Способ получения амида Советский патент 1991 года по МПК C07D209/30 A61K31/40 

S))-CHj-- CH(NH-C/0/-Het) .. . СН2-0-С (О)

Изобретение касается производства амидов гетероциклических веществ, в частности получения соединении общей I K4-CH2- CH(NH-C/0/-Het)-СН(.„ .ОН)-СН2-СН(.,)-С(0)-ШК,, где Неt-группа CJI CH-|Cli Cll-(M:-CHtCH-NRq. X или 5-С1; , С,С -алкил; R, С Co-циклоалкил; R С С -алкил, диметнлннннл, галоидвннил, шдрокси- -С С -алкил, R C Cg-алкил шш морфо линоэтил, проявляющих гипотенэив1тую активность, связанную со способностью ингибировать расщепление ангиотен- зииогена под действием ренина. Цель изобретения - создание новых более актив й х веществ указанного класса. Синтез дедут реакцией соединеш я

с амином III NH2R3 гДе Het, К,Кг см, выше, в среде низшего ал канола при комнатной температуре и выделением целевого продукта в сво Изобретение относится к способу получения новых простых амиДов индо- лas которые проявляют гипотензивную активность у млекопитающих, в том числе и человека, связанную с их спо собностыо ннгибировать расщепление ангиотензиногена под действием реннг на.

Цель изобретения « синтез новых амидных производных индола, проявляющих более эффективное ингибирова

СН2. CH-«-R2

бодном виде. Новые соединения прояв ляют более эффективное ингибирование ренина, чем полипептиды. А табл.

С

ние ренина по сравнению с полипеп- гидами

Пример I. 2R, 4S, логексил-5(5 хлориндол -2 -ил-кар- бониламино)4-гидрокси-2-(2 -хлор- 2/-пропенил)-№ метилгексамид (Het - 5-хлориндол-2-ил; R - циклогексил; R2 - С(С1)СН2 и Кг - СН3.

А. 2К,48,58-6-Циклогексил-5- (5 -хлориндол) -21 -ил-карбониламино)0

ел

V

оо

О5

ы

3

-2- (2 -хлор-2 пропенил )-) -гексацо- лактон.

К 25, мл хлористого- метилена при прибавляют 165,5 мг (0,5 ммоль) 2R, 48,53-б-циклогексил-5-амино-2- (2 -хлор -2 -пропеншО Утексанолак- тона хлоргидрата, 50,6 мгt

(0,5 ммоль) N-метилморфолнна, 97,8 мг (0,5 ммоль) 5-хлориндол-2- карбоновой кислоты, 67,5 мг (0,5 ммоль) Ытидроксибензотриазола И 103 мг (0,5 ммоль) дициклогексил- карбодиимида, а затем полученную реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ном чи. Реакционную смесь фильтруют и фильтрат упаривают досуха Остаток перерастврряют в этилацетате, про мыв агат последовательно водой, насьг щепным раствором бикарбоната натрия и соляным раствором, а затем сушат н-ап сульфатом магния. Растворитель удаляют, а остаток, 280 мг, хрома тографируют на силикагеле с исполь- зованием хлороформа в качестве элюента и получают 226 мг целевого продукта

В. 2К,48,53 6-Циклогексил-5- -(5 -хлориндол-2 ил карбониламичо) -4тидрокси 2 (2-- хлор-2- проленил) N-метил г е кс ан ами д

Раствор, содержащий 226 .мг про- дукта, полученного в примере А, в 10 мл метанола насыщают газом ме типамином с последующим выдерживани реакционной смеси при комнатной тем пературе в течение 1,5 ч Реакцион ную смесь упаривают досуха, а остат порошкуют простым эфиром с выходом 155 г требуемого продукта,

ЯМР-анализ (CDjOD) ft, м.д.: 2,7 (ЗН,с); 5,15 (2Н,м); 7,0-8,0 (4,Н,м

Пример 2.Используют мето- дику примера Аи В, в результате взаимодействия соответствующих исходных реагентов получают соединени приведенные в табл, .

К 10 мл хлористого метилена при 0°С прибавляют 20 мг (0,1 ммоль) З- хлориндол-З-карбо новой кислоты 30 мг (0,1 ммоль) 2R,48,58-6-цикло- гексил-5-амино-2-(2 метилпропил)- -У гексанолактона хлоргидрата, 15 мкл (0,1 ммоль) диэтилового эфир ци-чнофосфорной кислоты и 42 мкл (0,3 ммоль) триэтиламина0 Диметил- формамид (1 мл) прибавляют к реакци

0 «j 0 5

Q

0

5

7864

ной смеси с последующим перемешива- нием при комнатной температуре в те чение ночи. Реакционную смесь упаривают досуха и растворяют в этилаце- тате с последующим промыванием последовательно водой (2 раза), насыщенным бикарбонатом натрия (2 раза) и солевым раствором. Полученный раствор сушат сульфатом натрия и упаривают до масла, 51 мг.

В. 2Е,48,53-6-Циклогексил-5-(5- -хлориндол -3 - ил-карбониламино)- 4- тидрокси-2-(2 метилпропил)-Ы-ме- тилгексанамид

Раствор, содержащий продукт примера А, в 10 мл метанола насыщают метиламином при комнатной температуре, а затем полученную реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2:ча Затем смесь упаривают с получением 61 мг пены, которую хроматографируют на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси метанол:хлороформ Фракции, содержащие требуемый продукт, соединяют и концентрируют с выходом 14 мг целевого продукта.

ЯМР-спектр (CD3OD), Ј, м.д.: 0,95 (6Н, д, J 5 ГЦ); 2,7 (ЗН,с); 7,0-8 (4Н,м).

Пример 4. При использовании методики примера 3 в результате взаимодействия соответствующих исходных реагентов получают следующие соединения, приведенные в табл. 2.

Пример 3. 2К,48,58-6-Цикло- гексил-5(5 -хлориндол-3 -ил-карбо- ниламино)-4-гидрокси-2-(2 -метил- Пропил)- N-метилгексанамид (Het - 5 хлориндол- 3-ил; R, - циклогексил; RЈ - изопропил; R СН.

A. 2R,48,58-6-Циклогексил-5- -(З -хлориндОл-З -ил-карбониламино)- -2-(2 -метилпропил)- -гексанолактон .

Способность предлагаемых соединений действовать в качестве гипотензивных средств при ингибировании ренина можно видеть из следуюцего теста, проведенного in vitro.

Ингибирование ангиотензиноген- расщепляющей активности ренина in vitro.

Забор плазмы крови осуществляют у здорового лабораторного персонала, которую затем соединяют и хранят пока не потребуется в замороженном ви-

де.Перед использованием порцию плаз- №1 размораживают и центрифугируют, а полученный супернатант смешивают с ингибиторами протеазы и буфферируют до рН 7,4. Затем ингибиторы ренина, взятые в различных концентрациях, прибавляют к отдельным аликвотам су пернатанта плазмы. Полученные смеси (310 лямбда) инкубируют в течение 3 ч при 37°С вместе с контрольными смесями, не содержащими ингибиторов ренина. После инкубации смеси быстро охлаждают в ледяной воде, и каждый из образцов анализируют на выход ангиотензина 1 при использовании антитела ангиотензина . Выход ан- гиотензина , полученный в присутствии ингибиторов ренина, сравнивают с полученным без него и затем рассчи- тывают степень ингибнрования. Исполь- зуя данные, полученные на основании двойных инкубации каждого из тести руемых ингибиторов, взятых в различных концентрациях, рассчитывают концентрацию ингибитора в инкубационной смеси, необходимую для получения 50% ингибирования ангиотензиноген- расщепляющего действия ренина для каждого из испытуемых ингибиторов.

Ангиотензин 1 в охлажденных инку бационных смесях проверяют радиоиммунным анализом с использованием компонентов из комплекта для проведения радиоиммуного анализа ренина, поставляемого фирмой hecton Dickinson and Со (Orangeburg, N.Y.).

В табл.4 представлены данные, характеризующие ингибирование соединениями человеческого ренина, выраженные в виде значений цектрации препарата, ингибирования 50%.

Стандартом, используемым для сравнения, является пепстатин, который имеет величину 1С5о Ю мкМ. Соединения .получаемые по изобретению и пред- ставляющие собой простые ацелирован- ные аминокислотные производные, в противоположность полипептидам обнаруживают значительное улучшение.

1С50, т.е. кон- требуемой для

Формула изобретения

Способ получения амида общей формулы

.R,

Hei- 00 ЬЖ

м

COHWR,

10

ОН

(I)

где Het означает группу общей формулы

15

5

0

где X - водород или 5-хлор;

Кл. - водород или С -С V ал кил;

Cg-Сд циклоалкил;

С -С -алкил, метилвинил, галоидвинил или гидрокси-

С С}-ал кил;

С.-Cg-алкил или морфолиноэтил,

ч а. ю щ и и с я тем, что,

синтеза новых амидных производных индола, проявляющих более эффективное ингибирование ренина по сравнению с полипептидами, соединение общей формулы

R4 - R2

R3

о т л и с целью

35

Het-С ON H

40

о-

о

где Het имеет указанные значения;

К.- C -Cj-алкил, метилвинил, га- лоидвинил или гидрокси-С -Сдал кил,

подвергают взаимодействию с амином общей формулы

R61%,

где R-J имеет указанные значения, в низшем алканоле при комнатной тем- пературе с выделением целевого продукта в свободном виде.

Таблица