Способ получения производных 1,5-бензоксатиепина или его кислотно-аддитивных солей Советский патент 1988 года по МПК C07D327/02 

1

Изобретение относится к способу получения новых производных 1,5-бен- зоксатиепина, имеющих специфическую активность блокирования серотонино- вого З -рецептора, которые могут быт применены в медицине.

Цель изобретения - пол1 1ение новы производных J,5-6ензоксетиепина, обладающих ценными биологически-активными свойствами.

Пример . В 350 мл ацетона растворяют 44,7 г 2-меркапто-4-меток сифенола и 88 г метилбромацетата и к раствору добавляют 88 г безводного карбоната калия с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 5 ч, а затем нагревавшем при кипячений с обратным холодильником в течение 5-ч, После TorOj как смесь охладится, неорганическое вещество отфильтровывают, фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывают из смеси этилацетата и гексана, получая 65 г бесцветных кристаллов метил-4- метокси-2-метоксикарбонилметилтио- феноксиацетата, т.пл, ,

Вычислено,%: С 51,99, Н .

ГЭ f6 4 S

Найдено, %: С 52,18; Н 5,37.

Пример 2. В 300 мл Ы,Ы-диме- тилформамида растворяют 94,4 г ме- тил-4-метокси-2-метоксикарбонилметил- тиофеноксиацетата, к раствору по кап- лям добавляют 67 г 28%-ного метилата натрия при охлаждении льдом н перемешивают. Реакционную смесь перемешивают в течение I ч и вьшивают в ох

лажденную льдом воду, содержащую раз-40 перемешиванием при 80-90 С в

течение 30 мин. После охлаждения реакционной смеси хлористьй а14моний, который вьщеляется, отфильтровывают, фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток перекристаллизуют из смеси этилацетат-гекс ан, по-, лучая бесцветные призмы 7-метокси-З- оксо-3,4-дигидро-2Н-1,57бензоксати- епин-4-карбонитрила. Выход 5,1 г, т.пл. 32-133 С..

Вычислено,%: С 56,16; Н 3,86; N 5,95.

бавленную соляную кислоту, и осадок собирают фильтрованием, промывают водой, сушат и затем перекристаллизуют из смеси этилацетата и гексана, получая 58,7 г бесцветных кристаллов Ме- 45 тил-7-метокси-З-оксо-З,4-дигидро-2Н- I,5-бензоксатиепин-4-карбоксилата, т.пл. 79-81°С.

Вычислено : С 53,72; Н 4,51,

Найдено,%; С 53,72; Н 4,40.

Пример4. В 600 мл ацетона растворяют 60 г 2-меркапто-4-метокси- фенола и 67 г хлорацетонитрилаj к раствору При комнатной температуре в потоке азотного газа при перемешивании добавляют 125 г безводного карбоната калия с последующем перемешиванием при комнатной температуре в те50

C,,HgN03

Найдено,%: С 56,08; Н 3,79; N 5,85.

Примерб. В 200 мл метанола растворяют 15 г 7-метокси-3-оксо-3,4дигидро-2Н-1,5-бензоксатиепин-4-кар- бонитрила и раствор насыщают высушенN

чение 3 ч, а затем нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 5 ч После того,.как реакци- онная смесь охладится неорганическое вещество отфильтровывают, фильтрат концентрир5пот при пониженном давлении. Остаток перекристаллизуют из этанолу, получая бесцветные призмы 2цианометилтио-4-метоксифеноксиаце- тонитрила. Выход 65 г, т.пл, 53-54 с. ВычисленоД: С 56j39; Н 4,30; П,96.

5

5

C.

N

0

0

j

Найдено,%: С 56,57; Н 4,32; 11,78.

Пример4. В 120 мл Ы,Ы-диме- тилформамида растворяют 30 г 2 циано- метилтио-4-метоксифеноксиацетонитри- ла, к раствору по каплям добавляют 30 г 28%-ного метилата натрия при охлаждении льдом и в потоке азотного газа при перемешивании с последующим перемешиванием в течение 2 ч. Реакционную смесь выливают в охлажденную льдом воду, содержащую 12 г уксусной кис Лоты, и осадок собирают фильтрованием, промываю,т водой и пе- рекристаллизуют из хлороформа с получением бесцветных призм 3-амино- 7метокси-2Н-1,5-бензоксатиепин-4- карбонитрила, выход 19,5 г, т.пл.203- 205 С.

I

Пример5.В60мл этанола

суспендируют 6,0 г З-амино-7-метокси- 2Н-1,5-бензоксатиепин-4-карбонитрила, к суспензии добавляют 18 мл концентрированной соляной кислоты с послеC,,HgN03

Найдено,%: С 56,08; Н 3,79; N 5,85.

Примерб. В 200 мл метанола растворяют 15 г 7-метокси-3-оксо-3,4дигидро-2Н-1,5-бензоксатиепин-4-кар- бонитрила и раствор насыщают высушенным хлористым водородом, раствор держивагот при комнатной температуре в течение 4 дней. К реакционному раствору добавляют 10 мл воды, смесь выдерживают в течение ночи и концентрируют ее при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью хроматографии ни силикагельной колонке (элюент:

вы-

611

ной дублет, С,,-Н); (Н, сннгяет.

С4-Н).

Пример П. 4-хлор-2-меркапта- фенол обрабатывают метилбромацетатом таким же образом, как описано в примере 1J получая метил 4-хлор-2-мет- оксикарбонилметилтиофеноксиацетат в виде бесцветных призм (после перекри

Изобретение касается производных 1,5-бензоксатиепина, в частности получения соединений общей ф-лы I где R - Н, галоген, низшие алкил или алкоксил; X - С(0)ОН; С(0)0-,алкил; Y 7СНгОН|. СН-0-С(0)СН,, или их кислотно-аддитивных солей. имеющих специфическзпо способность блокирования S -рецептора, что может быть использовано в медицине. Цель изобретения - создание новых активных и малотоксичных веществ указанного класса. Их синтез ведут конденсацией соединений ф-л J.I и III X W-(CH2)где R и X - имеют указанные значения; W - галоген или R,2. S(0) -0- при R низший алкил, фенил, п-то- лил, при кипении реакционной смеси с выделением продукта, где Y - С -О, При восстановлении последнего При 25 С получают соединение С Y СН-ОН, ацштированием которого получают вещество с Y - СН-О-С (О)-СИ .J в свободном виде или в виде кислотно-аддитивной соли. Новые соединения оказывают блокирующее действие на серотонино- вый S -рецептор на 85-100% в концентрации 10 моль при торможении гипертонической фракции на серототин и мочегонном действии, a также показывают антитромбический эффект. Токсичность мг/кг. 5 табл. i О) С 4 СО 00 О5 С/1

хлороформ) с получением 6,0 г метил-iо сталлиэации из смеси этилацетатгекiC

7-метокси-3-оксо-3,4-дигидро-2Н-1,5- бензоксатиепин-4-карбоксилата вместе с 6,0 г исходного материала, который вьщеляют.

Пример, Аналогично, опи- 15 санному в Примере 1 метил-2-метокси- карбонилметилтиофеноксиацетат получают из 2-меркаптофенола и метилбром- ацетата. Перекристаллизация из смеси гексан-этилацетат дает бесцветш 1е призмы, т,пл, 65-66 0,

Вычислено,%: С 53,32; Н 5,22.

С ft Н,4 058

Найдено,%: С 53,20; Н 5,29,

Пример 8. Кетил-2-метокси- карбонилметилтиофеноксиацетат обра- батьгоают таким же образом, как описано в примере 2, получая бесцветное маслянистое вещество метил 3-оксо- 3,4-днгидро-2Н-1,5-бензоксатиепин-4- 30 карбоксилата.

Вычислено,%: С 55,45; Н 4,23.

C,

Найдено,%: С 55,33; Н 4,41.

П р и м е р 9, 2-Меркапто-4-ме- 35 тилфенил обрабатывают метилбромацетатом таким.же образом, как описано в примере 1, получая метил 2-метокси- карбонилметилтио-4-метилфеноксиаце20

25

сан), Т.пл, 1Ь-1ТС. ВьиисленоД: С 47,30; Н 4,30.

C iHjjClOjS

Найдено,%: С 47,40; Н 4,29,

Пример 12, Метил-4-хлор-2- метоксикарбонилметилтиофеноксиацета обрабатывают метилатом натрия таким же образом, как описано в примере 2 получая метил 7-хлор-3-оксо-3,4-ди- ГИДРО-2Н-1,5-бензоксатиепин-4-карбок силат в виде бесцветных игл, Т,пл, 92-94°С,

Вычислено,%: С 48,45; Н 3,33,

Cf HgClO S

Найдено,,: С 48,45; Н 3,06, Пример 13, Смесь 10 г метил 7-метскси-3-оксо-3,4-дигидро-2Н-1,5 бензоксатиепин-4-карбоксилата, 9,8 3-(4-фенилпиперазин-1-ил)-пропилхло рида, 6,2 г безводного карбоната ка лия 3,0 г йодистого калия и 150 мл метилэтилкетона перемешивают при на гревании с обратным холодильником в течение 25 ч. После того, как смесь охладится неорганическое вещество отфильтровывают, фильтрат концентри руют при пониженном давлении. Получающийся в результате остаток растворяют в этилацетате, раствор протат в виде бесцветных призм после пе- 40 мьшают водой и сушат. Растворитель

рекристаллизации из метанола, Т.пл, 45-46 С,

Вычислено,%: С 54,92; Н 5,67,

1зН,Оу8 .

Найдено,%: С 55,10; Н 5,70.

Пример 10,Метил 2-метоксикар- бонилме тил тио-4-ме тилфенок си аце тат (8,9 г) обрабатьтают метилатом натрия таким же образом, как описано в примере 2, получая метил 7-метил-З- оксо-3,4-ДИГИДРО-2Н-1,5-бензоксатие- пин-4-карбоксилат (5,8 г в виде бесцветного масла, . Масс спектр (м/е): 252 (И),

ИК, )

WUCTVlfi М«КС

см

1730-1750 (),

55 Найдено,%: С 63,50; Н 6,37; N 5,71,

; Пример14.В смеси раствори- MP(CDCl.j) tf : 2,23 (ЗН, с, ), телей 40 мл тетрагидрофурана и 200 мл 3,80 (ЗН, с, СООСН); 4,62 (2Н, двои- метанола растворяют 38 г метил-7-месталлиэации из смеси этилацетатгекiC

сан), Т.пл, 1Ь-1ТС. ВьиисленоД: С 47,30; Н 4,30.

C iHjjClOjS

Найдено,%: С 47,40; Н 4,29,

Пример 12, Метил-4-хлор-2- метоксикарбонилметилтиофеноксиацетат обрабатывают метилатом натрия таким же образом, как описано в примере 2, получая метил 7-хлор-3-оксо-3,4-ди- ГИДРО-2Н-1,5-бензоксатиепин-4-карбок- силат в виде бесцветных игл, Т,пл, 92-94°С,

Вычислено,%: С 48,45; Н 3,33,

Cf HgClO S

Найдено,,: С 48,45; Н 3,06, Пример 13, Смесь 10 г метил 7-метскси-3-оксо-3,4-дигидро-2Н-1,5- бензоксатиепин-4-карбоксилата, 9,8 г 3-(4-фенилпиперазин-1-ил)-пропилхлорида, 6,2 г безводного карбоната калия 3,0 г йодистого калия и 150 мл метилэтилкетона перемешивают при нагревании с обратным холодильником в течение 25 ч. После того, как смесь охладится неорганическое вещество отфильтровывают, фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Получающийся в результате остаток растворяют в этилацетате, раствор провыпаривают при пониженном давлении, получающийся остаток очищают с помощью хроматографии на колонке из си- ликагеля (элюент:гексан:этилацетат

3:1), получая метил 7-метокси-З-ок- (4-фенилпиперазин-1-ил)пропил -3, 4-ДИГИДРО-2Н- 1,5-бензоксатие- пин-4-карбоксилат, Перекристаллизация из метанола дает белые кристаллы,

Т,пл. 110-112 0. Выход 2,1 г.

Вычислено,%: С 63,81; Н 6,43; N 5,95,

Найдено,%: С 63,50; Н 6,37; N 5,71,

I токси-З-оксо-4p-(4-фeнилпипepaзин- : - 1 -ил) -пропил - 3 , А-дигидрО 2Н 1 , 5- бензоксатиепин-4-карбоксилата, полученного в примере 1, к раствору при охлаждении льдом и перемешивании пор- ; циями добавляют 3,7 г боргидрида нат- I рия. После окончания реакции раство- ; рителх выпаривают при пониженном : давлении, к остатку добавляют воду с последукмцим экстрагированием этил- ацетатом. Органические слои объединяют, промьтают водой, сушат, растворитель вьтаривают при пониженном давлении. Получакнцийся в результате оста- jg разин-Ьил)пропил3-3,4-дигидро-2Н- ток отделяют и очищают с помощью хро- 1,5-бензоксатиепин-4-карбоксилат, коматографии на силикагеяьной,колонке (злюент:гексан-этилацетат-метанол «20:10:1). Из первого элюата получают 12 г бесцветного маслянистого вещества - метил транс-3 окси-7-метов;- си-4-СЗ-(4-фенилпиперазин-1-ил)-пропил -3,4-ДИГИДРО-2Н-I,5-бензоксати«- пин-4-карбоксилата,

ИК-спектр (чистый), 3520, 25 C THgyNz tS

торый после перекристаллизации из ацетат - н-гексана превращается в бесцветные призмы. Т.пл. i68-170°C. 20 Структура продукта может быть определена с помощью рентгеноалализа кристаллов.

Рассчитано,%; С 63,01; Н 6,66; N 5,44.

.1720,

5ШР-спектр (CDClj)/ 3,45 (ЗН, синглет, OCHj); 3,60 (ЗН, синглет, OCHj),

Соединение превращается в порошок в виде гидрохлоридной соли,

Вычислено,%: С 54,15; Н 6,36$ N 5,05.

CzjHjiN OyS - 2НС1 ..1/2 HjO

Найдено,%: С 54,27; Н N 4,89.

Из последующего элюата получают 18 г бесцветного маслянистозю вещества - метил цис-3-окси 7 метокси-4- З- (4-фешшпипёразин-1-ш1) -пропил }-3,4- дигидро-2Н-1,5-бензоксатиелин-4-кар-. боксилата.

ИК-спежтр (чистый) см ; 3530, 1740,

ЯМР-спектр (CDC1 )i 3,60 (ЗН, синглет, ОСИ,.); 3,62 (ЗН, синглет, ОСИ з).

Соединение в виде гидрохлоридной соли, Т,пл, 165-175 С (разлож.).

Вычислено,%: С 54,15; Н 6,36; N 5,05,

Cj5H3iN2p5S--2HCl-l/2 HjO

Найдено,%i С 54,02; Н 6,33; N 5,00.

П р и м е р 15, Соединение, полученное в примере 4 (0,5 г), растворяют в пиридине (6 мл) и к раствору добавляют 3 мл уксусного ангидрида,

30

Найдено,%: С 63,01; Н 6,69;

N 5,40. t

Пример 16,В5мл метанола

растворяют 160 мг метил цис-3-окси- 7-метокси- 3-(4-фенилпиперазин-I-ил) пропил }-Зу4-дигидро-2Н-1,5-бензокса- тиепин-4-карбоксилата, полученного в примере 14, к раствору добавляют 3 мл 1 Н.раствора гидроокиси натрия с последующим перемешиванием при в течение ч. Реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении и к остатку добавляют 5 мл воды. До- ,водят рН смеси до 3-4 однонормальным

40

45

50

65

раствором соляной кислоты и охлаждают р осадок собирают фильтрацией и промывают ацетоном. Получают 0,13 г в виде белых кристаллов цис-З-окси-7- метокси-4- З-(4-фенилпйперазин-1-ил) пропил }-3,4-ДИГИДРО-2Н-1,5-бензокса- тиепин-4-карбоновой кислоты. Т.пл. 250-260 С (разлож.).

Рассчитано,%: С 60,48; Н 6,77; N 5,88.

C2.4H3UN205-S

Найдено,%: С 60,27; Н 5,96;Ч. N 5,66,

Пример17, Способом, описанным в примере 13, метил З-оксо-3,4- ДИГИДРО-2Н-1,5-бензоксотиепин-4-кар- боксилат подвергают конденсации с 3- (4-фенилпиперазин-1-ил)-пропш1Хлори- дом и выделяют метил 3-оксо- 3-(4-фепосле чего выдерживают смесь при комнатной температуре в течение 20 ч. Реакционный раствор вливают в охлажденную льдом воду и экстрагируют этил- ацетатом. Органический слой промьшают водным раствором уксусной кислоты, ВОДНЬПУ раствором бикарбоната натрия и последовательно водой, сушат над безводньм и сушат вьтаривани- ем при пониженном давлении и после перекристаллизации из этилацетат-н- гексан, получают 0,45 г метил цис-3- ацетокси-7-метокси-4-СЗ-(4-фенилпипе25 C THgyNz tS

торый после перекристаллизации из ацетат - н-гексана превращается в бесцветные призмы. Т.пл. i68-170°C. 20 Структура продукта может быть определена с помощью рентгеноалализа кристаллов.

Рассчитано,%; С 63,01; Н 6,66; N 5,44.

5 C THgyNz tS

0

Найдено,%: С 63,01; Н 6,69;

N 5,40. t

Пример 16,В5мл метанола

растворяют 160 мг метил цис-3-окси- 7-метокси- 3-(4-фенилпиперазин-I-ил) пропил }-Зу4-дигидро-2Н-1,5-бензокса- тиепин-4-карбоксилата, полученного в примере 14, к раствору добавляют 3 мл 1 Н.раствора гидроокиси натрия с последующим перемешиванием при в течение ч. Реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении и к остатку добавляют 5 мл воды. До- ,водят рН смеси до 3-4 однонормальным

0

5

0

5

раствором соляной кислоты и охлаждают р осадок собирают фильтрацией и промывают ацетоном. Получают 0,13 г в виде белых кристаллов цис-З-окси-7- метокси-4- З-(4-фенилпйперазин-1-ил) пропил }-3,4-ДИГИДРО-2Н-1,5-бензокса- тиепин-4-карбоновой кислоты. Т.пл. 250-260 С (разлож.).

Рассчитано,%: С 60,48; Н 6,77; N 5,88.

C2.4H3UN205-S

Найдено,%: С 60,27; Н 5,96;Ч. N 5,66,

Пример17, Способом, описанным в примере 13, метил З-оксо-3,4- ДИГИДРО-2Н-1,5-бензоксотиепин-4-кар- боксилат подвергают конденсации с 3- (4-фенилпиперазин-1-ил)-пропш1Хлори- дом и выделяют метил 3-оксо- 3-(4-фе714386П8

нилпиперазин-1 ил)-пропил -3,4-дигид- хроматографией на колонке с силикаге- РО-2Н-1,5-бензоксатиепин-4-карбокси- лем (элюент: гексан-этилацетат 1:1) лат в виде хлористоводородной соли, и получают 50 мг в виде бесцветного Перекристаллизацией из метанола полу- маслянистого продукта этил цис-З-ок- чают белые кристаллы..Т,пл. 176-178 с. си-7-метокси-4- З-(4-фенилпиперазинРассчитаноД: С 59,67; Н 6,26; I-ил)-пропил}-3,4-дигидро 2Н-1,5-бенэ- N 5,80.оксатиепин-4-карбоксилата, который

C2 HjgNj04S НС1 1/2 HjOпревращается в белый порошок (аморфНайдено,%: С 5Я,49; Н 6,33; ю ный порошок) в виде хлорнстоводород- N 5,79.ной соли. -

Пример 18. Способом, описан- Рассчитано,%: С 55,36; Н 6,52; ным в примере 14, гидрохлорид метил- N 4,97.

3-оксо -3-(4-фенилпиперазин-1-ил)про- ,4N205S 2НС1 1/4 H/jO . пилЗ-3,4-дигидро-2Н-1,5-бензоксатие- 15 Найдено,%: С 55,30; Н 6,64; пии-4-карбоксш1ата восстанавливают N 4,94.

боргидридом натрия. Вьщеление и очи- П р и м е р 20. Метил 7-метил-i- стку осуществляют с помощью хромато- . оксо-3,4-дигидро-2Н-1,5 -бензоксатие- графии на колонке с силикагелем (элю- пин-4-карбоксилат (1,7 г) алкилируют ент:гексан-зтилацетат-ме;ганол 10:10: 20 3-(4-фенилпиперазин-1-ил)пропилхлори- 1). Транс- и цис-производные получают дом способом, описанным в примере 13, из первого и второго элюента соответ- и получают метил 7-метил-3-оксо-4- ственно..СЗ-(4-фенилпиперазин-1-ил)-пропил Метил цис-З-окси-4-f3-(4-фенилпи- 3,4-дигидро-2Н-1,5-бензоксатиепин-4- перазин-1-ш1)пропил -3,4-дигидро-2Н- 25 карбоксилат (0,9 г) в виде бесцветно- 1,5-бензоксатиепин-4-карбоксилат ди- го масла.

гидрохлорид. Перекристалпиза:цией из Масс спектр (га/Е) 454 (М ). метанол-этил ацетата получают бесцвет- ,. ,чистки .t ,, .,„ . ... ные пластинки. Т.пл. 196-198 0. м-кс . см : 1760, 1730 ().

Рассчитано,%: С 55,92; Н 6,26; 30 ШР (CDClj) «, ч/млн: 2,22 (ЗН, N 5,43.синглет, ); 3,72 (ЗН, синглет,

C24H3cN,204S - 2НС1СО-гСНз), 4,62 (2Н, двойной дублет.

Найдено,%: С 55,73; Н 6,15; ). N 5,51.Гидрохлорид, белые кристаллы,

Дигидрохлорид метил транс-3-окси- 35 т.пл. 140-150°С (разлож.). (4-фенилпиперазин-1-ил)-пропилJ-Рассчитано,%: С 55,96; Н 6,20;

3,4-дигидро-2Н-1,5-бензоксатиепин-4- N 5,22.

карбоксилат. Белый порошок (аморфныйC/ jH - 2НС1 1/2 HjO.

порошок).Найдено,%: С 56,11; Н 6,19; N5,11.

Рассчитано,%: С 55,28; Н 6,31;40 П р и м е р 21. Метил 7-хлор-З-окN5,37.со-3,4-дигидро-2Н-1,5--бензоксатиепинС 4НзсМ 048 2НС1-1/3 Н О4-карбоксилат алкилируют 3-(4-фенилНайдено,%: С 55,29; И 6,49; N5,11 пиперазин-1-ил)пропилхлоридом спосоПример19. ВЗмл этанолабом, описанным в примере 13, и полурастворяют 0,12 г цис-З-окси-7-меток- 45 чают метил 7-хлор-3-оксо-4- 3-(4-фе- си-4- 3-(4-фенштиперазин-1-ш1)-про-нилпиперазин-1-ил)пропил -3,4-дигид-,

,4-ДИГИДРО-2Н-1,5-бензоксатие-ро-2Н-1,5-бензоксатиепин-4-карбоксипин-4-карбоновой кислоты, полученной :лат, который выделяют в виде гидро- в примере 16, и к раствору добавляют ;хлорида (белые кристаллы), т.пл.197- 50 мг диэтилсульфата и 100 мг кисло- 50 .

го углекислого натрия с последующим ,Рассчитано,%: С 52,18; Н 5,38;

нагреванием При температуре дефлег-N 5,07.

мации в течение 3 ч, Реакхщонный раст-С 4Н27Кур4 С 2НС1-1/4

вор вливают в воду с последующей экс-Найдено, %: С 52,11; Н 5, 1;

;тракцией этилацетатом. Органический 55 N 4,98.

слой промывают водой, сушат я раство-П р и м е р 22. Метил 7-метил-Зритель выпаривают при поюгасенном дав- оксо-4- з-(4-фенилпиперазин-1-ил)про- лении. Полученный остаток очищают ,4-дигидро-2Н-1,5-бензоксатие-.

пин-4-карбоксилат (0,9 г) восстанавливают боргидридом натрия способом, описанным в примере 14, и получают метил цис- и траис-3-оксо-7-метил-4- фенил-пиперазин-J-ил(пропил)-3,4-ди- ГИДРО-2Н-J1,5-бензоксатиепин-4-карбо- ксилат, Цис-изомар (бесцветное масло) .

ИК см- : 3540 (ОН)} 1740 (С«0).

ЯМР (CDClj)t/ ,/ч/млн; 2,35 (ЗН, синглет, C.,-CHj), 3,75 (ЗН, синглет, ).

Гидрохлорид цис-изомер (белый порошок) . .. ...

, Рассчитано,%; С 58,73; Н 6,60| N 5,48.

C-j yHaiN O S 1,5 HCl

Найдено,%: С 58,68; Н 6,96j N 5,31.

Транс-изомер (бесцветное масло).

ИК

мок С3550 (ОН); 1730

().

ЯМР (CDCl,), ч/млнг 2,25 (ЗН, синглет, С7-СНз)| 3,52 (ЗН, синглет, ).

Гидрохлорид транс-изомер, белые кристаллы, т.пл, 145-155°С.

Рассчитано,%s С 56,23; Н 6,51| N5,25.

CjjHg NjrO S 2НС1 1/4

Найдено,%: С 56,39; Н 6,53; N 5,24.

Пример 23. Метил 7-хлор- З-ок со-4-СЗ-(4-фенилпиперазин-1-ил )про- ,4-дигидро-2Н-1,5-бензоксатив- пин-4-карбоксилат восстанавливают боргидридом натрия способом, описанным в примере 14, и получают метил цис- и. транс-7-хлор-3-окси-4- 3-(4 фенилпиперазин-1-ил)пропил ,4-ди ГИДРО-2Н-1,5-бенэоксатиепин-4-карб - оксилат.

Рассчитано,%: С 51,578; Н 5,77; N 5,01.

Ca HjjNiO S -1/2

Найдено,%г С 51,77; Н 5,79; N4,97.

Гидрохлорид транс-изомера, белые кристаллы, т.пл, 15О-160- С (разлож.)

Рассчитано,%: С 52,42; Н 5,68; N 5,09.

Ci4Hi9N.i04SCl - 2НС1

Найдено,% С 52,24; Н 5,76; N4,97.

1438611

10

П р и м е р 24. Оптическое расщепление I± I метил цис-З-окси-7- метокси-4-t З - (4-фенилпштеразин-1 -ил) пропил -3,4-дигидро-2Н-1,5-бензокса- тиепин-4-карбоксилата.

/t/ Метил цис-3-окси-7-метокси-4- 3-(4-фенилпиперазин-1-ил)-пропил - 3,4-дигидро-2Н-1,5-бензоксатиепин- 4-карбоксилат (1,3 г) и S-(+)-,Г бинафтил-2,2 -диил кислый фосфат (1,0 г) растворяют в метаноле (50 мл). Раствор выпаривают в вакууме. Остаток растворяют в смеси ацетон-метанол и выдерживают в холодильнике. Кристаллический осадок отфильтровьшают и перекристаллизовывают три раза из смеси ацетон-метанол, получают белые кристаллы С of 1 +175,5 (,01, ме- - танол).

Суспензию полученных кристаллов в метиленхлориде обрабатывают 1 н, раствором гидроокиси натрия. Органический слой промывают водой-, сушат над безводным сульфатом натрия и выпаривают в вакууме. Получают свободное основ ание в виде бесцветного масла. Полученное основание растворяют в этаноле, обрабатывают хлористым водородом и выпаривают в вакууме. Остаток растирают со смесью метанол- простой эфир и получают /-/ метил цис-3-окси-7-метокси-4-f3-(4-фенилпиперазин- 1 -ил) пропил }-3, 4-дигидро- 2Н-1,5-бензоксатиепин-4-карбоксилат дигидрохлорид в виде аморфного порошка,

,0 (,54 в метаноле). Рассчитано,%; С 54,15; Н 6,36; N 5,05.

-ZHCl 1/2 Найдено,%: С 53,98; Н 6,18; N 4,83.

П р и м е р 25. Способом описанным в примере 12, соль /t/ метил цис-3-окси-7-метокси-4-С 3-(4-фенилпиперазин- 1-ил)пропил 3-3,4-дигидро- 2Н-1,5-бензоксатиепин-4-карбоксилата . и R -/-/-1,1 -бинафтил-2,2 -диил кислого фосфата перекристаллизовывшот три раза из смеси ацетон-метанол и получают белые кристаллы -172 (,03, метанол). Полученную соль обрабатывают 1 н, раствором гидроокиси натрия с последующей обработкой хлористым водородом и получают /+/ метил цис-3-окси-7-метокси-4- 3- (4-фенилпиперазин-1-ил)пропш1 -3,4ДИГИДРО-2Н-1,5-бензоксатиепин-4-кар- боксилат дигидрохлорид в виде аморфного порошка.

, + 110,8° (,48.в метаноле)

Рассчитано,%: С 54,15} Н 6,36; N 6,05.

Czf nNiOfS 2НС1 1/2 H-jO

Найдено,%: С 54,11; Н 5,93; N 4,80.

Пример эксперимента 1.

Сёротинин - блокирование рецептора предлагаемым соединением.

Экспериментальный метод.

Опыт Проводили по методу Бевана и Ошера с некоторыми изменениями. Сердце свиньи, только что убитой на бойне, было сохранено путем охлаждения льдом, и левая окружающая венеч нал артерия бьша рассечена не позднее, чем через 3 ч. Венечная артерия бьша разрезана на кольцевой препарат, приблизительно 3 мм в ширину, который был помещен при помощи пары Крючков в двзосстенный сосуд, содержащий 20 мл раствора Кребса-Гензелей та. Один из крючков был прикреплен к дну ванны,.в то время как второй был подключен к strain-gaige датчику

Таким образом, было изометрически за- 30 стерильных условиях под наркозом с

мерено и записано на полиграф сжатие кольцевого препарата венечной артерии свиньи. Температура ванны поддерживалась на уровне 37 С, а раствор Кресбагензелейта, состоявший из 118,3 мг/молекуле iJaCl, 4,7 ммоль КС1, 1,2 ммоль КН2Р04, 2,58 ммоль СаС1 -2Н-р, 1,15 ммоль MgS04 7Н20, 25 ммоль МаНСОз и 11,1 ммоль глюкозы бьш насьпцен смешанным газом 97% 3% СО .

Через 1-2 ч, когда препарат кровеносного сосуда показьюал стабильв ванну с интервалом приблизительно в 1 ч, чтобы проверить реакцию препараное натяжение, покоя, натяжение покоя 45 ленную в бедренную вену, наблюдалась довели до 2 г и 10 М серотонина (по- временная гипертоническая реакция в следняя концентрация была добавлена зависимости от дозы, а когда 30 мг/кг

серотонина вводили, например, повтор- но с интервалом в 30 мин, то бьша от- та). Когда реакция кровеносного сосу- gg мечена восстановительная гипертоничес- да на 2-3 добавления серотонина ста- кая реакция. Поэтому 30 г/кг серото- ла стабильной, концентрация опытного соединения бьша добавлена в ванну за 10 мин до следующего добавления серотонина . Серотонергетический блокирующий эффект опытного соединения бьш подсчинина применялись для исследования эффекта орального применения предла- гаемого соединения. После того, как 55 бьшо подтверждено, что 2-3 внутривенного применения 30 г/кг серотонина с интервалом около 30 мин давала повьппение стабильной гипертонической реакции. Соединение (1) (пример

тан из величин сжатия, вызванньк ее- ротонином до и после добавления опытного соединения.

Результаты эксперимента относи 1-ель- но Предлагаемых соединений показаны в табл.i.

Пример эксперимента 2, Таким же образом, как описано в первом Примере эксперимента, серото- нергический эффект блокирования опытного соединения был измерен.

Результаты изучения биологической активности для примера 13; концентрация 10 ; количество случаев 3; торможение сжатия серотонином 70,71 ±2,0%.

Пример эксперимента 3.

Оральный серотонергический эф- i фект блокирования предлагаемых соединений.

Экспериментальный метод,

Опыт проводился на самцах коротконогих гончих собак, весом 10-14 кг, Предварительно были имплантированы полиэтиленовые трубки в бедренные артерии и вены для изменения систематического кровяного давления и соответственно для внутривенного применения опытного соединения. Хирургическая операция для имплантации по- лиэтиленовых трубок была проведена в

использоваьшем пентоба рбитала натрия (30 мг/кг внутривенного применения), .Другие концы полиэтиленовых трубок бьти подсоединены подкожно к дорсаль25 ной части и выведены наружу.

Эксперимент проводился через 2 - 3 дня после операцииk Полиэтиленовая трубка, вставленная в артерию, была подключена к датчику давления и сис40 тематическое кровяное давление измерялось и постоянно записывалось на полиграфе. Когда было внутривенно внесено от 3 до 30 мг/кг серотонина :через полиэтиленовую трубку, вставсеротонина вводили, например, повтор- но с интервалом в 30 мин, то бьша от- мечена восстановительная гипертоничес- кая реакция. Поэтому 30 г/кг серото-

нина применялись для исследования эффекта орального применения предла- гаемого соединения. После того, как бьшо подтверждено, что 2-3 внутривенного применения 30 г/кг серотонина с интервалом около 30 мин давала повьппение стабильной гипертонической реакции. Соединение (1) (пример

13

2, цис-из омер-дигидрохлорид) было введено орально в дозах О,li 0,3, к },0 мг/кг и гипертоническая реакция на 30 |М г/кг серотонина постоянно проверялась, пока не получила уровен гипертонк ческой реакции, равный уровню до прршенения лекарства.

Результаты эксперимента.

Результаты эксперимента соединения Примера 2 (цис-изомер-дигидро-- хлорид), приведены в табл.2. Применение в дозах не менее 0,1 мг/кг по- казьшало зависимое от дозы и устойчивое торможение гипертонической ре- акхдаи на серотонин.

Пример эксперимента 4,

Экспериментальный метод.

Бьша удалена брыжейка у крысы со спонтанной гипертонией (возраст А недель, самец) и впрыснут через брыз жечную артерию раствор Кребса-Гензе- элейта при нагревании до 37 С. Основной ток равнялся приблизительно 4 мл/мин, при давлении перфузии около 40 мм Hg. Используемое как индикатор антагонизма кальция торможение роста давления перфузии вызвано инъекцией в брызжечную артерию 10 мг препарата КС1. Опытное соединение было введено в артерию за 30 мин до

инъекции КС1.

Результаты эксперимента.

Результаты приведены в табл.3. В случаях неприменения соедине шя,, у контрольной Группы, увеличение давления перфузии благодаря КС1 было 73120 (величина для 8 случаев ±8ЕМ/м Hg, которое было указано в табл.А как 1Ов%). Соединение примера 2 при использовании в дозах 0 - 3 -10 показьтало в зависимости от дозы значительное торможение, вызванное КС1 увеличение давления перфузии.

Пример эксперимента 5

Мочегонное действие

Экспериментальный метод.

В эксперименте использовали четыре из пяти групп крыс со спонтанной гипертонией (в возрасте 13 недель, . самцы). Экспериментальное соединение было суспендировано в изотонической соли с небольшим количеством gum ARABIC и принято орально в количестве 25 мл/кг. Изотоническая соль, содержащая только gum ARABIC, была дана и контрольной грзшпе. После применения каждая крыса бьта посаженл на 5 ч в метаболизмическую клетку дл

1

Количество мочи и коли - к

86111

сбора мочи,

честно мочевого Na и К были замерены. Концентрации Na и К были определены при помощи пламенного спек- трофотометра (типа Хитачи 205ДТ) . Результаты эксперимента. Результаты показаны в табл.4. Соединение примера 2 (цис-изомер-дигид- )Q рохлойид) при применении орально в дозах 3 мг/кг имеет тенденцию способ

ствовать выделению мочи, а также Na и К, а при применении орально в дозах 10 мг/кг дает значительное увели- чение количества мочи и увеличение экскреции Ка и К . 30 мг/кг ведут к значительному увеличению количества Мочи н и К экскреции.

Пример эксперимента 6. Антитромботическое действие на коронарное Кровообращение анестезированных собак.

Экспериментальный метод. Взрослые непородистые собаки были подвергнуты таракотомии под наркозом пентобарбитала натрия. Внутрикоронар- ный тромбоз был произведен согласно методу Фолтса и др. Артериальная каиюля была вставлена в левую окружающую венечную артерию, и артериальная кровь была пущена из общей каротид- ной артерии через экстракорпоральную-. цепь для перфузии артериальной крови.

Ток коронарной крови бьш замерен с помощью электромагнитного зонда тока крови, помещенного в экстракорпоральной цепи. Пластиковый констриктор бьш расположен вокруг окружающей венечной артерии для ее сужения на 70 - 80%. Образование внутрикоронарного тромбоза бьшо установлено по периодическому появляющемуся уменьшению и увеличению коронарного кровотока,

так как бьшо показано, что тромбоци- тарные тромбозы образуются в суженном y iacTKe из-за турбилентного тока крови и смьшается градиентом повышенного давления. Чистое образование и

устранеш1е тромбозов приводит к периодическому изменению коронарного кроотока. Таким образом, in vivo анти- тромботическое действие было опредеено эффективностью экспериментального соединения по частоте изменения оронарного кровотока.

Экспериментальное соединение было введено внутривенно.

15

Результаты эксперимента.

Когда был установлен констриктор на окружающую венечную артерию, то коронарный Кровоток постепенно умень шился с начального 20-30 мл/мин на несколько мл/мин и резко увеличился.

Уменьшение и увеличение коронарного кровотока периодически повторялись с частотой 5-15/30 мин.

Соединение примера 2 (цис-изомер- дигидрохлорид) при внутривенном применении в дозах 1 мг/кг и более приводит к уменьшению частоты периодического изменения коронарного кровотока в зависимости от дозы (табл.5), указывая, что соединение примера 2 препятствует образованию внутрикоро- нарных тромбозов, вызванных нарушением тока крови in vivo.

Токсичность.

Соединение примера 2 (цис-изомер- гидрохлорид) подкожно вводили 1с1 : iCR мышам (4-недельного возраста) и 1с1 : Wister крысам (5-недельного возраста) и вычисляли острую токсичность ,

Швотные

Мыши

Крысы

LD 50, мг/кг

1000-2000

5000

Формула изоб.ретения

Способ получения производных бен- .зоксатиепина общей.формулы I

X

O-tV JMob-г

11 ,Э

iV 2 3- ON--Q

Таблица

Серотонин эффект блокирования рецептора в препарате венечной ар,терии свиньи

1116

где R, - водород или галоген, низший

апкил или низший алкоксил; X - карбоксигруппа или низший алкоксикарбонил;

Y - группа , СН-ОН

или СН-0-С-СН,, п о

или его кислотно-аддитивных солей, отличающийся тем, что, соединение общей формулы II

X

где R и X имеют указанные значения.

подвергают конденсации с общей формулы III

-Х1

соединением

W-(CH2)5-K(jNH

где W - галоген или группа фо1М4улы ,

где R 1 - низший алкил, фенил или п-толил,

при температуре кипения реакхрюнной смеси и вьщеляют соединение формулы 1

где Y - группа , или восстанавливают его при 0-25°С и вьщеляют соединение формулы I, где Y - группа СН-ОН, или ацилируют его и выделяют целевой продукт формулы I, где Y - группа « CH-0-C-CHj, в сво г

О

боднем виде или в виде кислотно-аддитивной соли.

10 10- 10- 10- 0lo- f

1010-Ч-6

10

10

-S

0

-6

Таблица 2

Торможение гипертонической реакции на серотонин (30 |U/ г/кг внутривенно) у коротконогих гончих собак без наркоза

Продолжение табл.1

93,3t 6,9

73,51 10,2

00

83,31 1,0

100

100

77 100

77 100 85

19

Антагонистическое действие кальция в изолированных перфузирован- ных брызжечных препаратах крыс

Доза, Изменение Группа М давления перфузии при инъекции КС1,% (№ случая)

Контроль100 8

Цример 2

(цисГ10 84±3(3)

It 14 (5)

З ЧО 30±2(3)

Р 0,05

Таблица 4

Мочегонное действие на крыс со спонтанной гипертонией

Доза,Кол-воКол-во мочи, Na К

Группа мг/кгживот-мл/100 г/5 ч

орапь-ныхмл/100 г/5 ч но

онтроль -51,02±0,10128±15 59t 8

ример 2 35l,4ltO,18160119 7715

цнс) 1051,74 to, 15 169t20 81 ±8

3051,9710,20 192+15 88i 9

Р 40,05; 0,01.

Таблица

20

21

Действие на частоту периодических изменений коронарного кровотока

Доза, |Wr/

кг

1 8,861 ,94 5,71 t 1,06 3 7,25 ±1,03 4,75tJ,80 10 8,0 1 1,73 0,3310,33

римечание. Величины указывают частоту

периодического изменения коронарного кровотока за 30 мин по параметрам; средняя величина t стандарт . ошибка

143861122

Таблица 5

3,812,62

О

О

Р 0,05; Р 0,001.