш. алкоксигруппой; или

R⁴ совместно с R₃ обозначает низш. алкеноксигруппу, низш. алкилендиоксигруппу или сконденсированное арильное, необязательно гидрированное гетероарильное или циклоалкильное кольцо;

Х обозначает метилен, гидроксиметилен, кислород, необязательно замещенный низш. алкилом атом азота, необязательно окисленный атом серы;

R⁵ обозначает низш. алкил или циклоалкил;

R⁶ обозначает водород, низш. алкил, гидроксигруппу, алкоксигруппу или галоген;

R⁷ обозначает незамещенную или N-моно- или N,N-ди-низш. алкилированную или N-низш. алканоилированную аминогруппу;

R⁸ обозначает низш. алкил, низш. алкенил, циклоалкил или арил-низш. алкил;

R⁹ обозначает необязательно замещенный низш. алкил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный циклоалкилалкил, циклоалкилкарбоксамиды, N-моно или N,N-диалкилзамещенные циклоалкилкарбоксамиды, необязательно замещенный арилалкил, необязательно замещенный арилоксиарил, необязательно замещенный гетероарилоксиалкил, свободный или образовавший алифатический сложный или простой эфир гидрокси-низш. алкил; амино-низш. алкил, который является незамещенным или N-низш. алканоилированным или N-моно- или N,N-ди-низш. алкилированным или N,N-дизамещенным низш. алкиленом, гидрокси-, низш. алкокси- или низш. алканоилокси-низш. алкиленом, незамещенным или N'-низш. алканоилированным или N'-низш. алкилированным аза-низш. алкиленом, окса-низш. алкиленом или необязательно S-окисленным тиа-низш. алкиленом, свободным или этерифицированным или амидированным карбокси-низш. алкилом, свободным или этерифицированным или амидированным дикарбокси-низш. алкилом, свободным или этерифицированным или амидированным карбокси-(гидрокси)-низш. алкилом, свободным или этерифицированным или амидированным карбоксициклоалкил-низш. алкилом, циано-низш. алкилом, низш. алкансульфонил-низш. алкилом, незамещенным или N-моно- или N,N-ди-низш. алкилированным тиокарбамоил-низш. алкилом, незамещенным или N-моно- или N,N-ди-низш. алкилированным сульфамоил-низш. алкилом, или гетероарильным радикалом, присоединенным через атом углерода и необязательно гидрированным и/или оксозамещенным, или низш. алкилом, замещенным гетероарильным радикалом, присоединенным через атом углерода и необязательно гидрированным и/или оксозамещенным;

и к их фармацевтически приемлемым солям, к способам получения соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, к содержащим их фармацевтическим композициям и к их применению в качестве фармацевтически активных ингредиентов.

Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, обладают способностью ингибировать природный фермент ренин. Таким образом, соединения формулы (I) можно применять для лечения гипертензии, атеросклероза, нестабильного коронарного синдрома, застойной сердечной недостаточности, гипертрофии сердца, фиброза сердца, постинфарктной кардиомиопатии, нестабильного коронарного синдрома, диастолической дисфункции, хронического заболевания почек, фиброза печени, осложнений, вызванных диабетом, таких как нефропатия, васкулопатия и невропатия, заболеваний коронарных сосудов, рестеноза после ангиопластики, повышенного внутриглазного давления, глаукомы, аномального роста сосудов, гиперальдостеронизма, нарушения познавательной способности, болезни Альцгеймера, слабоумия, состояний тревоги и расстройств познавательной способности.

Ниже приведены определения различных терминов, использующихся для описания соединений, предлагаемых в настоящем изобретении. Эти определения применимы к терминам при их использовании во всем описании, если они в конкретных случаях специально не ограничены по отдельности или в качестве части большей группы.

Арил и арил в арилалкиле, арил-низш. алкоксигруппе, арил-низш. алкиле и т.п. обозначает, например, фенил или нафтил, который является незамещенным или моно-, ди- или тризамещенным низш. алкилом, низш. алкоксигруппой, необязательно замещенной галогенами, гидроксигруппой, низш. алкиламиногруппой, ди-низш. алкиламиногруппой, галогеном и/или трифторметилом.

Циклоалкоксигруппа и циклоалкоксигруппа в циклоалкокси-низш. алкоксигруппе обозначает, например, 3- - 8-членную, предпочтительно - 3-, 5- или 6-членную, циклоалкоксигруппу, такую как циклопропилоксигруппу, циклопентилоксигруппу, циклогексилоксигруппу, а также циклобутилоксигруппу, циклогептилоксигруппу или циклооктилоксигруппу.

Циклоалкил и циклоалкил в циклоалкилалкиле обозначает, например, необязательно замещенные моноциклические, бициклические или трициклические углеводородные группы, содержащие 3-12 атомов углерода, каждая из которых необязательно может быть замещена одним или большим количеством заместителей, таких как алкенил, алкинил, галоген, гидроксигруппа, алкоксигруппа, алкоксиалкоксигруппа, алкилтиогруппа, арилтиогруппа, арилалкоксигруппа, карбамоил, сульфамоил, сульфонил, необязательно замещенная аминогруппа, цианогруппа, карбоксигруппа, алкоксикарбонил, арил, арилоксигруппа, гетероциклил или алкил, необязательно замещенный с помощью аминогруппы, галогена, гидроксигруппы, алкоксигруппы, карбоксигруппы, карбамоила или гетероциклила и т.п.

Типичные моноциклические углеводородные группы включают, но не ограничиваются только ими, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклопентенил, циклогексил и циклогексенил и т.п.

Типичные бициклические углеводородные группы включают борнил, индил, гексагидроиндил, тетрагидронафтил, декагидронафтил, бицикло[2.1.1]гексил, бицикло[2.2.1]гептил, бицикло[2.2.1]гептенил, 6,6-диметилбицикло[3.1.1]гептил, 2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гептил, бицикло[2.2.2]октил и т.п.

Типичные трициклические углеводородные группы включают адамантил и т.п.

Необязательно замещенная аминогруппа обозначает первичную или вторичную аминогруппу, которая необязательно может быть замещена, например, ацилом, сульфонилом, алкоксикарбонилом, циклоалкоксикарбонилом, арилоксикарбонилом, гетероарилоксикарбонилом, арилалкоксикарбонилом, гетероарилалкоксикарбонилом, карбамоилом и т.п.

Карбамоил обозначает, например, H₂NC(O)-, алкил-NHC(О)-, (алкил)₂NC(О)-, арил-NHC(О)-, алкил(арил)-NC(O)-, гетероарил-NHC(О)-, алкил(гетероарил)-NC(O)-, арилалкил-NHC(О)-, алкил(арилалкил)-NC(O)- и т.п.

Сульфамоил обозначает, например, H₂NS(O)₂-, алкил-NHS(O)₂-, (алкил)₂NS(O)₂-, арил-NHS(O)₂-, алкил(арил)-NS(O)₂-, (арил)₂NS(O)₂-, гетероарил-NHS(O)₂-, арилалкил-NHS(O)₂-, гетероарилалкил-NHS(O)₂- и т.п.

Свободная или этерифицированная или амидированная карбокси-низш. алкоксигруппа обозначает, например, карбокси-низш. алкоксигруппу, низш. алкоксикарбонил-низш. алкоксигруппу, карбамоил-низш. алкоксигруппу или N-моно- или N,N-ди-низш. алкилкарбамоил-низш. алкоксигруппу.

Необязательно замещенная низш. алканоилированная, галогенированная или сульфонилированная гидрокси-низш. алкоксигруппа обозначает, например, низш. алканоилокси-низш. алкил, гидрокси-низш. алкоксигруппу, галоген-(гидрокси)-низш. алкоксигруппу или низш. алкансульфонил-(гидрокси)-низш. алкоксигруппу.

Амино-низш. алкил, который является незамещенным или замещенным низш. алкилом, низш. алканоилом и/или низш. алкоксикарбонилом, обозначает, например, амино-низш. алкил, низш. алкиламино-низш. алкил, ди-низш. алкиламино-низш. алкил, низш. алканоиламино-низш. алкил или низш. алкилоксикарбониламино-низш. алкил.

Амино-низш. алкоксигруппа, которая является незамещенной или замещенной низш. алкилом, низш. алканоилом и/или низш. алкоксикарбонилом, обозначает, например, амино-низш. алкоксигруппу, низш. алкиламино-низш. алкоксигруппу, ди-низш. алкиламино-низш. алкоксигруппу, низш. алканоиламино-низш. алкоксигруппу или низш. алкилоксикарбониламино-низш. алкоксигруппу.

Необязательно окисленная по атому S низш. алкилтио-низш. алкоксигруппа обозначает, например, низш. алкилтио-низш. алкоксигруппу или низш. алкансульфонил-низш. алкоксигруппу.

Необязательно гидрированная гетероарил-низш. алкоксигруппа обозначает, например, необязательно частично гидрированную или окисленную по атому N пиридил-низш. алкоксигруппу, тиазолил-низш. алкоксигруппу или, предпочтительно, морфолино-низш. алкоксигруппу.

Необязательно гидрированная гетероарилтио-низш. алкоксигруппа обозначает, например, необязательно частично или полностью гидрированную гетероарилтио-низш. алкоксигруппу, такую как тиазолилтио-низш. алкоксигруппу или тиазолинилтио-низш. алкоксигруппу, имидазолилтио-низш. алкоксигруппу, необязательно окисленную по атому N пиридилтио-низш. алкоксигруппу или пиримидилтио-низш. алкоксигруппу.

Свободный или этерифицированный или амидированный карбокси-низш. алкил обозначает, например, карбокси-низш. алкил, низш. алкоксикарбонил-низш. алкил, карбамоил-низш. алкил или N-моно- или N,N-ди-низш. алкилкарбамоил-низш. алкил.

Необязательно галогенированный низш. алкил обозначает, например, низш. алкил или полигалоген-низш. алкил.

Необязательно галогенированную низш. алкоксигруппа обозначает, например, низш. алкоксигруппу или полигалоген-низш. алкоксигруппу.

Необязательно S-окисленный низш. алкилтио-низш. алкил обозначает, например, низш. алкилтио-низш. алкил или низш. алкансульфонил-низш. алкил.

Необязательно окисленная по атому S низш. алкилтио-низш. алкоксигруппа обозначает, например, низш. алкилтио-низш. алкоксигруппу или низш. алкансульфонил-низш. алкоксигруппу.

Необязательно гидрированный гетероарил-низш. алкил обозначает, например, необязательно частично гидрированный или окисленный по атому N пиридил-низш. алкил.

Необязательно гидрированный гетероарилтио-низш. алкил обозначает, например, тиазолилтио-низш. алкил или тиазолинилтио-низш. алкил, имидазолилтио-низш. алкил, необязательно окисленный по атому N пиридилтио-низш. алкил или пиримидинил-низш. алкил.

Амино-низш. алкил, который является незамещенным или N-моно- или N,N-ди-низш. алкилированным, N-низш. алканоилированным или N-низш. алкансульфонилированным или N,N-дизамещенным низш. алкиленом, незамещенным или N'-низш. алкилированным или N'-низш. алканоилированным аза-низш. алкиленом, окса-низш. алкиленом; или необязательно S-окисленным тиа-низш. алкиленом обозначает, например, амино-низш. алкил, низш. алкиламино-низш. алкил, ди-низш. алкиламино-низш. алкил, низш. алканоиламино-низш. алкил, низш. алкансульфониламино-низш. алкил, полигалоген-низш. алкансульфониламино-низш. алкил, пирролидино-низш. алкил, пиперидино-низш. алкил, пиперазино-, N'-низш. алкилпиперазино- или N'-низш. алканоилпиперазино-низш. алкил, морфолино-низш. алкил, тиоморфолино-, S-оксотиоморфолино- или S,S-диоксотиоморфолино-низш. алкил.

Необязательно окисленная по атому S низш. алкилтио-низш. алкоксигруппа обозначает, например, низш. алкилтио-низш. алкоксигруппу или низш. алкансульфонил-низш. алкоксигруппу.

Амино-низш. алкоксигруппа, которая является незамещенной или N-моно- или N,N-ди-низш. алкилированной, N-низш. алканоилированной или N-низш. алкансульфонилированной или N,N-дизамещенной низш. алкиленом, незамещенной или N'-низш. алкилированной или N'-низш. алканоилированной аза-низш. алкиленом, окса-низш. алкиленом или необязательно S-окисленной тиа-низш. алкиленом обозначает, например, амино-низш. алкоксигруппу, низш. алкиламино-низш. алкоксигруппу, ди-низш. алкиламино-низш. алкоксигруппу, низш. алканоиламино-низш. алкоксигруппу, низш. алкансульфониламино-низш. алкоксигруппу, полигалоген-низш. алкансульфониламино-низш. алкоксигруппу, пирролидино-низш. алкоксигруппу, пиперидино-низш. алкоксигруппу, пиперазино-, N'-низш. алкилпиперазино- или N'-низш. алканоилпиперазино-низш. алкоксигруппу, морфолино-низш. алкоксигруппу, тиоморфолино-, S-оксотиоморфолино- или S,S-диоксотиоморфолино-низш. алкоксигруппу.

Незамещенная или N-моно- или N,N-ди-низш. алкилированная или N-низш. алканоилированная аминогруппа обозначает, например, аминогруппу, низш. алкил аминогруппу, ди-низш. алкил аминогруппу или низш. алканоил аминогруппу.

Свободный или образовавший алифатический сложный или простой эфир гидрокси-низш. алкил обозначает, например, гидрокси-низш. алкил, низш. алканоилокси-низш. алкил, низш. алкокси-низш. алкил или низш. алкенилокси-низш. алкил.

Амино-низш. алкил, который является незамещенным или N-низш. алканоилированным, N-моно- или N,N-ди-низш. алкилированным или N,N-дизамещенным низш. алкиленом, гидрокси-, низш. алкокси- или низш. алканоилокси-низш. алкиленом, незамещенным или N'-низш. алканоилированным аза-низш. алкиленом, окса-низш. алкиленом; или необязательно S-окисленным тиа-низш. алкиленом, обозначает, например, амино-низш. алкил, низш. алканоиламино-низш. алкил, N-моно- или N,N-ди-низш. алкиламино-низш. алкил, необязательно гидроксилированный или низш. алкоксилированный пиперидино-низш. алкил, такой как пиперидино-низш. алкил, гидроксипиперидино-низш. алкил или низш. алкокси-пиперидино-низш. алкил, пиперазино-, W-низш. алкилпиперазино-; или N'-низш. алканоилпиперазино-низш. алкил, незамещенный или низш. алкилированный морфолино-низш. алкил, такой как морфолино-низш. алкил или диметилморфолино-низш. алкил; или необязательно S-окисленный тиоморфолино-низш. алкил, такой как тиоморфолино-низш. алкил или S,S-диоксотиоморфолино-низш. алкил.

Свободный или этерифицированный или амидированный дикарбокси-низш. алкил обозначает, например, дикарбокси-низш. алкил, ди-низш. алкоксикарбонил-низш. алкил, дикарбамоил-низш. алкил или ди-(N-моно- или N,N-ди-низш. алкилкарбамоил)-низш. алкил.

Свободный или этерифицированный или амидированный карбокси-(гидрокси)-низш. алкил обозначает, например, карбокси-(гидрокси)-низш. алкил, низш. алкоксикарбонил-(гидрокси)-низш. алкил или карбамоил-(гидрокси)-низш. алкил.

Свободный или этерифицированный или амидированный карбоксициклоалкил-низш. алкил обозначает, например, 5- или 6-членный карбоксициклоалкил-низш. алкил, низш. алкоксикарбонилциклоалкил-низш. алкил, карбамоилциклоалкил-низш. алкил или N-моно- или N,N-ди-низш. алкилкарбамоилциклоалкил-низш. алкил.

Незамещенный или N-моно- или N,N-ди-низш. алкилированный сульфамоил-низш. алкил обозначает, например, сульфамоил-низш. алкил, низш. алкилсульфамоил-низш. алкил или ди-низш. алкилсульфамоил-низш. алкил.

Незамещенный или N-моно- или N,N-ди-низш. алкилированный тиокарбамоил-низш. алкил обозначает, например, тиокарбамоил-низш. алкил, низш. алкилтиокарбамоил-низш. алкил; или ди-низш. алкилтиокарбамоил-низш. алкил, такой как N,N-диметилтиокарбамоилметил.

Выше и ниже в настоящем изобретении, низш. радикалы и соединения следует понимать, как обозначающие, например, такие, которые содержат до и включительно 7 атомов углерода, предпочтительно - до и включительно 4 атомов углерода.

Пяти- или 6-членный карбоксициклоалкил-низш. алкил, низш. алкоксикарбонилциклоалкил-низш. алкил, карбамоилциклоалкил-низш. алкил, N-моно- или N,N-ди-низш. алкилкарбамоилциклоалкил-низш. алкил обозначает, например, ω-(1-карбоксициклоалкил)-С₁-С₄алкил, ω-(1-низш. алкоксикарбонилциклоалкил)-С₁-С₄алкил, ω-(1-карбамоилциклоалкил)-С₁-С₄алкил, ω-(1-низш. алкилкарбамоилциклоалкил)-С₁-С₄алкил или ω-(1-ди-низш. алкилкарбамоилциклоалкил)-С₁-С₄алкил, где циклоалкил обозначает, например, циклопентил или циклогексил; низш. алкоксикарбонил обозначает, например, С₁-С₄алкоксикарбонил, такой как метокси- или этоксикарбонил; низш. алкилкарбамоил обозначает, например, С₁-С₄алкилкарбамоил, такой как метилкарбамоил; ди-низш. алкилкарбамоил обозначает, например, ди-С₁-С₄алкилкарбамоил, такой как диметилкарбамоил; и низш. алкил обозначает, например, С₁-С₄алкил, такой как метил, этил, пропил или бутил, предпочтительно - (1-карбоксициклопентил)метил.

Пяти- или 6-членная циклоалкокси-низш. алкоксигруппа обозначает, например, циклопентилокси- или циклогексилокси-С₁-С₄алкоксигруппу, такую как циклопентилокси- или циклогексилоксиметоксигруппу, 2-циклопентилокси- или 2-циклогексилоксиэтоксигруппу, 2- или 3-циклопентилокси- или 2- или 3-циклогексилоксипропилоксигруппу или 4-циклопентилокси- или 4-циклогексилоксибутилоксигруппу, предпочтительно - циклопентилокси- или циклогексилоксиметоксигруппу.

Пяти- или 6-членный циклоалкокси-низш. алкил обозначает, например, циклопентилокси- или циклогексилокси-С₁-С₄алкил, такой как циклопентилокси- или циклогексилоксиметил, 2-циклопентилокси- или 2-циклогексилоксиэтил, 2- или 3-циклопентилокси- или 2- или 3-циклогексилоксипропил, 2-циклопентилокси- или 2-циклогексилокси-2-метилпропил, 2-циклопентилокси- или 2-циклогексилокси-2-этилбутил или 4-циклопентилокси- или 4-циклогексилоксибутил, предпочтительно - циклопентилокси- или циклогексилоксиметил.

Амино-низш. алкоксигруппа обозначает, например, амино-С₁-С₄алкоксигруппу, такую как 2-аминоэтоксигруппу или 5-аминопентилоксигруппу, а также 3-аминопропилоксигруппу или 4-аминобутилоксигруппу.

Амино-низш. алкил обозначает, например, амино-С₁-С₄алкил, такой как 2-аминоэтил, 3-аминопропил или 4-аминобутил.

Карбамоил-(гидрокси)-низш. алкил обозначает, например, карбамоил-C₁-С₇(гидрокси)алкил, такой как 1-карбамоил-2-гидрокеиэтил.

Карбамоил-низш. алкоксигруппа обозначает, например, карбамоил-С₁-С₄алкоксигруппу, такую как карбамоилметоксигруппу, 2-карбамоилэтоксигруппу, 3-карбамоилпропилоксигруппу или 4-карбамоилбутилоксигруппу, предпочтительно - карбамоилметоксигруппу.

Карбамоил-низш. алкил обозначает, например, карбамоил-С₁-С₇алкил, такой как карбамоилметил, 2-карбамоилэтил, 3-карбамоилпропил, 2-(3-карбамоил)пропил, 2-карбамоилпропил, 3-(1-карбамоил)пропил, 2-(2-карбамоил)пропил, 2-(карбамоил-2-метил)пропил, 4-карбамоилбутил, 1-карбамоилбутил, 1-(1-карбамоил-2-метил)бутил или 3-(4-карбамоил-2-метил)бутил.

Карбокси-(гидрокси)-низш. алкил обозначает, например, карбокси-С₁-С₇(гидрокси)алкил, такой как 1-карбокси-2-гидроксиэтил.

Карбокси-низш. алкоксигруппа обозначает, например, карбокси-C₁-С₄алкоксигруппу, такую как карбоксиметоксигруппу, 2-карбоксиэтоксигруппу,

2- или 3-карбоксипропилоксигруппу или 4-карбоксибутилоксигруппу, предпочтительно - карбоксиметокси.

Карбокси-низш. алкил обозначает, например, карбокси-С₁-С₄алкил, такой как карбоксиметил, 2-карбоксиэтил, 2- или 3-карбоксипропил, 2-карбокси-2-метилпропил, 2-карбокси-2-этилбутил или 4-карбоксибутил, предпочтительно - карбоксиметил.

Циано-низш. алкоксигруппа обозначает, например, циано-С₁-С₄алкоксигруппу, такую как цианометоксигруппу, 2-цианоэтоксигруппу, 2- или 3-цианопропилоксигруппу или 4-цианобутилоксигруппу, предпочтительно - цианометоксигруппу.

Циано-низш. алкил обозначает, например, циано-С₁-С₄алкил, такой как цианометил, 2-цианоэтил, 2- или 3-цианопропил, 2-циано-2-метилпропил, 2-циано-2-этилбутил или 4-цианобутил, предпочтительно - цианометил.

ди-(N-моно- или N,N-ди-низш. алкилкарбамоил)-низш. алкил обозначает, например, ди-(N-моно- или N,N-ди-С₁-С₄алкилкарбамоил)-С₁-С₄алкил, такой как 1,2-ди-(N-моно- или N,N-ди-С₁-С₄алкилкарбамоил)этил или 1,3-ди-(N-моно- или N,N-ди-C₁-С₄алкилкарбамоил)пропил.

Дикарбамоил-низш. алкил обозначает, например, дикарбамоил-С₁-С₄алкил, такой как 1,2-дикарбамоилэтил или 1,3-дикарбамоилпропил.

Дикарбокси-низш. алкил обозначает, например, дикарбокси-С₁-С₄алкил, такой как 1,2-дикарбоксиэтил или 1,3-дикарбоксипропил.

Диметилморфолино-низш. алкоксигруппа может быть окислена по атому N и обозначает, например, 2,6-диметилморфолино- или 3,5-диметилморфолино-С₁-С₄алкоксигруппу, такую как 2,6-диметилморфолино- или 3,5-диметилморфолино-метокси, 2-(2,6-диметилморфолино- или 3,5-диметилморфолино)-этоксигруппу, 3-(2,6-диметилморфолино- или 3,5-диметилморфолино)-пропилоксигруппу, 2-(2,6-диметилморфолино- или 3,5-диметилморфолино-3-метил)пропилоксигруппу, или 1- или 2-[4-(2,6-диметилморфолино- или 3,5-диметилморфолино)]-бутилоксигруппу.

Диметилморфолино-низш. алкил может быть окислен по атому N и обозначает, например, 2,6-диметилморфолино- или 3,5-диметилморфолино-С₁-С₄алкил, такой как 2,6-диметилморфолино- или 3,5-диметилморфолино-метокси, 2-(2,6-диметилморфолино- или 3,5-диметилморфолино)-этоксигруппу, 3-(2,6-диметилморфолино- или 3,5-диметилморфолино)-пропил, 2-(2,6-диметилморфолино- или 3,5-диметилморфолино-3-метил)-пропил, или 1- или 2-[4-(2,6-диметилморфолино- или 3,5-диметилморфолино)]-бутил.

Ди-низш. алкоксикарбонил-низш. алкил обозначает, например, ди-низш. алкоксикарбонил-С₁-С₄алкил, такой как 1,2-диметоксикарбонилэтил, 1,3-диметоксикарбонилпропил, 1,2-диметоксикарбонилэтил или 1,3-диэтоксикарбонилпропил.

Ди-низш. алкиламиногруппа обозначает, например, ди-С₁-С₄алкиламиногруппу, такую как диметиламиногруппу, N-метил-N-этиламиногруппу, диэтиламиногруппу, N-метил-N-пропиламиногруппу или N-бутил-N-метиламиногруппу.

Ди-низш. алкиламино-низш. алкоксигруппа обозначает, например, N,N-ди-С₁-С₄алкиламино-С₁-С₄алкоксигруппу, такую как 2-диметиламиноэтоксигруппу, 3-диметиламинопропилоксигруппу, 4-диметиламинобутилоксигруппу, 2-диэтиламиноэтоксигруппу, 2-(N-метил-N-этиламино)этоксигруппу или 2-(N-бутил-N-метиламино)этоксигруппу.

Ди-низш. алкиламино-низш. алкил обозначает, например, N,N-ди-С₁-С₄алкиламино-С₁-С₄алкил, такой как 2-диметиламиноэтил, 3-диметиламинопропил, 4-диметиламинобутил, 2-диэтиламиноэтил, 2-(N-метил-N-этиламино)этил или 2-(N-бутил-N-метиламино)этил.

Ди-низш. алкилкарбамоил-низш. алкоксигруппа обозначает, например, N,N-ди-С₁-С₄алкилкарбамоил-С₁-С₄алкоксигруппу, такую как метил- или диметилкарбамоил-С₁-С₄алкоксигруппу, такую как N-метил-, N-бутил- или N,N-диметилкарбамоилметоксигруппу, 2-(N-метилкарбамоил)этоксигруппу, 2-(N-бутилкарбамоил)этоксигруппу, 2-(N,N-диметилкарбамоил)этоксигруппу, 3-(N-метилкарбамоил)пропилоксигруппу, 3-(N-бутилкарбамоил)пропилоксигруппу, 3-(N,N-диметилкарбамоил)пропилоксигруппу или 4-(N-метилкарбамоил)бутилоксигруппу, 4-(N-бутилкарбамоил)бутилоксигруппу или 4-(N,N-диметилкарбамоил)бутилоксигруппу, предпочтительно - N-метил-, N-бутил- или N,N-диметилкарбамоилметоксигруппу.

Ди-низш. алкилкарбамоил-низш. алкил обозначает, например, N,N-ди-С₁-С₄алкилкарбамоил-С₁-С₄алкил, такой как 2-диметилкарбамоилэтил, 3-диметилкарбамоилпропил, 2-диметилкарбамоилпропил, 2-(диметилкарбамоил-2-метил)пропил или 2-(1-диметилкарбамоил-3-метил)бутил.

Ди-низш. алкилсульфамоил-низш. алкил обозначает, например, N,N-ди-C₁-С₄алкилсульфамоил-С₁-С₄алкил, N,N-диметилсульфамоил-С₁-С₄алкил, такой как N,N-диметилсульфамоилметил, 2-(N,N-диметилкарбамоил)этил, 3-(N,N-диметилкарбамоил)пропил или 4-(N,N-диметилкарбамоил)бутил, предпочтительно - N,N-диметилкарбамоилметил.

Незамещенный или N-низш. алканоилированный пиперидил-низш. алкил обозначает, например, 1-С₁-С₇-низш. алканоилпиперидин-4-ил-С₁-С₄алкил, такой как 1-ацетилпиперидинилметил или 2-(1-ацетилпиперидинил)этил.

Необязательно частично гидрированная или окисленная по атому N пиридил-низш. алкоксигруппа обозначает, например, необязательно частично гидрированную пиридил- или N-оксидопиридил-С₁-С₄алкоксигруппу, такую как пиридил- или N-оксидопиридил-метокси, 2-пиридилэтоксигруппу, 2- или 3-пиридилпропилоксигруппу или 4-пиридилбутилоксигруппу, предпочтительно - 3- или 4-пиридилметоксигруппу.

Необязательно частично гидрированный или окисленный по атому N пиридил-низш. алкил обозначает, например, необязательно частично гидрированный пиридил- или N-оксидопиридил-С₁-С₄алкил, такой как пиридил- или N-оксидопиридил-метил, 2-пиридилэтил, 2- или 3-пиридилпропил или 4-пиридилбутил, предпочтительно - 3- или 4-пиридилметил.

Галоген-(гидрокси)-низш. алкоксигруппа обозначает, например, галоген-С₂-С₇(гидрокси)алкоксигруппу, предпочтительно - галоген-С₂-С₄(гидрокси)алкоксигруппу, такую как 3-галоген-, такую как 3-хлор-2-гидроксипропилоксигруппу.

Гидрокси-низш. алкоксигруппа обозначает, например, гидрокси-С₂-С₇алкоксигруппу, предпочтительно - гидрокси-С₂-С₄алкоксигруппу, такую как 2-гидроксибутилоксигруппу, 3-гидроксипропилоксигруппу или 4-гидроксибутилоксигруппу.

Гидрокси-низш. алкил обозначает, например, гидрокси-С₂-С₇алкил, предпочтительно - гидрокси-С₂-С₄алкил, такой как 2-гидроксиэтил, 3-гидроксипропил или 4-гидроксибутил.

Гидроксипиперидино-низш. алкил обозначает, например, 3- или 4-гидроксипиперидино-С₁-С₄алкоксигруппу, такую как 3- или 4-гидроксипиперидинометоксигруппу, 2-(3- или 4-гидроксипиперидино)этоксигруппу, 3-(3- или 4-гидроксипиперидино)пропилоксигруппу или 4-(3- или 4-гидроксипиперидино)бутилоксигруппу.

Имидазолил-низш. алкил обозначает, например, имидазолил-С₁-С₄алкил, такой как имидазол-4-ил-метил, 2-(имидазол-4-ил)этил, 3-(имидазол-4-ил)пропил или 4-(имидазол-4-ил)бутил.

Имидазолил-низш. алкоксигруппа обозначает, например, имидазолил-C₁-С₄алкоксигруппу, такую как имидазол-4-ил-метокси, 2-(имидазол-4-ил)этоксигруппу, 3-(имидазол-4-ил)пропилоксигруппу или 4-(имидазол-4-ил)бутилоксигруппу.

Имидазолил-низш. алкил обозначает, например, имидазолил-С₁-С₄алкил, такой как имидазол-4-ил-метил, 2-(имидазол-4-ил)этил, 3-(имидазол-4-ил)пропил или 4-(имидазол-4-ил)бутил.

Морфолинокарбонил-низш. алкил обозначает, например, морфолинокарбонил-С₁-С₄алкил, такой как 1-морфолинокарбонилэтил, 3-морфолинокарбонилпропил или 1 -(морфолинокарбонил-2-метил)пропил.

Морфолино-низш. алкоксигруппа может быть окислена по атому N и обозначает, например, морфолино-С₁-С₄алкоксигруппу, такую как 1-морфолиноэтоксигруппу, 3-морфолинопропилоксигруппу или 1-(морфолино-2-метил)пропилоксигруппу.

Морфолино-низш. алкил может быть окислен по атому N и обозначает, например, морфолино-С₁-С₄алкил, такой как морфолинометил, 2-морфолиноэтил, 3-морфолинопропил или 1- или 2-(4-морфолино)бутил.

Низш. алканоил обозначает, например, С₁-С₇алканоил, предпочтительно -С₂-С₆алканоил, такой как ацетил, пропионил, бутирил, изобутирил или пивалоил.

Низш. алканоиламиногруппа обозначает, например, N-C₁-С₇алканоиламиногруппу, такую как ацетиламиногруппу или пивалоиламиногруппу.

Низш. алканоиламиногруппа обозначает, например, N-C₁-С₇алканоиламиногруппу, такую как ацетиламиногруппу или пивалоиламиногруппу.

Низш. алканоиламино-низш. алкил обозначает, например, N-C₁-С₄алканоиламино-С₁-С₄алкил, такой как 2-ацетоксиаминоэтил.

Низш. алканоиламино-низш. алкил обозначает, например, N-C₁-С₄алканоиламино-С₁-С₄алкил, такой как 2-ацетоксиаминоэтил.

Низш. алканоил-низш. алкоксигруппа (оксо-низш. алкоксигруппа) содержит низш. алканоильную группу в положении далее, чем α-положение, и обозначает, например, С₁-С₇алканоил-С₁-С₄алкоксигруппу, такую как 4-ацетилбутоксигруппу.

Низш. алканоилокси-низш. алкил содержит низш. алканоилоксигруппу в положении далее, чем α-положение, и обозначает, например, С₁-С₇алканоилокси-С₁-С₄алкил, такой как 4-ацетоксибутил.

Низш. алкансульфонил-(гидрокси)-низш. алкоксигруппа обозначает, например, С₁-С₇алкансульфонил-С₁-С₄(гидрокси)алкоксигруппу, такую как 3-метансульфонил-2-гидроксипропилоксигруппу.

Низш. алкансульфонил-низш. алкоксигруппа обозначает, например, C₁-С₇алкансульфонил-С₁-С₄алкоксигруппу, такую как метансульфонилметоксигруппу или 3-метансульфонил-2-гидроксипропилоксигруппу.

Низш. алкансульфониламино-низш. алкоксигруппа обозначает, например, С₁-С₇алкансульфониламино-С₁-С₄алкоксигруппу, такую как этансульфониламинометоксигруппу, 2-этансульфониламиноэтоксигруппу, 3-этансульфониламинопропилоксигруппу или 3-(1,1-диметилэтансульфониламино)пропилоксигруппу.

Низш. алкансульфониламино-низш. алкил обозначает, например, C₁-С₇алкансульфониламино-С₁-С₄алкил, такой как этансульфониламинометил, 2-этансульфониламиноэтил, 3-этансульфониламинопропил или 3-(1,1-диметилэтансульфониламино)пропил.

Низш. алкансульфонил-низш. алкил обозначает, например, C₁-С₇алкансульфонил-С₁-С₄алкил, такой как этансульфонилметил, 2-этансульфонилэтил, 3-этансульфонилпропил или 3-(1,1-диметилэтансульфонил)пропил.

Низш. алкенил обозначает, например, С₁-С₇алкенил, такой как винил или аллил.

Низш. алкенилоксигруппа обозначает, например, C₁-алкенилоксигруппу, такую как аллилоксигруппу.

Низш. алкенилокси-низш. алкоксигруппа обозначает, например, C₁-С₇алкенилокси-С₁-С₄алкоксигруппу, такую как аллилоксиметоксигруппу.

Низш. алкенилокси-низш. алкил обозначает, например, С₁-С₇алкенилокси-С₁-С₄алкил, такой как аллилоксиметил.

Низш. алкоксигруппа обозначает, например, С₁-С₇алкоксигруппу, предпочтительно - С₁-С₅алкоксигруппу, такую как метоксигруппу, этоксигруппу, пропилоксигруппу, изопропилоксигруппу, бутилоксигруппу, изобутилоксигруппу, втор-бутилоксигруппу, трет-бутилоксигруппу, пентилоксигруппу или гексилоксигруппу или гептилоксигруппу.

Низш. алкоксикарбонил обозначает, например, С₁-С₇алкоксикарбонил, предпочтительно - С₁-С₅алкоксикарбонил, такой как метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропилоксикарбонил, изопропилоксикарбонил, бутилоксикарбонил, изобутилоксикарбонил, втор-бутилоксикарбонил, трет-бутилоксигруппу, пентилоксикарбонил или гексилоксикарбонил или гептилоксикарбонил.

Низш. алкоксикарбонил-(гидрокси)-низш. алкил обозначает, например, С₁-С₄алкоксикарбонил-С₁-С₇(гидрокси)алкил, такой как 1-метоксикарбонил- или 1-этоксикарбонил-2-гидроксиэтил.

Низш. алкилоксикарбониламино-низш. алкоксигруппа обозначает, например, С₁-С₇алкоксикарбониламино-С₂-С₇алкоксигруппу, предпочтительно - С₂-С₅алкоксикарбониламино-С₂-С₇алкоксигруппу, такую как метоксикарбониламино-С₂-С₇алкоксигруппу, этоксикарбониламино-С₂-С₇алкоксигруппу, пропилоксикарбониламино-С₂-С₇алкоксигруппу, изобутилоксикарбониламино-С₂-С₇алкоксигруппу, бутилоксикарбониламино-С₂-С₇алкоксигруппу, изобутилоксикарбониламино-С₂-С₇алкоксигруппу, втор-бутилоксикарбониламино-С₂-С₇алкоксигруппу или трет-бутилоксиамино-С₂-С₇алкоксигруппу, где С₂-С₇алкоксигруппа обозначает, например, метокси, этоксигруппу, пропилоксигруппу, бутилоксигруппу, пентилоксигруппу или гексилоксигруппу.

Низш. алкилоксикарбониламино-низш. алкил обозначает, например, С₁-С₇алкоксикарбониламино-С₂-С₇алкил, предпочтительно - С₂-С₅алкоксикарбониламино-С₂-С₇алкил, такой как метоксикарбонил-С₂-С₇алкил, этоксикарбониламино-С₂-С₇алкил, пропилоксикарбониламино-С₂-С₇алкил, изопропилоксикарбониламино-С₂-С₇алкил, бутилоксикарбониламино-С₂-С₇алкил, изобутилоксикарбониламино-С₂-С₇алкил, втор-бутилоксикарбониламино-С₂-С₇алкил или трет-бутилоксиамино-С₂-С₇алкил, где С₂-С₇алкил обозначает, например, метил, этил, пропил, бутил, пентил или гексил.

Низш. алкоксикарбонил-низш. алкоксигруппа обозначает, например, C₁-С₄алкоксикарбонил-С₁-С₄алкоксигруппу, такую как метоксикарбонил- или этоксикарбонил-метокси, 2-метоксикарбонил- или 2-этоксикарбонилэтоксигруппу, 2- или 3-метоксикарбонил- или 2- или 3-этоксикарбонилпропилоксигруппу или 4-метоксикарбонил- или 4-этоксикарбонилбутилоксигруппу, предпочтительно - метоксикарбонил- или этоксикарбонилметокси или 3-метоксикарбонил- или 3-этоксикарбонилпропилоксигруппу.

Низш. алкоксикарбонил-низш. алкил обозначает, например, C₁-С₄алкоксикарбонил-С₁-С₄алкил, такой как метоксикарбонил- или этоксикарбонилметоксигруппу, 2-метоксикарбонил- или 2-этоксикарбонилэтоксигруппу, 3-метоксикарбонил- или 3-этоксикарбонилпропилоксигруппу или 4-этоксикарбонилбутилоксигруппу.

Низш. алкокси-низш. алкенил обозначает, например, С₁-С₄алкокси-С₂-С₄алкенил, такой как 4-метоксибут-2-енил.

Низш. алкокси-низш. алкоксигруппа обозначает, например, С₁-С₄алкокси-С₂-С₄алкоксигруппу, такую как 2-метокси-, 2-этокси- или 2-пропилоксиэтоксигруппу, 3-метокси- или 3-этоксипропилоксигруппу или 4-метоксибутилоксигруппу, предпочтительно - 3-метоксипропилоксигруппу или 4-метоксибутилоксигруппу.

Низш. алкокси-низш. алкокси-низш. алкил обозначает, например, C₁-С₄алкокси-С₁-С₄алкокси-С₁-С₄алкил, такой как 2-метокси-, 2-этокси- или 2-пропилокси-этоксиметил, 2-(2-метокси-, 2-этокси- или 2-пропилокси-этокси)этил, 3-(3-метокси- или 3-этоксипропилокси)пропил или 4-(2-метоксибутилокси)бутил, предпочтительно - 2-(3-метоксипропилокси)этил или 2-(4-метоксибутилокси)этил.

Низш. алкокси-низш. алкил обозначает, например, С₁-С₄алкокси-С₁-С₄алкил, такой как этоксиметил, пропилоксиметил, бутилоксиметил, 2-метокси-, 2-этокси- или 2-пропилоксиэтил, 3-метокси- или 3-этоксипропил или 4-метоксибутил, предпочтительно - 3-метоксипропил или 4-метоксибутил.

Низш. алкоксипиперидино-низш. алкил обозначает, например, пиперидино-, гидроксипиперидино- или низш. алкоксипиперидино-С₁-С₄алкил, такой как пиперидинометил, 4-гидроксипиперидинометил или 4-С₁-С₄алкокси-, такой как 4-метокси-пиперидинометил.

Низш. алкоксипиперидино-низш. алкил обозначает, например, C₁-С₄алкоксипиперидино-С₁-С₄алкил, такой как 4-С₁-С₄алкоксипиперидинометил, предпочтительно - 4-метоксипиперидинометил.

Низш. алкил может быть линейным или разветвленным и/или циклическим и обозначает, например, соответствующий С₁-С₇алкил, такой как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил или трет-бутил, или пентил, гексил или гептил. Низш. алкил R₂ или R₃ предпочтительно обозначает С₂-С₇алкил, низш. алкил R₅ или R₇ и предпочтительно - разветвленный С₃-С₇алкил и низш. алкил R₈ или R₃ обозначает, например, линейный, разветвленный или мостиковый С₃-С₇алкил.

Низш. алкиламиногруппа обозначает, например, С₁-С₄алкиламиногруппу, такую как метиламиногруппу, этиламиногруппу, пропиламиногруппу, бутиламиногруппу, изобутиламиногруппу, втор-бутиламиногруппу или трет-бутиламиногруппу.

Низш. алкиламино-низш. алкоксигруппа обозначает, например, С₁-С₄алкиламино-С₁-С₄алкоксигруппу, такую как пропиламинометоксигруппу, 2-метиламино-, 2-этиламино-, 2-пропиламино- или 2-бутиламиноэтоксигруппу, 3-этиламино- или 3-пропиламинопропилоксигруппу или 4-метиламинобутоксигруппу.

Низш. алкиламино-низш. алкил обозначает, например, С₁-С₄алкиламино-С₁-С₄алкил, такой как пропиламинометил, 2-метиламино-, 2-этиламино-, 2-пропиламино- или 2-бутиламиноэтил, 3-этиламино- или 3-пропиламинопропил или 4-метиламинобутил.

Низш. алкилкарбамоил-низш. алкоксигруппа обозначает, например, N-C₁-С₇алкилкарбамоил-С₁-С₄алкоксигруппу, такую как метил- или диметилкарбамоил-С₁-С₄алкоксигруппу, например, метилкарбамоилметоксигруппу, 2-метилкарбамоилэтоксигруппу или 3-метилкарбамоилпропилоксигруппу.

Низш. алкилендиоксигруппа обозначает, например, метилендиоксигруппу или этилендиоксигруппу, но может обозначать и 1,3- или 1,2-пропилендиоксигруппу.

Низш. алкилсульфамоил-низш. алкил обозначает, например, N-C₁-С₇алкилсульфамоил-С₁-С₄алкил, такой как N-метил-, N-этил-, N-пропил- или N-бутилсульфамоил-С₁-С₄алкил, такой как N-метил-, N-этил-, N-пропил- или N-бутилсульфамоилметил, 2-(N-метилсульфамоил)этил, 2-(N-бутилсульфамоил)этил, 3-(N-метилсульфамоил)пропил, 3-(N-бутилсульфамоил)пропил или 4-(N-метилсульфамоил)бутил, 4-(N-бутилсульфамоил)бутил или 4-(N,N-диметилсульфамоил)бутил, предпочтительно - N-метил-, N-бутил- или N,N-диметилсульфамоилметил.

Низш. алкилтио-(гидрокси)-низш. алкоксигруппа обозначает, например, N-С₁-С₄алкилтио-С₁-С₄(гидрокси)алкоксигруппу, такую как 2-гидрокси-3-метилтиопропилоксигруппу.

Оксазолил-низш. алкил обозначает, например, оксазолил-С₁-С₄алкил, такой как 2-(1,2,4-оксадиазол-5-ил)этил, 3-(1,2,4-оксадиазол-5-ил)пропил или 4-(1,2,4-оксадиазол-5-ил)бутил.

Низш. алкилтио-низш. алкоксигруппа обозначает, например, N-C₁-С₄алкилтио-С₁-С₄алкоксигруппу, такую как метилтио-С₁-С₄алкоксигруппу, например, метилтиометоксигруппу, 2-метилтиоэтоксигруппу или 3-метилтиопропилоксигруппу.

Низш. алкилтио-низш. алкил обозначает, например, N-С₁-С₄алкилтио-С₁-С₄алкил, такой как метилтио-С₁-С₄алкил, например, метилтиометил, 2-метилтиоэтил или 3-метилтиопропил.

N'-Низш. алканоилпиперазино-низш. алкоксигруппа обозначает, например, N'-низш. алканоилпиперазино-С₁-С₄алкоксигруппу, такую как 4-ацетилпиперазинометоксигруппу.

N'-Низш. алканоилпиперазино-низш. алкил обозначает, например, N'-C₂-C₇-низш. алканоилпиперазино-С₁-С₄алкил, такой как 4-ацетилпиперазинометил.

N'-Низш. алкилпиперазино-низш. алкил обозначает, например, N'-C₁-С₄алкилпиперазино-С₁-С₄алкил, такой как 4-метилпиперазинометил.

Оксо-низш. алкоксигруппа обозначает, например, оксо-C₁-С₄алкоксигруппу, такую как 3,3-диметил-2-оксобутилоксигруппу.

Пиперазино-низш. алкил обозначает, например, пиперазино-С₁-С₄алкил, такой как пиперазинометил, 2-пиперазиноэтил или 3-пиперазинопропил.

Пиперидино-низш. алкоксигруппа обозначает, например, пиперидино-С₁-С₄алкоксигруппу, такую как пиперидинометоксигруппу, 2-пиперидиноэтоксигруппу или 3-пиперидинопропилоксигруппу.

Пиперидино-низш. алкил обозначает, например, пиперидино-С₁-С₄алкил, такой как пиперидинометил, 2-пиперидиноэтил или 3-пиперидинопропил.

Полигалоген-низш. алкансульфониламино-низш. алкоксигруппа обозначает, например, трифтор-С₁-С₇алкансульфонил-С₁-С₄алкоксигруппу, такую как трифторметансульфониламинобутилоксигруппу.

Полигалоген-низш. алкансульфониламино-низш. алкил обозначает, например, трифтор-С₁-С₇алкансульфонил-С₁-С₄алкил, такой как трифторметансульфониламинобутил.

Пиримидинил-низш. алкоксигруппа обозначает, например, пиримидинил-С₁-С₄алкоксигруппу, такую как пиримидинилметоксигруппу, 2-пиримидинилэтоксигруппу или 3-пиримидинилпропилоксигруппу.

Пиримидинил-низш. алкил обозначает, например, пиримидинил-C₁-С₄алкил, такой как пиримидинилметил, 2-пиримидинилэтил или 3-пиримидинилпропил.

Пирролидино-низш. алкоксигруппа обозначает, например, пирролидино-С₂-С₄алкоксигруппу, такую как 2-пирролидиноэтоксигруппу или 3-пирролидинопропилоксигруппу.

Пирролидино-низш. алкил обозначает, например, пирролидино-С₁-С₄алкил, такой как пирролидинометил, 2-пирролидиноэтил или 3-пирролидинопропил.

S,S-Диоксотиоморфолино-низш. алкил обозначает, например, S,S-диоксотиоморфолино-С₁-С₄алкил, такой как S,S-диоксотиоморфолинометил или 2-(S,S-диоксо)тиоморфолиноэтил.

S-Оксотиоморфолино-низш. алкил обозначает, например, S-оксотиоморфолино-С₁-С₄алкил, такой как S-оксотиоморфолинометил или 2-(S-оксо)тиоморфолиноэтил.

Сульфамоил-низш. алкил обозначает, например, сульфамоил-С₁-С₄алкил, такой как сульфамоил-С₁-С₄алкил, такой как сульфамоилметил, 2-сульфамоилэтил, 3-сульфамоилпропил или 4-сульфамоилбутил.

Тетразолил-низш. алкил обозначает, например, тетразолил-С₁-С₄алкил, такой как тетразол-5-илметил, 2-(тетразол-5-ил)этил, 3-(тетразол-5-ил)пропил или 4-(тетразол-4-ил)бутил.

Тизолинил-низш. алкоксигруппа обозначает, например, тизолинил-С₁-С₄алкоксигруппу, такую как тизолинилметоксигруппу, 2-тизолинилметоксигруппу или 3-тизолинилпропилоксигруппу.

Тизолинил-низш. алкил обозначает, например, тизолинил-С₁-С₄алкил, такой как тизолинилметил, 2-тизолинилэтил или 3-тизолинилпропил.

Тиазолил-низш. алкоксигруппа обозначает, например, тиазолил-С₁-С₄алкоксигруппу, такую как тиазолилметоксигруппу, 2-тиазолилэтоксигруппу или 3-тиазолилпропилоксигруппу.

Тиазолил-низш. алкил обозначает, например, тиазолил-С₁-С₄алкил, такой как тиазолилметил, 2-тиазолилэтил или 3-тиазолилпропил.

Тиоморфолино-низш. алкил или S,S-диоксотиоморфолино-низш. алкил обозначает, например, тиоморфолино-С₁-С₄алкил, такой как -метил или -этил, или S,S-диоксотиоморфолино-С₁-С₄алкил, такой как -метил или -этил.

В зависимости от наличия асимметрических атомов углерода соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, могут находиться в виде смеси изомеров, предпочтительно - в виде рацематов или в виде чистых изомеров, предпочтительно - оптических антиподов.

Соли соединений, содержащих солеобразующие группы, предпочтительно представляют собой соли с кислотами, соли с основаниями или, если содержится несколько солеобразующих групп, они также могут являться смешанными солями или внутренними солями.

Соли предпочтительно представляют собой фармацевтически приемлемые или нетоксичные соли соединений формулы (I).

Такие соли образуются, например, соединениями формулы (I), обладающими кислотной группой, например, карбоксигруппой или сульфогруппой, и представляют собой, например, их соли с подходящими основаниями, такие как нетоксичные соли металлов групп Ia, Ib, IIa и IIb Периодической системы элементов, например, соли щелочных металлов, предпочтительно - соли лития, натрия или калия; или соли щелочноземельных металлов, например, соли магния или кальция; а также соли цинка или соли аммония, а также соли, образованные с органическими аминами, такими как незамещенные или гидроксизамещенные моно-, ди- или триалкиламины, предпочтительно - моно-, ди- или три-низш. алкиламины; или с четвертичными аммониевыми основаниями, например, с метил-, этил-, диэтил- или триэтил-амином; моно-, бис- или трис-(2-гидрокси-низш. алкил)-аминами, такими как этанол-, диэтанол- или триэтаноламины; трис-(гидроксиметил)-метиламин или 2-гидрокси-трет-бутиламин; N,N-ди-низш. алкил-N-(гидрокси-низш. алкил)-амины, такие как N,N-диметил-N-(2-гидроксиэтил)-амин или N-метил-D-глюкамин; или четвертичные гидроксиды аммония, такие как тетрабутиламмонийгидроксид. Соединения формулы (I), содержащие основную группу, например, аминогруппу, могут образовывать молекулярные соли с кислотами, например, с подходящими неорганическими кислотами, например, галогенводородными кислотами, такими как хлористоводородная кислота и бромистоводородная кислота; или серная кислота с замещением одного или обоих протонов; фосфорная кислота с замещением одного или большего количества протонов, например, с ортофосфорной кислотой или метафосфорной кислотой; или пирофосфорная кислота с замещением, например, одного или большего количества протонов; или с органическими карбоновыми, сульфоновыми, сульфо- или фосфоновыми кислотами; или N-замещенными сульфаминовыми кислотами, например, уксусной кислотой, пропионовой кислотой, гликолевой кислотой, янтарной кислотой, малеиновой кислотой, гилроксималеиновой кислотой, метилмалеиновой кислотой, фумаровой кислотой, яблочной кислотой, виннокаменной кислотой, глюконовой кислотой, глутаровой кислотой, глюкуроновой кислотой, лимонной кислотой, бензойной кислотой, коричной кислотой, миндальной кислотой, салициловой кислотой, 4-аминосалициловой кислотой, 2-феноксибензойной кислотой, 2-ацетоксибензойной кислотой, эмбоновой кислотой, никотиновой кислотой и изоникотиновой кислотой, а также с аминокислотами, такими как α-аминокислоты, указанные выше в настоящем изобретении; и с метансульфоновой кислотой, этансульфоновой кислотой, 2-гидроксиэтансульфоновой кислотой, этан-1,2-дисульфоновой кислотой, бензолсульфоновой кислотой, 4-толуолсульфоновой кислотой, нафталин-2-сульфоновой кислотой, 2- или 3-фосфоглицериновой кислотой, глюкозо-6-фосфорной кислотой или N-циклогексилсульфаминовой кислотой (с образованием цикламатов); или с другими кислотными органическими соединениями, такими как аскорбиновая кислота. Соединения формулы (I), содержащие кислотные и основные группы, могут образовывать внутренние соли.

Для выделения и очистки также можно использовать фармацевтически неприемлемые соли.

Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, обладают способностью ингибировать ферменты. В частности, они ингибируют действие природного фермента ренина. Последний из почек попадает в кровь, где он влияет на расщепление ангиотензина, выделяя декапептид ангиотензин I, который затем расщепляется в легких, почках и других органах с выделением октапептида ангиотензина II. Этот октапептид повышает артериальное давление и непосредственно, путем сужения артерий, и косвенно, путем высвобождения из надпочечников удерживающего ионы натрия гормона альдостерона, что сопровождается увеличением объема внеклеточной жидкости. Это увеличение можно приписать воздействию ангиотензина II. Ингибиторы ферментативного воздействия ренина уменьшают образование ангиотензина I. Вследствие этого образуется меньшее количество ангиотензина II. Снижение концентрации этого активного пептидного гормона является непосредственной причиной гипотензивного эффекта ингибиторов ренина.

Таким образом, соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно применять для лечения гипертензии, атеросклероза, нестабильного коронарного синдрома, застойной сердечной недостаточности, гипертрофии сердца, фиброза сердца, постинфарктной кардиомиопатии, нестабильного коронарного синдрома, диастолической дисфункции, хронического заболевания почек, фиброза печени, осложнений, вызванных диабетом, таких как нефропатия, васкулопатия и невропатия, заболеваний коронарных сосудов, рестеноза после ангиопластики, повышенного внутриглазного давления, глаукомы, аномального роста сосудов, гиперальдостеронизма, нарушения познавательной способности, болезни Альцгеймера, слабоумия, состояний тревоги и расстройств познавательной способности.

Группы соединений, указанные ниже, не следует рассматривать, как единственные; напротив, например, для замены общих определений на более конкретные определения части этих групп соединений в приведенных выше определениях можно взаимозаменять или заменять, или исключать в зависимости от того, что целесообразнее.

Предпочтительными являются соединения формулы (I), обозначенные, как группа А, в которой

R⁹ обозначает низш. алкил, необязательно замещенный циклоалкил (алкил, ОН, алкоксигруппа, алкоксиалкил, галогены), необязательно замещенный циклоалкилалкил (ОН, алкоксигруппа, алкоксиалкил, галогены у циклоалкила), циклоалкилкарбоксамиды, N-моно или N,N-диалкилзамещенные циклоалкилкарбоксамиды, необязательно замещенный арилалкил, свободный или образовавший алифатический сложный или простой эфир гидрокси-низш. алкил; амино-низш. алкил, который является незамещенным или N-низш. алканоилированным или N-моно- или N,N-ди-низш. алкилированным или N,N-дизамещенным низш. алкиленом, гидрокси-, низш. алкокси- или низш. алканоилокси-низш. алкиленом, незамещенным или N'-низш. алканоилированным или N'-низш. алкилированным аза-низш. алкиленом, окса-низш. алкиленом или необязательно S-окисленным тиа-низш. алкиленом, свободным или этерифицированным или амидированным карбокси-низш. алкилом, свободным или этерифицированным или амидированным дикарбокси-низш. алкилом, свободным или этерифицированным или амидированным карбокси-(гидрокси)-низш. алкилом, свободным или этерифицированным или амидированным карбоксициклоалкил-низш. алкилом, циано-низш. алкилом, низш. алкансульфонил-низш. алкилом, незамещенным или N-моно- или N,N-ди-низш. алкилированным тиокарбамоил-низш. алкилом, незамещенным или N-моно- или N,N-ди-низш. алкилированным сульфамоил-низш. алкилом, или гетероарильным радикалом, присоединенным через атом углерода и необязательно гидрированным и/или оксозамещенным, или низш. алкилом, замещенным гетероарильным радикалом, присоединенным через атом углерода и необязательно гидрированным и/или оксозамещенным;

или их фармацевтически приемлемая соль.

Предпочтительными являются соединения в группе А, в которых

R¹ и R⁴ обозначают водород;

R² обозначает низш. алкокси-низш. алкоксигруппу;

R³ обозначает галоген или моно-, ди- или тригалогензамещенный алкил;

или их фармацевтически приемлемая соль.

Другими предпочтительными являются соединения в группе А, в которых галоген обозначает фтор или хлор;

или их фармацевтически приемлемая соль.

Более предпочтительными являются соединения в группе А, в которых R³ обозначает фтор или трифторметил;

или их фармацевтически приемлемая соль.

Наиболее предпочтительными являются соединения в группе А, в которых R² находится в мета-положении и R³ находится в пара-положении;

или их фармацевтически приемлемая соль.

Наиболее предпочтительными также являются соединения в группе А, в которых R³ находится в орто-положении;

или их фармацевтически приемлемая соль.

Наиболее предпочтительными также являются соединения в группе А, в которых R³ находится в мета-положении;

или их фармацевтически приемлемая соль.

Предпочтительными также являются соединения в группе А, обозначенные, как группа В, в которых R² находится в мета-положении и обозначает низш. алкокси-низш. алкоксигруппу, необязательно замещенную галогеном (галогенами);

или их фармацевтически приемлемая соль.

Другими предпочтительными являются соединения в группе В, в которых галоген(ы) обозначает фтор или хлор;

или их фармацевтически приемлемая соль.

Более предпочтительными являются соединения в группе В, в которых галоген(ы) обозначает фтор;

или их фармацевтически приемлемая соль.

Предпочтительными также являются соединения в группе В, обозначенные, как группа С, в которых R обозначает низш. алкоксигруппу, замещенную галогеном (галогенами);

или их фармацевтически приемлемая соль.

Предпочтительными являются соединения в группе С, в которых галоген(ы) обозначает фтор или хлор;

или их фармацевтически приемлемая соль.

Другими предпочтительными являются соединения в группе С, в которых галоген(ы) обозначает фтор;

или их фармацевтически приемлемая соль.

Предпочтительными также являются соединения в группе В, обозначенные, как группа D, в которых R³ находится в пара-положении;

или их фармацевтически приемлемая соль.

Другими предпочтительными являются соединения в группе D, в которых R³ обозначает метоксигруппу;

или их фармацевтически приемлемая соль.

Другими предпочтительными также являются соединения в группе D, в которых R³ обозначает трифторметоксигруппу;

или их фармацевтически приемлемая соль.

Предпочтительными также являются соединения формулы (I), в которой R³ находится в пара-положении и обозначает галоген;

или их фармацевтически приемлемая соль.

Предпочтительными также являются амиды δ-амино-γ-гидрокси-ω-арилалкановой кислоты формулы (I), обозначенные, как группа Е, обладающие формулой (Ia)

в которой

R¹ обозначает водород, галоген, необязательно галогенированный алкил, циклоалкил, гидроксигруппу, необязательно галогенированную алкоксигруппу, циклоалкоксигруппу, низш. алкокси-низш. алкоксигруппу или свободную или этерифицированную или амидированную низш. алкоксигруппу или низш. алкил;

R² обозначает водород, галоген, необязательно галогенированный низш. алкил, гидроксигруппу, циклоалкил, циклоалкоксигруппу, необязательно галогенированный низш. алкокси-низш. алкил, необязательно замещенную низш. алкокси-низш. алкоксигруппу, циклоалкокси-низш. алкил; необязательно низш. алканоилированную, галогенированную или сульфонилированную гидрокси-низш. алкоксигруппу; амино-низш. алкил, который является незамещенным или содержит в качестве заместителей низш. алкил, низш. алканоил и/или низш. алкоксикарбонил; необязательно гидрированный гетероарил-низш. алкил; амино-низш. алкоксигруппу, которая является незамещенной или содержит в качестве заместителей низш. алкил, низш. алканоил и/или низш. алкоксикарбонил; оксо-низш. алкоксигруппу, низш. алкоксигруппу, циклоалкоксигруппу, низш. алкенилоксигруппу, циклоалкокси-низш. алкоксигруппу, низш. алкокси-низш. алкенил, низш. алкенилокси-низш. алкоксигруппу, низш. алкокси-низш. алкенилоксигруппу, низш. алкенилокси-низш. алкил, низш. алканоил-низш. алкоксигруппу, необязательно S-окисленную низш. алкилтио-низш. алкоксигруппу, низш. алкилтио-(гидрокси)-низш. алкоксигруппу, арил-низш. алкоксигруппу, арил-низш. алкил, арил-низш. алкоксигруппу, необязательно гидрированную гетероарил-низш. алкоксигруппу, необязательно гидрированный гетероарил-низш. алкил, циано-низш. алкоксигруппу, циано-низш. алкил, свободную или этерифицированную или амидированную карбокси-низш. алкоксигруппу или свободный или этерифицированный или амидированный карбокси-низш. алкил;

R³ и R⁴ независимо обозначают водород, галоген, необязательно галогенированный низш. алкил, гидроксигруппу, необязательно галогенированную низш. алкоксигруппу или циклоалкоксигруппу, низш. алкокси-низш. алкил, циклоалкокси-низш. алкил, гидрокси-низш. алкил, необязательно S-окисленный низш. алкилтио-низш. алкил, необязательно гидрированный гетероарилтио-низш. алкил, необязательно гидрированный гетероарил-низш. алкил; амино-низш. алкил, который является незамещенным или N-моно- или N,N-ди-низш. алкилированным, N-низш. алканоилированным или N-низш. алкансульфонилированным или N,N-дизамещенным низш. алкиленом, незамещенным или N'-низш. алкилированным или N'-низш. алканоилированным аза-низш. алкиленом, окса-низш. алкиленом или необязательно S-окисленным тиа-низш. алкиленом; циано-низш. алкил, свободный или этерифицированный или амидированный карбокси-низш. алкил, циклоалкил, арил, гидроксигруппу, низш. алкоксигруппу, циклоалкоксигруппу, низш. алкокси-низш. алкоксигруппу, циклоалкокси-низш. алкоксигруппу, гидрокси-низш. алкоксигруппу, арил-низш. алкоксигруппу, необязательно галогенированную низш. алкоксигруппу, необязательно S-окисленную низш. алкилтио-низш. алкоксигруппу, необязательно гидрированную гетероарил-низш. алкоксигруппу, необязательно гидрированную гетероарилтио-низш. алкоксигруппу; амино-низш. амино-низш. алкоксигруппу, которая является незамещенной или N-моно- или N,N-ди-низш. алкилированной, N-низш. алканоилированной или N-низш. алкансульфонилированной или замещенной низш. алкиленом, незамещенным или N'-низш. алкилированным или N'-низш. алканоилированным аза-низш. алкиленом, окса-низш. алкиленом или необязательно S-окисленным тиа-низш. алкиленом; циано-низш. алкоксигруппу или свободную или этерифицированную или амидированную карбокси-низш. алкоксигруппу; или

R⁴ совместно с R³ обозначает низш. алкеноксигруппу, низш. алкилендиоксигруппу или сконденсированное арильное, необязательно гидрированное гетероарильное или циклоалкильное кольцо;

Х обозначает метилен, гидроксиметилен, кислород, необязательно замещенный низш. алкилом атом азота или необязательно окисленный атом серы;

R⁵ обозначает низш. алкил или циклоалкил;

R⁶ обозначает водород, низш. алкил, гидроксигруппу, алкоксигруппу или галоген;

R⁷ обозначает незамещенную или N-моно- или N,N-ди-низш. алкилированную или N-низш. алканоилированную аминогруппу;

R⁸ обозначает низш. алкил, низш. алкенил, циклоалкил или арил-низш. алкил;

R⁹ обозначает необязательно замещенный низш. алкил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный циклоалкилалкил, циклоалкилкарбоксамиды, N-моно или N,N-диалкилзамещенные циклоалкилкарбоксамиды, необязательно замещенный арилалкил, необязательно замещенный арилоксиарил, необязательно замещенный гетероарилоксиалкил, свободный или образовавший алифатический сложный или простой эфир гидрокси-низш. алкил; амино-низш. алкил, который является незамещенным или N-низш. алканоилированным или N-моно- или N,N-ди-низш. алкилированным или N,N-дизамещенным низш. алкиленом, гидрокси-, низш. алкокси- или низш. алканоилокси-низш. алкиленом, незамещенным или N'-низш. алканоилированным или N'-низш. алкилированным аза-низш. алкиленом, окса-низш. алкиленом или необязательно S-окисленным тиа-низш. алкиленом, свободным или этерифицированным или амидированным карбокси-низш. алкилом, свободным или этерифицированным или амидированным дикарбокси-низш. алкилом, свободным или этерифицированным или амидированным карбокси-(гидрокси)-низш. алкилом, свободным или этерифицированным или амидированным карбоксициклоалкил-низш. алкилом, циано-низш. алкилом, низш. алкансульфонил-низш. алкилом, незамещенным или N-моно- или N,N-ди-низш. алкилированным тиокарбамоил-низш. алкилом, незамещенным или N-моно- или N,N-ди-низш. алкилированным сульфамоил-низш. алкилом, или гетероарильным радикалом, присоединенным через атом углерода и необязательно гидрированным и/или оксозамещенным, или низш. алкилом, замещенным гетероарильным радикалом, присоединенным через атом углерода и необязательно гидрированным и/или оксозамещенным;

или их фармацевтически приемлемая соль.

Предпочтительными являются соединения в группе Е, в которых

R⁹ обозначает циклоалкил, содержащий в качестве заместителей алкил, гидроксигруппу, алкоксигруппу, алкоксиалкоксигруппу или галогены; циклоалкилалкил, необязательно содержащий в качестве заместителей алкил, гидроксигруппу, алкоксигруппу, алкоксиалкоксигруппу или галогены у циклоалкила или галогены у алкила или галогены у алкоксигруппы; циклоалкилкарбоксамиды; N-моно или N,N-диалкилзамещенные циклоалкилкарбоксамиды; или необязательно замещенный арилалкил; или их фармацевтически приемлемая соль.

Предпочтительными также являются соединения в группе Е, обозначенные, как группа F, в которых

R⁹ обозначает водород; галогенированный алкил; необязательно замещенный арилалкил, необязательно замещенный арилоксиалкил, циклоалкил, содержащий 1-3 заместителя, выбранных из группы, включающей алкенил, алкинил, галоген, гидроксигруппу, алкоксигруппу, алкоксиалкоксигруппу, алкилтиогруппу, арилтиогруппу, арилалкоксигруппу, карбамоил, сульфамоил, сульфонил, необязательно замещенную аминогруппу, цианогруппу, карбоксигруппу, алкоксикарбонил, арил, арилоксигруппу, гетероциклил или алкил, необязательно содержащий в качестве заместителей амино группу, галоген, гидроксигруппу, алкоксигруппу, карбоксигруппу, алкоксикарбонил, карбамоил или гетероциклил;

или необязательно замещенный циклоалкилалкил;

или их фармацевтически приемлемая соль.

Предпочтительными являются соединения в группе F, в которых

R¹ обозначает водород;

R² обозначает С₁-С₄алкокси-С₁-С₄алкоксигруппу или С₁-С₄алкокси-С₁-С₄алкил;

R³ обозначает С₁-С₄алкил или С₁-С₄алкоксигруппу;

R⁴ обозначает водород;

Х обозначает метилен;

R⁵ обозначает низш. алкил;

R⁶ обозначает водород;

R⁷ обозначает незамещенную аминогруппу;

R⁸ обозначает разветвленный С₃-С₄алкил;

R⁹ обозначает необязательно замещенный циклоалкилалкил;

или их фармацевтически приемлемая соль.

Другими предпочтительными являются соединения в группе F, в которых

R² обозначает 3-метоксипропилоксигруппу;

R³ обозначает метоксигруппу;

R⁵ обозначает изопропил;

R⁸ обозначает изопропил;

или их фармацевтически приемлемая соль.

Предпочтительными также являются соединения в группе F, обозначенные, как группа G, в которых

R¹ обозначает водород;

R² обозначает С₁-С₄алкокси-С₁-С₄алкоксигруппу или С₁-С₄алкокси-С₁-С₄алкил;

R³ обозначает С₁-С₄алкил или С₁-С₄алкоксигруппу;

R⁴ обозначает водород;

Х обозначает метилен;

R⁵ обозначает низш. алкил;

R⁶ обозначает водород;

R⁷ обозначает незамещенную аминогруппу;

R⁸ обозначает разветвленный С₃-С₄алкил;

R⁹ обозначает незамещенный арилалкил;

или их фармацевтически приемлемая соль.

Предпочтительными являются соединения в группе G, в которых

R² обозначает 3-метоксипропилоксигруппу;

R³ обозначает метоксигруппу;

R⁵ обозначает изопропил;

R⁸ обозначает изопропил;

или их фармацевтически приемлемая соль.

Предпочтительными также являются соединения в группе G, в которых арилалкил обозначает алкил, замещенный фенилом;

или их фармацевтически приемлемая соль.

Другими предпочтительными являются соединения в группе G, в которых арилалкил обозначает метил, замещенный фенилом.

Более предпочтительными являются соединения в группе G, в которых

R² обозначает 3-метоксипропилоксигруппу;

R³ обозначает метоксигруппу;

R⁵ обозначает изопропил;

R⁸ обозначает изопропил;

или их фармацевтически приемлемая соль.

Вследствие большого сходства новых соединений в свободной форме и в форме их солей выше и ниже в настоящем изобретении любое указание на свободные соединения и их соли следует понимать, как включающее и соответствующие соли или свободные соединения соответственно, если это является подходящим и целесообразным.

Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, обычно можно получить по методикам, раскрытым в патенте U.S. No. 5559111, который включен в настоящее изобретение во всей своей полноте в качестве ссылки, как если бы он был полностью в него включен.

Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, включающим терапевтически эффективное количество фармакологически активного соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, одного или в комбинации с одним или большим количеством фармацевтически приемлемых носителей.

Фармацевтические композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, являются такими, которые пригодны для энтерального, такого как пероральное или ректальное, чрескожного и парентерального введения млекопитающим, включая человека, для ингибирования активности ренина, и предназначены для лечения патологических состояний, связанных с активностью ренина. Такие патологические состояния включают гипертензию, атеросклероз, нестабильный коронарный синдром, застойную сердечную недостаточность, гипертрофию сердца, фиброз сердца, послеинфарктную кардиомиопатию, нестабильный коронарный синдром, диастолическую дисфункцию, хроническое заболевание почек, фиброз печени, осложнения, вызванные диабетом, такие как нефропатия, васкулопатия и невропатия, заболевания коронарных сосудов, рестеноз после ангиопластики, повышенное внутриглазное давление, глаукому, аномальный рост сосудов, гиперальдостеронизм, нарушения познавательной способности, болезнь Альцгеймера, слабоумие, состояния тревоги и расстройства познавательной способности.

Таким образом, фармакологически активные соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно применять при изготовлении фармацевтических композиций, включающих их эффективное количество совместно или в смеси с инертными наполнителями или носителями, пригодными для энтерального или парентерального применения. Предпочтительными являются таблетки и желатиновые капсулы, включающие активный ингредиент совместно с:

a) разбавителями, например, лактозой, декстрозой, сахарозой, маннитом, сорбитом, целлюлозой и/или глицином;

b) смазывающими веществами, например, диоксидом кремния, тальком, стеариновой кислотой, ее магниевой или кальциевой солью и/или полиэтиленгликолем; для таблеток также со

c) связующими, например, алюмосиликатом магния, пастой крахмала, желатином, трагакантовой камедью, метилцеллюлозой, натриевой солью карбоксиметилцеллюлозы и/или поливинилпирролидоном; при необходимости с

d) веществами, обеспечивающими распадаемость, например, крахмалами, агар-агаром, альгиновой кислотой или ее солью, или шипучими смесями; и/или

e) поглотителями, красителями, ароматизаторами и подсластителями.

Композиции для инъекций предпочтительно представляют собой водные изотонические растворы или суспензии, и из эмульсий или суспензий на жировой основе с успехом готовят суппозитории.

Указанные композиции могут быть стерилизованы и/или содержать вспомогательные вещества, такие как, консервирующие, стабилизирующие или эмульгирующие агенты, способствующие растворению вещества, соли для регулирования осмотического давления и/или буферы. Кроме того, они также могут содержать другие терапевтически полезные вещества. Указанные композиции получают с помощью обычных методик смешивания, гранулирования или нанесения покрытий соответственно и содержат примерно 0,1-75%, предпочтительно - примерно 1-50% активного ингредиента.

Композиции, подходящие для чрескожного введения, включают терапевтически эффективное количество соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, с носителем. Предпочтительные носители включают впитывающиеся фармакологически приемлемые растворители, предназначенные для содействия прохождению через кожу пациента. Обычно чрескожные устройства представляют собой повязку, включающую изнаночный слой, резервуар, содержащий соединение необязательно с носителями, необязательно регулирующий скорость барьерный элемент для доставки соединения в кожу пациента с регулируемой и заранее заданной скоростью в течение продолжительного периода времени и средства для закрепления устройства на коже.

Соответственно настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, описанным выше, предназначенным для лечения патологических состояний, опосредуемых воздействием ренина, предпочтительно - гипертензии, атеросклероза, нестабильного коронарного синдрома, застойной сердечной недостаточности, гипертрофии сердца, фиброза сердца, постинфарктной кардиомиопатии, нестабильного коронарного синдрома, диастолической дисфункции, хронического заболевания почек, фиброза печени, осложнений, вызванных диабетом, таких как нефропатия, васкулопатия и невропатия, заболеваний коронарных сосудов, рестеноза после ангиопластики, повышенного внутриглазного давления, глаукомы, аномального роста сосудов, гиперальдостеронизма, нарушения познавательной способности, болезни Альцгеймера, слабоумия, состояний тревоги и расстройств познавательной способности.

Фармацевтические композиции могут содержать терапевтически эффективное количество соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, описанного выше, одного или в комбинации с другим терапевтическим средством, например, содержащие каждое из них в терапевтически эффективной дозе, как это указывают в данной области техники. Такие терапевтические средства включают:

а) противодиабетические средства, такие как инсулин, производные и миметики инсулина; средства, усиливающие секрецию инсулина, такие как сульфонилмочевины, например, глипизид, глибурид и амарил; лиганды инсулинотропного сульфонилмочевинного рецептора, такие как меглитидины, например, натеглинид и репаглинид; лиганды активированного рецептора пролиферации пероксисом (АРПП); ингибиторы протеинтирозинфосфатазы-1B (РТР-1В), такие как РТР-112; ингибиторы GSK3 (гликогенсинтазакиназы-3), такие как SB-517955, SB-4195052, SB-216763, NN-57-05441 и NN-57-05445; лиганды RXR, такие как GW-0791 и AGN-194204; ингибиторы натрийзависимого сопереносчика глюкозы, такие как Т-1095; ингибиторы гликогенфосфорилазы А, такие как BAY R3401; бигуаниды, такие как метформин; ингибиторы альфа-глюкозидазы, такие как акарбоза; GLP-1 (глюкагоноподобный пептид-1), аналоги GLP-1, такие как эксендин-4, и миметики GLP-1; и ингибиторы ДППIV (дипептидилпептидазы IV), такие как LAF237;

b) гиполипидемические средства, такие как ингибиторы редуктазы 3-гидрокси-3-метилглутарилкофермента A (HMG-CoA), например, ловастатин, питавастатин, симвастатин, правастатин, церивастатин, мевастатин, велостатин, флувастатин, далвастатин, аротвастатин, росувастатин и ривастатин; ингибиторы скваленсинтазы; лиганды FXR (фарнезоидного рецептора X) и LXR (рецептора Х печени); холестирамин; фибраты; никотиновая кислота и аспирин;

c) средства против ожирения, такие как орлистат; и

d) гипотензивные средства, например, петлевые диуретики, такие как этакриновая кислота, фуросемид и торсемид; ингибиторы ангиотензинконвертирующего фермента (АКФ), такие как беназеприл, каптоприл, эналаприл, фосиноприл, лисиноприл, моэксиприл, перинодоприл, квинаприл, рамиприл и трандолаприл; ингибиторы мембранного насоса Na-K-АТФазы, такие как дигоксин; ингибиторы нейтральной эндопептидазы (НЭП); ингибиторы АКФ/НЭП, такие как омапатрилат, сампатрилат и фасидотрил; антагонисты ангиотензина II, такие кандесартан, эпросартан, ирбесартан, лосартан, телмисартан и валсартан, предпочтительно - валсартан; блокаторы β-адренергического рецептора, такие как ацебутолол, атенолол, бетаксолол, бисопролол, метопролол, надолол, пропранолол, соталол и типолол; инотропные средства, такие как дигоксин, добутамин и милринон; блокаторы кальциевых каналов, такие как амлодипин, бепридил, дилтиазем, фелодипин, никардипин, нимодипин, нифедипин, нисолдипин и верапамил; антагонисты альдостеронового рецептора; и ингибиторы альдостеронсинтазы.

Другие специфические противодиабетические соединения описаны в публикации Patel Mona в Expert Opin Investig Drugs, 2003, 12(4), 623-633, на фиг.1-7, которые включены в настоящее изобретение в качестве ссылки. Соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, можно вводить одновременно, до или после активного ингредиента, по отдельности по одному или разным путям введения или совместно в одной фармацевтической композиции.

Структура терапевтических средств, у которых имеются кодовые номера, родовые или торговые названия, приведена в последнем издании справочника "The Merck Index" и в базах данных, например, Patents International (например, IMS World Publications). Соответствующее их содержание включено в настоящее изобретение в качестве ссылки.

Соответственно настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, включающим терапевтически эффективное количество соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, в комбинации с терапевтически эффективным количеством другого терапевтического средства, предпочтительно - выбранного из группы, включающей противодиабетические средства, гиполипидемические средства, средства против ожирения и гипотензивные средства, наиболее предпочтительно - из группы, включающей противодиабетические средства, гипотензивные средства и гиполипидемические средства, описанные выше.

Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, описанным выше, предназначенным для применения в качестве лекарственного средства.

Настоящее изобретение также относится к применению фармацевтических композиций или комбинаций, описанных выше, для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения патологических состояний, опосредуемых воздействием ренина, предпочтительно - гипертензии, атеросклероза, нестабильного коронарного синдрома, застойной сердечной недостаточности, гипертрофии сердца, фиброза сердца, постинфарктной кардиомиопатии, нестабильного коронарного синдрома, диастолической дисфункции, хронического заболевания почек, фиброза печени, осложнений, вызванных диабетом, таких как нефропатия, васкулопатия и невропатия, заболеваний коронарных сосудов, рестеноза после ангиопластики, повышенного внутриглазного давления, глаукомы, аномального роста сосудов, гиперальдостеронизма, нарушения познавательной способности, болезни Альцгеймера, слабоумия, состояний тревоги и расстройств познавательной способности.

Таким образом, настоящее изобретение также относится к соединению формулы (I), предназначенному для применения в качестве лекарственного средства, к применению соединения формулы (I) для приготовления фармацевтической композиции, предназначенной для предупреждения и/или лечения патологических состояний, опосредуемых воздействием ренина, и к фармацевтической композиции, предназначенной для применения при патологических состояниях, опосредуемых воздействием ренина, включающей соединение формулы (I), или его фармацевтически приемлемую соль, совместно с его фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.

Настоящее изобретение также относится к способу предупреждения и/или лечения патологических состояний, опосредуемых воздействием ренина, который включает введение терапевтически эффективного количества соединения, предлагаемого в настоящем изобретении.

Разовая доза для млекопитающего массой примерно 50-70 кг может содержать примерно от 1 до 1000 мг, предпочтительно - примерно 5-600 мг активного ингредиента. Терапевтически эффективная доза активного соединения зависит от вида теплокровного животного (млекопитающего), массы тела, возраста и индивидуального состояния, от формы введения и используемого соединения.

В соответствии с вышеизложенным настоящее изобретение также относится к терапевтической комбинации, например, набору, набору компонентов, например, для применения в любом способе, описанном в настоящем изобретении, включающему соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, предназначенному для применения, одновременного или последовательного, совместно с по меньшей мере одной фармацевтической композицией, включающей по меньшей мере другое терапевтическое средство, предпочтительно - выбранное из группы, включающей противодиабетические средства, гиполипидемические средства, средства против ожирения и гипотензивные средства. Набор может включать инструкции по его введению.

Аналогичным образом, настоящее изобретение относится к набору компонентов, включающему: (i) фармацевтическую композицию, предлагаемую в настоящем изобретении, и (ii) фармацевтическую композицию, включающую соединение, выбранное из группы, включающей противодиабетическое средство, гиполипидемическое средство, средство против ожирения, гипотензивное средство или его фармацевтически приемлемую соль в виде двух отдельных форм компонентов (i) и (ii).

Аналогичным образом, настоящее изобретение относится к способу, описанному выше, включающему совместное введение, например, одновременное или последовательное, терапевтически эффективного количества соединения формулы (I), или его фармацевтически приемлемой соли и второго лекарственного препарата, указанный второй лекарственный препарат является противодиабетическим средством, гиполипидемическим средством, средством против ожирения или гипотензивным средством, например, таким, как указано выше.

Предпочтительно, если соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, вводится нуждающемуся в нем млекопитающему.

Предпочтительно, если соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, применяется для лечения заболевания, которое реагирует на модуляцию активности ренина.

Предпочтительно, если патологическое состояние, связанное с активностью ренина, выбрано из группы, включающей гипертензию, атеросклероз, нестабильный коронарный синдром, застойную сердечную недостаточность, гипертрофию сердца, фиброз сердца, послеинфарктную кардиомиопатию, нестабильный коронарный синдром, диастолическую дисфункцию, хроническое заболевание почек, фиброз печени, осложнения, вызванные диабетом, такие как нефропатия, васкулопатия и невропатия, заболевания коронарных сосудов, рестеноз после ангиопластики, повышенное внутриглазное давление, глаукому, аномальный рост сосудов, гиперальдостеронизм, нарушения познавательной способности, болезнь Альцгеймера, слабоумие, состояния тревоги и расстройства познавательной способности.

Наконец, настоящее изобретение относится к способу или применению, которое включает введение соединения формулы (I) в комбинации с терапевтически эффективным количеством противодиабетического средства, гиполипидемического средства, средства против ожирения или анти-гипертензивного средства.

В конечном счете, настоящее изобретение относится к способу или применению, которое включает введение соединения формулы (I) в виде фармацевтической композиции, описанной в настоящем изобретении.

При использовании в настоящем описании и формуле изобретения термин "лечение" включает все различные формы и режимы лечения, известные специалистам в данной области техники, и, в частности, включает предупредительное, излечивающее, задерживающее начало и/или прогрессирование и паллиативное лечение.

Указанные выше характеристики можно продемонстрировать с помощью проводимых in vitro и in vivo исследований, предпочтительно с использованием млекопитающих, например, мышей, крыс, кроликов, собак, обезьян, или изолированных органов, тканей и приготовленных из них препаратов. Указанные соединения можно применять in vitro в виде растворов, например, предпочтительно - водных растворов, и in vivo энтерально, парентерально, предпочтительно - внутривенно, например, в виде суспензии или водного раствора. Дозировка in vitro может находиться в диапазоне концентрации примерно от 10^-3 до 10^-10 М. Терапевтически эффективное количество in vivo может меняться в зависимости от пути введения и составляет примерно от 0,001 до 500 мг/кг, предпочтительно - примерно от 0,1 до 100 мг/кг.

Как указано выше, соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, обладают способностью ингибировать ферменты. В частности, они ингибируют действие природного фермента ренина. Ренин из почек попадает в кровь, где он влияет на расщепление ангиотензина, выделяя декапептид ангиотензин I, который затем расщепляется в легких, почках и других органах с образованием октапептида ангиотензина II. Этот октапептид повышает артериальное давление и непосредственно, путем сужения артерий, и косвенно, путем высвобождения из надпочечников удерживающего ионы натрия гормона альдостерона, что сопровождается увеличением объема внеклеточной жидкости, каковое увеличение можно приписать воздействию ангиотензина II. Ингибиторы ферментативного воздействия ренина уменьшают образование ангиотензина I и вследствие этого образуется меньшее количество ангиотензина II. Снижение концентрации этого активного пептидного гормона является непосредственной причиной гипотензивного эффекта ингибиторов ренина.

Воздействие ингибиторов ренина можно продемонстрировать и экспериментально с помощью исследований in vitro, уменьшение образования ангиотензина I измеряют в разных системах (плазма человека, очищенный ренин человека совместно с синтетическим или натуральным субстратом ренина).

В частности, можно использовать указанные ниже исследования in vitro:

Экстракт ренина человека из почек (0,5 мЕГ [миллиединиц Голдблатта]/мл) инкубируют в течение 1 ч при 37°С и pH 7,2 в 1 М водном буферном растворе 2-N-(трис-гидроксиметилметил)-аминоэтансульфоновой кислоты с 23 мкг/мл синтетического субстрата ренина, тетрадекапептида H-Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Leu-Val-Tyr-Ser-OH. Количество образовавшегося ангиотензина I определяют с помощью радиоиммунологического анализа. Каждый из ингибиторов, предлагаемых в настоящем изобретении, прибавляют к инкубационной смеси при различных концентрациях. Значение IC₅₀ определяется, как концентрация конкретного ингибитора, которая уменьшает образование ангиотензина I на 50%.

Рекомбинантный ренин человека (экспрессированный в клетках яичника китайского хомячка и очищенный по стандартным методикам) при концентрации 4 нМ инкубируют с исследуемым соединением при различных концентрациях в течение 1 ч при КТ в 0,1 М буфере Tris-HCl [Tris = трис(гидроксиметиламинометан)], pH 7,4, содержащем 0,05 М NaCl, 0,5 мМ ЭДТК (этилендиаминтетрауксусная кислота) и 0,05% ХЛАПС [3-((3-холамидопропил)диметиламмоний)-1-пропансульфоновая кислота]. Синтетический пептидный субстрат Arg-Glu(EDANS)-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-Ile-His-Thr-Lys(DABCYL)-Arg9 прибавляют при конечной концентрации 2 мкМ и регистрируют усиление флуоресценции при длине волны возбуждения, равной 340 нм, и при длине волны испускания, равной 485 нм, в спектрофлуориметре для микропланшетов. Значения IC₅₀ рассчитывают по выраженному в процентах ингибированию активности ренина, как функции концентрации исследуемого соединения (анализ переноса энергии резонанса флуоресценции, ПЭРФ).

Рекомбинантный ренин человека (экспрессированный в клетках яичника китайского хомячка и очищенный по стандартным методикам) при концентрации 1 нМ инкубируют с исследуемым соединением при различных концентрациях в течение 1,5 ч при 37°С в 0,1 М Tris/HCl, pH 7,4, содержащем 0,05 М NaCl, 0,5 мМ ЭДТК и 0,025% (мас./об.) ХЛАПС. Синтетический пептидный субстрат Ac-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-Ile-His-Asn-Lys-[DY-505-Х5] прибавляют при конечной концентрации 5 мкМ. Ферментативную реакцию останавливают путем прибавления 6 мкл 1,0% ТФК (трифторуксусная кислота). Продукт реакции отделяют с помощью ВЭЖХ (высокоэффективная жидкостная хроматография) и количественно определяют с помощью спектрофотометрических измерений при длине волны, равной 505 нм. Значения IC₅₀ рассчитывают по выраженному в процентах ингибированию активности ренина, как функции концентрации исследуемого соединения.

Рекомбинантный ренин человека (экспрессированный в клетках яичника китайского хомячка и очищенный по стандартным методикам) при концентрации 3,3 нМ, 125I-NVP-AJI891-NX-1 (0,27 мкКи/мл) и гранулы стрептавидин-ПАН (полиакрилонитрилат натрия) (0,67 мг/мл) инкубируют с исследуемым соединением при различных концентрациях в течение 2,0 ч при КТ в 0,1 М Tris/HCl, pH 7,4, содержащем 0,5 М NaCl и 0,5% (мас./об.) Brij35. По истечении времени инкубирования планшеты центрифугируют (55 g, 60 с) и радиоактивность измеряют с помощью счетчика Wallac MicroBeta. Значения IC₅₀ рассчитывают по выраженному в процентах замещению связанного с ренином радиолиганда, как функции концентрации исследуемого соединения.

У животных, у которых наблюдается недостаток соли, ингибиторы ренина понижают артериальное давление. Ренин человека может отличаться от ренина особей других видов. Для исследования ингибиторов ренина человека можно использовать приматов, например, мартышек (Callithrix jacchus), поскольку ренин человека и ренин приматов существенно гомологичны по ферментативно активному участку. В частности, можно использовать указанные ниже исследования in vivo:

Исследуемые соединения изучают на обладающих нормальным артериальным давлением мартышках обоих полов с массой тела, равной примерно 350 г, которые находятся в сознании, которым дают возможность свободно перемещаться и держат в обычных для них клетках. Артериальное давление и частоту сердечных сокращений измеряют с помощью катетера, введенного в нисходящую аорту, и измеряют радиометрически. Эндогенное выделение ренина имитируют с помощью сочетания недельной диеты с низким содержанием соли и однократной внутримышечной инъекции фуросемида (5-(аминосульфонил)-4-хлор-2-[(2-фуранилметил)амино]бензойной кислоты) (5 мг/кг). Через 16 ч после инъекции фуросемида исследуемое соединение вводят или непосредственно в бедренную артерию с помощью иглы для инъекций или в виде суспензии или раствора через пищеводную трубку непосредственно в желудок и оценивают их влияние на артериальное давление и частоту сердечных сокращений. В описанных исследованиях in vivo соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, оказывают гипотензивное воздействие при дозах, равных от примерно 0,003 до примерно 1 мг/кг при внутривенном введении, и при дозах, равных от примерно 0,3 до примерно 100 мг/кг при пероральном введении.

Альтернативно ингибиторы ренина можно исследовать на обладающих нормальным артериальным давлением самцах мартышек с массой тела, равной от 250 до 500 г, которые находятся в сознании, которым дают возможность свободно перемещаться и держат в обычных для них клетках. Артериальное давление и частоту сердечных сокращений измеряют с помощью катетера, введенного в нисходящую аорту, и измеряют радиометрически. Электрокардиограммы (ЭКГ) снимают путем помещения электродов датчика в отведении II. Эндогенное выделение ренина имитируют с помощью двух внутримышечных инъекций фуросемида (5-(аминосульфонил)-4-хлор-2-[(2-фуранилметил)амино]бензойной кислоты) (10 мг/кг) за 43 и 19 ч до введения соединения. Исследуемые соединения вводят или непосредственно в бедренную артерию с помощью иглы для инъекций или в виде суспензии или раствора через пищеводную трубку непосредственно в желудок и оценивают их влияние на артериальное давление, частоту сердечных сокращений и ЭКГ. В описанных исследованиях in vivo соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, оказывают гипотензивное воздействие при дозах, равных от примерно 0,003 до примерно 0,3 мг/кг при внутривенном введении, и при дозах, равных от примерно 0,31 до примерно 30 мг/кг при пероральном введении.

Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, также обладают способностью регулировать, в особенности снижать внутриглазное давление.

Степень снижения внутриглазного давления после введения фармацевтически активного ингредиента формулы (I), предлагаемого в настоящем изобретении, можно определить, например, у животных, например, кроликов или обезьян. Две типичные экспериментальные методики, которые иллюстрируют настоящее изобретение, но никоим образом не ограничивают его, описаны ниже.

Исследование in vivo на кроликах породы "Fauve de Bourgogne" для определения способности наносимой местно композиции снижать внутриглазное давление можно провести, например, следующим образом: Внутриглазное давление (ВГД) измеряют с помощью апланатического тонометра перед проведением эксперимента и затем через равные промежутки времени. После местной анестезии соответствующую композицию исследуемого соединения при точно определенной концентрации (например, 0,000001-5 мас.%) наносят местно на один глаз лабораторного животного. Второй глаз обрабатывают, например, физиологическим раствором. Полученные таким образом данные подвергают статистической обработке.

Исследования in vivo на обезьянах вида Macaca Fascicularis для определения способности наносимой местно композиции снижать внутриглазное давление можно провести, например, следующим образом: Соответствующую композицию исследуемого соединения при точно определенной концентрации (например, 0,000001-5 мас.%) наносят местно на один глаз каждой обезьяны, Второй глаз обезьяны обрабатывают, например, физиологическим раствором. Перед началом исследования животных анестезируют с помощью внутримышечных инъекций, например, кетамина. Через равные промежутки времени измеряют внутриглазное давление (ВГД). Исследование проводят и оценивают в соответствии с нормами "установившейся лабораторной практики" (GLP).

Иллюстрирующее настоящее изобретение соединение примера 29 ингибирует активность ренина со значением IC₅₀, равным примерно 0,3 нМ при анализе ПЭРФ.

Приведенные ниже примеры предназначены для иллюстрации настоящего изобретения и не считаются налагающими на него ограничения. Если не указано иного, то выпаривание всегда проводят при пониженном давлении, предпочтительно - примерно от 10 до 100 мм рт.ст. (=20-133 мбар). Структура конечных продуктов, промежуточных продуктов и исходных веществ подтверждена с помощью стандартных методов анализа, например, микроанализа, определения температуры плавления и спектроскопических характеристик, например, МС (масс-спектроскопия), ЖХ/МС (жидкостная хроматография - масс-спектроскопия), ИК-спектроскопия, ЯМР. Обычно используемые аббревиатуры являются обычными для данной области техники.

Пример 1. Общая методика (I)

Boc: трет-бутоксикарбонил; TBDM - трет-бутилдиметил.

Получение исходной кислоты:

а) (2S,4S,5S,7S)-5-трет-Бутоксикарбониламино-4-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-2-изопропил-7-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)-бензил]-8-метилнонановая кислота

Триэтиламин (NEt₃) (7,2 мл, 51,6 ммоль, 3,0 экв.), а затем диметиламинопиридин (ДМАП) (640 мг, 5,2 ммоль, 0,3 экв.) прибавляют к раствору (2S,4S,5S,7S)-5-трет-бутоксикарбониламино-4-гидрокси-2-изопропил-7-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)-бензил]-8-метилнонановой кислоты (9,53 г, 17,2 ммоль, 1,0 экв.) и TBDMSCl (10,3 г, 68,7 ммоль, 4,0 экв.) в диметилформамиде (ДМФ) (100 мл) при комнатной температуре (КТ). Реакционную смесь перемешивают при КТ в течение 16 ч, а затем прибавляют воду (Н₂О). Экстракция этилацетатом (EtOAc), сушка [над сульфатом натрия (Na₂SO₄)] и выпаривание растворителя дает неочищенный продукт. Флэш-хроматография на колонке [600 г диоксида кремния (SiO₂), гексан: EtOAc 5:1] дает продукт с двумя защитными группами TBDMS в виде бесцветного масла.

Его порцию (904 мг, 1,24 ммоль, 1,0 экв.) растворяют в метиловом спирте (МеОН) (20 мл) и прибавляют 1 М HCl (2 мл, 2 ммоль, 1,6 экв.). Смесь перемешивают при КТ в течение 10 мин, а после этого для обработки прибавляют 1 М раствор гидроксида натрия (NaOH) (2 мл), затем Н₂О и 10% раствор лимонной кислоты. Экстракция с помощью EtOAc, сушка (Na₂SO₄) объединенных органических экстрактов и выпаривание растворителя дает неочищенный продукт, который очищают с помощью флэш-хроматографии на колонке [50 г SiO₂, CH₂Cl₂:МеОН (9:1)] и получают искомый продукт в виде бесцветного масла. МС (ЖХ-МС): 691,3 [M+Na]⁺; t_R (ВЭЖХ, колонка С8, 5-95% CH₃CN/Н₂О/6,5 мин, 95% CH₃CN/H₂O/1 мин, поток: 0,5 мл/мин): 7,63 мин.

b) трет-Бутиловый эфир ((1S,2S,4S)-4-бензилкарбамоил-2-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-1-{(S)-2-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)-бензил]-3-метилбутил}-5-метилгексил)-карбаминовой кислоты

БТТУ (O-бензотриазол-N,N,N',N'-тетраметилуронийгексафторфосфат) (400 мг, 1,03 ммоль, 1,2 экв.) прибавляют к раствору (2S,4S,5S,7S)-5-трет-бутоксикарбониламино-4-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-2-изопропил-7-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)-бензил]-8-метилнонановой кислоты (575 мг, 0,86 ммоль, 1,0 экв.) в ацетонитриле (CH₃CN) (15 мл) и ДМФ (1 мл) при 0°С. Через 5 мин прибавляют раствор бензиламина (94 мкл, 0,86 ммоль, 1,0 экв.) и Net₃ (1,2 мл, 8,6 ммоль, 10 экв.) в CH₃CN (3 мл) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 мин. Для обработки прибавляют EtOAc и органический слой промывают с помощью 1 н. HCl, насыщенного раствора бикарбоната натрия (NaHCO₃) и рассола. Сушка (Na₂SO₄) органической фазы и выпаривание растворителя дает неочищенный продукт, который очищают с помощью флэш-хроматографии на колонке [50 г SiO₂, гексан: EtOAc (4:1)] и получают искомый продукт в виде бесцветного вспененного вещества. МС (ЖХ-МС): 780,4 [M+Na]⁺; R_f [гексан: EtOAc (1:1)]: 0,65 мин.

с) трет-Бутиловый эфир ((1S,2S,4S)-4-бензилкарбамоил-2-гидрокси-1-{(S)-2-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)-бензил]-3-метилбутил}-5-метилгексил)-карбаминовой кислоты

ТБАФ·3 Н₂О (ТБАФ - тетрабутиламмонийфторид) (302 мг, 0,96 ммоль, 1,5 экв.) прибавляют к раствору трет-бутилового эфира ((1S,2S,4S)-4-бензилкарбамоил-2-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-1-{(S)-2-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)-бензил]-3-метилбутил}-5-метилгексил)-карбаминовой кислоты (485 мг, 0,64 ммоль, 1,0 экв.) в тетрагидрофуране (ТГФ) (6 мл) при КТ. Через 1 ч прибавляют Н₂О и смесь экстрагируют с помощью EtOAc. Объединенные экстракты сушат (Na₂SO₄) и растворитель выпаривают. Флэш-хроматография на колонке [50 г SiO₂, гексан: EtOAc (3:1)] дает искомый продукт в виде бесцветного вспененного вещества. МС (ЖХ-МС): 665,3 [M+Na]⁺; R_f [гексан: EtOAc (1:1)]: 0,33 мин.

d) Бензиламид (2S,4S,5S,7S)-5-амино-4-гидрокси-2-изопропил-7-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)-бензил]-8-метилнонановой кислоты

При 0°C 4 н. HCl/диоксан (7 мл, 28 ммоль) прибавляют к трет-бутиловому эфиру ((1S,2S,4S)-4-бензилкарбамоил-2-гидрокси-1 - {(S)-2-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)-бензил]-3-метилбутил}-5-метилгексил)-карбаминовой кислоты (214 мг, 0,34 ммоль, 1,0 экв.). Полученный раствор перемешивают при КТ в течение 15 мин, а затем осторожно прибавляют насыщенный раствор NaHCO₃. Смесь экстрагируют с помощью EtOAc, объединенные экстракты сушат (Na₂SO₄) и растворитель выпаривают. Флэш-хроматография на колонке [20 г SiO₂, от CH₂Cl₂:MeOH (9:1) до CH₂Cl₂:MeOH (9:1)+1% NEt₃] дает продукт в виде бесцветного масла. МС (ЖХ-МС): 544,3 [М+Н]⁺; R_f [CH₂Cl₂:MeOH (9:1)]: 0,19 мин.

а) (2S,4S,5S,7S)-5-Азидо-4-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-2-изопропил-7-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)-бензил]-8-метилнонановая кислота

Гидроксид лития (LiOH)·H₂O (2,18 г, 52,0 ммоль) прибавляют к раствору (3S,5S)-5-{(1S,3S)-1-азидо-3-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)-бензил]-4-метилпентил}-3-изопропилдигидрофуран-2-она (20,0 г, 43,3 ммоль) в диметоксиэтане (ДМЭ) (400 мл) и Н₂О (200 мл) и полученный раствор перемешивают при КТ в течение 2 ч. Растворитель выпаривают с толуолом и полученное твердое вещество сушат в высоком вакууме.

Этот остаток растворяют в ДМФ (160 мл) и последовательно прибавляют NEt₃ (32 мл, 227,6 ммоль), TBDMSOTf (41,8 мл, 182,1 ммоль) и ДМАП (556 мг, 4,6 ммоль). Смесь перемешивают при КТ в течение 16 ч. Для обработки прибавляют EtOAc и реакцию останавливают путем прибавления насыщенного раствора NaHCO₃. Органическую фазу отделяют и водную фазу экстрагируют с помощью EtOAc. Выпаривание растворителя из объединенных органических экстрактов дает продукт с двумя защитными группами TBDMS (32,4 г), а подкисление щелочного слоя с помощью 1 н. HCl с последующей экстракцией с помощью EtOAc и выпаривание растворителя дает соответствующую моносилилированную свободную кислоту (8,8 г). Оба выделенных продукта объединяют и подвергают флэш-хроматографии на колонке [от гексан: EtOAc (4:1) до гексан: EtOAc (1:1)] и получают искомую моносилилированную кислоту в виде вязкого масла (во время проведения хроматографии происходит полное десилилирование кислоты, содержащей силильные защитные группы). МС (ЖХ-МС): 616,0 [M+Na]⁺; t_R (ВЭЖХ, колонка С8, 20-95% CH₃CN/H₂O/3,5 мин, 95% CH₃CN/1 мин, поток: 0,8 мл/мин): 3,93 мин.

b) (2-Пиперидин-1-илэтил)-амид (2S,4S,5S,7S)-5-азидо-4-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-2-изопропил-7-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)-бензил]-8-метилнонановой кислоты

БТТУ (1,20 г, 3,0 ммоль) прибавляют к раствору (2S,4S,5S,7S)-5-азидо-4-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-2-изопропил-7-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)-бензил]-8-метилнонановой кислоты (1,50 г, 2,5 ммоль) в CH₃CN (50 мл). Затем прибавляют 2-аминоэтилпиперидин (324 мг, 2,5 ммоль) и NEt₃ (3,9 мл) и полученный раствор перемешивают при КТ в течение 2,5 ч. Для обработки прибавляют EtOAc и органическую фазу промывают с помощью 1 н. HCl, насыщенного раствора NaHCO₃ и рассола. Сушка органической фазы (Na₂SO₄) и выпаривание растворителя дает неочищенный продукт, который очищают с помощью флэш-хроматографии на колонке [CH₂Cl₂:МеОН (95:5)] и получают искомый продукт в виде бесцветного масла. МС (ЖХ-МС): 705,1 [M+H]⁺; t_R (ВЭЖХ, колонка С18, 10-100% CH₃CN/H₂O/5 мин, 100% CH₃CN/3 мин, 100-10% CH₃CN/H₂O/3 мин, поток: 1,5 мл/мин): 6,82 мин.

c) (2-Пиперидин-1-илэтил)-амид (2S,4S,5S,7S)-5-азидо-4-гидрокси-2-изопропил-7-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)-бензил]-8-метилнонановой кислоты

ТБАФ·3 H₂O (1,73 г, 5,5 ммоль) прибавляют к раствору (2-пиперидин-1-илэтил)-амида(2S,4S,5S,7S)-5-азидо-4-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-2-изопропил-7-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)-бензил]-8-метилнонановой кислоты (1,54 г, 2,2 ммоль) в ТГФ (15 мл). Реакционную смесь перемешивают при КТ в течение 72 ч. Для обработки прибавляют Н₂О и смесь экстрагируют с помощью CH₂Cl₂. Объединенные органические экстракты сушат (Na₂SO₄) и растворитель выпаривают. Флэш-хроматография на колонке [CH₂Cl₂:МеОН (9:1)] дает искомый продукт в виде желтоватого масла. МС (ЖХ-МС): 590,1 [M+H]⁺; t_R (ВЭЖХ, колонка С18, 10-100% CH₃CN/H₂O/5 мин, 100% CH₃CN/3 мин, 100-10% CH₃CN/H₂O/3 мин, поток: 1,5 мл/мин): 5,24 мин.

d) (2-Пиперидин-1-илэтил)-амид (2S,4S,5S,7S)-5-амино-4-гидрокси-2-изопропил-7-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)-бензил]-8-метилнонановой кислоты

Палладий на угле (Pd/C) 10% (200 мг) прибавляют к раствору (2-пиперидин-1-илэтил)-амида (2S,4S,5S,7S)-5-азидо-4-гидрокси-2-изопропил-7-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)-бензил]-8-метилнонановой кислоты (780 мг, 1,32 ммоль) в МеОН (40 мл) в атмосфере Ar. Затем реакционную суспензию перемешивают в атмосфере водорода (Н₂) в течение 8 ч. Катализатор отфильтровывают через целит и промывают с помощью МеОН. Выпаривание растворителя дает неочищенный продукт, который по данным анализа является чистым и его используют без дополнительной очистки. МС (ЖХ-МС): 564,1 [M+H]⁺; t_R (ВЭЖХ, колонка С18, 10-100% CH₃CN/H₂O/5 мин, 100% CH₃CN/3 мин, 100-10% CH₃CN/H₂O/3 мин, поток: 1,5 мл/мин): 4,31 мин.

Пример 3. Общая методика (III)

Циклопропилметиламид (2S,4S,5S,7S)-5-амино-4-гидрокси-2-изопропил-7-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)-бензил]-8-метилнонановой кислоты

Раствор (3S,5S)-5-{(1S,3S)-1-азидо-3-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)-бензил]-4-метилпентил}-3-изопропилдигидрофуран-2-она (2,00 г, 4,3 ммоль) и циклопропанметиламина (1,9 мл, 21,7 ммоль) в уксусной кислоте (0,78 мл) в течение 30 мин нагревают при 100°С в запаянной трубке. Прибавляют воду и смесь экстрагируют с помощью CH₂Cl₂. Сушка (Na₂SO₄) объединенных экстрактов и выпаривание растворителя дает неочищенный продукт, который используют без дополнительной очистки.

Pd/C 10% (1,10 г, 1,0 ммоль) прибавляют к раствору неочищенного продукта (2,58 г) в МеОН (16 мл) и реакционную смесь перемешивают в атмосфере Н₂ в течение 9 ч. Катализатор отфильтровывают через целит и растворитель выпаривают. Очистка неочищенного продукта с помощью флэш-хроматографии на колонке [от CH₂Cl₂ до CH₂Cl₂:МеОН (8:2)] дает искомый продукт в виде бесцветного вспененного вещества. МС (ЖХ-МС): 508,1 [М+Н]⁺; t_R (ВЭЖХ, колонка С18, 10-100% CH₃CN/H₂O/5 мин, 100% CH₃CN/3 мин, 100-10% CH₃CN/H₂O/3 мин, поток: 1,5 мл/мин): 4,91 мин.

Пример 4. Общая методика (IV)

а) 4-Бром-1 -фтор-2-(3-метоксипропокси)-бензол

Диизопропиловый эфир азодикарбоновой кислоты прибавляют к раствору 4-бром-1-фтор-2-гидроксибензола [см. Maleczak, Jr., Shi, Holmes and Smith, J Am Chem Soc, Vol.125, No. 26, pp.7792-7793 (2003)] (5,52 г, 28,9 ммоль, 1 экв.), трифенилфосфина (8,4 г, 31,8 ммоль, 1,1 экв.) в ТГФ (20 мл) и 3-метоксипропанола (3 мл, 31,8 ммоль, 1,1 экв.) в ТГФ при КТ и раствор перемешивают в течение 16 ч, а затем растворители выпаривают. Флэш-хроматография на колонке [от гексан: EtOAc (9:1) до гексан: EtOAc (4:1)] дает продукт в виде светло-желтого масла. МС (ЖХ-МС): 264,9 [М+Н]⁺; R_f [до гексан: EtOAc (4:1)]: 0,6 мин.

b) (3S,5S)-5-((1S,3S)-1-Азидо-3-{[4-фтор-3-(3-метоксипропокси)-фенил]-гидроксиметил}-4-метилпентил)-3-изопропилдигидрофуран-2-он

К раствору 4-бром-1-фтор-2-(3-метоксипропокси)-бензола (1,94 г, 13,3 ммоль, 1,4 экв.) и N-метилморфолина (1,6 мл, 14,7 ммоль, 3 экв.) в ТГФ (20 мл) при -78°С по каплям прибавляют N-бутиллитий в гексане (1,6 М, 5,5 мл, 8,8 ммоль, 1,8 экв.). Раствор перемешивают при -78°С в течение 1 ч, а затем при -78°С по каплям прибавляют раствор MgBr₂ (14,7 ммоль) в ТГФ (50 мл), свежеприготовленный из магния (0,36 г, 14,7 ммоль, 3 экв.) и 1,2-дибромэтана (1,3 мл, 14,7 ммоль, 3 экв.). Реакционную смесь перемешивают при такой же температуре в течение 45 мин, а затем при -78°С по каплям прибавляют (S)-2-[(S)-2-азидо-2-((2S,4S)-4-изопропил-5-оксотетрагидрофуран-2-ил)-этил]-3-метилмасляный альдегид (1,4 г, 4,9 ммоль, 1 экв.) в ТГФ (14 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение еще 1 ч при такой же температуре, а затем реакцию останавливают путем прибавления насыщенного раствора NH₄Cl (20 мл) и нагревают до КТ. Смесь экстрагируют с помощью EtOAc, объединенные экстракты промывают рассолом, сушат над Na₂SO₄ и растворитель выпаривают. Флэш-хроматография на колонке [от CH₂Cl₂ до CH₂Cl_2: ацетон (9:1)] дает продукт в виде светло-желтого масла. МС (ЖХ-МС): 488[M+Na]⁺; R_f [CH₂Cl_2: ацетон (98:2)]: 0,25 мин.

Исходное вещество, (S)-2-[(S)-2-азидо-2-((2S,4S)-4-изопропил-5-оксотетрагидрофуран-2-ил)-этил]-3-метилмасляный альдегид, получают по методикам, описанным в ЕР 0678503 В1 и ЕР 0678514 А1.

c) (3S,5S)-5-{(1S,3S)-1-Амино-3-[4-фтор-3-(3-метоксипропокси)-бензил]-4-метилпентил}-3-изопропилдигидрофуран-2-он

Раствор (S)-2-[(S)-2-азидо-2-((2S,4S)-4-изопропил-5-оксотетрагидрофуран-2-ил)-этил]-1-[4-фтор-3-(3-метоксипропокси)-фенил]-3-метилбутилового эфира изомасляной кислоты (1,45 г, 2,7 ммоль, 1 экв.), Pd/C (10%, 2,9 г) и этаноламин (0,17 мл, 2,7 ммоль, 1 экв.) в этаноле (135 мл) встряхивают в атмосфере Н₂ (1 атм) в течение 24 ч. Реакционную смесь фильтруют, затем растворитель выпаривают и получают продукт в виде светло-серой смолы. МС (ЖХ-МС): 424 [M+H]⁺

d) трет-Бутиловый эфир [(1S,3S)-3-[4-Фтор-3-(3-метоксипропокси)-бензил]-1-((2S,4S)-4-изопропил-5-оксотетрагидрофуран-2-ил)-4-метилпентил]-карбаминовой кислоты

Раствор (3S,5S)-5-{(1S,3S)-1-амино-3-[4-фтор-3-(3-метоксипропокси)-бензил]-4-метилпентил}-3-изопропилдигидрофуран-2-она (1,13 г, 2,7 ммоль, 1 экв.), ди-трет-бутилдикарбонат (2,1 г, 9,4 ммоль) и диизопропилэтиламин (1,83 мл, 10,7 ммоль, 4 экв.) в CH₂Cl₂ (20 мл) перемешивают при КТ в течение 164 ч. Раствор промывают водным раствором HCl (1 М), насыщенным водным раствором NaHCO₃ и рассолом, сушат над Na₂SO₄ и растворители выпаривают.Флэш-хроматография на колонке [от CH₂Cl₂ до CH₂Cl_2: ацетон (95:5)] дает продукт в виде светло-желтого масла. МС (ЖХ-МС): 546 [M+Na]⁺; R_f (CH₂Cl_2: ацетон (95:5)]: 0,71 мин.

е) трет-Бутиловый эфир {(1S,2S,4S)-1-{(S)-2-[4-фтор-3-(3-метоксипропокси)-бензил]-3-метилбутил}-2-гидрокси-4-[(1-гидроксиметилциклопропилметил)-карбамоил]-5-метилгексил}-карбаминовой кислоты

трет-Бутиловый эфир [(1S,3S)-3-[4-Фтор-3-(3-метоксипропокси)-бензил]-1-((2S,4S)-4-изопропил-5-оксотетрагидрофуран-2-ил)-4-метилпентил]-карбаминовой кислоты (100 г, 0,19 ммоль, 1 экв.), 3-амино-2,2-диметилпропанол (0,3 г, 2,8 ммоль, 15 экв.) и уксусную кислоту (0,11 мкл, 0,002 ммоль, 0,01 экв.) перемешивают при 60°С в течение 24 ч, а затем растворитель выпаривают. Флэш-хроматография на колонке (от CH₂Cl₂/МеОН 95:5 до CH₂Cl₂/МеОН 9:1) дает продукт в виде светло-желтого твердого вещества. МС (ЖХ-МС): 627 [M+H]⁺; R_f (CH₂Cl₂/MeOH 9:1): 0,25.

f) (1-Гидроксиметилциклопропилметил)-амид (2S,4S,5S,7S)-5-амино-7-[4-фтор-3-(3-метоксипропокси)-бензил]-4-гидрокси-2-изопропил-8-метилнонановой кислоты

При 5°С 4 н. HCl/диоксан (0,97 мл) прибавляют к трет-бутиловому эфиру ((1S,2S,4S)-4-циклопропилкарбамоил-1-{(S)-2-[4-фтор-3-(3-метоксипропокси)-бензил]-3-метилбутил}-2-гидрокси-5-метилгексил)-карбаминовой кислоты (89 мг, 0,14 ммоль, 1,0 экв.) в диоксане (0,8 мл). Полученный раствор перемешивают при 5°С в течение 1 ч, а затем лиофилизируют. Флэш-хроматография на колонке (от CH₂Cl₂/MeOH(10% NH₄OH) 95:5 до CH₂Cl₂/MeOH(10% NH₄OH) 9:1) дает продукт в виде светло-желтого твердого вещества. МС (ЖХ-МС): 527,1 [М+Н]⁺; R_f (CH₂Cl₂/MeOH (10% NH₄OH) 9:1): 0.16 мин.

Пример 5 (3-Гидрокси-2,2-диметилпропил)-амид (2S,4S,5S,7S)-5-амино-7-[4-фтор-3-(3-метоксипропокси)-бензил]-4-гидрокси-2-изопропил-8-метилнонановой кислоты

Искомое соединение получают по общей методике (IV).

МС (ЖХ-МС): 527,1 [M+H]⁺; R_f [CH₂Cl₂:МеОН (10% NH₃) (9:1)]: 0,16 мин.

Пример 6. (3-Гидрокси-2,2-диметилпропил)-амид (2S,4S,5S,7S)-5-амино-7-[4-фтор-3-(3-метоксипропокси)-бензил]-4-гидрокси-2-изопропил-8-метилнонановой кислоты

Искомое соединение получают по общей методике (IV).

МС (ЖХ-МС): 606,1 [М+Н]⁺; R_f [CH₂Cl₂:MeOH (9:1)]: 0,16 мин.

Пример 7. [1-({(2S,4S,5S,7S)-5-Амино-7-[4-фтор-3-(3-метоксипропокси)-бензил]-4-гидрокси-2-изопропил-8-метилнонаноиламино}-метил)-циклопропил]-амид циклопропанкарбоновой кислоты

Искомое соединение получают по общей методике (II).

МС (ЖХ-МС): 590,1 [M+H]⁺; R_f [CH₂Cl₂:MeOH (10% NH₃) (9:1)]: 0,16 мин.

Пример 8. (1-Метоксиметилциклопропилметил)-амид (2S,4S,5S,7S)-5-амино-4-гидрокси-2-изопропил-7-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)-бензил]-8-метилнонановой кислоты

Искомое соединение получают по общей методике (II).

МС (ЖХ-МС): 551 [M+H]⁺; R_f [CH₂Cl₂:MeOH (9:1): 0,16 мин.

Пример 9. (1-Гидроксиметилциклопропилметил)-амид (2S,4S,5S,7S)-5-амино-4-гидрокси-2-изопропил-7-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)-бензил]-8-метилнонановой кислоты

Искомое соединение получают по общей методике (II).

МС (ЖХ-МС): 537 [М+Н]⁺; R_f [CH₂Cl₂:MeOH (9:1): 0,15 мин.

Пример 10. (2-Фторэтил)-амид (2S,4S,5S,7S)-5-амино-4-гидрокси-2-изопропил-7-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)-бензил]-8-метилнонановой кислоты

Искомое соединение получают по общей методике (II).

МС (ЖХ-МС): 499,1 [М+Н]⁺; t_R (ВЭЖХ, колонка С8, 5-95% CH₃CN/Н₂О/6,5 мин, 95% CH₃CN/H₂O/1 мин, поток: 0,5 мл/мин): 4,63 мин.

Пример 11. (2,2-Дифторэтил)-амид (2S,4S,5S,7S)-5-амино-4-гидрокси-2-изопропил-7-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)-бензил]-8-метилнонановой кислоты

Искомое соединение получают по общей методике (I).

МС (ЖХ-МС): 518,1 [М+Н]⁺; t_R (ВЭЖХ, колонка С18, 10-100% CH₃CN/H₂O/5 мин, 100% CH₃CN/3 мин, 100-10% CH₃CN/Н₂О/3 мин, поток: 1,5 мл/мин): 4,75 мин.

Пример 12. (2,2,2-Трифторэтил)амид (2S,4S,5S,7S)-5-амино-4-гидрокси-2-изопропил-7-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)-бензил]-8-метилнонановой кислоты

Искомое соединение получают по общей методике (II).

МС (ЖХ-МС): 535,1 [М+Н]; t_R (ВЭЖХ, колонка С8, 5-95% CH₃CN/H₂O/6,5 мин, 95% CH₃CN/Н₂О/1 мин, поток: 0,5 мл/мин): 4,9 мин.

Пример 13. Циклопропилметиламид (2S,4S,5S,7S)-5-амино-4-гидрокси-2-изопропил-7-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)-бензил]-8-метилнонановой кислоты

Искомое соединение получают по общей методике (III).

МС (ЖХ-МС): 508,1 [М+Н]⁺; t_R (ВЭЖХ, колонка С18, 10-100% CH₃CN/H₂O/5 мин, 100% CH₃CN/3 мин, 100-10% CH₃CN/H₂O/3 мин, поток: 1,5 мл/мин): 4,91 мин.

Пример 14. (1-Циклопропил-1-метилэтил)-амид (2S,4S,5S,7S)-5-амино-4-гидрокси-2-изопропил-7-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)-бензил]-8-метилнонановой кислоты

Искомое соединение получают по общей методике (I).

МС (ЖХ-МС): 536,1 [M+H]⁺; t_R (ВЭЖХ, колонка С18, 10-100% CH₃CN/H₂O/5 мин, 100% CH₃CN/3 мин, 100-10% CH₃CN/Н₂О/3 мин, поток: 1,5 мл/мин): 5,21 мин.

Пример 15. ((R)-1-Циклопропилэтил)-амид (2S,4S,5S,7S)-5-амино-4-гидрокси-2-изопропил-7-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)-бензил]-8-метилнонановой кислоты

Искомое соединение получают по общей методике (I).

МС (ЖХ-МС): 522,1 [M+H]⁺; t_R (ВЭЖХ, колонка С18, 10-100% CH₃CN/H₂O/5 мин, 100% CH₃CN/3 мин, 100-10% CH₃CN/Н₂О/3 мин, поток: 1,5 мл/мин): 4,95 мин.

Пример 16. ((S)-1-Циклопропилэтил)-амид (2S,4S,5S,7S)-5-амино-4-гидрокси-2-изопропил-7-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)-бензил]-8-метилнонановой кислоты

Искомое соединение получают по общей методике (I).

МС (ЖХ-МС): 522,1 [M+H]⁺; t_R (ВЭЖХ, колонка С18, 10-100% CH₃CN/Н₂О/5 мин, 100% CH₃CN/3 мин, 100-10% CH₃CN/H₂O/3 мин, поток: 1,5 мл/мин): 4,93 мин.

Пример 17. (2,2-Диметилциклопропилметил)-амид (2S,4S,5S,7S)-5-амино-4-гидрокси-2-изопропил-7-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)-бензил]-8-метилнонановой кислоты

Искомое соединение получают по общей методике (I).

МС (ЖХ-МС): 536,1 [M+H]⁺; t_R (ВЭЖХ, колонка С8, 5-95% CH₃CN/Н₂О/6,5 мин, 95% CH₃CN/Н₂О/1 мин, поток: 0,5 мл/мин): 4,81 мин.

Пример 18. [(1R,3S)-2,2-Диметил-3-(2-метил-пропенил)-циклопропилметил]-амид (2S,4S,5S,7S)-5-амино-4-гидрокси-2-изопропил-7-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)-бензил]-8-метилнонановой кислоты

Искомое соединение получают по общей методике (I).

МС (ЖХ-МС): 590,1 [M+H]⁺; t_R (ВЭЖХ, колонка С18, 10-100% CH₃CN/Н₂О/5 мин, 100% CH₃CN/3 мин, 100-10% CH₃CN/H₂O/3 мин, поток: 1,5 мл/мин): 5,70 мин.

Пример 19. ((R)-1-Циклобутилэтил)-амид (2S,4S,5S,7S)-5-амино-4-гидрокси-2-изопропил-7-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)-бензил]-8-метилнонановой кислоты

Искомое соединение получают по общей методике (I).

МС (ЖХ-МС): 536,1 [M+H]⁺; t_R (ВЭЖХ, колонка С18, 10-100% CH₃CN/H₂O/5 мин, 100% CH₃CN/3 мин, 100-10% CH₃CN/Н₂О/3 мин, поток: 1,5 мл/мин): 5,12 мин.

Пример 20. ((S)-1-Циклобутилэтил)-амид (2S,4S,5S,7S)-5-амино-4-гидрокси-2-изопропил-7-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)-бензил]-8-метилнонановой кислоты

Искомое соединение получают по общей методике (I).

МС (ЖХ-МС): 536,1 [М+Н]⁺; t_R (ВЭЖХ, колонка С18, 10-100% CH₃CN/H₂O/5 мин, 100% CH₃CN/3 мин, 100-10% CH₃CN/Н₂О/3 мин, поток: 1,5 мл/мин): 5,15 мин.

Пример 21. Циклопентилметиламид (2S,4S,5S,7S)-5-амино-4-гидрокси-2-изопропил-7-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)-бензил]-8-метилнонановой кислоты

Искомое соединение получают по общей методике (I).

MC (ЖХ-МС): 535,4 [М]⁺; t_R (ВЭЖХ, колонка С18, 10-100% CH₃CN/H₂O/5 мин, 100% CH₃CN/3 мин, 100-10% CH₃CN/H₂O/3 мин, поток: 1,5 мл/мин): 5,15 мин.

Пример 22. ((S)-1-Циклопентилэтил)-амид (2S,4S,5S,7S)-5-амино-4-гидрокси-2-изопропил-7-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)-бензил]-8-метилнонановой кислоты

Искомое соединение получают по общей методике (I).

MC (ЖХ-МС): 550,1 [M+H]⁺; t_R (ВЭЖХ, колонка С18, 10-100% CH₃CN/H₂O/5 мин, 100% CH₃CN/3 мин, 100-10% CH₃CN/H₂O/3 мин, поток: 1,5 мл/мин): 5,25 мин.

Пример 23. ((R)-1-Циклопентилэтил)-амид (2S,4S,5S,7S)-5-амино-4-гидрокси-2-изопропил-7-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)-бензил]-8-метилнонановой кислоты

Искомое соединение получают по общей методике (I).

МС (ЖХ-МС): 550,1 [М+Н]⁺; t_R (ВЭЖХ, колонка С18, 10-100% CH₃CN/Н₂О/5 мин, 100% CH₃CN/3 мин, 100-10% CH₃CN/H₂O/3 мин, поток: 1,5 мл/мин): 5,24 мин.

Пример 24. ((R)-2,2-Диметилциклопентил)-амид (2S,4S,5S,7S)-5-амино-4-гидрокси-2-изопропил-7-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)-бензил]-8-метилнонановой кислоты

Искомое соединение получают по общей методике (I).

МС (ЖХ-МС): 550,1 [M+H]⁺; t_R (ВЭЖХ, колонка С18, 10-100% CH₃CN/H₂O/5 мин, 100% CH₃CN/3 мин, 100-10% CH₃CN/H₂O/3 мин, поток: 1,5 мл/мин): 5,27 мин.

Пример 25. ((S)-2,2-Диметилциклопентил)-амид (2S,4S,5S,7S)-5-амино-4-гидрокси-2-изопропил-7-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)-бензил]-8-метилнонановой кислоты

Искомое соединение получают по общей методике (I).

МС (ЖХ-МС): 550,1 [М+Н]⁺; t_R (ВЭЖХ, колонка С18, 10-100% CH₃CN/H₂O/5 мин, 100% CH₃CN/3 мин, 100-10% CH₃CN/H₂O/3 мин, поток: 1,5 мл/мин): 5,25 мин.

Пример 26. (1-Метилциклопентил)-амид (2S,4S,5S,7S)-5-амино-4-гидрокси-2-изопропил-7-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)-бензил]-8-метилнонановой кислоты

Искомое соединение получают по общей методике (II).

МС (ЖХ-МС): 535,1 [М+Н]⁺; t_R (ВЭЖХ, колонка С8, 5-95% CH₃CN/Н₂О/6,5 мин, 95% CH₃CN/Н₂О/1 мин, поток: 0,5 мл/мин): 5,08 мин.

Пример 27. (2S,4S,5S,7S)-5-амино-N-((1-фторциклопентил)метил)-4-гидрокси-2-изопропил-7-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)-бензил]-8-метилнонан амид

Искомое соединение получают по общей методике (II).

МС (ЖХ-МС): 554 [М+Н]⁺; t_R (ВЭЖХ, колонка С8, 5-95% CH₃CN/Н₂О/6,5 мин, 95% CH₃CN/H₂O/1 мин, поток: 0,5 мл/мин): 5,42 мин.

Пример 28. Циклогексилметиламид (2S,4S,5S,7S)-5-амино-4-гидрокси-2-изопропил-7-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)-бензил]-8-метилнонановой кислоты

Искомое соединение получают по общей методике (I).

МС (ЖХ-МС): 549,3 [M]⁺; t_R (ВЭЖХ, колонка С8, 5-95% CH₃CN/Н₂О/6,5 мин, 95% CH₃CN/H₂O/1 мин, поток: 0,5 мл/мин): 3,87 мин.

Пример 29. ((S)-1-Циклогексилэтил)-амид (2S,4S,5S,7S)-5-амино-4-гидрокси-2-изопропил-7-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)-бензил]-8-метилнонановой кислоты

Искомое соединение получают по общей методике (I).

МС (ЖХ-МС): 564,0 [М+Н]⁺; t_R (ВЭЖХ, колонка С18, 10-100% CH₃CN/H₂O/5 мин, 100% CH₃CN/3 мин, 100-10% CH₃CN/Н₂О/3 мин, поток: 1,5 мл/мин): 5,36 мин.

Пример 30. ((R)-1-Циклогексилэтил)-амид (2S,4S,5S,7S)-5-амино-4-гидрокси-2-изопропил-7-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)-бензил]-8-метилнонановой кислоты

Искомое соединение получают по общей методике (I).

МС (ЖХ-МС): 564,0 [М+Н]⁺; t_R (ВЭЖХ, колонка С18, 10-100% CH₃CN/H₂O/5 мин, 100% CH₃CN/3 мин, 100-10% CH₃CN/H₂O/3 мин, поток: 1,5 мл/мин): 5,38 мин.

Пример 31. Циклогептилметиламид (2S,4S,5S,7S)-5-амино-4-гидрокси-2-изопропил-7-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)-бензил]-8-метилнонановой кислоты

Искомое соединение получают по общей методике (I).

МС (ЖХ-МС): 563,2 [M]⁺; t_R (ВЭЖХ, колонка С18, 10-100% CH₃CN/H₂O/5 мин, 100% CH₃CN/3 мин, 100-10% CH₃CN/H₂O/3 мин, поток: 1,5 мл/мин): 5,62 мин.

Пример 32. (1,7,7-Триметилбицикло[2.2.1]гепт-2-ил)-амид (2S,4S,5S,7S)-5-амино-4-гидрокси-2-изопропил-7-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)-бензил]-8-метилнонановой кислоты

Искомое соединение получают по общей методике (I).

МС (ЖХ-МС): 590,1 [M+H]⁺; t_R (ВЭЖХ, колонка С18, 10-100% CH₃CN/H₂O/5 мин, 100% CH₃CN/3 мин, 100-10% CH₃CN/H₂O/3 мин, поток: 1,5 мл/мин): 5,71 мин.

Пример 33. Метиловый эфир 1-({(2S,4S,5S,7S)-5-амино-4-гидрокси-2-изопропил-7-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)-бензил]-8-метилнонаноиламино}-метил)-циклопропанкарбоновой кислоты

Искомое соединение получают по общей методике (I).

МС (ЖХ-МС): 566,0 [M+H]⁺; t_R (ВЭЖХ, колонка С8, 20-95% CH₃CN/Н₂О/3,5 мин, 95% CH₃CN/1 мин, поток: 0,8 мл/мин): 2,44 мин.

Пример 34. Метиловый эфир 1-({(2S,4S,5S,7S)-5-амино-4-гидрокси-2-изопропил-7-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)-бензил]-8-метилнонаноиламино}-метил)-циклобутанкарбоновой кислоты

Искомое соединение получают по общей методике (I).

МС (ЖХ-МС): 580,0 [М+Н]⁺; t_R (ВЭЖХ, колонка С18, 10-100% CH₃CN/H₂O/5 мин, 100% CH₃CN/3 мин, 100-10% CH₃CN/H₂O/3 мин, поток: 1,5 мл/мин): 5,11 мин.

Пример 35. Метиловый эфир 1-{(2S,4S,5S,7S)-5-амино-4-гидрокси-2-изопропил-7-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)-бензил]-8-метилнонаноиламино}-циклопентанкарбоновой кислоты

Искомое соединение получают по общей методике (I).

МС (ЖХ-МС): 580,0 [M+H]⁺; t_R (ВЭЖХ, колонка С18, 10-100% CH₃CN/H₂O/5 мин, 100% CH₃CN/3 мин, 100-10% CH₃CN/H₂O/3 мин, поток: 1,5 мл/мин): 5,02 мин.

Пример 36. Метиловый эфир 1-({(2S,4S,5S,7S)-5-амино-4-гидрокси-2-изопропил-7-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)-бензил]-8-метилнонаноиламино}-метил)-циклопентанкарбоновой кислоты

Искомое соединение получают по общей методике (I).

МС (ЖХ-МС): 594,0 [M+H]⁺; t_R (ВЭЖХ, колонка С18, 10-100% CH₃CN/Н₂О/5 мин, 100% CH₃CN/3 мин, 100-10% CH₃CN/H₂O/3 мин, поток: 1,5 мл/мин): 5,19 мин.

Пример 37. Метиловый эфир 1- {(2S,4S,5S,7S)-5-амино-4-гидрокси-2-изопропил-7-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)-бензил]-8-метилнонаноиламино}-циклогексанкарбоновой кислоты

Искомое соединение получают по общей методике (I).

МС (ЖХ-МС): 594,1 [M+H]⁺; t_R (ВЭЖХ, колонка С18, 10-100% CH₃CN/Н₂О/5 мин, 100% CH₃CN/3 мин, 100-10% CH₃CN/H₂O/3 мин, поток: 1,5 мл/мин): 5,13 мин.

Пример 38. Метиловый эфир 1-({(2S,4S,5S,7S)-5-амино-4-гидрокси-2-изопропил-7-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)-бензил]-8-метилнонаноиламино}-метил)-циклогексанкарбоновой кислоты

Искомое соединение получают по общей методике (I).

MC (ЖХ-МС): 608,0 [M+H]⁺; t_R (ВЭЖХ, колонка С8, 20-95% CH₃CN/H₂O/3,5 мин, 95% CH₃CN/1 мин, поток: 0,8 мл/мин): 2,74 мин.

Пример 39. Метиловый эфир (S)-{(2S,4S,5S,7S)-5-амино-4-гидрокси-2-изопропил-7-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)-бензил]-8-метилнонаноиламино}-циклогексилуксусной кислоты

Искомое соединение получают по общей методике (I).

MC (ЖХ-МС): 608,0 [M+H]⁺; t_R (ВЭЖХ, колонка С18, 10-100% CH₃CN/H₂O/5 мин, 100% CH₃CN/3 мин, 100-10% CH₃CN/H₂O/3 мин, поток: 1,5 мл/мин): 5,26 мин.

Пример 40. Метиловый эфир (1S,3R)-3-{(2S,4S,5S,7S)-5-амино-4-гидрокси-2-изопропил-7-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)-бензил]-8-метилнонаноиламино}-циклопентанкарбоновой кислоты

Искомое соединение получают по общей методике (I),

МС (ЖХ-МС): 580,0 [M+H]⁺; t_R (ВЭЖХ, колонка С18, 10-100% CH₃CN/Н₂О/5 мин, 100% CH₃CN/3 мин, 100-10% CH₃CN/H₂O/3 мин, поток: 1,5 мл/мин): 5,10 мин.

Пример 41. Метиловый эфир (1S,3R)-3-{(2S,4S,5S,7S)-5-амино-4-гидрокси-2-изопропил-7-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)-бензил]-8-метилнонаноиламино}-циклопентанкарбоновой кислоты

Искомое соединение получают по общей методике (I).

МС (ЖХ-МС): 580,0 [М+Н]⁺; t_R (ВЭЖХ, колонка С8, 5-95% CH₃CN/Н₂О/6,5 мин, 95% CH₃CN/H₂O/1 мин, поток: 0,5 мл/мин): 4,36 мин.

Пример 42. Метиловый эфир 4-{(2S,4S,5S,7S)-5-амино-4-гидрокси-2-изопропил-7-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)-бензил]-8-метилнонаноиламино}-циклогексанкарбоновой кислоты

Искомое соединение получают по общей методике (I).

МС (ЖХ-МС): 594,0 [M+H]⁺; t_R (ВЭЖХ, колонка С18, 10-100% CH₃CN/H₂O/5 мин, 100% CH₃CN/3 мин, 100-10% CH₃CN/Н₂О/3 мин, поток: 1,5 мл/мин): 5,08 мин.

Пример 43. Метиловый эфир 4-{(2S,4S,5S,7S)-5-амино-4-гидрокси-2-изопропил-7-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)-бензил]-8-метилнонаноиламино}-циклогексанкарбоновой кислоты

Искомое соединение получают по общей методике (I).

МС (ЖХ-МС): 594,0 [M+H]⁺; t_R (ВЭЖХ, колонка С 18, 10-100% CH₃CN/H₂O/5 мин, 100% CH₃CN/3 мин, 100-10% CH₃CN/H₂O/3 мин, поток: 1,5 мл/мин): 5,01 мин.

Пример 44. 1-({(2S,4S,5S,7S)-5-Амино-4-гидрокси-2-изопропил-7-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)-бензил]-8-метилнонаноиламино}-метил)-циклопентанкарбоновая кислота

Искомое соединение получают по общей методике (I).

МС (ЖХ-МС): 579,1 [M+H]⁺; t_R (ВЭЖХ. колонка С8, 20-95% CH₃CN/H₂O/3,5 мин, 95% CH₃CN/1 мин, поток: 0,8 мл/мин): 2,48 мин.

Пример 45. Амид (2S,4S,5S,7S)-5-амино-4-гидрокси-2-изопропил-7-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)-бензил]-8-метилнонановой кислоты

Искомое соединение получают по общей методике (I).

МС (ЖХ-МС): 453,1 [М+Н]⁺; t_R (ВЭЖХ, колонка С8, 5-95% CH₃CN/Н₂О/6,5 мин, 95% CH₃CN/H₂O/1 мин, поток: 0,5 мл/мин): 4,41 мин.

Пример 46. Амид 1-({(2S,4S,5S,7S)-5-амино-4-гидрокси-2-изопропил-7-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)-бензил]-8-метилнонаноиламино}-метил)-циклопропанкарбоновой кислоты

Искомое соединение получают по общей методике (I).

МС (ЖХ-МС): 550,1 [M+H]⁺; t_R (ВЭЖХ, колонка С8, 5-95% CH₃CN/H₂O/6,5 мин, 95% CH₃CN/Н₂О/1 мин, поток: 0,5 мл/мин): 5,05 мин.

Пример 47. Амид 1-({(2S,4S,5S,7S)-5-амино-4-гидрокси-2-изопропил-7-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)-бензил]-8-метилнонаноиламино}-метил)-циклобутанкарбоновой кислоты

Искомое соединение получают по общей методике (I).

МС (ЖХ-МС): 564,1 [М+Н]⁺; t_R (ВЭЖХ, колонка С8, 5-95% CH₃CN/H₂O/6,5 мин, 95% CH₃CN/Н₂О/1 мин, поток: 0,5 мл/мин): 4,54 мин.

Пример 48. Амид 1-({(2S,4S,5S,7S)-5-амино-4-гидрокси-2-изопропил-7-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)-бензил]-8-метилнонаноиламино}-метил)- циклопентанкарбоновой кислоты

Искомое соединение получают по общей методике (I).

МС (ЖХ-МС): 578,1 [М+Н]⁺; t_R (ВЭЖХ, колонка С8, 5-95% CH₃CN/H₂O/6,5 мин, 95% CH₃CN/Н₂О/1 мин, поток: 0,5 мл/мин): 4,2 мин.

Пример 49. Амид 1-({(2S,4S,5S,7S)-5-амино-4-гидрокси-2-изопропил-7-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)-бензил]-8-метилнонаноиламино}-метил)-циклогексанкарбоновой кислоты

Искомое соединение получают по общей методике (I).

МС (ЖХ-МС): 592,2 [М+Н]⁺; t_R (ВЭЖХ, колонка С8, 5-95% CH₃CN/Н₂О/6,5 мин, 95% CH₃CN/Н₂О/1 мин, поток: 0,5 мл/мин): 5,02 мин.

Пример 50. Амид 1-{(2S,4S,5S,7S)-5-амино-4-гидрокси-2-изопропил-7-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)-бензил]-8-метилнонаноиламино}-циклопентанкарбоновой кислоты

Искомое соединение получают по общей методике (II).

МС (ЖХ-МС): 564,2 [M+H]⁺; t_R (ВЭЖХ, колонка С8, 5-95% CH₃CN/H₂O/6,5 мин, 95% CH₃CN/Н₂О/1 мин, поток: 0,5 мл/мин): 4,66 мин,

Пример 51. Амид 2-{(2S,4S,5S,7S)-5-амино-4-гидрокси-2-изопропил-7-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)-бензил]-8-метилнонаноиламино}-циклопентанкарбоновой кислоты

Искомое соединение получают по общей методике (I).

МС (ЖХ-МС): 564,3 [M+H]⁺; t_R (ВЭЖХ, колонка С8, 5-95% CH₃CN/H₂O/6,5 мин, 95% CH₃CN/H₂O/1 мин, поток: 0,5 мл/мин): 4,3 мин.

Пример 52. Амид 2-{(2S,4S,5S,7S)-5-амино-4-гидрокси-2-изопропил-7-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)-бензил]-8-метилнонаноиламино}-циклогексанкарбоновой кислоты

Искомое соединение получают по общей методике (I).

МС (ЖХ-МС): 578,1 [M+H]⁺; t_R (ВЭЖХ, колонка С8, 5-95% CH₃CN/Н₂О/6,5 мин, 95% CH₃CN/H₂O/1 мин, поток: 0,5 мл/мин): 4,84 мин.

Пример 53. Метиламид 1-({(2S,4S,5S,7S)-5-амино-4-гидрокси-2-изопропил-7-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)-бензил]-8-метилнонаноиламино}-метил)-циклопентанкарбоновой кислоты

Искомое соединение получают по общей методике (I).

МС (ЖХ-МС): 592,1 [М+Н]⁺; t_R (ВЭЖХ, колонка С8, 5-95% CH₃CN/H₂O/6,5 мин, 95% CH₃CN/Н₂О/1 мин, поток: 0,5 мл/мин): 4,51 мин.

Пример 54. (1-Формиламиноциклопропилметил)-амид (2S,4S,5S,7S)-5-амино-4-гидрокси-2-изопропил-7-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)-бензил]-8-метилнонановой кислоты

Искомое соединение получают по общей методике (II).

МС (ЖХ-МС): 551 [М+Н]⁺; t_R (ВЭЖХ, колонка С8, 5-95% CH₃CN/H₂O/6,5 мин, 95% CH₃CN/H₂O/1 мин, поток: 0,5 мл/мин): 4,41 мин.

Пример 55. (1-Ацетиламиноциклопропилметил)-амид (2S,4S,5S,7S)-5-амино-4-гидрокси-2-изопропил-7-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)-бензил]-8-метилнонановой кислоты

Искомое соединение получают по общей методике (II).

MC (ЖХ-МС): 565,1 [M+H]⁺; t_R (ВЭЖХ, колонка С8, 5-95% CH₃CN/H₂O/6,5 мин, 95% CH₃CN/H₂O/1 мин, поток: 0,5 мл/мин): 4,46 мин.

Пример 56. (1-Формиламиноциклопентилметил)-амид (2S,4S,5S,7S)-5-амино-4-гидрокси-2-изопропил-7-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)-бензил]-8-метилнонановой кислоты

Искомое соединение получают по общей методике (II),

MC (ЖХ-МС): 579,1 [М+Н]⁺; t_R (ВЭЖХ, колонка С8, 5-95% CH₃CN/H₂O/6,5 мин, 95% CH₃CN/Н₂О/1 мин, поток: 0,5 мл/мин): 4,7 мин.

Пример 57. (1-Ацетиламиноциклопентилметил)-амид (2S,4S,5S,7S)-5-амино-4-гидрокси-2-изопропил-7-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)-бензил]-8-метилнонановой кислоты

Искомое соединение получают по общей методике (II).

MC (ЖХ-МС): 592,1 [М+Н]⁺; t_R (ВЭЖХ, колонка С8, 5-95% CH₃CN/H₂O/6,5 мин, 95% CH₃CN/H₂O/1 мин, поток: 0,5 мл/мин): 4,68 мин.

Пример 58. [1-(2,2-Диметилпропиониламино)-циклопентилметил]-амид (2S,4S,5S,7S)-5-амино-4-гидрокси-2-изопропил-7-[4-метокси-3-(3- метоксипропокси)-бензил]-8-метилнонановой кислоты

Искомое соединение получают по общей методике (II).

MC (ЖХ-МС): 634,2 [M+H]⁺; t_R (ВЭЖХ, колонка С8, 5-95% CH₃CN/H₂O/6,5 мин, 95% CH₃CN/H₂O/1 мин, поток: 0,5 мл/мин): 5,18 мин.

Пример 59. {1-[(2,2-Диметил-пропиониламино)-метил]-циклопентил}-амид (2S,4S,5S,7S)-5-амино-4-гидрокси-2-изопропил-7-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)-бензил]-8-метилнонановой кислоты

Искомое соединение получают по общей методике (II).

MC (ЖХ-МС): 635,1 [M+H]⁺; t_R (ВЭЖХ, колонка С8, 5-95% CH₃CN/H₂O/6,5 мин, 95% CH₃CN/Н₂О/1 мин, поток: 0,5 мл/мин): 5,34 мин.

Пример 60. [1-({(2S,4S,5S,7S)-5-Амино-4-гидрокси-2-изопропил-7-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)-бензил]-8-метилнонаноиламино}-метил)-циклопентил]-амид циклопропанкарбоновой кислоты

Искомое соединение получают по общей методике (II).

МС (ЖХ-МС): [М+Н]⁺; R_f [CH₂Cl₂:MeOH (9:1)]: 0,18 мин.

Пример 61. Трет-бутиловый эфир [1-({(2S,4S,5S,7S)-5-амино-4-гидрокси-2-изопропил-7-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)-бензил]-8-метилнонаноиламино}-метил)-циклопропил]-карбаминовой кислоты

Искомое соединение получают по общей методике (II).

МС (ЖХ-МС): 623,1 [М+Н]⁺; t_R (ВЭЖХ, колонка С8, 5-95% CH₃CN/H₂O/6,5 мин, 95% CH₃CN/Н₂О/1 мин, поток: 0,5 мл/мин): 5,22 мин.

Пример 62. Трет-бутиловый эфир [1-({(2S,4S,5S,7S)-5-амино-4-гидрокси-2-изопропил-7-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)-бензил]-8-метилнонаноиламино}-метил)-циклопентил]-карбаминовой кислоты

Искомое соединение получают по общей методике (II).

МС (ЖХ-МС): 650,1 [M+H]⁺; t_R (ВЭЖХ, колонка С8, 5-95% CH₃CN/H₂O/6,5 мин, 95% CH₃CN/H₂O/1 мин, поток: 0,5 мл/мин): 5,43 мин.

Пример 63. (1-Аминоциклопропилметил)-амид (2S,4S,5S,7S)-5-амино-4-гидрокси-2-изопропил-7-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)-бензил]-8-метилнонановой кислоты

Искомое соединение получают по общей методике (II).

МС (ЖХ-МС): 523,1 [М+Н]⁺; t_R (ВЭЖХ, колонка С8, 5-95% CH₃CN/H₂O/6,5 мин, 95% CH₃CN/Н₂О/1 мин, поток: 0,5 мл/мин): 4,33 мин.

Пример 64. (1-Аминоциклопентилметил)-амид (2S,4S,5S,7S)-5-амино-4-гидрокси-2-изопропил-7-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)-бензил]-8-метилнонановой кислоты

Искомое соединение получают по общей методике (I).

МС (ЖХ-МС): 550,1 [М+Н]⁺; t_R (ВЭЖХ, колонка С8, 5-95% CH₃CN/Н₂О/6,5 мин, 95% CH₃CN/Н₂О/1 мин, поток: 0,5 мл/мин): 4,31 мин.

Пример 65. (4-Аминоциклогексил)-амид (2S,4S,5S,7S)-5-амино-4-гидрокси-2-изопропил-7-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)-бензил]-8-метилнонановой кислоты

Искомое соединение получают по общей методике (I).

MC (ЖХ-МС): 550,1 [M+H]⁺; t_R (ВЭЖХ, колонка С18, 10-100% CH₃CN/H₂O/5 мин, 100% CH₃CN/3 мин, 100-10% CH₃CN/Н₂О/3 мин, поток: 1,5 мл/мин): 4,18 мин.

Пример 66. (4-Аминоциклогексил)-амид (2S,4S,5S,7S)-5-амино-4-гидрокси-2-изопропил-7-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)-бензил]-8-метилнонановой кислоты

Искомое соединение получают по общей методике (I).

MC (ЖХ-МС): 550,1 [М+Н]⁺; t_R (ВЭЖХ, колонка С18, 10-100% CH₃CN/Н₂О/5 мин, 100% CH₃CN/3 мин, 100-10% CH₃CN/Н₂О/3 мин, поток: 1,5 мл/мин): 4,14 мин.

Пример 67. (1-Диметиламиноциклопропилметил)-амид (2S,4S,5S,7S)-5-амино-4-гидрокси-2-изопропил-7-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)-бензил]-8-метилнонановой кислоты

Искомое соединение получают по общей методике (II).

МС (ЖХ-МС): 551,1 [М+Н]⁺; t_R (ВЭЖХ, колонка С8, 5-95% CH₃CN/H₂O/6,5 мин, 95% CH₃CN/Н₂О/1 мин, поток: 0,5 мл/мин): 4,36 мин.

Пример 68. (1-Диметиламиноциклопентилметил)-амид (2S,4S,5S,7S)-5-амино-4-гидрокси-2-изопропил-7-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)-бензил]-8-метилнонановой кислоты

Искомое соединение получают по общей методике (II).

МС (ЖХ-МС): 578,2 [М+Н]⁺; t_R (ВЭЖХ, колонка С8, 5-95% CH₃CN/H₂O/6,5 мин, 95% CH₃CN/Н₂О/1 мин, поток: 0,5 мл/мин): 4,29 мин.

Пример 69. (1-Метоксиметилциклопентил)-амид (2S,4S,5S,7S)-5-амино-4-гидрокси-2-изопропил-7-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)-бензил]-8-метилнонановой кислоты

Искомое соединение получают по общей методике (II).

МС (ЖХ-МС): 565,1 [М+Н]⁺; t_R (ВЭЖХ, колонка С8, 5-95% CH₃CN/H₂O/6,5 мин, 95% CH₃CN/H₂O/1 мин, поток: 0,5 мл/мин): 5,11 мин.

Пример 70. (1-Метоксициклопентилметил)-амид (2S,4S,5S,7S)-5-амино-4-гидрокси-2-изопропил-7-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)-бензил]-8-метилнонановой кислоты

Искомое соединение получают по общей методике (II).

МС (ЖХ-МС): 566 [M+H]⁺; t_R (ВЭЖХ, колонка С8, 5-95% CH₃CN/H₂O/6,5 мин, 95% CH₃CN/Н₂О/1 мин, поток: 0,5 мл/мин): 5,01 мин.

Пример 71. (2S,4S,5S,7S)-5-амино-4-гидрокси-2-изопропил-7-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)-бензил]-8-метилнонановой кислоты ((1S,2S)-2-бензилоксициклопентил)-амид

Искомое соединение получают по общей методике (I).

МС (ЖХ-МС): 628,0 [M+H]⁺; t_R (ВЭЖХ, колонка С18, 10-100% CH₃CN/H₂O/5 мин, 100% CH₃CN/3 мин, 100-10% CH₃CN/H₂O/3 мин, поток: 1,5 мл/мин): 5,38 мин.

Пример 72. ((1R,2R)-2-Бензилоксициклопентил)-амид (2S,4S,5S,7S)-5-амино-4-гидрокси-2-изопропил-7-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)-бензил]-8-метилнонановой кислоты

Искомое соединение получают по общей методике (I).

MC (ЖХ-МС): 628,0 [M+H]⁺; t_R (ВЭЖХ, колонка С18, 10-100% CH₃CN/H₂O/5 мин, 100% CH₃CN/3 мин, 100-10% CH₃CN/Н₂О/3 мин, поток: 1,5 мл/мин): 5,42 мин.

Пример 73. (4-Метоксициклогексил)-амид (2S,4S,5S,7S)-5-амино-4-гидрокси-2-изопропил-7-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)-бензил]-8-метилнонановой кислоты

Искомое соединение получают по общей методике (II).

MC (ЖХ-МС): 565,1 [М+Н]⁺; t_R (ВЭЖХ, колонка С8, 5-95% CH₃CN/H₂O/6,5 мин, 95% CH₃CN/Н₂О/1 мин, поток: 0,5 мл/мин): 4,59 мин.

Пример 74. (4-Метоксициклогексил)-амид (2S,4S,5S,7S)-5-амино-4-гидрокси-2-изопропил-7-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)-бензил]-8-метилнонановой кислоты

Искомое соединение получают по общей методике (II).

МС (ЖХ-МС): 565,1 [M+H]⁺; t_R (ВЭЖХ, колонка C8, 5-95% CH₃CN/H₂O/6,5 мин, 95% CH₃CN/Н₂О/1 мин, поток: 0,5 мл/мин): 4,67 мин.

Пример 75. ((1S,2S)-2-Бензилоксициклогексил)-амид (2S,4S,5S,7S)-5-амино-4-гидрокси-2-изопропил-7-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)-бензил]-8-метилнонановой кислоты

Искомое соединение получают по общей методике (I).

МС (ЖХ-МС): 641,1 [М+Н]⁺; t_R (ВЭЖХ, колонка С18, 10-100% CH₃CN/Н₂О/5 мин, 100% CH₃CN/3 мин, 100-10% CH₃CN/H₂O/3 мин, поток: 1,5 мл/мин): 6,10 мин.

Пример 76. ((1R,2R)-2-Бензилоксициклогексил)-амид (2S,4S,5S,7S)-5-амино-4-гидрокси-2-изопропил-7-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)-бензил]-8-метилнонановой кислоты

Искомое соединение получают по общей методике (I).

МС (ЖХ-МС): 641,1 [M+H]⁺; t_R (ВЭЖХ, колонка С18, 10-100% CH₃CN/Н₂О/5 мин, 100% CH₃CN/3 мин, 100-10% CH₃CN/Н₂О/3 мин, поток: 1,5 мл/мин): 6,00 мин.

Пример 77. (1-Гидроксициклопропилметил)-амид (2S,4S,5S,7S)-5-амино-4-гидрокси-2-изопропил-7-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)-бензил]-8-метилнонановой кислоты

Искомое соединение получают по общей методике (II).

МС (ЖХ-МС): 523,1 [М+Н]⁺; t_R (ВЭЖХ, колонка С8, 5-95% CH₃CN/H₂O/6,5 мин, 95% CH₃CN/H₂O/1 мин, поток: 0,5 мл/мин): 4,52 мин.

Пример 78. ((1R,2R)-2-Гидроксициклопентил)-амид (2S,4S,5S,7S)-5-амино-4-гидрокси-2-изопропил-7-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)-бензил]-8-метилнонановой кислоты

Искомое соединение получают по общей методике (I).

МС (ЖХ-МС): 538,0 [M+H]⁺; t_R (ВЭЖХ, колонка С18, 10-100% CH₃CN/Н₂О/5 мин, 100% CH₃CN/3 мин, 100-10% CH₃CN/H₂O/3 мин, поток: 1,5 мл/мин): 4,74 мин.

Пример 79. ((1S,2S)-2-Гидроксициклопентил)-амид (2S,4S,5S,7S)-5-амино-4-гидрокси-2-изопропил-7-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)-бензил]-8-метилнонановой кислоты

Искомое соединение получают по общей методике (I).

MC (ЖХ-МС): 537,1 [M+H]⁺; t_R (ВЭЖХ, колонка С18, 10-100% CH₃CN/H₂O/5 мин, 100% CH₃CN/3 мин, 100-10% CH₃CN/H₂O/3 мин, поток: 1,5 мл/мин): 5,37 мин.

Пример 80. (1-Гидроксиметилциклопентил)-амид (2S,4S,5S,7S)-5-амино-4-гидрокси-2-изопропил-7-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)-бензил]-8-метилнонановой кислоты

Искомое соединение получают по общей методике (II).

MC (ЖХ-МС): 551,1 [М+Н]⁺; t_R (ВЭЖХ, колонка С8, 5-95% CH₃CN/H₂O/6,5 мин, 95% CH₃CN/H₂O/1 мин, поток: 0,5 мл/мин): 4,77 мин.

Пример 81. (1-Гидроксициклопентилметил)-амид (2S,4S,5S,7S)-5-амино-4-гидрокси-2-изопропил-7-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)-бензил]-8-метилнонановой кислоты

Искомое соединение получают по общей методике (II).

МС (ЖХ-МС): 552 [M+H]⁺; t_R (ВЭЖХ, колонка С8, 5-95% CH₃CN/H₂O/6,5 мин, 95% CH₃CN/H₂O/1 мин, поток: 0,5 мл/мин): 4,72 мин.

Пример 82. ((1R,2R)-2-Гидроксициклогексил)-амид (2S,4S,5S,7S)-5-амино-4-гидрокси-2-изопропил-7-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)-бензил]-8-метилнонановой кислоты

Искомое соединение получают по общей методике (I).

МС (ЖХ-МС): 551,1 [M+H]⁺; t_R (ВЭЖХ, колонка С18, 10-100% CH₃CN/H₂O/5 мин, 100% CH₃CN/3 мин, 100-10% CH₃CN/Н₂О/3 мин, поток: 1,5 мл/мин): 4,62 мин.

Пример 83. ((1S,2S)-2-Гидроксициклогексил)-амид (2S,4S,5S,7S)-5-амино-4-гидрокси-2-изопропил-7-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)-бензил]-8-метилнонановой кислоты

Искомое соединение получают по общей методике (I).

МС (ЖХ-МС): 551,1 [M+H]⁺; t_R (ВЭЖХ, колонка С18, 10-100% CH₃CN/Н₂О/5 мин, 100% CH₃CN/3 мин, 100-10% CH₃CN/H₂O/3 мин, поток: 1,5 мл/мин): 4,41 мин.

Пример 84. (4-Гидроксициклогексил)-амид (2S,4S,5S,7S)-5-амино-4-гидрокси-2-изопропил-7-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)-бензил]-8-метилнонановой кислоты

Искомое соединение получают по общей методике (I).

МС (ЖХ-МС): 551,3 [M]⁺; R_f [CH₂Cl₂:MeOH (9:1)]: 0,61 мин.

Пример 85. (4-Гидроксициклогексил)-амид (2S,4S,5S,7S)-5-амино-4-гидрокси-2-изопропил-7-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)-бензил]-8-метилнонановой кислоты

Искомое соединение получают по общей методике (I).

MC (ЖХ-МС): 552,0 [М+Н]⁺; t_R (ВЭЖХ, колонка С18, 10-100% CH₃CN/H₂O/5 мин, 100% CH₃CN/3 мин, 100-10% CH₃CN/H₂O/3 мин, поток: 1,5 мл/мин): 5,81 мин.

Пример 86. (1-Гидроксициклогексилметил)-амид (2S,4S,5S,7S)-5-амино-4-гидрокси-2-изопропил-7-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)-бензил]-8-метилнонановой кислоты

Искомое соединение получают по общей методике (III).

MC (ЖХ-МС): 565,2 [М+Н]⁺; t_R (ВЭЖХ, колонка С8, 5-95% CH₃CN/H₂O/6,5 мин, 95% CH₃CN/Н₂О/1 мин, поток: 0,5 мл/мин): 5,07 мин.

Пример 87. ((R)-1-Фенилэтил)-амид (2S,4S,5S,7S)-5-амино-4-гидрокси-2-изопропил-7-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)-бензил]-8-метилнонановой кислоты

Искомое соединение получают по общей методике (I).

MC (ЖХ-МС): 558,3 [M+H]⁺; t_R (ВЭЖХ, колонка С8, 5-95% CH₃CN/H₂O/6,5 мин, 95% CH₃CN/Н₂О/1 мин, поток: 0,5 мл/мин): 4,63 мин.

Пример 88. ((S)-1-Фенилэтил)-амид (2S,4S,5S,7S)-5-амино-4-гидрокси-2-изопропил-7-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)-бензил]-8-метилнонановой кислоты

Искомое соединение получают по общей методике (I).

МС (ЖХ-МС): 558,3 [M+H]⁺; t_R (ВЭЖХ, колонка С8, 5-95% CH₃CN/H₂O/6,5 мин, 95% CH₃CN/H₂O/1 мин, поток: 0,5 мл/мин): 4,69 мин.

Пример 89. (1-Метил-1-фенилэтил)-амид (2S,4S,5S,7S)-5-амино-4-гидрокси-2-изопропил-7-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)-бензил]-8-метилнонановой кислоты

Искомое соединение получают по общей методике (I).

МС (ЖХ-МС): 572,0 [M+H]⁺; t_R (ВЭЖХ, колонка С8, 5-95% CH₃CN/H₂O/6,5 мин, 95% CH₃CN/Н₂О/1 мин, поток: 0,5 мл/мин): 3,85 мин.

Пример 90. (Нафталин-1-илметил)-амид (2S,4S,5S,7S)-5-амино-4-гидрокси-2-изопропил-7-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)-бензил]-8-метилнонановой кислоты

Искомое соединение получают по общей методике (I).

МС (ЖХ-МС): 594,5 [M+H]⁺; R_f [CH₂Cl₂:MeOH (9:1)]: 0,21 мин.

Пример 91. Индан-2-иламид (2S,4S,5S,7S)-5-амино-4-гидрокси-2-изопропил-7-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)-бензил]-8-метилнонановой кислоты

Искомое соединение получают по общей методике (I).

МС (ЖХ-МС): 569,1 [M]⁺; t_R (ВЭЖХ, колонка С18, 10-100% CH₃CN/H₂O/5 мин, 100% CH₃CN/3 мин, 100-10% CH₃CN/Н₂О/3 мин, поток: 1,5 мл/мин): 5,16 мин.

Пример 92. 2-Метилбензиламид (2S,4S,5S,7S)-5-амино-4-гидрокси-2-изопропил-7-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)-бензил]-8-метилнонановой кислоты

Искомое соединение получают по общей методике (I).

МС (ЖХ-МС): 558,3 [M+H]⁺; R_f [CH₂Cl₂:МеОН (9:1)]: 0,17 мин.

Пример 93. 3-Метилбензиламид (2S,4S,5S,7S)-5-амино-4-гидрокси-2-изопропил-7-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)-бензил]-8-метилнонановой кислоты

Искомое соединение получают по общей методике (I).

МС (ЖХ-МС): 558,3 [M+H]⁺; t_R (ВЭЖХ, колонка С18, 10-100% CH₃CN/H₂O/5 мин, 100% CH₃CN/3 мин, 100-10% CH₃CN/H₂O/3 мин, поток: 1,5 мл/мин): 5,28 мин.

Пример 94. 4-Метилбензиламид (2S,4S,5S,7S))-5-амино-4-гидрокси-2-изопропил-7-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)-бензил]-8-метилнонановой кислоты

Искомое соединение получают по общей методике (I).

МС (ЖХ-МС): 558,3 [M+H]⁺; t_R (ВЭЖХ, колонка С8, 5-95% CH₃CN/Н₂О/6,5 мин, 95% CH₃CN/Н₂О/1 мин, поток: 0,5 мл/мин): 3,76 мин.

Пример 95. ((R)-1-п-Толилэтил)-амид (2S,4S,5S,7S)-5-амино-4-гидрокси-2-изопропил-7-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)-бензил]-8-метилнонановой кислоты

Искомое соединение получают по общей методике (I).

МС (ЖХ-МС): 571,1 [M+H]⁺; t_R (ВЭЖХ, колонка С18, 10-100% CH₃CN/H₂O/5 мин, 100% CH₃CN/3 мин, 100-10% CH₃CN/Н₂О/3 мин, поток: 1,5 мл/мин): 5,24 мин.

Пример 96. ((S)-1-п-Толилэтил)-амид (2S,4S,5S,7S))-5-амино-4-гидрокси-2-изопропил-7-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)-бензил]-8-метилнонановой кислоты

Искомое соединение получают по общей методике (I).

МС (ЖХ-МС): 571,2 [M+H]⁺; t_R (ВЭЖХ, колонка С18, 10-100% CH₃CN/Н₂О/5 мин, 100% CH₃CN/3 мин, 100-10% CH₃CN/H₂O/3 мин, поток: 1,5 мл/мин): 5,25 мин.

Пример 97. 4-Изопропилбензиламид (2S,4S,5S,7S))-5-амино-4-гидрокси-2-изопропил-7-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)-бензил]-8-метилнонановой кислоты

Искомое соединение получают по общей методике (I).

МС (ЖХ-МС): 586,3 [M+H]⁺; t_R (ВЭЖХ, колонка С18, 10-100% CH₃CN/H₂O/5 мин, 100% CH₃CN/3 мин, 100-10% CH₃CN/Н₂О/3 мин, поток: 1,5 мл/мин): 4,26 мин.

Пример 98. 2-Метоксибензиламид (2S,4S,5S,7S)-5-амино-4-гидрокси-2-изопропил-7-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)-бензил]-8-метилнонановой кислоты

Искомое соединение получают по общей методике (I).

МС (ЖХ-МС): 573,3 [M]⁺; R_f [CH₂Cl₂:MeOH (9:1)]: 0,15 мин.

Пример 99. 3-Метоксибензиламид (2S,4S,5S,7S))-5-амино-4-гидрокси-2-изопропил-7-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)-бензил]-8-метилнонановой кислоты

Искомое соединение получают по общей методике (I).

МС(ЖХ-МС): 573,3 [M]⁺; R_f [CH₂Cl₂:(9:1)]: 0,17 мин.

Пример 100. 4-Метоксибензиламид (2S,4S,5S,7S)-5-амино-4-гидрокси-2-изопропил-7-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)-бензил]-8-метилнонановой кислоты

Искомое соединение получают по общей методике (I).

МС (ЖХ-МС): 573,3 [M]⁺; R_f [CH₂Cl₂:MeOH (9:1)]: 0,14 мин.

Пример 101. [(S)-1-(3-Метоксифенил)-этил]-амид (2S,4S,5S,7S)-5-амино-4-гидрокси-2-изопропил-7-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)-бензил]-8-метилнонановой кислоты

Искомое соединение получают по общей методике (I).

МС (ЖХ-МС): 587,2 [M+H]⁺; t_R (ВЭЖХ, колонка С18, 10-100% CH₃CN/H₂O/5 мин, 100% CH₃CN/3 мин, 100-10% CH₃CN/H₂O/3 мин, поток: 1,5 мл/мин: 5,10 мин.

Пример 102. [(R)-1-(3-Метоксифенил)-этил]-амид (2S,4S,5S,7S)-5-амино-4-гидрокси-2-изопропил-7-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)-бензил]-8-метилнонановой кислоты

Искомое соединение получают по общей методике (I).

MC (ЖХ-МС): 587,1 [M+H]⁺; t_R (ВЭЖХ, колонка С18, 10-100% CH₃CN/H₂O/5 мин, 100% CH₃CN/3 мин, 100-10% CH₃CN/H₂O/3 мин, поток: 1,5 мл/мин): 5,10 мин.

Пример 103. [(S)-1-(4-Метоксифенил)-этил]-амид (2S,4S,5S,7S)-5-амино-4-гидрокси-2-изопропил-7-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)-бензил]-8-метилнонановой кислоты

Искомое соединение получают по общей методике (I).

MC (ЖХ-МС): 587,1 [M+H]⁺; t_R (ВЭЖХ, колонка С18, 10-100% CH₃CN/H₂O/5 мин, 100% CH₃CN/3 мин, 100-10% CH₃CN/H₂O/3 мин, поток: 1,5 мл/мин): 5,07 мин.

Пример 104. [(R)-1-(4-Метоксифенил)-этил]-амид (2S,4S,5S,7S)-5-амино-4-гидрокси-2-изопропил-7-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)-бензил]-8-метилнонановой кислоты

Искомое соединение получают по общей методике (I).

МС (ЖХ-МС): 587,1 [М+Н]⁺; t_R (ВЭЖХ, колонка С18, 10-100% CH₃CN/H₂O/5 мин, 100% CH₃CN/3 мин, 100-10% CH₃CN/H₂O/3 мин, поток: 1,5 мл/мин): 5,09 мин.

Пример 105. 2-Метилсульфанилбензиламид (2S,4S,5S,7S)-5-амино-4-гидрокси-2-изопропил-7-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)-бензил]-8-метилнонановой кислоты

Искомое соединение получают по общей методике (I).

МС (ЖХ-МС): 589,3 [М]⁺; R_f [CH₂Cl₂:MeOH (9:1)]: 0,10 мин.

Пример 106. 4-Метилсульфанилбензиламид (2S,4S,5S,7S)-5-амино-4-гидрокси-2-изопропил-7-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)-бензил]-8-метилнонановой кислоты

Искомое соединение получают по общей методике (I).

МС (ЖХ-МС): 589,0 [M+H]⁺; t_R (ВЭЖХ, колонка С18, 10-100% CH₃CN/H₂O/5 мин, 100% CH₃CN/3 мин, 100-10% CH₃CN/Н₂О/3 мин, поток: 1,5 мл/мин): 5,12 мин.

Пример 107. 2,5-Диметоксибензиламид (2S,4S,5S,7S)-5-амино-4-гидрокси-2-изопропил-7-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)-бензил]-8-метилнонановой кислоты

Искомое соединение получают по общей методике (I).

МС (ЖХ-МС): 603,3 [M]⁺; R_f [CH₂Cl₂:MeOH (9:1)]: 0,13 мин.

Пример 108. 2,3-Диметоксибензиламид (2S,4S,5S,7S)-5-амино-4-гидрокси-2-изопропил-7-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)-бензил]-8-метилнонановой кислоты

Искомое соединение получают по общей методике (I).

МС (ЖХ-МС): 603,3 [M]⁺; t_R (ВЭЖХ, колонка С18, 10-100% CH₃CN/H₂O/5 мин, 100% CH₃CN/3 мин, 100-10% CH₃CN/H₂O/3 мин, поток: 1,5 мл/мин): 5,03 мин.

Пример 109. 2,4-Диметоксибензиламид (2S,4S,5S,7S)-5-амино-4-гидрокси-2-изопропил-7-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)-бензил]-8-метилнонановой кислоты

Искомое соединение получают по общей методике (I).

МС (ЖХ-МС): 603,3 [M]⁺; R_f [CH₂Cl₂:MeOH (9:1)]: 0,23 мин.

Пример 110. 3,4-Диметоксибензиламид (2S,4S,5S,7S)-5-амино-4-гидрокси-2-изопропил-7-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)-бензил]-8-метилнонановой кислоты

Искомое соединение получают по общей методике (I).

МС (ЖХ-МС): 603,3 [М]⁺; R_f [CH₂Cl₂:MeOH (9:1)]: 0,18 мин.

Пример 111. 2,6-Диметоксибензиламид (2S,4S,5S,7S)-5-амино-4-гидрокси-2-изопропил-7-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)-бензил]-8-метилнонановой кислоты

Искомое соединение получают по общей методике (I).

МС (ЖХ-МС): 603,3 [М]⁺; R_f [CH₂Cl₂:MeOH (9:1)]: 0,24 мин.

Пример 112. 3,5-Диметоксибензиламид (2S,4S,5S,7S)-5-амино-4-гидрокси-2-изопропил-7-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)-бензил]-8-метилнонановой кислоты

Искомое соединение получают по общей методике (I).

МС (ЖХ-МС): 603,3 [M]⁺; t_R (ВЭЖХ, колонка С18, 10-100% CH₃CN/Н₂О/5 мин, 100% CH₃CN/3 мин, 100-10% CH₃CN/H₂O/3 мин, поток: 1,5 мл/мин): 5,04 мин.

Пример 113. 2-Трифторметоксибензиламид (2S,4S,5S,7S)-5-амино-4-гидрокси-2-изопропил-7-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)-бензил]-8-метилнонановой кислоты

Искомое соединение получают по общей методике (I).

МС (ЖХ-МС): 627,3 [M]⁺; R_f [CH₂Cl₂:MeOH (9:1)]: 0,31 мин.

Пример 114. 3-Трифторметоксибензиламид (2S,4S,5S,7S)-5-амино-4-гидрокси-2-изопропил-7-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)-бензил]-8-метилнонановой кислоты

Искомое соединение получают по общей методике (I).

МС (ЖХ-МС): 627,2 [M]⁺; R_f [CH₂Cl₂:MeOH (9:1)]: 0,17 мин.

Пример 115. 4-Трифторметоксибензиламид (2S,4S,5S,7S)-5-амино-4-гидрокси-2-изопропил-7-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)-бензил]-8-метилнонановой кислоты

Искомое соединение получают по общей методике (I).

МС (ЖХ-МС): 627,3 [M]⁺; R_f [CH₂Cl₂:MeOH (9:1)]: 0,26 мин.

Пример 116. 2-Фторбензиламид (2S,4S,5S,7S)-5-амино-4-гидрокси-2-изопропил-7-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)-бензил]-8-метилнонановой кислоты

Искомое соединение получают по общей методике (I).

МС (ЖХ-МС): 561,3 [M]⁺; t_R (ВЭЖХ, колонка С18, 10-100% CH₃CN/H₂O/5 мин, 100% CH₃CN/3 мин, 100-10% CH₃CN/H₂O/3 мин, поток: 1,5 мл/мин): 5,03 мин.

Пример 117. 3-Фторбензиламид (2S,4S,5S,7S)-5-амино-4-гидрокси-2-изопропил-7-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)-бензил]-8-метилнонановой кислоты

Искомое соединение получают по общей методике (I).

МС (ЖХ-МС): 561,3 [M]⁺; t_R (ВЭЖХ, колонка С18, 10-100% CH₃CN/H₂O/5 мин, 100% CH₃CN/3 мин, 100-10% CH₃CN/H₂O/3 мин, поток: 1,5 мл/мин): 5,09 мин.

Пример 118. 4-Фторбензиламид (2S,4S,5S,7S)-5-амино-4-гидрокси-2-изопропил-7-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)-бензил]-8-метилнонановой кислоты

Искомое соединение получают по общей методике (I).

МС (ЖХ-МС): 561,3 [M+H]⁺; t_R (ВЭЖХ, колонка С18, 10-100% CH₃CN/Н₂О/5 мин, 100% CH₃CN/3 мин, 100-10% CH₃CN/H₂O/3 мин, поток: 1,5 мл/мин): 5,08 мин.

Пример 119. [(R)-1-(4-Фторфенил)-этил]-амид (2S,4S,5S,7S)-5-амино-4-гидрокси-2-изопропил-7-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)-бензил]-8-метилнонановой кислоты

Искомое соединение получают по общей методике (I).

МС (ЖХ-МС): 575,1 [M+H]⁺; t_R (ВЭЖХ, колонка С18, 10-100% CH₃CN/Н₂О/5 мин, 100% CH₃CN/3 мин, 100-10% CH₃CN/H₂O/3 мин. поток: 1,5 мл/мин): 5,11 мин.

Пример 120. [(S)-1-(4-Фторфенил)-этил]-амид (2S,4S,5S,7S)-5-амино-4-гидрокси-2-изопропил-7-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)-бензил]-8-метилнонановой кислоты

Искомое соединение получают по общей методике (I).

МС (ЖХ-МС): 575,1 [M+H]⁺; t_R (ВЭЖХ, колонка С18, 10-100% CH₃CN/H₂O/5 мин. 100% CH₃CN/3 мин, 100-10% CH₃CN/H₂O/3 мин, поток: 1,5 мл/мин): 5,09 мин.

Пример 121. 2-Хлорбензиламид (2S,4S,5S,7S)-5-амино-4-гидрокси-2-изопропил-7-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)-бензил]-8-метилнонановой кислоты

Искомое соединение получают по общей методике (I).

MC (ЖХ-МС): 577,3 [M+H]⁺; t_R (ВЭЖХ, колонка C18, 10-100% CH₃CN/H₂O/5 мин, 100% CH₃CN/3 мин, 100-10% CH₃CN/H₂O/3 мин, поток: 1,5 мл/мин): 5,15 мин.

Пример 122. 3-Хлорбензиламид (2S,4S,5S,7S)-5-амино-4-гидрокси-2-изопропил-7-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)-бензил]-8-метилнонановой кислоты

Искомое соединение получают по общей методике (I).

MC (ЖХ-МС): 577,3 [М+Н]⁺; t_R (ВЭЖХ, колонка С18, 10-100% CH₃CN/H₂O/5 мин, 100% CH₃CN/3 мин, 100-10% CH₃CN/H₂O/3 мин, поток: 1,5 мл/мин): 5,18 мин.

Пример 123. 4-Хлорбензиламид (2S,4S,5S,7S)-5-амино-4-гидрокси-2-изопропил-7-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)-бензил]-8-метилнонановой кислоты

Искомое соединение получают по общей методике (I).

MC (ЖХ-МС): 577,3 [M]⁺; t_R (ВЭЖХ, колонка С18, 10-100% CH₃CN/H₂O/5 мин, 100% CH₃CN/3 мин, 100-10% CH₃CN/Н₂О/3 мин, поток: 1,5 мл/мин): 5,14 мин.

Пример 124. 2,5-Дифторбензиламид (2S,4S,5S,7S)-5-амино-4-гидрокси-2-изопропил-7-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)-бензил]-8-метилнонановой кислоты

Искомое соединение получают по общей методике (I).

MC (ЖХ-МС): 579,1 [M]⁺; t_R (ВЭЖХ, колонка С18, 10-100% CH₃CN/Н₂О/5 мин, 100% CH₃CN/3 мин, 100-10% CH₃CN/H₂O/3 мин, поток: 1,5 мл/мин): 5,13 мин.

Пример 125. 2,4-Дифторбензиламид (2S,4S,5S,7S)-5-амино-4-гидрокси-2-изопропил-7-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)-бензил]-8-метилнонановой кислоты

Искомое соединение получают по общей методике (I).

МС (ЖХ-МС): 579,1 [M]⁺; t_R (ВЭЖХ, колонка С18, 10-100% CH₃CN/Н₂О/5 мин, 100% CH₃CN/3 мин, 100-10% CH₃CN/Н₂О/3 мин, поток: 1,5 мл/мин): 5,07 мин.

Пример 126. 2,6-Дифторбензиламид (2S,4S,5S,7S)-5-амино-4-гидрокси-2-изопропил-7-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)-бензил]-8-метилнонановой кислоты

Искомое соединение получают по общей методике (I).

МС (ЖХ-МС): 579,0 [M]⁺; t_R (ВЭЖХ, колонка С8, 5-95% CH₃CN/H₂O/6,5 мин, 95% CH₃CN/H₂O/1 мин, поток: 0,5 мл/мин): 4,63 мин.

Пример 127. 3,4-Дифторбензиламид (2S,4S,5S,7S)-5-амино-4-гидрокси-2-изопропил-7-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)-бензил]-8-метилнонановой кислоты

Искомое соединение получают по общей методике (I).

МС (ЖХ-МС): 579,0 [М+Н]⁺; t_R (ВЭЖХ, колонка С18, 10-100% CH₃CN/H₂O/5 мин, 100% CH₃CN/3 мин, 100-10% CH₃CN/H₂O/3 мин, поток: 1,5 мл/мин): 5,11 мин.

Пример 128. 3,5-Дифторбензиламид (2S,4S,5S,7S)-5-амино-4-гидрокси-2-изопропил-7-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)-бензил]-8-метилнонановой кислоты

Искомое соединение получают по общей методике (I).

МС (ЖХ-МС): 579,1 [M+H]⁺; t_R (ВЭЖХ, колонка С18, 10-100% CH₃CN/H₂O/5 мин, 100% CH₃CN/3 мин, 100-10% CH₃CN/H₂O/3 мин, поток: 1,5 мл/мин): 5,12 мин.

Пример 129. 2-Трифторметилбензиламид (2S,4S,5S,7S)-5-амино-4-гидрокси-2-изопропил-7-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)-бензил]-8-метилнонановой кислоты

Искомое соединение получают по общей методике (I).

МС (ЖХ-МС): 611,1 [M]⁺; t_R (ВЭЖХ, колонка С18, 10-100% CH₃CN/H₂O/5 мин, 100% CH₃CN/3 мин, 100-10% CH₃CN/Н₂О/3 мин, поток: 1,5 мл/мин): 5,43 мин.

Пример 130. 3-Трифторметилбензиламид (2S,4S,5S,7S)-5-амино-4-гидрокси-2-изопропил-7-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)-бензил]-8-метилнонановой кислоты

Искомое соединение получают по общей методике (I).

МС (ЖХ-МС): 611,1 [М+Н]⁺; t_R (ВЭЖХ, колонка С18, 10-100% CH₃CN/H₂O/5 мин, 100% CH₃CN/3 мин, 100-10% CH₃CN/H₂O/3 мин, поток: 1,5 мл/мин): 5,59 мин.

Пример 131. 4-Трифторметилбензиламид (2S,4S,5S,7S)-5-амино-4-гидрокси-2-изопропил-7-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)-бензил]-8-метилнонановой кислоты

Искомое соединение получают по общей методике (I).

МС (ЖХ-МС): 611,0 [M]⁺; t_R (ВЭЖХ, колонка С18, 10-100% CH₃CN/H₂O/5 мин, 100% CH₃CN/3 мин, 100-10% CH₃CN/Н₂О/3 мин, поток: 1,5 мл/мин): 5,43 мин.

Пример 132. 4-Цианобензиламид (2S,4S,5S,7S)-5-амино-4-гидрокси-2-изопропил-7-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)-бензил]-8-метилнонановой кислоты

Искомое соединение получают по общей методике (I).

MC (ЖХ-МС): 568,3 [M]⁺; R_f [CH₂Cl₂:MeOH (9:1)]: 0,25 мин.

Пример 133. 4-Диметиламинобензиламид (2S,4S,5S,7S)-5-амино-4-гидрокси-2-изопропил-7-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)-бензил]-8-метилнонановой кислоты

Искомое соединение получают по общей методике (I).

МС (ЖХ-МС): 586,3 [M]⁺; t_R (ВЭЖХ, колонка С18, 10-100% CH₃CN/H₂O/5 мин, 100% CH₃CN/3 мин, 100-10% CH₃CN/H₂O/3 мин, поток: 1,5 мл/мин): 4,26 мин.

Пример 134. (2,3-Дигидробензо[1,4]диоксин-6-илметил)-амид (2S,4S,5S,7S)-5-амино-4-гидрокси-2-изопропил-7-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)-бензил]-8-метилнонановой кислоты

Искомое соединение получают по общей методике (I).

МС (ЖХ-МС): 601,3 [M]⁺; R_f [CH₂Cl₂:MeOH (9:1)]: 0,25 мин.

Пример 135. (2,3-Дигидробензо[1,4]диоксин-5-илметил)-амид (2S,4S,5S,7S)-5-амино-4-гидрокси-2-изопропил-7-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)-бензил]-8-метилнонановой кислоты

Искомое соединение получают по общей методике (I).

МС (ЖХ-МС): 601,3 [M]⁺; t_R (ВЭЖХ, колонка С18, 10-100% CH₃CN/H₂O/5 мин, 100% CH₃CN/3 мин, 100-10% CH₃CN/H₂O/3 мин, поток: 1,5 мл/мин): 5,07 мин.

Пример 136. (3,4-Дигидро-2H-бензо [b] [1,4]диоксепин-7-илметил)-амид (2S,4S,5S,7S)-5-амино-4-гидрокси-2-изопропил-7-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)-бензил]-8-метилнонановой кислоты

Искомое соединение получают по общей методике (I).

МС (ЖХ-МС): 615,3 [M]⁺; t_R (ВЭЖХ, колонка С18, 10-100% CH₃CN/H₂O/5 мин, 100% CH₃CN/3 мин, 100-10% CH₃CN/Н₂О/3 мин, поток: 1,5 мл/мин): 5,07 мин.

Пример 137. (2,3-Дигидробензофуран-5-илметил)-амид (2S,4S,5S,7S)-5-амино-4-гидрокси-2-изопропил-7-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)-бензил]-8-метилнонановой кислоты

Искомое соединение получают по общей методике (I).

МС (ЖХ-МС): 585,3 [M]⁺; t_R (ВЭЖХ, колонка С18, 10-100% CH₃CN/H₂O/5 мин, 100% CH₃CN/3 мин, 100-10% CH₃CN/Н₂О/3 мин, поток: 1,5 мл/мин): 5,07 мин.

Пример 138. (Бензофуран-4-илметил)-амид (2S,4S,5S,7S)-5-амино-4-гидрокси-2-изопропил-7-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)-бензил]-8-метилнонановой кислоты

Искомое соединение получают по общей методике (I).

МС (ЖХ-МС): 583,3 [M]⁺; t_R (ВЭЖХ, колонка С18, 10-100% CH₃CN/H₂O/5 мин, 100% CH₃CN/3 мин, 100-10% CH₃CN/H₂O/3 мин, поток: 1,5 мл/мин): 5,11 мин.

Пример 139. 2-Пиперидин-1-илбензиламид (2S,4S,5S,7S)-5-амино-4-гидрокси-2-изопропил-7-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)-бензил]-8-метилнонановой кислоты

Искомое соединение получают по общей методике (I).

MC (ЖХ-МС): 626,4 [M+H]⁺; t_R (ВЭЖХ, колонка С18, 10-100% CH₃CN/H₂O/5 мин, 100% CH₃CN/3 мин, 100-10% CH₃CN/H₂O/3 мин, поток: 1,5 мл/мин): 4,58 мин.

Пример 140. 3-Пиперидин-1-илбензиламид (2S,4S,5S,7S)-5-амино-4-гидрокси-2-изопропил-7-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)-бензил]-8-метилнонановой кислоты

Искомое соединение получают по общей методике (I).

MC (ЖХ-МС): 626,3 [M]⁺; t_R (ВЭЖХ, колонка С18, 10-100% CH₃CN/Н₂О/5 мин, 100% CH₃CN/3 мин, 100-10% CH₃CN/Н₂О/3 мин, поток: 1,5 мл/мин): 4,35 мин.

Пример 141. 4-Пиперидин-1-илбензиламид (2S,4S,5S,7S)-5-амино-4-гидрокси-2-изопропил-7-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)-бензил]-8-метилнонановой кислоты

Искомое соединение получают по общей методике (I).

МС (ЖХ-МС): 626,4 [M]⁺; R_f [CH₂Cl₂:MeOH (9:1)]: 0,35 мин.

Пример 142. 2-Морфолин-4-илбензиламид (2S,4S,5S,7S)-5-амино-4-гидрокси-2-изопропил-7-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)-бензил]-8-метилнонановой кислоты

Искомое соединение получают по общей методике (I).

МС (ЖХ-МС): 628,4 [M]⁺; t_R (ВЭЖХ, колонка С18, 10-100% CH₃CN/Н₂О/5 мин, 100% CH₃CN/3 мин, 100-10% CH₃CN/H₂O/3 мин, поток: 1,5 мл/мин): 4,58 мин.

Пример 143. 3-Морфолин-4-илбензиламид (2S,4S,5S,7S)-5-амино-4-гидрокси-2-изопропил-7-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)-бензил]-8-метилнонановой кислоты

Искомое соединение получают по общей методике (I).

МС (ЖХ-МС): 628,3 [M]⁺; t_R (ВЭЖХ, колонка С18, 10-100% CH₃CN/H₂O/5 мин, 100% CH₃CN/3 мин, 100-10% CH₃CN/H₂O/3 мин, поток: 1,5 мл/мин): 4,61 мин.

Пример 144. 4-Морфолин-4-илбензиламид (2S,4S,5S,7S)-5-амино-4-гидрокси-2-изопропил-7-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)-бензил]-8-метилнонановой кислоты

Искомое соединение получают по общей методике (I).

МС (ЖХ-МС): 628,4 [M]⁺; t_R (ВЭЖХ, колонка С18, 10-100% CH₃CN/H₂O/5 мин, 100% CH₃CN/3 мин, 100-10% CH₃CN/H₂O/3 мин, поток: 1,5 мл/мин): 4,55 мин.

Пример 145. 2-Пирролидин-1-илбензиламид (2S,4S,5S,7S)-5-амино-4-гидрокси-2-изопропил-7-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)-бензил]-8-метилнонановой кислоты

Искомое соединение получают по общей методике (I).

MC (ЖХ-МС): 612,4 [M+H]⁺; t_R (ВЭЖХ, колонка С18, 10-100% CH₃CN/H₂O/5 мин, 100% CH₃CN/3 мин, 100-10% CH₃CN/H₂O/3 мин, поток: 1,5 мл/мин): 4,46 мин.

Пример 146. 3-Пирролидин-1-илбензиламид (2S,4S,5S,7S)-5-амино-4-гидрокси-2-изопропил-7-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)-бензил]-8-метилнонановой кислоты

Искомое соединение получают по общей методике (I).

MC (ЖХ-МС): 612,3 [M]⁺; t_R (ВЭЖХ, колонка С18, 10-100% CH₃CN/Н₂О/5 мин, 100% CH₃CN/3 мин, 100-10% CH₃CN/H₂O/3 мин, поток: 1,5 мл/мин): 4,66 мин.

Пример 147. 4-Пирролидин-1-илбензиламид (2S,4S,5S,7S)-5-амино-4-гидрокси-2-изопропил-7-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)-бензил]-8-метилнонановой кислоты

Искомое соединение получают по общей методике (I).

MC (ЖХ-МС): 612,4 [M]⁺; t_R (ВЭЖХ, колонка С18, 10-100% CH₃CN/H₂O/5 мин, 100% CH₃CN/3 мин, 100-10% CH₃CN/Н₂О/3 мин, поток: 1,5 мл/мин): 4,37 мин.

Пример 148. 3-Пиррол-1-илбензиламид (2S,4S,5S,7S)-5-амино-4-гидрокси-2-изопропил-7-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)-бензил]-8-метилнонановой кислоты

Искомое соединение получают по общей методике (I).

МС (ЖХ-МС): 608,3 [M]⁺; R_f [CH₂Cl₂:MeOH (9:1)]: 0,37 мин.

Пример 149. 4-Пиррол-1-илбензиламид (2S,4S,5S,7S)-5-амино-4-гидрокси-2-изопропил-7-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)-бензил]-8-метилнонановой кислоты

Искомое соединение получают по общей методике (I).

МС (ЖХ-МС): 608,3 [M]⁺; R_f [CH₂Cl₂:MeOH (9:1)]: 0,35 мин.

Пример 150. 4-Тиофен-3-илбензиламид (2S,4S,5S,7S)-5-амино-4-гидрокси-2-изопропил-7-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)-бензил]-8-метилнонановой кислоты

Искомое соединение получают по общей методике (I).

МС (ЖХ-МС): 625,3 [М]⁺; t_R (ВЭЖХ, колонка С18, 10-100% CH₃CN/H₂O/5 мин, 100% CH₃CN/3 мин, 100-10% CH₃CN/Н₂О/3 мин, поток: 1,5 мл/мин): 5,45 мин.

Пример 151. Фенетиламид (2S,4S,5S,7S)-5-амино-4-гидрокси-2-изопропил-7-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)-бензил]-8-метилнонановой кислоты

Искомое соединение получают по общей методике (I).

MC (ЖХ-МС): 557,1 [M]⁺; t_R (ВЭЖХ, колонка С18, 10-100% CH₃CN/Н₂О/5 мин, 100% CH₃CN/3 мин, 100-10% CH₃CN/H₂O/3 мин, поток: 1,5 мл/мин): 5,18 мин.

Пример 152. [1-Метил-1-(1-фенилциклопропил)-этил]-амид (2S,4S,5S,7S)-5-амино-4-гидрокси-2-изопропил-7-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)-бензил]-8-метилнонановой кислоты

Искомое соединение получают по общей методике (II).

MC (ЖХ-МС): 611,1 [М+Н]⁺; t_R (ВЭЖХ, колонка С8, 5-95% CH₃CN/H₂O/6,5 мин, 95% CH₃CN/Н₂О/1 мин, поток: 0,5 мл/мин): 5,6 мин.

Пример 153. [2-(2-Фторфенил)-этил]-амид (2S,4S,5S,7S)-5-амино-4-гидрокси-2-изопропил-7-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)-бензил]-8-метилнонановой кислоты

Искомое соединение получают по общей методике (I).

MC (ЖХ-МС): 575,1 [М+Н]⁺; t_R (ВЭЖХ, колонка С18, 10-100% CH₃CN/H₂O/5 мин, 100% CH₃CN/3 мин, 100-10% CH₃CN/H₂O/3 мин, поток: 1,5 мл/мин): 5,12 мин.

Пример 154. [2-(3-Фторфенил)-этил]-амид (2S,4S,5S,7S)-5-амино-4-гидрокси-2-изопропил-7-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)-бензил]-8-метилнонановой кислоты

Искомое соединение получают по общей методике (I).

МС (ЖХ-МС): 575,1 [M+H]⁺; t_R (ВЭЖХ, колонка С18, 10-100% CH₃CN/H₂O/5 мин, 100% CH₃CN/3 мин, 100-10% CH₃CN/Н₂О/3 мин, поток: 1,5 мл/мин): 5,11 мин.

Пример 155. [2-(4-Фторфенил)-этил]-амид (2S,4S,5S,7S)-5-амино-4-гидрокси-2-изопропил-7-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)-бензил]-8-метилнонановой кислоты

Искомое соединение получают по общей методике (I).

МС (ЖХ-МС): 575,0 [M+H]⁺; t_R (ВЭЖХ, колонка С18, 10-100% CH₃CN/H₂O/5 мин, 100% CH₃CN/3 мин, 100-10% CH₃CN/H₂O/3 мин, поток: 1,5 мл/мин): 5,06 мин.

Пример 156. (2-Феноксиэтил)-амид (2S,4S,5S,7S)-5-амино-4-гидрокси-2-изопропил-7-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)-бензил]-8-метилнонановой кислоты

Искомое соединение получают по общей методике (I).

МС (ЖХ-МС): 573,3 [M]⁺; t_R (ВЭЖХ, колонка С18, 10-100% CH₃CN/H₂O/5 мин, 100% CH₃CN/3 мин, 100-10% CH₃CN/H₂O/3 мин, поток: 1,5 мл/мин): 5,08 мин.

Пример 157. [2-(4-Метоксифенокси)-этил]-амид (2S,4S,5S,7S)-5-амино-4-гидрокси-2-изопропил-7-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)-бензил]-8-метилнонановой кислоты

Искомое соединение получают по общей методике (I).

МС (ЖХ-МС): 603,1 [М+Н]⁺; t_R (ВЭЖХ, колонка С18, 10-100% CH₃CN/H₂O/5 мин, 100% CH₃CN/3 мин, 100-10% CH₃CN/H₂O/3 мин, поток: 1,5 мл/мин): 5,09 мин.

Пример 158. Раствор желатина

Стерильно профильтрованный водный раствор, содержащий 20% циклодекстринов в качестве солюбилизатора, одного из соединений формулы (I), отмеченных в предшествующих примерах, в качестве активного ингредиента, при нагревании и в асептических условиях смешивают со стерильным раствором желатина, содержащим фенол в качестве консерванта, так чтобы получить 1,0 мл раствора, обладающего следующим составом:

Активный ингредиент 3 мг Желатин 150,0 мг Фенол 4,7 мг Дистиллированная вода, содержащая 20% 1,0 мл Активный ингредиент 3 мг циклодекстринов в качестве солюбилизатора  

Пример 159. Стерильное сухое соединение для инъекций

Пять (5) мг одного из соединений формулы (I), отмеченных в предшествующих примерах, в качестве активного ингредиента, растворяют в 1 мл водного раствора, содержащего 20 мг маннита и 20% циклодекстринов в качестве солюбилизатора. Раствор стерильно фильтруют и в асептических условиях вводят в ампулу объемом 2 мл, глубоко замораживают и лиофилизируют. Перед употреблением лиофилизат растворяют в 1 мл дистиллированной воды или 1 мл физиологического раствора. Раствор вводят внутримышечно или внутривенно. Композицию также можно поместить в двухкамерные одноразовые шприцы.

Пример 160. Препарат для назального распыления

Пятьсот (500) мг тонкоразмолотого (<5,0 г) порошка одного из соединений формулы (I), отмеченных в предшествующих примерах, суспендируют в качестве активного ингредиента в смеси 3,5 мл "Myglyol 8 12" и 0,08 г бензилового спирта. Суспензию помещают в контейнер, обладающий дозирующим клапаном. Пять (5,0) г "Фреон 12" через клапан под давлением вводят в контейнер. "Фреон" при встряхивании растворяют в смеси миглиол/бензиловый спирт. Контейнер для распыления содержит примерно 100 разовых доз, которые можно вводить по отдельности.

Пример 161. Таблетки с пленочным покрытием

Следующие компоненты перерабатывают для приготовления 10000 таблеток, каждая из которых содержит 100 мг активного ингредиента:

Активный ингредиент 1000 г Кукурузный крахмал 680 г Коллоидная кремниевая кислота 200 г Стеарат магния 20 г Стеариновая кислота 50 г Натриевая соль карбоксиметилкрахмала 250 г Вода сколько требуется

Смесь одного из соединений формулы (I), отмеченных в предшествующих примерах, в качестве активного ингредиента, 50 г кукурузного крахмала и коллоидную кремниевую кислоту перерабатывают во влажную массу с пастой из крахмала, полученной из 250 г кукурузного крахмала и 2,2 кг деминерализованной воды. Массу продавливают через сито с размером ячеек 3 мм и сушат при 45°С в течение 30 мин в сушилке с псевдоожиженным слоем. Высушенные гранулы продавливают через сито с размером ячеек 1 мм, смешивают с предварительно просеянной смесью (сито с размером ячеек 1 мм) 330 г кукурузного крахмала, стеарата магния, стеариновой кислоты и натриевой соли карбоксиметилкрахмала и прессуют с получением немного двояковыпуклых таблеток.

Хотя настоящее изобретение описано довольно подробно с помощью предпочтительных вариантов его осуществления, без отклонения от сущности и объема описанных предпочтительных вариантов его осуществления возможны другие варианты его осуществления. Вся цитированная литература и патенты (США и другие)во всей их полноте включены в настоящее изобретение в качестве ссылки, как если бы они полностью были описаны в настоящем изобретении.

Изобретение относится к амиду δ-амино-γ-гидрокси-ω-арилалкановой кислоты формулы (I) и его фармацевтически приемлемым солям, обладающему способностью ингибировать ренин. Также описаны фармацевтические композиции, включающие эти соединения, и применение соединений для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения патологических состояний, связанных с активностью ренина, в частности для лечения гипертензии. 4 н. и 17 з.п. ф-лы.

1. Амид δ-амино-γ-гидрокси-ω-арилалкановой кислоты формулы (I)

в которой R¹ обозначает водород;
R² обозначает С₁-С₄алкокси-С₁-С₄алкокси или С₁-С₄алкокси-С₁-С₄алкил;
R³ обозначает С₁-С₄алкил или С₁-С₄алкокси;
R⁴ обозначает водород;
Х обозначает метилен;
R⁵ обозначает низший алкил;
R⁶ обозначает водород;
R⁷ обозначает незамещенную аминогруппу;
R⁸ обозначает разветвленный С₃-С₄алкил;
R⁹ обозначает С₃-С₁₂циклоалкил, замещенный низшим алкилом, гидроксигруппой, низшей алкоксигруппой, низшей алкокси-алкоксигруппой, галогенами или низшим алкоксикарбонилом, где низший алкил может быть дополнительно замещен гидроксигруппой; С₃- С₁₂циклоалкил-низший алкил, где циклоалкил необязательно замещен низшим алкилом, гидроксигруппой, низшей алкоксигруппой, низшей алкокси-алкоксигруппой или галогенами, или алкил может быть замещен галогенами, или алкоксигруппа может быть замещена галогенами; С₃- С₁₂циклоалкилкарбоксамиды; N-моно или N,N-ди(низший алкил)замещенные С₃-С₁₂циклоалкилкарбоксамиды; или необязательно замещенный арил-низший алкил, где арил может быть необязательно замещен низшим алкилом, низшей алкоксигруппой, необязательно замещенной галогенами, гидроксигруппой, низшей алкиламиногруппой, ди(низший алкил)аминогруппой, галогеном и/или трифтометилом; или его фармацевтически приемлемая соль.

2. Соединение по п.1, в котором R⁹ обозначает С₃-С₁₂циклоалкил, замещенный низшим алкилом, ОН, низшей алкоксигруппой, низшей алкокси-алкоксигруппой, галогеном, или его фармацевтически приемлемая соль.

3. Соединение по п.2, в котором
R¹ и R⁴ обозначают водород;
R² обозначает С₁-С₄алкокси-С₁-С₄алкокси;
R³ обозначает С₁-С₄алкокси;
или его фармацевтически приемлемая соль.

4. Соединение по п.2, в котором галоген обозначает фтор или хлор, или его фармацевтически приемлемая соль.

5. Соединение по п.4, в котором R³ обозначает метокси, или его фармацевтически приемлемая соль.

6. Соединение по п.5, в котором R² находится в мета-положении, а R³ находится в пара-положении, или его фармацевтически приемлемая соль.

7. Соединение по п.5, в котором R³ находится в орто-положении, или его фармацевтически приемлемая соль.

8. Соединение по п.5, в котором R³ находится в мета-положении, или его фармацевтически приемлемая соль.

9. Соединение по п.2, в котором R² находится в мета-положении и обозначает С₁-С₄алкокси-С₁-С₄алкокси, или его фармацевтически приемлемая соль.

10. Амид δ-амино-γ-гидрокси-ω-арилалкановой кислоты по п.1 формулы (Ia)

в которой R¹ обозначает водород;
R² обозначает С₁-С₄алкокси-С₁-С₄алкокси или С₁-С₄алкокси-С₁-С₄алкил;
R³ обозначает С₁-С₄алкил или С₁-С₄алкокси;
R⁴ обозначает водород;
Х обозначает метилен;
R⁵ обозначает низший алкил;
R⁶ обозначает водород;
R⁷ обозначает незамещенную аминогруппу;
R⁸ обозначает разветвленный С₃-С₄алкил;
R⁹ обозначает С₃-С₁₂циклоалкил, замещенный низшим алкилом, гидроксигруппой, низшей алкоксигруппой, низшей алкокси-алкоксигруппой или галогенами; С₃-С₁₂циклоалкил-низший алкил, где циклоалкил необязательно замещен низшим алкилом, гидроксигруппой, низшей алкоксигруппой, низшей алкокси-алкоксигруппой или галогенами, или алкил может быть замещен галогенами, или алкоксигруппа может быть замещена галогенами; С₃-С₁₂циклоалкилкарбоксамиды; N-моно или N,N-ди(низший алкил)замещенные С₃-С₁₂циклоалкилкарбоксамиды; или необязательно замещенный арил-низший алкил, где арил может быть необязательно замещен низшим алкилом, низшей алкоксигруппой, необязательно замещенной галогенами, гидроксигруппой, низшей алкиламиногруппой, ди(низший алкил)аминогруппой, галогеном и/или трифтометилом; или его фармацевтически приемлемая соль.

11. Соединение по п.10, в котором R⁹ обозначает С₃-С₁₂циклоалкил, замещенный низшим алкилом, гидроксигруппой, низшей алкоксигруппой, низшей алкокси-алкоксигруппой или галогеном, или его фармацевтически приемлемая соль.

12. Соединение по п.10, в котором
R² обозначает 3-метоксипропилокси;
R³ обозначает метокси;
R⁵ обозначает изопропил;
R⁸ обозначает изопропил;
или его фармацевтически приемлемая соль.

13. Соединение по п.1, представляющее собой (1-гидроксиметилциклопентил)амид (2S,4S,5S,7S)-5-амино-4-гидрокси-2-изопропил-7-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)бензил]-8-метилнонановой кислоты, или его фармацевтически приемлемая соль.

14. Соединение по п.1, представляющее собой метиловый эфир 1-{(2S,4S,5S,7S)-5-амино-4-гидрокси-2-изопропил-7-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)бензил]-8-метилнонаноиламино}циклогексанкарбоновой кислоты, или его фармацевтически приемлемая соль.

15. Соединение по п.1, представляющее собой ((1S,2S)-2-гидроксициклопентил)амид (2S,4S,5S,7S)-5-амино-4-гидрокси-2-изопропил-7-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)бензил]-8-метилнонановой кислоты, или его фармацевтически приемлемая соль.

16. Соединение по п.1, представляющее собой ((R)-2,2-диметилциклопентил)амид (2S,4S,5S,7S)-5-амино-4-гидрокси-2-изопропил-7-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)бензил]-8-метилнонановой кислоты, или его фармацевтически приемлемая соль.

17. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей активностью в отношении ренина, включающая терапевтически эффективное количество соединения по пп.1-16 и один или более фармацевтически приемлемого инертного наполнителя(ей).

18. Применение фармацевтической композиции по п.17 для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения патологических состояний, связанных с активностью ренина.

19. Применение по п.18, в котором патологическое состояние, связанное с активностью ренина, представляет собой гипертензию.

20. Применение соединения по пп.1-16 для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения патологических состояний, связанных с активностью ренина.

21. Применение по п.20, в котором патологическое состояние, связанное с активностью ренина, представляет собой гипертензию.