СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ АНТАГОНИСТАМИ VEGF Российский патент 2011 года по МПК A61K38/17 C07K14/71 C12N15/62 A61P9/12 

Уровень техники

Область техники, к которой относится изобретение

Область изобретения относится к терапевтическим способам лечения заболеваний людей антагонистами фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), при которых минимизируются побочные эффекты, такие как повышение кровяного давления. Этот способ предназначен для лечения больных, у которых желательно минимизировать повышение кровяного давления.

Описание предшествующего уровня техники

Фактор роста эндотелия сосудов (VEGF) признан основным фактором, стимулирующим ангиогенез при патологических состояниях. Подходы к способам блокирования VEGF включают конструкции растворимых рецепторов, антисмысловые молекулы, аптамеры РНК и антитела. См., например PCT WO/0075319 для описания антагонистов на основе ловушек VEGF-рецепторов.

У пациентов, получавших анти-VEGF гуманизированное моноклональное антитело, бевацизумаб, гипертония наблюдалась чаще и в более тяжелой форме (Hurwitz, et al, (2004) N. Engl. J. Med. 350:2335-42).

Краткое описание изобретения

С одной стороны, изобретение относится к способу снижения повышенного кровяного давления, связанного с введением антагониста фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), включающему подкожное введение антагониста VEGF человеку, которому желательно минимизировать повышение кровяного давления.

Более конкретно, исследования, описанные ниже, показывают, что повышение систолического и диастолического кровяного давления, связанное с внутривенным введением антагонистов VEGF, в значительной степени снижается при подкожном введении. Способ изобретения особенно пригоден для пациентов, у которых желательно предотвратить гипертонию.

В способе изобретения может быть применен любой антагонист VEGF, который ассоциируется с повышением кровяного давления при введении пациенту. В одном варианте, антагонист VEGF представляет собой высокоафинный димер слитого белка (или «ловушку»), включающий слитый полипептид, имеющий иммуноглобулин-подобный (Ig) домен 2 VEGF-рецептора Flt1 и Ig домен 3 VEGF-рецептора Flk1 или Flt4 и мультимеризующий компонент. Еще более конкретно, антагонист VEGF включает слитый полипептид, выбранный из группы, состоящей из Flt1D2.Flk1D3.FcΔC1 (a) (SEQ ID NOs:1-2), VEGFR1R2-FcΔC1 (a) (SEQ ID NOs:3-4), или его функциональный эквивалент. Функционально-эквивалентные молекулы включают димерные белки, состоящие из двух слитых полипептидов, которые экспрессируются в клетке-хозяине млекопитающего и содержат посттрансляционные модификации, такие как гликозилирование, усечение C-терминального лизина и/или сигнальный пептид, и т.д.

В первом аспекте изобретения «невосприимчивого» пациента подвергают лечению подкожным введением антагониста фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) в терапевтически эффективном количестве, и повторному введению после окончания терапевтически эффективного периода времени. В соответствии с настоящим изобретением «невосприимчивые» включают индивидуумов, нуждающихся в лечении с использованием антагонистов VEGF, но в тех случаях, когда пациенту нельзя было вводить достаточные количества антагониста VEGF внутривенно, для того чтобы препарат был эффективным, поскольку подобное введение приводило к нежелательному повышению кровяного давления пациента. Соответственно, такие невосприимчивые включают тех, кто изначально страдает от высокого кровяного давления, которое недостаточно регулируется, так что повышение кровяного давления создает медицинский риск здоровью пациента и, кроме того, включают тех пациентов с нормальным кровяным давлением или кровяным давлением, регулируемым в пределах нормальных уровней, у которых при лечении антагонистом VEGF кровяное давление поднимается до уровней, при которых возникает медицинский риск для пациента.

Способ согласно изобретению охватывает заболевания и/или состояния, или их рецидивы, которые улучшаются, ингибируются или снижаются лечением ингибитором VEGF. Такие состояния включают, например, рак, диабет, сосудистую проницаемость, отек или воспаление, такое как отек мозга, связанный с травмой, инсультом или опухолью, отек, связанный с воспалительными нарушениями, такими как псориаз или артрит, астма, отек, связанный с ожогами, асцит и плевральный выпот, связанный с опухолями, воспалением или травмой, хроническое воспаление дыхательных путей, синдром повышенной проницаемости капилляров, сепсис почки, связанный с увеличенным просачиванием белка, нарушения зрения, такие как возрастная дистрофия желтого пятна и диабетическая ретинопатия, патологический ангиогенез, такой как заболевание поликистозного яичника, эндометриоз и эндометриальный рак. Ингибитор VEGF также может быть использован для индуцирования регрессии или уменьшения размеров существующей опухоли или метастатического рака, диабета, уменьшения образования новых сосудов в опухоли, улучшения времени приживания пересаженной роговицы, ингибирования отторжения пересаженной роговицы или лимфаангиогенеза и ангиогенеза роговицы.

Пациент, который подвергается лечению, является пациентом с одним из вышеперечисленных состояний, который страдает от гипертонии, подвержен риску развития гипертонии или для которого желательна профилактика или подавление гипертонии, например пациент, подверженный риску сердечно-сосудистого заболевания, пациент старше 65 лет или пациент, который не может быть подвергнут лечению подходящей дозой антагониста VEGF иным способом без развития гипертонии.

Во втором аспекте, изобретение относится к способу профилактики развития гипертонии во время лечения ингибитором фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) у пациента, подверженного риску развития гипертонии, включающему введение антагониста VEGF пациенту подкожной инъекцией.

Другие цели и преимущества станут понятны из обзора в последующем детальном описании.

Детальное описание

Перед описанием настоящих способов и композиций необходимо отметить, что настоящее изобретение не ограничивается конкретными описанными способами и экспериментальными условиями, поскольку способы и условия могут варьировать. Также необходимо отметить, что используемая здесь терминология предназначена только для описания конкретных вариантов и не предназначена для ограничения, поскольку объем притязаний по настоящему изобретению будет ограничен только прилагающейся формулой изобретения

Как используется в данном описании и прилагающейся формуле изобретения, формы единственного числа включают также формы множественного числа, в том случае если контекст явно не диктует обратного. К примеру, «способ» подразумевает один или несколько способов, и/или стадий описанного здесь типа и/или которые станут очевидны специалисту в данной области при прочтении этого описания и тому подобного.

Если не указано иначе, все технические и научные термины, используемые в настоящем описании, имеют то же значение, что и обычно понимаемое специалистом в данной области, к которой относится это изобретение. Несмотря на то, что любые способы и вещества подобные или эквивалентные тем, которые описаны в настоящем описании, могут быть использованы на практике или при проверке настоящего изобретения, предпочтительные способы и вещества будут сейчас описаны.

Общее описание

У обычных млекопитающих кровяное давление строго регулируется сложной системой физиологических факторов. Это важно для выживания, потому что высокое кровяное давление (гипертония) может приводить к ряду нежелательных медицинских событий и состояний, таких как, например, инсульт, острый коронарный синдром, инфаркт миокарда и почечная недостаточность. Исследования показывают, что VEGF временно расширяет коронарные артерии in vitro (Ku et. al. (1993) Am J Physiol 265:H585-H592) и вызывает гипертонию (Yang et. al. (1996) J Cardiovasc Pharmacol 27:838-844). Известны способы лечения эклампсии и преэклампсии, например публикация заявки на патент США 2003/0220262, WO 98/28006, WO 00/13703, которая описывает способ лечения гипертонии, включающий введение пациенту эффективного количества ангиогенного фактора, такого как VEGF или его антагониста. Публикация заявки на патент US 2003/0144298 показывает, что введение высоких уровней ингибитора тирозинкиназы VEGF-рецептора ведет к устойчивому увеличению кровяного давления при длительном приеме.

Антагонисты VEGF и VEGF-специфические слитые полипептидные ловушки

Способ согласно изобретению может быть использован с любым антагонистом VEGF, который ассоциируется с повышением кровяного давления при введении пациенту. В предпочтительном варианте антагонист VEGF является димерным белком, способным связывать VEGF с высокой аффинностью, состоящим из двух слитых полипептидов рецептор-Fc слияния, состоящих в основном из лиганд-связывающих частей внеклеточных доменов рецептора VEGFR1 и VEGFR2 человека, слитых с частью Fc IgG1 человека (“VEGF-ловушка”). Конкретно VEGF-ловушка состоит из домена 2Ig из VEGFR1, который слит с доменом 3Ig из VEGFR2, который в свою очередь слит с Fc-доменом IgG1.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения экспрессирующей плазмидой, кодирующей VEGF-ловушку, трансфицируются клетки CHO, которые секретируют VEGF-ловушку в культурную среду. Получающаяся VEGF-ловушка является димерным гликопротеином с молекулярной массой 97 кДа и содержит ~15% гликозилирование, приводящее к общей молекулярной массе 115 кДа. Полипептиды слияния, образующие димер, являются посттрансляционно модифицированными гликозилированием по одному или нескольким остаткам Asn и/или удалением терминального Lys.

Поскольку VEGF-ловушка связывает свои лиганды, используя связывающие домены высокоаффинных рецепторов, она обладает большей аффинностью в отношении VEGF, чем моноклональные антитела. VEGF-ловушка связывает VEGF-A (K_D = 1.5 pM), PLGF1 (K_D = 1.3 nM) и PLGF2 (K_D = 50 pM); связывание других членов VEGF-семейства еще не полностью охарактеризовано.

Группа заболеваний

Пациенты, которых предпочтительно лечат с использованием описанного способа, представляют собой людей, у которых желательно предотвратить или снизить один или несколько побочных эффектов, возникающих вследствие лечения антиангиогенными средствами, таких как гипертония, протеинурия. Особенно предпочтителен этот метод для лиц, страдающих гипертонией, которым более 65 лет, или лиц, для которых снижение или предотвращение нежелательных побочных эффектов позволяет использовать оптимальную терапевтическую дозу антиангиогенного агента, который иначе не мог бы быть использован без риска неблагоприятного медицинского исхода для пациента. Пациенты, страдающие от рака почки, рака поджелудочной железы, рака груди на поздних стадиях, колоректального рака, злокачественной мезителиомы, множественной миеломы, рака яичников или меланомы могут быть подвергнуты лечению комбинированной терапией по изобретению. Заболевания и/или состояния или их рецидивы, которые улучшаются, ингибируются или снижаются при лечении с использованием комбинированной терапии, описанной здесь, включают: рак, диабет, сосудистую проницаемость, отек или воспаление, такие как отек мозга, связанный с травмой, инсультом или опухолью, отек, связанный с воспалительными нарушениями, такими как псориаз или артрит, астму, отек, связанный с ожогами, асциты и плевральный выпот, связанный с опухолью, воспалением или травмой, хроническое воспаление дыхательных путей, синдромом повышенной проницаемости капилляров, сепсис почки, связанный с увеличением просачивания белка, нарушения зрения, такие как возрастная дистрофия желтого пятна и диабетическая ретинопатия, патологический ангиогенез, такой как заболевание поликистозного яичника, эндометриоз и эндометриальный рак. Ингибитор VEGF также может быть использован для стимулирования регрессии или снижения размеров существующей опухоли или метастатического рака; диабета, уменьшения образования новых сосудов в опухоли, улучшения времени приживления пересаженной роговицы, ингибирования отторжения пересаженной роговицы или лимфаангиогенеза роговицы и ангиогенеза.

Комбинированное лечение

Во множестве вариантов осуществления изобретения антагонисты VEGF можно вводить в сочетании с одним или несколькими дополнительными компонентами или терапиями, включая вторую молекулу антагониста VEGF и/или противогипертонический агент. Комбинированная терапия включает введение единой фармацевтической лекарственной формы, которая содержит антагонист VEGF и один или несколько дополнительных агентов; так же как и введение антагониста VEGF и одного или нескольких дополнительных агентов в их собственной отдельной фармацевтической лекарственной форме. Например, антагонист VEGF и цитотоксический агент, химиотерапевтический агент или ингибитор роста могут быть введены пациенту вместе в единой лекарственной форме, такой как объединенная композиция, или же каждый агент может быть введен в отдельной лекарственной форме. В случае использования отдельных лекарственных форм, VEGF-специфический слитый белок по изобретению и один или несколько дополнительных агентов могут быть введены одновременно или же с разнесением во времени, то есть последовательно.

Термин «цитотоксический агент» используемый здесь, относится к веществу, которое ингибирует или блокирует функции клеток и/или вызывает разрушение клеток. Термин предполагает также включение радиоактивных изотопов (I¹³¹, I¹²⁵, Y⁹⁰ и Re¹⁸⁶), химиотерапевтических агентов и токсинов, таких как ферментативно активные токсины бактериального, грибкового, растительного или животного происхождения или их фрагменты.

«Химиотерапевтический агент» представляет собой химическое соединение, пригодное для лечения рака. Примеры химиотерапевтических агентов включают алкилирующие агенты, такие как тиотепа и циклофосфамид (Cytoxan®); алкил сульфонаты, такие как бусульфан, импросульфан и пипосульфан; азиридины, такие как бензодопа, карбоквон, метуредопа и уредопа; этиленимины и метиламеламины включая альтретамин, триэтиленмеламин, триэтиленфосфорамид, триэтилентиофосфаорамид и триметилоломеламин; азотистые иприты, такие как хлорамбуцил, хлорнафазин, хлорфосфамид, эстрамустин, ифосфамид, мехлорэтамин, гидрохлорид оксида мехлорэтамина, мелфалан, новембичин, фенестерин, преднимустин, трофосфамид, урацильный иприт; нитрозомочевины, такие как кармустин, хлорозотоцин, фотемустин, ломустин, нимустин, ранимустин; антибиотики, такие как аклациномизины, актиномицин, аутрамицин, азасерин, блеомицины, кактиномицин, калихеамицин, карабицин, карминомицин, карзинофилин, хромомицины, дактиномицин, даунорубицин, деторубицин, 6-диазо-5-оксо-L-норлейцин, доксорубицин, эпирубицин, эсорибицин, идарубицин, марцеломицин, митомицины, микофеноловая кислота, ногаламицин, оливомицины, пепломицин, потфиромицин, пуромицин, квеламицин, родорубицин, стрептонигрин, стрептозоцин, туберцидин, убенимекс, зиностатин, зорубицин; антиматаболины, такие как метотрексат и 5-фторурацил (5-FU); аналоги фолиевой кислоты, такие как деноптерин, метотрексат, птероптерин, триметрексат; аналоги пурина, такие как флударабин, 6-меркаптопурин, триамиприн, тиогуанин; аналоги пиримидина, такие как, анцитабин, азацитидин, 6-азауридин, кармофур, цитарабин, дидезоксиуридин, доксифлуридин, еноцитабин, флоксуридин; андрогены, такие как калустерон, пропионат дромостанолона, эпитиостанол, мепитиостан, тестолактон; антиадреналины, такие как аминоглутетимид, митотан, трилостан; добавка к фолиевой кислоте, такая как фролиновая кислота; ацеглатон; альдофосфамидгликозид; аминолевулиновая кислота; амсакрин; бестрабуцил; бизантрен; эдатраксат; дефофамин; демеколцин; диазиквон; элфорнитин; эллиптиниумацетат; этоглуцид; нитрат галлия; гидроксимочевина; лентинан; лонидамин; митогуазон; митоксантрон; мопидамол; нитракрин; пентостатин; фенамет; пирарубицин; подофиллиновая кислота; 2-этилгидразид; прокарбазин; PSK®; разоксан; сизофиран; спирогерманий; тенуазоновая кислота; триазиквон; 2, 2', 2"-трихлортриэтиламин; уретан; виндесин; дакарбазин; манномустин; митобронитол; митолактол; пипоброман; гацитозин; арабиносид ("Ara-C"); циклофосфамид; тиотепа; таксаны, например паклитаксел (Taxol®, Bristol-Myers Squibb Oncology, Princeton, N.J.) и доцетаксел (Taxotere®; Aventis Antony, France); хлорамбуцил; гемацитабин; 6-тиогуанин; меркаптопурин; метотрексат; аналоги платины, такие как цисплатин и карбоплатин; винбластин; платина; этопозид (VP-16); ифосфамид; митомицин C; митоксантрон; винкристин; винорелбин; навелбин; новантрон; тенипосид; дауномицин; аминоптерин; кселода; ибандронат; CPT-11; ингибитор топоизомеразы RFS 2000; дифторометилорнитин (DMFO); ретиноевая кислота; эсперамицины; капецитабин; и фармацевтически приемлемые соли, кислоты или производные любого из перечисленных выше. В это определение также включены антигормональные агенты, которые используются для регуляции или ингибирования действия гормона на опухоли, такие как антиэстрогены, включающие, например, тамоксифен, ралоксифен, 4(5)-имидазолы, ингибирующие ароматазу, 4-гидрокситамоксифен, триоксифен, кеоксифен, LY 117018, онапристон и торемифен (Fareston); и антиандрогены такие как флутамид, нилутамид, бикалутамид, лейпролид и госерелин; и фармацевтически применимые соли, кислоты или производные любого из вышеперечисленых.

Термин «агент, ингибирующий рост», при использовании в настоящем описании, относится к соединению или композиции, которые ингибируют рост клетки, особенно раковой клетки либо in vitro, либо in vivo. Примеры агентов, ингибирующих рост, включают агенты, блокирующие развитие клеточного цикла (в фазе, отличной от S-фазы), такие агенты, которые вызывают задержку G1-фазы и задержку М-фазы. Классические блокираторы М-фазы включают барвинок (винкристин и винбластин), Taxol®, и топо II ингибиторы, такие как доксорубицин, эпирубицин, даунорубицин, этопозид и блеомицин. Агенты, которые вызывают задержку G1, переходят в задержку S-фазы, например ДНК-аликилирующие агенты, такие как тамоксифен, преднизон, дакарбазин, мехлорэтамин, цисплатин, метотрексат, 5-фторурацил и аrа-C.

Термин «противогипертонический агент» при использовании в настоящем описании включает блокаторы кальциевых каналов, ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (ACE ингибиторы), антагонисты ангиотензин-II-рецепторов (A-II антагонисты), диуретики, блокаторы β-адренэргических рецепторов, сосудорасширяющие средства и блокаторы α-адренэргических рецепторов.

Блокаторы кальциевых каналов включают амлодипин; бепридил; клентиазем; дилтиазем; фендилин; галлопамил; мибефрадил; прениламин; семотиадил; теродилин; верапамил; аранидипин; барнидипин; бенидипин; цилнидипин; эфонидипин; элгодипин; фелодипин; исрадипин; лацидипин; лерканидипин; манидипин; никардипин; нифедипин; нилвадипин; нимодипин; нисолдипин; нитрендипин; циннаризин; флунаризин; лидофлазин; ломеризин; бенциклан; этафенон и пергексилин.

Ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (ACE-ингибиторы) включают алацеприл; беназеприл; каптоприл; церонаприл; делаприл; эналаприл; фозиноприл; имидаприл; лизиноприл; мовелтиприл; периндоприл; квинаприл; рамиприл; спираприл; темокаприл и трандолаприл.

Антагонисты рецептора ангиотензин II включают, но не ограничиваются: кандесартан (US 5196444); эпросартан; ирбесартан; лосартан и валсартан.

β-блокираторы включают, но не ограничиваются ими: ацебутолол; алпренолол; амосулалол; аротинолол; атенолол; бефунолол; бетаксолол; бевантолот; бисопролол; бопиндолол; бусумолол; буфетолол; буфуралол; бунитролол; бупранолол; бутидрин гидрохлорид; бутофилолол; каразолол; картеолол; карведилол; целипролол; цетамолол; клоранололдилевалол; эпанолол; инденолол; лабеталол; левобунолол; мепиндолол; метипранолол; метопролол; мопролол; надолол; надоксолол; небивалол; нипрадилол; окспренолол; пенбутолол; пиндолол; практолол; пронеталол; пропранолол; соталол; сульфиналол; талинолол; тетратолол; тилизолол; тимолол; толипролол и ксибенолол.

α-блокаторы включают, но не ограничиваются ими: амосулалол; аротинолол; дапипразол; доксазосин; фенспирид; индорамин; лабетолол; нафтопидил; ницерголин; празосин; тамсулосин; толазолин; тримазосин и йохимбин.

Сосудорасширяющие средства включают мозговые сосудорасширяющие средства, коронарные сосудорасширяющие средства и периферические сосудорасширяющие средства. Мозговые сосудорасширяющие средства включают бенциклан; циннаризин; цитиколин; цикланделат; циклоникат; диизопропиламиндихлорацетат; эбурнамонин; фасудил; фенокседил; флунаризин; ибудиласт; ифенпродил; ломеризин; нафронил; ницаметат; ницерголин; нимодипин; папаверин; тинофедрин; винкамин; винпоцетин и викуидил.

Коронарные сосудорасширяющие средства включают, но не ограничиваются ими: амотрифен; бендазол; бенфуродил хемисукцинат; бензиодарон; хлорацизин; хромонар; клобенфурал; клонитрат; клорикромен; дилазеп; дипиридамол; дропрениламин; эфлоксат; эритритил тетранитрат; этафенон; фендилин; флоредил; ганглефен; гекэстрол бис(β-диэтиламиноэтил)овый эфир; гексобендин; итрамин тозилат; кхеллин; лидофлазин; маннитол гексанитрат; медибазин; нитроглицерин; пентаэритритол тетранитрат; пентринитрол; пергексилин; пимефиллин; прениламин; пропатил нитрат; трапидил; трисромил; триметазидин; тролнитрат фосфат; виснадин.

Периферические сосудорасширяющие средства включают, но не ограничиваются ими: никотинат алюминия; баметан; бенциклан; бетагистин; брадикинин; бровинкамин; буфениод; буфломедил; буталамин; цетиедил; циклоникат; цинепазид; циннаризин; цикланделат; диизопропиламин дихлорацетат; эледоисин; фенокседил; флунаризин; гепроникат; ифенпродил; илопрост; инозитол ниацинат; изоксуприн; каллидин; калликреин; моксисилит; нафронил; никаметат; ницерголин; никофураноза; нилидрин; пентифиллин; пентоксифиллин; пирибедил; простагландин E₁; сулоктидил; толазолин и ксантинол ниацинат.

Диуретики включают, но не ограничиваются ими, диуретические бензотиадизиновые производные, диуретические ртутьорганические соединения, диуретические пурины, диуретические стероиды, диуретические сульфонамидные производные, диуретические урацилы и другие диуретики, такие как аманозин; амилорид; арбутин; хлоразанил; этакриновая кислота; этозолин; гидракарбазин; изосорбид; маннитол; метохалкон; музолимин; перхексилин; тикринафен; триамтерен; и мочевина.

Способы введения

Изобретение обеспечивает композиции и способы лечения с использованием антагонистов VEGF, которые позволяют избежать, снизить или исключить повышение кровяного давления, которое связано с введением антагониста VEGF. Таким образом, в способе согласно изобретению антагонист VEGF вводят подкожно пациенту, нуждающемуся в таком лечении.

Композиция, пригодная в осуществляемом на практике способе по изобретению, может быть жидкостью, содержащей агент по изобретению в растворе, суспензии или в обоих вариантах. Термин «раствор/суспензия» относится к жидкой композиции, где одна часть активного агента присутствует в растворе и вторая часть активного агента существует в виде частиц в суспензии в жидком матриксе. Жидкая композиция также включает гель. Жидкая композиция может быть водной или в форме мази.

Водная суспензия или раствор/суспензия, пригодная для осуществления на практике способов по изобретению, может содержать один или несколько полимеров в качестве суспендирующих агентов. Пригодные полимеры включают водорастворимые полимеры, такие как целлюлозные полимеры и водонерастворимые полимеры, такие как перекрестно сшитые карбоксилсодержащие полимеры. Водная суспензия или раствор/суспензия согласно настоящему изобретению является предпочтительно вязкой или мукоадгезивной или же, что даже еще более предпочтительно, и вязкой, и мукоадгезивной.

Другие признаки изобретения станут очевидны из дальнейшего описания иллюстративных вариантов осуществления, которые приведены для иллюстрации изобретения и не предназначены для его ограничения.

Примеры

Следующий пример представлен для того, чтобы обеспечить специалистов в этой области полным раскрытием и описанием того, как осуществить и использовать способы и композиции согласно изобретению, и не предназначен для ограничения объема того, что авторы считают своим изобретением. Были приложены усилия для того, чтобы удостовериться в точности в отношении используемых чисел (к примеру, количества, температуры и т.д.), но некоторые экспериментальные ошибки и отклонения должны быть приняты в расчет. Если не указано иначе, то термин часть представляет собой термин часть по весу, молекулярная масса представляет собой среднюю молекулярную массу, температура в градусах Цельсия и давление близко к атмосферному.

Пример 1. Подкожное введение антагониста VEGF

Исследование 0103. Начальной группе из 3-х пациентов было подкожно введено 25 мкг/кг антагониста VEGF на основе рецепторов («VEGF-ловушка») (SEQ ID NO:4) серией из шести еженедельных инъекций. Четырьмя неделями позже, 3 дополнительных пациента были присоединены к группе и получили шесть еженедельных инъекций по 50 мкг/кг. Через четыре недели, еще 3 дополнительных пациента были присоединены к группе и получили шесть еженедельных инъекций по 50 мкг/кг. Это расписание повторялось, привлекая по 3 пациента в каждую группу с дозировками по 100 мкг/кг, 200 мкг/кг, 400 мкг/кг и 800 мкг/кг. Дополнительная группа была присоединена и получала 800 мкг/кг дважды в неделю.

Для присоединения к группе пациенты должны были отвечать следующим условиям: (1) пациент с рецидивом или резистентной солидной опухолью (отличной от эпидермоидного рака легких), или с резистентной неходжкинской лимфомой по отношению как минимум к двум стандартным химиотерапевтическим методам и ритуксимабу и как минимум одной метастазой, поддающейся измерению, или остатку основной опухоли; (2) без истории опухолей или метастаз в ЦНС; (3) пациенты, которым не удались все лечебные химиотерапевтические режимы из-за их основной болезни и которые не могут воспользоваться методами стандартной химиотерапии, иммунотерапии, противоопухолевой терапии или радиотерапии; (4) с правильной функцией органов; (5) с подходящими лабораторными параметрами, включая профиль коагуляции и пробы функции почек.

Давление крови как в лежачем положении, так и стоя контролировалось в каждом исследовательском визите в Протоколе. В случае новой гипертонии или ухудшения предыдущей задокументированной гипертонии, кровяное давление без труда регулировали одним или двумя противогипертоническими агентами.

Исследовательские анализы кровяного давления «доза-эффект». Группы по уровню дозы были объединены в 4 группы доз, чтобы облегчить использование статистических приемов для исследования потенциальных тенденций. Объединенная группа доз 1 включает пациентов, получавших дозы 25 мкг/кг, 50 мкг/кг и 100 мкг/кг; объединенная группа доз 2 включает пациентов, получавших дозы 200 мкг/кг и 400 мкг/кг; объединенная группа доз 3 включает пациентов, получавших 800 мкг/кг; и объединенная группа доз 4 включает пациентов, получавших дозы 800 мкг/кг дважды в неделю. Используя объединенные группы доз, различие между группами в каждый момент времени оценивалось с использованием дисперсионного анализа (ANOVA) в качестве описательного метода для обозначения потенциальных тенденций. Простой линейно-регрессионный анализ также был использован для тестирования линейной тенденции. Отдельные анализы были проведены для лежачего положения и положения стоя, систолического и диастолического кровяного давления.

Систолическое давление в положении стоя. Для изменения в систолическом давлении в положении стоя ANOVA в каждой временной точке не выявила дозазависимой тенденции в отношении повышения в систолическом давлении в положении стоя; только на 3-й день из 14-ти оцениваемых проявилось номинальное p-значение, меньшее, чем 0,05. Средние отклонения от базовой линии, полученные в первые 2 недели введения, приведены в таблице 1.

Диастолическое кровяное давление в положении стоя. Для изменения в диастолическом кровяном давлении в положении стоя, ANOVA на среднее значение в каждой точке снова не выявило никаких дозазависимых тенденций. Ни один из 14 временных анализов не имел номинального p-значения ниже, чем 0,05, но 4 из временных анализов имели номинальное p-значение в диапазоне между 0,05 и 0,1. Средние отклонения от базовой линии, полученные в первые 2 недели введения, приведены в таблице 1.

Пример 2. Внутривенное введение антагониста VEGF

Исследование 0202. Пациенты с резистентной солидной опухолью или неходжкинской лимфомой, не получавшие одновременного лечения в отношении рака, подверглись лечению с использованием VEGF-ловушки (SEQ ID NO:4) по следующей методике. Начальная группа из 3 пациентов получила единичную дозу 0,3 мг/кг VEGF-ловушки, введенную внутривенно. Так как единичная доза была хорошо перенесена, пациенты получили одну дополнительную инфузию дозы такой же величины после 2-недельного интервала. Дополнительная группа из 3-х пациентов получила 1,0 мг/кг VEGF-ловушки внутривенно согласно такому же расписанию. Этот шаблон был повторен с группами по 3-6 пациентов, получавших 2,0, 3,0 и 4,0 мг/кг VEGF-ловушки. Кровяное давление и опухолевая масса оценивались в начале и конце недельного периода дозирования; пациентам с устойчивым заболеванием, частичным или полным откликом можно продолжить введение до 6 дополнительных месяцев в продолжительном исследовании. Средние изменения на 15-й день от базового 0-го дня показаны для каждой дозовой группы в таблице 1.

Исследование 0305. Второе исследование было проведено в соответствии с методикой исследования 0202. Пациенты, выбранные для исследования, имели рецидив или резистентную солидную опухоль (отличную от плоскоклеточной карциномы легких), для которых не ожидался положительный эффект от стандартного лечения, или с неходжкинской лимфомой, резистентной по меньшей мере к двум стандартным химиотерапевтическим режимам и ритуксимабу, и по меньшей мере одной метастазой или остатком основной опухоли измеряемого размера, и завершивших исследование 0202 без проявления лимитирующей дозу токсичности.

Измерения систолического и диастолического кровяного давления были получены как описано в примере 1. Средние изменения от базовой линии, полученные в первые 2 недели введения, приведены в таблице 1 для каждой исследуемой группы.

В основном, подкожное введение VEGF-ловушки приводило к повышению кровяного давления на 3,9-8,2% при наивысшей дозировке. Внутривенное введение приводило к повышению кровяного давления более чем на 20% при наивысшей дозировке. При сопоставимых дозах при подкожном введении 800 мкг/кг VEGF-ловушки диастолическое кровяное давление возросло на 1,5%, в то время как при внутривенном введении 1,0 мг/кг VEGF-ловушки оно возросло на 3,7-13,3%.

Таблица 1
Результаты подкожных (0103) и внутривенных
(0202, 0305) исследований Исследование Доза         0103 25, 50, 100 мкг/кг 200-400 мкг/кг 800 мкг/кг 1600 мкг/кг   Систолическое -1,92 -0,75 -1,17 8,17   Диастолическое -2,42 -2,83 1,5 3,38               0202 0,3 мг/кг 1,0 мг/кг 2,0 мг/кг 3,0 мг/кг 4,0 мг/кг Систолическое 1,0 0 1,2 17 -0,5 Диастолическое 1,0 3,17 0,4 5 3,5             0305 0,0 0,3 мг/кг 1,0 мг/кг 3,0 мг/кг   Систолическое -3,8 3 8,0 22,8   Диастолическое 3,3 11,0 13,3 20,4  

Изобретение относится к области медицины и касается способов лечения заболеваний антагонистами VEGF. Сущность изобретения включает применение антагониста VEGF, содержащего VEGFR1R2-FcΔС1 (a) SEQ ID NO:4, в производстве лекарственного средства для снижения гипертонии, при лечении заболеваний, связанных с введением антагониста VEGF, где лечение производится его подкожным введением. Преимущество изобретения заключается в снижении побочных эффектов, связанных с лечением заболеваний с применением антагониста VEGF. 2 н. и 6 з.п. ф-лы, 1 табл.

1. Применение антагониста VEGF, содержащего VEGFR1R2-FcΔCl (a) SEQ ID NO:4, в производстве лекарственного средства для снижения гипертонии, связанной с введением антагониста VEGF, где лечение проводится подкожным введением людям, страдающим от заболевания или состояния, которое можно лечить антагонистом VEGF, при которых желательно минимизировать повышение кровяного давления.

2. Применение по п.1, где используется дополнительный агент вместе с антагонистом VEGF.

3. Применение по п.2, где дополнительный агент представляет собой противогипертоническое средство.

4. Применение по п.3, где противогипертоническое средство вводится одновременно или последовательно.

5. Применение по любому из предыдущих пунктов, где заболевание или состояние выбрано из группы, состоящей из рака, диабета, сосудистой проницаемости, отека, асцитов и плеврального выпота, связанного с опухолями, воспалением или травмой, хронического воспаления дыхательных путей, синдрома повышенной проницаемости капилляров, заболевания сепсиса почек, связанного с увеличением просачивания белка, глазных нарушений и патологического ангиогенеза.

6. Применение по п.1, где пациенты старше 65 лет или пациенты не могут быть иным способом подвергнуты лечению соответствующей дозой VEGF антагониста без развития гипертонии.

7. Способ лечения, включающий
(a) идентификацию пациента как не восприимчивого в отношении внутривенного введения антагониста VEGF, содержащего VEGFR1R2-FcΔCl (a) SEQ ID NO:4;
(b) введение пациенту терапевтически эффективного количества антагониста VEGF подкожным введением;
(c) мониторинг кровяного давления пациента в процессе и после подкожного введения антагониста VEGF и
(d) повторное введение антагониста VEGF подкожным введением, необязательно введение дополнительного агента, где антагонист VEGF содержит VEGFR1R2-FcΔCl (a) (SEQ ID NO:4).

8. Способ по п.7, в котором дополнительный агент такой, как определен в п.3.