СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ N-[3-[(2-МЕТОКСИФЕНИЛ)СУЛЬФАНИЛ]-2-МЕТИЛПРОПИЛ]-3,4-ДИГИДРО-2Н-1,5-БЕНЗОКСАТИЕПИН-3-АМИНА Российский патент 2011 года по МПК C07D327/02 C07C323/20 

Описание патента на изобретение RU2414464C9

Настоящее изобретение относится к новому способу получения производного формулы (1)

его аддитивных солей и гидратов таких аддитивных солей с фармацевтически приемлемыми неорганическими или органическими кислотами, а также их таутомерных форм, энантиомеров, смесей энантиомеров и стереоизомеров в чистом виде или в рацемической или нерацемической смеси. Новый способ предпочтительно относится к соединению (1), в котором асимметрический атом углерода фрагмента 3,4-дигидро-2H-1,5-бензоксатиепина имеет абсолютную конфигурацию (R), а асимметрический атом углерода пропильной цепочки имеет абсолютную конфигурацию (S). Дескрипторы (R) и (S), используемые для уточнения абсолютной конфигурации асимметрических атомов, содержащихся в соединении формулы (1), определены соответственно правилу приоритета Cahn-Ingold-Prelog (E.L. Eliel and S.H. Wilen. Stereochemistry of Organic Compounds, John Wiley & Sons, Inc., chap. 5, 104-12, 1994).

В особенно предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения стереоизомер соединения (1) выбран из:

(3R)-N-{(2S)-3-[(2-метоксифенил)сульфанил]-2-метилпропил}-3,4-дигидро-2H-1,5-бензоксатиепин-3-амина;

его аддитивных солей и гидратов таких аддитивных солей с фармацевтически приемлемыми неорганическими или органическими кислотами. В настоящем изобретении стереоизомер считается чистым, если он содержит меньше 1% другого стереоизомера или смеси других стереоизомеров (т.е. диастереоизомерная чистота ≥98%, L'actualité chimique, 2003, 11/12, 10-4).

Соединение формулы (1) описано в заявке на патент WO 02/081464, в которой оно заявлено как приемлемое при лечении стабильной стенокардии, нестабильной стенокардии, сердечной недостаточности, врожденного синдрома Романо-Уорда, инфаркта миокарда и расстройств сердечного ритма.

В упомянутой заявке соединение формулы (1) получают реакцией восстановительного аминирования между соединением формулы (2) и альдегидом формулы (5) согласно приведенной далее схеме I.

Схема I

Однако такая реакция восстановительного аминирования создает проблемы по причине химической и стереохимический нестабильности альдегида формулы (5). К тому же относительно природы некоторых используемых реагентов, а также образующихся некоторых побочных продуктов такая последовательность является труднореализуемой в промышленном масштабе.

В способе синтеза, описанном в заявке WO 05/103027, соединение формулы (1) получают соответственно схеме II восстановлением химически и стереохимически стабильного амида формулы (6). Преимущество данного способа по существу состоит в том, что он является надежным, реализуемым в промышленном масштабе и, таким образом, при необходимости приемлемым для использования для производства больших количеств соединения (1) в противоположность способу, описанному в WO 02/081464.

Схема II

Однако, хотя данный способ является реализуемым в промышленном масштабе, он имеет два больших недостатка, которые значительно ограничивают или осложняют эксплуатацию.

• На последней стадии способа WO 05/103027 применяется восстановление амидогруппы до соответствующей аминогруппы посредством комплекса борана (BH3·ТГФ) при нагревании. В экспериментальных условиях, требующихся для осуществления упомянутой реакции восстановления, из гидрида бора (BH3) может образовываться диборан B2H6, являющийся токсичным и крайне огне- и взрывоопасным (INRS, FT n°188, 1987). По причине возможных рисков отравлений, пожаров и взрывов, обуславливаемых возможным образованием B2H6, во время манипуляций с комплексом BH3·ТГФ требуется принятие особых мер предосторожности и защиты, что значительно усложняет эксплуатацию.

В то же время оказывается, что восстановление амида (6) до амина (1) посредством других восстанавливающих агентов, отличающихся от комплекса борана (т.е. таких, которые не могут образовывать B2H6), является неудовлетворительным.

• Другой ограничивающий фактор обусловлен тем, что в способе, описанном в WO 05/103027, в качестве исходного соединения в синтезе промежуточного соединения (6) используется метил-(R)-3-гидрокси-2-метилпропаноат [72657-23-9], являющийся малодоступным в промышленном масштабе.

Таким образом, разработка способа синтеза, осуществимого в промышленном масштабе без описанных ранее недостатков, является необходимой для получения лекарственных средств, приемлемых при лечении стабильной стенокардии, нестабильной стенокардии, сердечной недостаточности, врожденного синдрома Романо-Уорда, инфаркта миокарда и расстройств сердечного ритма.

Таким образом, объектом настоящего изобретения является новый способ синтеза соединения (1), не обладающий описанными ранее ограничениями.

Так, например, способ по настоящему изобретению в противоположность способу, описанному в WO 05/103027, не включает в себя восстановление амидогруппы за счет применения восстанавливающего агента типа комплекса борана. Вследствие этого безопасность нового способа повышается в значительной степени.

Другим важным улучшением способа по настоящему изобретению является использование в качестве исходного соединения производного типа (S)-3-галоген-2-метилпропанола, являющегося в большей степени доступным, чем метил-(R)-3-гидрокси-2-метилпропаноат, используемый в способе, описанном в WO 05/103027.

Таким образом, в плане безопасности эксплуатации и в экономическом плане способ по настоящему изобретению обладает заметными преимуществами по сравнению со способом, описанным в заявке на патент WO 05/103027.

Таким образом, в первом аспекте настоящее изобретение относится к улучшению способа синтеза соединения формулы (1).

Данное соединение получают соответственно схеме III конденсацией соединений формул (2) и (3),

где R представляет собой метил или предпочтительно 4-метилфенил.

Схема III

Предпочтительным стереоизомером соединений формул (1), (2) и (3) во всех случаях является изомер, в котором асимметрические атомы углерода фрагмента 3,4-дигидро-2H-1,5-бензоксатиепина и цепочки имеют абсолютную конфигурацию (R) и (S) соответственно.

Согласно новому способу по настоящему изобретению амин (2) при нагревании предпочтительно в интервале 100-200°C взаимодействует с производным формулы (3), предпочтительно тозилатом, в присутствии основания, например ненуклеофильного азотсодержащего основания, такого как диизопропилэтиламин или триэтиламин, в инертном растворителе, таком как толуол или ксилол.

Замещение тозилатной группы первичным амином представляет собой реакцию, хорошо известную в органической химии, см., например, Organic Process Research & development, 2005, 9(3), 314. Однако неожиданным образом реакция амина (2) с тозилатом (3) оказалась поразительно эффективной. В действительности в ходе упомянутой реакции не наблюдается образования вещества, получающегося в результате диалкилирования амина (2) тозилатом (3), и побочных продуктов, получающихся вследствие отщепления п-толуолсульфоновой кислоты от соединения (3). К тому же в условиях реакции не происходит существенной рацемизации как промежуточных соединений (2) и (3), так и образующегося соединения (1). Следствием этого является то, что соединение формулы (1) получают с удовлетворительными выходом и стереохимической чистотой. В техническом отношении проведение реакции и обработка реакционной смеси являются легко осуществимыми. Таким образом, способ по настоящему изобретению является особенно приемлемым для производства больших количеств соединения формулы (1).

Во втором аспекте настоящее изобретение относится к способу синтеза нового промежуточного соединения формулы (3)

соответственно схеме IV,

Схема IV

в котором соединение формулы (4), представляющее собой 3-(2-метоксифенилсульфонил)-2-метилпропанол,

обрабатывают метансульфонилхлоридом или паратолуолсульфонилхлоридом в присутствии органического или неорганического основания, такого как, например, пиридин, триэтиламин, карбонат калия или крошка безводного гидроксида калия, для получения соединения формулы (3). Так, например, функциональную спиртовую группу 3-(метоксифенил)сульфанил-2-метилпропанола формулы (4) для получения нового соединения формулы (3) активируют предпочтительно переводом в тозилат. Предпочтительным энантиомером соединений формулы (3) является энантиомер, в котором асимметрический атом углерода имеет абсолютную конфигурацию (S).

Затем соединение формулы (3) конденсируют с амином (2) для получения соединения (1) (схема III).

В другом аспекте настоящее изобретение относится к промежуточному соединению общей формулы (3),

где R представляет собой метил или предпочтительно 4-метилфенил.

Более предпочтительно настоящее изобретение относится к промежуточному соединению общей формулы (3) такому, как описано ранее, в котором асимметрический атом углерода пропильной цепочки имеет абсолютную конфигурацию (S).

Следующие далее примеры приведены для пояснения настоящего изобретения, однако без ограничения объема патентной охраны.

Пример 1

(S)-3-(2-метоксифенил)сульфанил-2-метилпропанол-4-метилбензолсульфонат (3)

В трехгорлую колбу в инертной атмосфере вносят 10 мл метиленхлорида, 2 г (9,4 ммоль) (S)-3-(2-метоксифенилсульфанил)-2-метилпропанола, 2 г (10,5 ммоль) паратолуолсульфонилхлорида, 115 мг (0,94 ммоль) 4-диметиламинопиридина и 1,2 г (12,1 ммоль) триэтиламина, прибавляемых по каплям. После перемешивания в течение 2 ч при комнатной температуре прибавляют 10 мл деминерализованной воды. Значение pH доводят до 6,5 добавлением 2Н раствора соляной кислоты. Слои разделяют и затем органический слой промывают 10 мл деминерализованной воды. Органический слой концентрируют при пониженном давлении. Полученное маслоподобное вещество желтого цвета (3,2 г) растворяют в смеси 4,8 мл метиленхлорида и 19,2 мл изопропилового эфира. Полученный осадок отделяют фильтрованием, промывают изопропиловым эфиром 2 раза по 10 мл и сушат при 40°C при пониженном давлении. Получают упомянутое в заголовке соединение (3) в виде порошка белого цвета в количестве 2,6 г (75%).

Rf=0,56 (гептан/AcOEt: 60/40; диоксид кремния Merck 254).

tпл=86-87°C.

ЯМР 1H (CDCl3) δ: 1,03 (д, 3H, J=7,0 Гц); 2,02 (м, 1H); 2,43 (с, 3H); 2,71 (дд, 1H, J=6,8 Гц, J=13,0 Гц); 2,89 (дд, 1H, J=6,7 Гц, J=13,0 Гц); 3,87 (с, 3H); 4,01 (д, 2H, J=5,6 Гц); 6,84 (д, 1H, J=7,6 Гц); 6,88 (дд, 1H, J=7,1 Гц, J=7,6 Гц); 7,10 (д, 1H, J=7,6 Гц); 7,18 (дд, 1H, J=7,1 Гц, J=7,6 Гц); 7,32 (д, 2H, J=8,1 Гц); 7,77 (д, 2H, J=8,1 Гц).

ЯМР 13C (CDCl3) δ: 16,26; 21,62; 32,95; 35,14; 55,73; 73,37; 110,60; 121,02; 123,63; 127,62; 127,88 (2C); 129,81 (2C); 130,21; 132,88; 144,70; 157,64.

ВЭЖХ, колонка chiralcel OD (250×4,6 мм), элюент (гексан/этанол/диэтиламин, 97/3/0,1), 1 мл/мин, tуд (S)=21,02 мин; tуд (R)=19,77 мин. Хиральная чистота (изомер S), определенная по площади под кривой: 99%.

МС (APCI+) m/z: 367 (M+H), 195 (M-TsO).

Пример 2

(3R)-N-{(2S)-3-[(2-метоксифенил)сульфанил]-2-метилпропил}-3,4-дигидро-2H-1,5-бензоксатиепин-3-амин (1)

В трехгорлую колбу в инертной атмосфере вносят 6,5 г (35,9 ммоль) (R)-3,4-дигидро-2H-1,5-бензоксатиепин-3-амина и 11 г (30 ммоль) (S)-3-(2-метоксифенилсульфанил)-2-метилпропил-4-метилбензолсульфоната в 33 мл толуола. Прибавляют 6 г (60 ммоль) триэтиламина и затем реакционную смесь нагревают при 105°C при перемешивании в течение 24 ч. После охлаждения до комнатной температуры прибавляют 33 мл толуола. Органический слой промывают деминерализованной водой два раза по 66 мл, а затем обесцвечивают при перемешивании в течение часа в присутствии 2 г Noir CXV. После концентрирования при пониженном давлении промывают 33 мл 100%-ного этанола. Получают упомянутое в заголовке соединение в виде маслоподобного вещества желтого цвета (8,85 г; 79%).

Rf=0,53 (гептан/AcOEt: 60/40; диоксид кремния Merck 254).

8,85 г (23,5 ммоль) соединения (1) вносят в 53 мл смеси 100%-ный этанол/метил-трет-бутиловый эфир (2/4 об./об.). 62%-ный раствор бромоводородной кислоты (3 г; 23,5 ммоль) медленно приливают при комнатной температуре к раствору амина, а затем после перемешивания в течение двух часов при комнатной температуре полученное твердое вещество отделяют фильтрованием и промывают метил-трет-бутиловым эфиром 3 раза по 15 мл. После высушивания в течение 12 ч при 50°C получают 7,3 г (68%) гидробромида соединения (1).

tпл=129-131°C.

ЯМР 1H (ДМСО-d6) δ: 1,12 (д, 3H), 2,19 (м, 1H), 2,82 (дд, 1H), 3,05 (уш.м, 1H), 3,12 (дд, 1H), 3,23 (уш.м, 1H), 3,32 (м, 2H), 3,82 (с, 3H), 3,90 (уш.с, 1H), 4,39 (дд, 1H), 4,52 (дд, 1H), 6,98 (м, 2H), 7,07 (м, 2H), 7,23 (м, 3H), 7,40 (дд, 1H), 8,88 (уш.с, 2H обменные).

ВЭЖХ, колонка chiralcel OJ (250×4,6 мм), элюент (метанол/этанол/диэтиламин: 50/50/0,1) 1 мл/мин, tуд (R,S)=24,37 мин; tуд (R,R)=16,80 мин; tуд (S,S)=19,79 мин; tуд (S,R)=15,05 мин). Хиральная чистота (изомер R,S), определенная по процентной доле площади под кривой: 98%.

Похожие патенты RU2414464C9

название год авторы номер документа
ЦИКЛОАЛКИЛНИТРИЛПИРАЗОЛОПИРИДОНЫ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ЯНУС-КИНАЗЫ 2014
  • Чайлдерс Мэттью Ллойд
  • Динсмор Кристофер
  • Фуллер Питер
  • Герин Дэвид
  • Катц Джейсон Дэвид
  • Пу Цинлинь
  • Скотт Марк Е.
  • Томпсон Кристофер Ф.
  • Чжан Хунцзюнь
  • Фолкон Дэниелл
  • Торрес Луис
  • Брубейкер Джейсон
  • Цзэн Хунбо
  • Цай Цзяцян
  • Ду Сяосин
  • Ван Чунган
  • Бай Юньфын
  • Кун Норман
  • Лю Юймэй
  • Чжэн Чжисян
RU2655380C2
ПРОИЗВОДНЫЕ 3-ЗАМЕЩЕННОГО 4-АРИЛХИНОЛИН-2-ОНА В КАЧЕСТВЕ МОДУЛЯТОРОВ КАЛИЕВЫХ КАНАЛОВ 1999
  • Хевавасам Пийазена
  • Старретт Джон Е. Мл.
RU2240998C2
ЗАМЕЩЕННЫЕ 1,2-ДИГИДРО-3Н-ПИРАЗОЛО[3,4-D]ПИРИМИДИН-3-ОНЫ 2019
  • Хуан, Питер, Циньхуа
  • Банкер, Кевин, Дуэйн
  • Борен, Брант, Клейтон
  • Хегде, Сайи, Гаджанан
  • Лю, Хуэй
  • Унни, Адитя, Кришнан
  • Абрахам, Санни
  • Хопкинс, Чад, Дэниел
  • Паливал, Сунил
RU2812726C2
ГЕТЕРОАРИЛЬНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ IRAK И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ 2016
  • Жоран-Лебрен Кэтрин
  • Лань Жоси
  • Чэнь Остин
  • Кларк Райан С.
RU2743360C2
НОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ ЗАМЕЩЕННОГО N-(3-ФТОРПРОПИЛ)ПИРРОЛИДИНА, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ИХ ТЕРАПЕВТИЧЕСКОЕ ПРИМЕНЕНИЕ 2017
  • Буабула, Монсиф
  • Бролло, Морис
  • Серталь, Виктор
  • Эль-Амад, Юссеф
  • Филош-Ромм, Брюно
  • Алле, Франк
  • Маккорт, Гари
  • Шио, Лоран
  • Табар, Мишель
  • Террье, Коринн
  • Томсон, Фабьенн
RU2742278C2
ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ МУСКАРИНОВЫЕ АГОНИСТЫ И КОМПОЗИЦИИ, ИХ ПРИМЕНЕНИЕ И СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ 2002
  • Скьербек Нильс
  • Кох Кристиан Норуп
  • Фриберг Бо Леннарт Микаэль
  • Тольф Бо-Рагнар
RU2292346C2
ПРИМЕНЕНИЕ 3-(R)-[3-(2-МЕТОКСИФЕНИЛТИО)-2-(S)-МЕТИЛПРОПИЛ]АМИНО-3,4-ДИГИДРО-2Н-1,5-БЕНЗОКСАТИЕПИНА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РАКА И, В ЧАСТНОСТИ, ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ И/ИЛИ ЛЕЧЕНИЯ МЕТАСТАЗОВ РАКА 2012
  • Ваше Бернар
  • Ле Гран Бруно
RU2626511C2
РАПП-ПОДДЕРЖИВАЮЩИЕ ТИАЗОЛИДИНДИОНЫ И ИХ КОМБИНАЦИИ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ НЕЙРОДЕГЕНЕРАТИВНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ 2010
  • Колка Джерард Р.
  • Клетзин Рольф Ф.
  • Танис Стивен П.
  • Ларсен Скотт Д.
RU2570424C2
N-(2-ЦИАНОГЕТЕРОЦИКЛИЛ)ПИРАЗОЛОПИРИДОНЫ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ЯНУС-КИНАЗЫ 2014
  • Динсмор, Кристофер
  • Фуллер, Питер
  • Герин, Дэвид
  • Томпсон, Кристофер Ф.
  • Пу, Цинлинь
  • Скотт, Марк Е.
  • Катц, Джейсон Дэвид
  • Курукуласурия, Рави
  • Клоуз, Джошуа Т.
  • Фолкон, Дэниелл
  • Брубейкер, Джейсон
  • Цзэн, Хунбо
  • Бай, Юньфын
  • Фу, Цзяньминь
  • Кун, Норман
  • Лю, Юймэй
  • Чжэн, Чжисян
RU2669922C2
ИНГИБИТОРНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ 2013
  • Хелдер Свен
  • Благг Джулиан
  • Соланки Саваде
  • Вудуард Ханнах
  • Науд Себастьен
  • Баветсиас Вассилиос
  • Шелдрейк Питер
  • Инноченти Паоло
  • Чеунг Квай-Мин Дз.
  • Атраш Бетрас
RU2673079C2

Реферат патента 2011 года СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ N-[3-[(2-МЕТОКСИФЕНИЛ)СУЛЬФАНИЛ]-2-МЕТИЛПРОПИЛ]-3,4-ДИГИДРО-2Н-1,5-БЕНЗОКСАТИЕПИН-3-АМИНА

Изобретение относится к способу получения N-[3-[(2-метоксифенил)сульфанил]-2-метилпропил]-3,4-дигидро-2Н-1,5-бензоксатиепин-3-амина общей формулы (1),

заключающемуся в том, что в нем осуществляют конденсацию промежуточных соединений формул (2) и (3),

где R представляет собой метил или предпочтительно 4-метилфенил. Изобретение также относится к новым соединениям формулы (3), которые используются как промежуточные для получения соединения формулы (1). Технический результат - разработан новый более безопасный и экономичный способ получения N-[3-[(2-метоксифенил)сульфанил]-2-метилпропил]-3,4-дигидро-2Н-1,5-бензоксатиепин-3-амина. 3 н. и 4 з.п. ф-лы.

Формула изобретения RU 2 414 464 C9

1. Способ получения N-[3-[(2-метоксифенил)сульфанил]-2-метилпропил]-3,4-дигидро-2Н-1,5-бензоксатиепин-3-амина общей формулы (1)

отличающийся тем, что в нем осуществляют конденсацию промежуточных соединений формул (2) и (3)

где R представляет собой метил или предпочтительно 4-метилфенил.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что промежуточные соединения формулы (3), где R представляет собой метил или предпочтительно 4-метилфенил

получают осуществлением реакции 3-[(2-метоксифенил)сульфанил]-2-метилпропанола

с метансульфонилхлоридом или паратолуолсульфонилхлоридом в присутствии органического или неорганического основания, такого, как, например, пиридин, триэтиламин, карбонат калия или крошка безводного гидроксида калия, для получения соединения формулы (3).

3. Способ получения N-[3-[(2-метоксифенил)сульфанил]-2-метилпропил]-3,4-дигидро-2Н-1,5-бензоксатиепин-3-амина формулы (1) по пп.1 и 2, отличающийся тем, что соединение (1) имеет абсолютную конфигурацию (R) относительно асимметрического атома углерода фрагмента 3,4-дигидро-2Н-1,5-бензоксатиепина и абсолютную конфигурацию (S) относительно асимметрического атома углерода пропильной цепочки.

4. Способ получения N-[3-[(2-метоксифенил)сульфанил]-2-метилпропил]-3,4-дигидро-2Н-1,5-бензоксатиепин-3-амина формулы (1) по пп.1-3, отличающийся тем, что асимметрический атом углерода используемого промежуточного соединения общей формулы (3) имеет абсолютную конфигурацию (S).

5. Промежуточные соединения формулы (3), в которой R представляет собой 4-метилфенил.

6. Применение промежуточных соединений формулы (3) для получения соединений формулы (1).

7. Промежуточные соединения общей формулы (3) по п.5, в которых асимметрический атом углерода пропильной цепочки имеет абсолютную конфигурацию (S).

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2011 года RU2414464C9

WO 2005103027 A1, 03.11.2005
Способ получения производных 1,5-бензоксатиепина или его кислотно-аддитивных солей 1985
  • Хиросада Сугихара
  • Минору Хирата
SU1438611A3

RU 2 414 464 C9

Авторы

Ваше Бернар

Брюнель Ив

Морель Жан-Луи

Даты

2011-03-20Публикация

2007-11-06Подача