КОМПОЗИЦИИ ПРОСТОГО СУЛЬФОАЛКИЛОВОГО ЭФИРА ЦИКЛОДЕКСТРИНА И СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ Российский патент 2011 года по МПК A61K47/40 A61K9/16 B01J13/04 

Область, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к производным простого сульфоалкилового эфира циклодекстрина, имеющим улучшенные физические свойства, и к способам их изготовления.

Предшествующий уровень техники

Профиль не химических физических свойств композиции может резко изменить манипулирование и функционирование в ходе технологического процесса и, возможно, функционирование in vitro и in vivo конкретного материала. Другими словами, химическая композиция, имеющая первый профиль физических свойств, может подходить для ингаляции; в то время как та же химическая композиция, имеющая другой второй профиль физических свойств, может быть неподходящей для ингаляции. Аналогичным образом, определенный наполнитель, имеющий первый профиль физических свойств, может больше подходить для таблетирования прессованием, чем такой же наполнитель, имеющий другой второй профиль физических свойств.

Например, пригодность различных физических форм материала, используемого в качестве носителя для ингаляции сухого порошка, будет варьироваться в соответствии с профилем не химических, физических свойств различных физических форм материала. Доставка лекарственного средства ингаляцией обеспечивает возможность осаждения лекарственного средства в различных отделах дыхательных путей, например в горле, трахее, бронхах и альвеолах. В целом, чем меньше размер частицы, тем дольше частица будет оставаться суспендированной в воздухе, и можно дальше вниз по дыхательным путям доставить лекарственное средство. Лекарственные средства доставляются ингаляцией с использованием распылителя, ингалятора отмеренной дозы (MDI) или ингалятора сухого порошка (DPI).

Ингаляторы сухого порошка подают пациентам порошкообразные фармацевтические средства в аэрозольной форме. Для генерирования аэрозоля, порошок в его статическом состоянии должен флюидизироваться и захватываться воздушным потоком, вдыхаемым пациентом. Порошок подвергается воздействию многочисленных когезивных и адгезивных сил, которые должны преодолеваться, если он подлежит диспергированию. Флюидизация и захват воздушным потоком требуют поступления энергии в статический слой порошка. Размер, форма, морфология поверхности частиц и химическая композиция частиц носителя могут повлиять на дисперсию аэрозоля. Повышенная дисперсия и осаждение лекарственного средства в целом наблюдается при меньшем размере носителя и увеличенной доле мелких частиц. Удлиненные носители в целом увеличивали дисперсионную способность аэрозоля и FPF (фракцию мелких частиц) лекарственного средства, возможно, вследствие увеличения длительности действия сил воздушного потока, уносящих его. Носители с гладкими поверхностями создавали более высокие вдыхаемые фракции. Низкие вдыхаемые фракции были получены из носителей с макроскопической шероховатостью поверхности или гладкими поверхностями, в то время как высокие вдыхаемые фракции были получены от носителей с микроскопической шероховатостью поверхности, где на очень маленьких выпуклостях поверхности возникала меньшая площадь контакта и сниженная адгезия лекарственного средства. Таким образом, для препаративных форм ингаляторов сухого порошка размер частиц носителя следует выбирать на основании баланса между этими взаимно связанными функциональными характеристиками. В частности, силы между частицами должны быть такими, чтобы частицы лекарственного средства сцеплялись с носителем (для содействия смешиванию, однородности и обеспечения возможности включения лекарственного средства в поток вдыхаемого воздуха), при этом также обеспечивая возможность отсоединения мелких частиц лекарственного средства от поверхности более крупных частиц носителя с тем, чтобы облегчать доставку в легкие. В связи с указанным выше, для ингаляции сухого порошка могут подходить различные физические формы известного твердого носителя лактозы.

Такое же общее воздействие физической формы на поведение наполнителя действительно для других фармацевтических способов, используемых для изготовления лекарственных форм, таких как таблетка, жидкость, суспензия, эмульсия, пленка, слоистая структура, лепешка, порошок, шарик, гранулы, суппозиторий, мазь, крем и т.д. Другими словами, один наполнитель потребуется изготовить в различных физических формах для того, чтобы он лучше подходил для определенных видов применения. Например, для улучшенного таблетирования прессованием, наполнитель предпочтительно должен иметь улучшенную текучесть. Хорошие характеристики текучести желательны для облегчения манипулирования и обработки в таблеточном прессе или машине для заполнения капсул. Он должен также иметь способность сжатия в пределах определенного диапазона, в зависимости от роли наполнителя в таблетке. Если наполнитель предстоит использовать в составляемой жидкой препаративной форме, то наполнитель должен предпочтительно не скапливаться группами при помещении в жидкость, и он должен полностью и быстро растворяться. Даже хотя многие из этих признаков очень желательны в твердом наполнителе, очень трудно получить любой отдельный наполнитель, имеющий все эти признаки. По этой причине, наряду с другими, в фармацевтической промышленности разрабатываются множество различных сортов наполнителей.

В фармацевтической промышленности для получения твердых лекарственных форм из подаваемых растворов, эмульсий, суспензий или эмульсий, наряду с другими, используются такие способы сушки, как лоточная сушка, лиофилизация, распылительная сушка, гранулирование распылением на псевдоожиженный слой и агломерация распылением на псевдоожиженный слой. Физические свойства изолированного твердого вещества будут зависеть от свойств подаваемого материала и параметров, используемых в оборудовании, применяемом для конкретного способа сушки.

Распылительная сушка предусматривает распыление содержащего твердое вещество подаваемого раствора или суспензии для образования распыленных капелек, направляемых в поток горячего газа в сушильной камере, посредством этого выпаривая жидкий носитель из капелек, приводя к образованию сферических частиц. Распылительная сушка псевдоожиженного слоя представляет собой модифицированную форму распылительной сушки, где способ распылительной сушки выполняется в присутствии псевдоожиженного слоя (флюидизированного потоком горячего газа) мелких частиц, так что распыленные капельки соударяются друг с другом и сцепляются с флюидизированными частицами. Путем модификации содержания твердых веществ в подаваемом растворе и в сушильной камере, можно изготовить сушильное устройство для агломерации или грануляции твердых веществ в способе, называемом соответственно распылительной агломерацией в псевдоожиженном слое или распылительной грануляцией в псевдоожиженном слое. Кроме того, использование прямоугольного вместо цилиндрического устройства распылительной сушки окажет воздействие на физические свойства полученного продукта.

При иллюстративной агломерации/грануляции в псевдоожиженном слое цилиндрическим устройством, подаваемый порошок поступает во впуск подачи твердых веществ, и устройство распыления жидкости распыляет подаваемую жидкость с верхней или нижней части псевдоожиженного слоя в материал. Нагретый флюидизированный газ течет кверху от впуска через нижний экран, флюидизируя подаваемый порошок или засеваемые частицы в камере псевдоожиженного слоя. Одновременно, классифицирующий газ течет кверху через выпускную трубку со скоростью, которая регулируется для вдувания мелких частиц назад в псевдоожиженный слой, допуская только более крупные частицы со скоростью падения более высокой, чем скорость воздуха классифицирующей трубки, для выпуска через трубку. Это обеспечивает возможность регуляции размера частиц продукта, в то же время поддерживая отсутствие пыли в продукте. Пыль, удаленная из выхлопного воздуха наружным обеспыливающим оборудованием циркулярного блока, может повторно поступать во впуск рециркуляции для дальнейшей переработки. Во время этого процесса, более мелкие частицы сливаются друг с другом или с более крупными частицами для образования агломератов. В результате, распределение размера частиц в псевдоожиженном слое увеличивается так, что процентная доля мелких частиц, присутствующих в продукте, снижается, по сравнению с материалом псевдоожиженного слоя.

Солюбилизация слабо растворимых в воде соединений в водных средах часто очень затруднена. Поэтому, специалисты в данной области использовали усилители солюбилизации в водной среде, такие как циклодекстрины (CD). Исходные (не измененные) циклодекстрины и их производные представляют собой хорошо известные наполнители, которые содержат 6, 7 или 8 единиц глюкопиранозы, и именуются соответственно α-, β- и γ-циклодекстрином. Каждая субъединица циклодекстрина имеет вторичные гидроксильные группы в положениях 2 и 3 и первичную гидроксильную группу в положении 6. Циклодекстрины можно изобразить как полые усеченные конусы с гидрофильными внешними поверхностями и гидрофобными внутренними полостями.

По имеющимся данным, β-CD получали в разнообразных различных формах с использованием различных способов отделки. American Maize Products (Американские маисовые продукты) (патент Франции №2597485) рекомендует лиофилизацию и распыление в качестве подходящих способов извлечения простых эфиров циклодекстрина из водных растворов. Однако порошки, полученные в соответствии с этими различными методиками, имеют слабую растворимость. Кроме того, эти порошки имеют низкую текучесть и обладают посредственными свойствами сжатия.

В патенте США №6555139, выданном Sharma, раскрыт способ микрофлюидизации β-CD в комбинации с гидрофобным лекарственным средством для выхода однородной, подобной латексу микросуспензии.

В патенте США №5674854, выданном Bodley et al., раскрыта композиция, содержащая комплекс включения β-CD и диклофенак. Композицию можно получить распылительной агломерацией.

В заявке на патент США №20040234479 Schleifenbaum раскрывается ароматизатор или отдушка, содержащая частицу циклодекстрина, и ароматизатор или отдушка, где частица циклодекстрина имеет размер частицы в диапазоне от 50 до 1000 мкм. Частица циклодекстрина включает простой эфир целлюлозы и циклодекстрин, где частица циклодекстрина получается одностадийным способом в псевдоожиженном слое из распыляемой смеси и где температура введения газа составляет от 80°С до 180°С, а температура выпуска газа составляет от 40°С до 95°С.

В заявке на Европейский патент № ЕР 392608 описан способ получения порошкообразных комплексов циклодекстрина, где размер частиц составляет менее чем 12 мкм, предпочтительно, менее чем 5 мкм. Подходящие способы для этого включают сушку распылением и лиофилизацию. В заявке '608 указано, что маленькие размеры частиц CD часто проявляют сниженную пористость или текучесть и могут легко распыляться. По этой причине, в данной области предлагается использование частиц комплекса циклодекстрина, имеющих размер частиц, по меньшей мере, 50 мкм.

В заявке на патент США №20030065167 Lis et al. раскрыт способ получения непосредственно прессуемого β-CD. Способ включает "стадию дегидратации гидрированного бета-циклодекстрина до содержания воды менее чем 6%, предпочтительно, менее чем 4%, а еще более предпочтительно, менее или равного 2 мас.%, с последующей принудительной регидратацией до содержания воды более чем 10%, предпочтительно, более чем 12%, а еще более предпочтительно, более чем или равного 13 мас.%.

Было исследовано воздействие стадии сушки или заключительной стадии при получении гидроксипропил-β-циклодекстрина (HP-β-CD) из сиропа, содержащего HP-β-CD. В заявке на патент США №20030028014 Sikorski et al. раскрыт агломерированный HP-β-CD и способ его получения. Агломерированный продукт изготавливается в сушке с двойным барабаном. Он, по сообщениям, имеет низкое распыление и хорошее растворение в воде. Размер частиц продукта составляет от приблизительно 30 до 200 мкм.

В патенте США №5756484, выданном Fuertes et al., раскрывается порошковая композиция HP-β-CD и способ ее получения. HP-β-CD имеет центрированный размер частиц, лишенный мелких частиц, и заметно улучшенную способность растворяться в водной среде. HP-β-CD получают распылением раствора HP-β-CD на движущемся порошковом слое частиц HP-β-CD.

Физические и химические свойства исходных циклодекстринов можно модифицировать изменением гидроксильных групп другими функциональными группами. Одно такое производное представляет собой простой сульфоалкиловый эфир циклодекстрина.

где R=(-H)_21-n или (-(CH₂)₄- SO₃Na)_n; n=6.0-7.1

Простой сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина (Captisol®)

Производные простого сульфоалкилового эфира циклодекстрина (SAE-CD) хорошо известны, так же как их применение в широком диапазоне видов применения. Производные SAE-CD, в частности, можно применять при солюбилизации и/или стабилизации лекарственных средств. Производное простого сульфобутилового эфира бета-циклодекстрина (SBE-β-CD), в частности, производное в среднем приблизительно с 7 заместителями на молекулу циклодекстрина (SBE7-β-CD), было изготовлено для продажи компанией CyDex, Inc. В виде CAPTISOL®. Заместитель простого анионного сульфобутилового эфира резко улучшает растворимость в воде настоящего циклодекстрина. Кроме того, присутствие зарядов уменьшает способность молекулы образовывать комплекс с холестерином, по сравнению с производным гидроксипропила. Обратимое, в целом, нековалентное образование комплексов лекарственных средств с циклодекстрином обеспечивает возможность увеличенной растворимости и стабильности лекарственных средств в водных растворах.

CAPTISOL®, полученный распылительной сушкой, используется в имеющихся в продаже препаративных формах VFEND® и GEOGON®. Он стал ведущим производным циклодекстрина для применения в фармацевтических препаративных формах и, таким образом, он важен для промышленности.

Способы получения производных SAE-CD варьируются, но в целом включают общие стадии сульфоалкилирования с последующим выделением. Профиль химических свойств SAE-CD устанавливается в течение стадии сульфоалкилирования. Например, изменение условий реакции во время сульфоалкилирования может изменить среднюю степень солюбилизации и среднее региохимическое распределение сульфоалкильных групп в SAE-CD. Длина алкильной цепи сульфоалкильной функциональной группы определяется в соответствии с используемым сульфоалкилирующим агентом. И использование определенного алкилирующего агента во время алкилирования привело бы к образованию определенной соли SAE-CD, пока стадии ионного обмена выполняется после сульфоалкилирования.

В целом, известные способы стадии сульфоалкилирования включают, например: 1) воздействия на неизмененный исходный циклодекстрин в щелочных условиях алкилирующим агентом, например, алкилсультоном или галогеналкилсульфонатом; 2) необязательное добавление дополнительного алкилирующего агента к реакционной среде для потребления избыточного алкилирующего агента; и 3) нейтрализации реакционной среды подкисляющим агентом. В огромном большинстве описанных в литературе способов стадия сульфоалкилирования проводится в водных средах; однако в некоторых ссылках раскрывается использование пиридина, диоксана или DMSO в качестве реакционного раствора для сульфоалкилирования. После завершения стадии сульфоалкилирования, проводится выделение и очистка SAE-CD.

Описано несколько различных способов выделения SAE-CD после сульфоалкилирования и нейтрализации. В целом, водную жидкость, содержащую SAE-CD, сушат для удаления воды с образованием твердого вещества. В литературе предложены различные способы удаления воды из водного раствора, содержащего SAE-CD. Такие способы включают обычную лиофилизацию, распылительную сушку, сушку в печи, сушку в вакуумной печи, роторное выпаривание при пониженном давлении, вакуумную сушку или вакуумную барабанную сушку. См., например, Ma (S.T.P.Pharma. Sciences (1999), 9(3), 261-266), CAPTISOL® (sulfobutyl ether beta-cyclodextrin sodium; Pharmaceutical Excipients 2004: Eds. R.C.Rowe, P.J.Sheskey, S.C.Owen; Pharmaceutical Press and American Pharmaceutical Association, 2004) и другие ссылки, относящиеся к получению производных SAE-CD.

Поэтому, в данной области отсутствуют данные о способах получения и использования производных SAE-CD, имеющих определенные профили не химических физических свойств. Учитывая значение SAE-CD для фармацевтической промышленности, было бы значительным усовершенствованием в данной области предоставление производных SAE-CD, имеющих определенные профили не химических физических свойств с тем, чтобы такие формы можно было подбирать для определенных назначений.

Краткое изложение сущности изобретения

Настоящее изобретение направлено на преодоление недостатков, присутствующих в известных сухих порошковых композициях SAE-CD. В частности, предоставляется композиция на основе дериватизированного циклодекстрина, например, на основе простого сульфоалкилового эфира циклодекстрина (SAE-CD). Настоящая композиция SAE-CD исключает основной активный агент. Однако композиция обладает неожиданно преимущественными физическими свойствами, которые существуют в результате способа, используемого для удаления воды из водной среды, содержащей SAE-CD. Композиция, полученная способом по изобретению, предоставляет твердый SAE-CD в форме частиц.

Физические свойства SAE-CD модулируются посредством разнообразных методик для получения различных видов SAE-CD (виды SAE-CD или композиции SAE-CD), где каждый приспособлен для использования в определенных лекарственных формах, таких как таблетка, капсула, составляемый порошок, ингалятор сухого порошка, саше, лепешка и пастилка. Свойства можно также модифицировать для улучшенного манипулирования, упаковки, хранения и других действий, связанных со способом. Также, химические свойства можно адаптировать к определенным видам применения изменением идентичности противоиона, изменением длины алкильной цепи, средней степени замещения или размера кольца исходного циклодекстрина, из которого изготовлен SAE-CD. Свойства можно также адаптировать к определенным видам применения изменением не химических физических свойств SAE-CD, например, изменением среднего диаметра частиц, диапазона распределения размера частиц, содержания воды в SAE-CD, поверхностных характеристик частиц SAE-CD, скорости растворения частиц, объемной плотности, плотности после уплотнения постукиванием, индекса Карра, способности сжатия, текучести и т.д.

Композиции SAE-CD по изобретению обладают многочисленными преимуществами перед известными композициями SAE-CD, т.е., композиций, полученных в соответствии с известными способами, которые отличаются стадиями после сульфоалкилирования. Композиции SAE-CD, предоставленные в настоящем изобретении, обеспечивают неожиданно улучшенную скорость растворения в воде, сопротивление раздавливанию, легкость таблетирования и/или улучшенное манипулирование твердыми веществами.

Предоставлена одна форма композиции SAE-CD, содержащая не более чем приблизительно 20 мас.% влаги. Композицию SAE-CD можно включить в сухую препаративную форму в смеси с активным средством, так, чтобы все или по существу все активное средство не образовывало комплекс с SAE-CD. Композицию SAE-CD можно включить в сухую препаративную форму в смеси с одним или более наполнителями. Композицию SAE-CD можно также включить в составляемую препаративную форму.

Композиции SAE-CD в виде частиц по изобретению обладают морфологическими и физико-химическими свойствами, которые предрасполагают их к более быстрому растворению, чем ранее известные композиции SAE-CD, такие как композиции, полученные распылительной сушкой. Композиции SAE-CD, полученные описанными в настоящем документе способами, обладают особыми комбинациями морфологических и физико-химических свойств. В некоторых вариантах осуществления, способ представляет собой агломерацию распылением на псевдоожиженный слой. В некоторых вариантах осуществления, композиции SAE-CD в виде частиц получают грануляцией распылением на псевдоожиженный слой, и полученная композиция SAE-CD обладает комбинацией физических свойств, отличной от композиции SAE-CD, полученной агломерацией распылением на псевдоожиженный слой.

Когда частицы SAE-CD получают известными способами, они не обладают такой преимущественной комбинацией физических свойств, как та, которая обнаруживается у композиции SAE-CD по изобретению. Композицию SAE-CD, раскрытую в настоящем документе, получают способом, включающим:

предоставление подаваемого материала в виде водной жидкости, содержащего воду и SAE-CD; и

подвергание жидкого подаваемого материала комбинированному способу распылительной сушки в псевдоожиженном слое, посредством чего SAE-CD агломерируется (и/или гранулируется) и сушится до точки ниже точки растворимости для образования композиции SAE-CD в форме частиц, включающей агломерированные (и/или гранулированные) частицы, где, по меньшей мере, 90% объема частиц композиции SAE-CD изготовлено из частиц, имеющих расчетные диаметры, больше, чем приблизительно или равные приблизительно 25 мкм. (Отсечка диаметра частиц для 10% кумулятивной объемной фракции составляет 25 мкм или больше). Композиция SAE-CD может иметь плотность после уплотнения постукиванием в диапазоне от приблизительно 0,66 до 0,75 г/см³ или от приблизительно 0,49 до 0,75 г/см³ при определении в соответствии со способом 1 USP (Фармакопеи США) <616>, и/или объемную плотность в диапазоне от приблизительно 0,55 до 0,66 г/см³ или от приблизительно 0,38 до 0,66 г/см³ при определении в соответствии со способом 1 USP, плотность после уплотнения постукиванием выше, чем объемная плотность.

Содержание влаги в композиции SAE-CD ниже ее точки растворимости. Однако определенные варианты осуществления включают те, которые имеют содержание влаги ≤18 мас.%, ≤16 мас.%, ≤15 мас.%, ≤10 мас.% или ≤5 мас.%.

Композиция SAE-CD представляет собой материал в виде частиц и имеет средний диаметр частиц от приблизительно 92 до приблизительно 200 мкм, или менее чем или равный приблизительно 110 мкм, или менее чем или равный приблизительно 200 мкм. Средний диаметр частиц был определен в соответствии с примером 3 прибором Malvern. Прибор измеряет диаметр частиц посредством рассеивания под низким углом лазерного света и рассчитывает диаметр частиц на основании объема предлагаемой сферической формы. Термин "средний диаметр частиц" определяется как средняя величина момента объема, иначе известный как средний диаметр De Brouckere, D[3,4]. Композицию SAE-CD можно получить агломерацией распылением на псевдоожиженный слой или грануляцией распылением на псевдоожиженный слой.

Композиция SAE-CD имеет комбинацию физических свойств, которые делают ее более подходящей, чем ранее известные композиции SAE-CD, для использования в препаративных формах в виде прессованных таблеток. Например, композиция SAE-CD имеет сопротивление раздавливанию в диапазоне от приблизительно 1,0 до приблизительно 20 кП, когда 200 мг композиции SAE-CD прессуются в таблетку, имеющую диаметр 0,345 дюйма с использованием Pmax (максимального давления прессования) в диапазоне от приблизительно 30 до приблизительно 275 МПа, и композиция SAE-CD имеет содержание влаги в диапазоне от приблизительно 2 до приблизительно 3 мас.% по данным определения LOD (логарифма величины отношения вероятностей). Альтернативно, композиция SAE-CD имеет сопротивление раздавливанию в диапазоне от приблизительно 0,5 до 11 кП, когда 200 мг композиции SAE-CD прессуются в таблетку, имеющую диаметр 0,345 дюйма с использованием Pmax МПа в диапазоне приблизительно 15-70 МПа, и композиция SAE-CD имеет содержание влаги в диапазоне приблизительно 5-6 мас.%.

Композиция SAE-CD имеет более высокую скорость растворения в воде, чем SAE-CD, полученный обычной распылительной сушкой. Когда 2,5 г композиции SAE-CD оцениваются в соответствии с примером 6, то она имеет среднее время растворения при помещении в воду 2,5 мин или менее, 4,5 мин или менее или 3,5 мин или менее.

Изобретение предоставляет композицию SAE-CD, имеющую преимущественное свойство текучести. Например, композиция SAE-CD имеет минимальный диаметр отверстия гравитационного потока приблизительно 3-7 мм или приблизительно 4-6 мм, или менее чем приблизительно 10 мм, или менее чем приблизительно 20 мм. Можно выполнить способ примера 5 для определения минимального диаметра отверстия гравитационного потока.

Плотность композиции SAE-CD можно регулировать. Композиция SAE-CD имеет абсолютную плотность от 1,25 до 1,35 г/см³ или от 1,1 до 1,5 г/см³. Варианты осуществления композиции SAE-CD включают те, которые имеют объемную плотность от приблизительно 0,55 до приблизительно 0,66 г/см³, от приблизительно 0,38 до менее чем приблизительно 0,55 г/см³, или от приблизительно 0,38 до приблизительно 0,66 г/см³ при выполнении в соответствии со способом 1 USP <616>. В других вариантах осуществления, плотность композиции после уплотнения постукиванием составляет от приблизительно 0,66 до приблизительно 0,75 г/см³, или от приблизительно 0,49 до приблизительно 0,66 г/см³, или от приблизительно 0,49 до приблизительно 0,75 г/см³ при выполнении в соответствии со способом 1 USP <616>. Дополнительно или альтернативно, композиция SAE-CD имеет индекс Карра менее чем или приблизительно 24%, или менее чем или приблизительно 18%, или менее чем или приблизительно 16%.

Другой аспект предоставляет композицию SAE-CD, имеющую содержание влаги ниже ее точки растворимости, объемную плотность в диапазоне от приблизительно 0,55 до 0,66 г/см³ и плотность после уплотнения постукиванием в диапазоне от приблизительно 0,66 до 0,75 г/см³; индекс Карра менее чем или приблизительно 24% и, необязательно, содержание влаги менее чем приблизительно 18 мас.%, необязательно, абсолютную плотность в диапазоне от приблизительно 1,1 до 1,5 г/см³, необязательно, минимальный диаметр отверстия гравитационного потока менее чем приблизительно 20 мм, необязательно, где композицию SAE-CD получают агломерацией распылением на псевдоожиженный слой или грануляцией распылением на псевдоожиженный слой.

Другой аспект предоставляет применение композиций SAE-CD в качестве таблетируемых наполнителей, наполнителей капсулы, наполнителей DPI (ингалятора сухого порошка), экструзионных наполнителей, наполнителей PMDI (ингалятора отмеренной дозы под избыточным давлением), носителей для доставки лекарственного средства посредством DPI или PMDI, наполнителей диспергируемых в ротовой полости таблеток, принимаемых внутрь порошков, наполнителей сухого гранулирования, гранулирующих наполнителей, аэрозолируемых порошков и/или составляемых порошковых наполнителей.

Композицию SAE-CD можно включить в препаративную форму (например, твердую, жидкую, гелевую, суспензионную, эмульсионную или другую известную препаративную форму), включающую одно или более активных средств и, необязательно, один или более наполнителей. Поэтому, изобретение также предоставляет способ лечения заболеваний или расстройств введением субъекту композиции SAE-CD в препаративной форме, кроме того, содержащей активное средство.

В одном варианте осуществления, свойства композиции SAE-CD можно модулировать так, чтобы различные физико-химические свойства были подобраны к свойствам частиц препарата для оптимизации дисперсии из ингаляторов сухого порошка.

Дополнительные варианты осуществления изобретения включают те, в которых: 1) композиция SAE-CD содержит соединение формулы 1 или его смесь; 2) препаративная форма содержит композицию SAE-CD, дополнительно, включающую антиоксидант, подкисляющий агент, щелочной агент, буферный агент, агент, усиливающий растворимость, усилитель проникновения, электролит, отдушку, глюкозу, скользящее, стабилизатор, агент, увеличивающий объем, криопротектор, пластификатор, ароматизаторы, подслащивающие агенты, модификатор поверхностного натяжения, модификатор плотности, модификатор летучести или их комбинации; и/или 3) SAE-CD представляет собой соединение формулы 2 или его смесь.

Другой аспект изобретения предоставляет улучшенную твердую препаративную форму, причем улучшение подразумевает включение в препаративную форму композиции SAE-CD по изобретению, где SAE-CD был получен способом распылительной сушки в псевдоожиженном слое (агломерацией или гранулированием), или композиции SAE-CD, обладающей профилем физических свойств, как определено в настоящем документе. Эти и другие аспекты настоящего изобретения станут очевидны при ссылке на следующее подробное описание, примеры, формулу изобретения и прилагаемые чертежи.

Краткое описание чертежей

Следующие чертежи представлены только в качестве иллюстрации, и, таким образом, они не предназначены для ограничения объема настоящего изобретения.

На фиг.1 изображена SEM (полученная сканирующим электронным микроскопом) фотография иллюстративной партии композиции SAE-CD, полученной в соответствии с изобретением. Частицы SAE-CD были получены в соответствии с различными способами постсульфоалкилирования.

На фиг.2 изображен общий вид иллюстративной распылительной сушки в псевдоожиженном слое.

На фиг.3 изображен общий вид другой иллюстративной распылительной сушки в псевдоожиженном слое.

Фиг.4 представляет собой график, изображающий связь между сопротивлением раздавливанию и давлением сжатия для композиций SAE-CD по изобретению, содержащих различные количества влаги.

Подробное описание изобретения

Композиции AE-CD, приспособлены для применения в частных случаях введения. При использовании при указанных типах введения, настоящие композиции SAE-CD имеют преимущества перед ранее известными композициями SAE-CD для этих видов введения и предоставляют улучшенные свойства. Путем изменения конечных условий (стадий после сульфоалкилирования; стадий, происходящих вслед за стадией сульфоалкилирования), можно модифицировать физико-химические и морфологические свойства SAE-CD. Например, различные композиции SAE-CD можно получить варьированием условий сушки и выделения.

Даже хотя композиция SAE-CD по изобретению не требует истирания, ее можно истереть для дальнейшего получения модифицированных композиций SAE-CD. Например, истирание композиции SAE-CD, имеющей различную объемную плотность, плотность после уплотнения постукиванием и/или диаметр частиц. Используемый в настоящем документе термин "истирание" означает физическое истирание твердого вещества для уменьшения размера его частиц. Любой такой способ, используемый в фармацевтической промышленности, подходит для применения в способе по изобретению. Способы истирания включают в качестве примера и без ограничения помол в микронной коллоидной мельнице, помол в шаровой мельнице, струйный помол, измельчение в молотковой дробилке, измельчение в штыревой дробилке, галтование, просеивание и дробление ступкой в пестике. Можно использовать и низко-, и высокоэнергетические способы.

Настоящее изобретение предоставляет "композицию SAE-CD", что означает композицию простого сульфоалкилового эфира циклодекстрина, имеющую комбинацию различных физических свойств и исключая активное средство или фармацевтический наполнитель. В отношении композиции SAE-CD, термин "исключая" означает без преднамеренного добавления. Поэтому, композиция SAE-CD может содержать наполнители, эндогенные для способа ее изготовления. Например, первая композиция SAE-CD будет иметь первую комбинацию физических свойств, т.е., первый профиль физических свойств, а вторая композиция SAE-CD будет иметь вторую комбинацию физических свойств. Благодаря различным комбинациям физических свойств, первая композиция SAE-CD будет более предпочтительна для конкретного применения, а вторая композиция SAE-CD будет более предпочтительна для другого конкретного применения.

Настоящее изобретение предоставляет композиции SAE-CD, где SAE-CD представляет собой соединение формулы I, или их комбинацию:

где n = 4, 5 или 6;

каждый R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈ и R₉ представляют собой независимо -О- или группу -O-(C₂-C₆ алкилен)-SO₃ ^-, где, по меньшей мере, один из R₁-R₉ представляет собой независимо группу -O-(C₂-C₆ алкилен)-SO₃ ^-, предпочтительно, группу -O-(CH₂)_mSO₃ ^-, где m=2-6, предпочтительно, 2-4, (например, -OCH₂CH₂CH₂SO₃ ^- или -OCH₂CH₂CH₂CH₂SO₃ ^-); и

каждый S₁, S₂, S₃, S₄, S₅, S₆, S₇, S₈ и S₉ представляют собой независимо фармацевтчиески приемлемый катион, который включает, например, Н⁺, щелочные металлы (например, Li⁺, Na⁺, K⁺), щелочноземельные металлы (например, Ca⁺², Mg⁺²), ионы аммония и аминовые катионы, такие как катионы (C₁-C₆)-алкиламинов, пиперидина, пиразина, (C₁-C₆)-алканоламина и (C₄-C₈)-циклоалканоламина.

Подходящие способы получения сырья SAE-CD для использования при получении композиции SAE-CD по изобретению раскрыты в патентах США №5874418, и №5134127 от Stella et al.; патент США №3426011 от Parmerter et al.; Lammers et al. (Recl. Trav. Chim. Pays-Bas (1972), 91(6), 733-742); Staerke (1971), 23(5), 167-171); Qu et al. (J. Inclusion Phenom. Macro. Chem., (2002), 43, 213-221); патент США №5241059 от Yosliinaga; патент США №6153746 от Shah; Международная публикация PCT №WO 2005/042584 от Stella et al; Adam et al. (J. Med. Chem. (2002), 45, 1806-1816); Международная публикация PCT № WO 01/40316 от Zhang et al.; Tarver et al. (Bioorganic & Medicinal Chemistry (2002), 10, 1819-1827); Ma (S.T.P.Pharma, Sciences (1999), 9(3), 261-266); Jung et al. (J. Chromat. 1996, 755, 81-88); и Luna et al. (Carbohydr. Res. 1997, 299, 103-110), полное содержание которых включено в настоящий документ в качестве ссылки на них.

Сырье SAE-CD включается в жидкий подаваемый материал, используемый в способе распылительной сушки в псевдоожиженном слое, используемом для получения композиции SAE-CD по изобретению.

Композиция SAE-CD по изобретению может также включать комбинацию измененного циклодекстрина (SAE-CD) и неизмененного циклодекстрина. Например, композицию SAE-CD можно изготовить с включением неизмененного циклодекстрина в количестве от 0 до менее чем 50 мас.% общего присутствующего циклодекстрина. Иллюстративные варианты осуществления композиции SAE-CD включают те, которые содержат 0-5 мас.%, 5-50 мас.%, менее чем 5%, менее чем 10%, менее чем 20%, менее чем 30%, менее чем 40%, или менее чем 50% неизмененного циклодекстрина.

Используемые в настоящем документе термины "алкилен" и "алкил" (например, в группе -O-(C₂-C₆ алкилен)-SO₃ ^- или в алкиламинах) включают линейные, циклические или разветвленные и насыщенные или ненасыщенные (т.е., содержащие одну двойную связь) соответственно двухвалентные алкиленовые группы или одновалентные алкильные группы. Термин "алканол" в данном тексте аналогичным образом включает и линейные, циклические и разветвленные, насыщенные и ненасыщенные алкильные компоненты алканольных групп, в которых гидроксильные группы могут располагаться в любом положении на алкильной части. Термин "циклоалканол" включает незамещенные или замещенные (например, метилом или этилом) циклические спирты.

Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения предоставляют композиции, содержащие один тип производного циклодекстрина, имеющего структуру, представленную в формуле (I), где композиция в целом содержит в среднем, по меньшей мере, 1 и до 3n + 6 частей алкилсульфоновой кислоты на молекулу циклодекстрина. Изобретение также включает композиции, содержащие производные циклодекстрина, имеющие узкий или широкий диапазон степени замещения, и высокую или низкую степень замещения. Эти комбинации можно при необходимости оптимизировать для предоставления циклодекстринов, имеющих конкретные свойства.

Иллюстративные производные SAE-CD включают SBE4-β-CD, SBE7-β-CD, SBE11-β-CD, SBE7-γ-CD и SBE5-γ-CD, которые соответствуют производным SAE-CD формулы I, где n=5, 5, 5, 6 и 6, соответственно; и в среднем имеется соответственно 4, 7, 11, 7 и 5 присутствующих заместителей в виде простого сульфоалкилового эфира. Другие иллюстративные производные SAE-CD включают производные формулы SAEx-R-CD (формула 2), где SAE представляет собой простой сульфометиловый эфир (SME), простой сульфоэтиловый эфир (SPE), простой сульфобутиловый эфир (SBE), простой сульфопентиловый эфир (SPtE), или простой сульфогексиловый эфир (SHE); x (средняя или определенная степень замещения) = 1-18, 1-21, 1-24, где R (кольцевая структура исходного циклодекстрина) представляет собой соответственно α, β или γ; а CD представляет собой циклодекстрин. Функциональная группа SAE включает катионный противоион, как раскрыто в настоящем документе, или в целом используется в фармацевтической промышленности, для противоиона любой кислотной группы.

Поскольку SAE-CD представляет собой полиионный циклодекстрин, то он может быть предоставлен в различных солевых формах. Подходящие противоионы для функциональной группы (групп) SAE, включают катионные органические атомы или молекулы и катионные неорганические атомы или молекулы. SAE-CD может включать один тип проитивоиона или смесь различных противоионов. Свойства SAE-CD можно модифицировать изменением идентичности присутствующего противоиона. Например, первая солевая форма SAE-CD может иметь больший электростатический заряд, чем другая вторая солевая форма SAE-CD. Было обнаружено, что кальциевая солевая форма более электроотрицательна, чем натриевая солевая форма. Аналогичным образом, SAE-CD, имеющий первую степень замещения, может иметь больший электростатический заряд, чем второй SAE-CD, имеющий другую степень замещения.

Когда композиция SAE-CD предназначена для внутрилегочного введения, то медиана диаметра частиц может находиться в диапазоне от приблизительно 0,1 до приблизительно 10 мкм или от приблизительно 0,5 до приблизительно 6,4 мкм. Если желательно, чтобы частицы достигали более низких областей дыхательных путей, т.е., альвеол и терминальных бронхов, то медиана размера диаметра частиц может быть в диапазоне от приблизительно 0,5 до приблизительно 2,5 мкм. Если желательно, чтобы частицы достигали верхних дыхательных путей, то диапазон размера диаметра частиц может составлять от 2,5 мкм до 10 мкм. Композицию SAE-CD с этой медианой размера диаметра частиц можно получить истиранием композиции SAE-CD, имеющей больший диапазон медианы размера диаметра частиц.

Диапазон диаметра частиц (определяемый как соотношение = (средний диаметр частиц 90-й перцентили - средний диаметр частиц 10-й перцентили)/средний диаметр 50-й перцентили) композиции SAE-CD может также воздействовать на ее свойства. В изобретении можно использовать SAE-CD, имеющий широкое, умеренное и узкое распределение размера частиц. Больший диапазон указывает на более широкое распределение размера частиц, а меньший диапазон указывает на более узкое распределение размера частиц. Определенные варианты осуществления включают те, где диапазон находится в интервале от приблизительно 1,5 до 2,9, от 1,1 до 1,9 или от 1,4 до 1,7.

Поскольку частицы присутствуют в виде распределения размера, то распределение может быть мономодальным, бимодальным или полимодальным, причем предпочтительно мономодальное распределение.

Композиция SAE-CD представляет собой композицию в форме частиц, содержащую агломерированные и не агломерированные частицы. Агломерированные частицы можно получить распылительной сушкой в псевдоожиженном слое, которая может включать агломерацию и/или грануляцию. Термин "агломерация", который можно использовать взаимозаменяемо с "грануляцией", взят для обозначения способа, при котором диспергированные мелкие частицы в композиции сливаются с другими частицами в композиции для формирования композиции в виде более крупных частиц, посредством этого снижая количество мелких частиц и увеличивая общий средний диаметр частиц композиции. Полученную в результате коллекцию частиц можно назвать агломератом или гранулятом. Композицию SAE-CD по изобретению можно отличить SEM (сканирующей электронной микроскопией) от других композиций SAE-CD, изготовленных в соответствии с другими способами. На фиг.1 изображена SEM иллюстративной композиции SAE-CD, изготовленной распылительной сушкой в псевдоожиженном слое. Частицы имеют шероховатую поверхностную текстуру и включают существенное количество агломерированных частиц.

Иллюстративные способы получения композиции SAE-CD включают агломерацию распылением в псевдоожиженном слое или грануляцию распылением в псевдоожиженном слое.

На фиг.2 изображено иллюстративное устройство распылительной сушилки в псевдоожиженном слое, которое можно использовать для получения композиции SAE-CD по изобретению. Это устройство включает резервуар для подаваемого жидкого материала (1), цилиндрический блок для распылительной сушки в псевдоожиженном слое (2), циклонный классификатор частиц (3), контейнер для сбора конечного продукта (4), блок фильтрации газа (5), контейнер для сбора продуктов отхода (6), конденсаторы (7) и камеры псевдоожиженного слоя (8-10). Устройство работает следующим образом. Для начала процесса, подаваемая водная жидкость, содержащая сырье SAE-CD, переносится из резервуара (1) в сушилку (2) через трубопровод (М). Подаваемая жидкость распыляется в сушильную камеру противоточным образом против потока горячего газа (А) для образования первоначального псевдоожиженного слоя частиц. Образованные мелкие частицы выходят из сушильной камеры и направляются через трубопровод (В) в циклон (3), который классифицирует частицы и возвращает мелкие частицы соответствующего размера в том же направлении через трубопровод (С) назад в верхнюю часть сушильной камеры в участок, прилегающий к каналу подачи жидкости. Поскольку дополнительная подаваемая жидкость распыляется в сушильную камеру, то образуются более крупные частицы и мелкие частицы, и более крупные частицы (те, которые не считаются "мелкими" частицами) образуют псевдоожиженный слой в камере (8). Когда частицы достигают предполагаемого среднего размера диаметра частиц, они направляются в камеру (9) и, в последующем, в камеру (10). Каждая камера включает свой собственный впуск газа и содержит псевдоожиженный слой частиц. Впуск газа для камеры (8) представляет собой основной поток горячего газа (А), который флюидизирует слой частиц в сушильной камере (8). Газовый поток (N) для камеры (9) имеет более низкую температуру, чем поток (А), и поток (Р) имеет еще более низкую температуру. По мере того как частицы движутся из камеры (8) в камеру (9) и затем в камеру (10), они охлаждаются. Конечная композиция SAE-CD собирается из камеры (10) и направляется в контейнер (4) через трубопровод (F). Мелкие частицы, присутствующие в камерах (9) и (10), направляются через трубопровод (G) в циклон (3). Газ, выходящий из циклона, направляется через трубопровод (Н) в фильтровальный блок (5) для сбора любых частиц, иным образом не возвращаемых циклоном в сушильную камеру. Частицы, собранные в фильтровальном блоке, загружаются в контейнер сбора (6) для возможной повторной обработки. Газ выходит из фильтровального блока и направляется через конденсатор(ы) (7), которые удаляют влагу из газа. Наконец, газ или удаляется, или возвращается назад в сушильную камеру через трубопровод (L) и/или потоки газа (A, N или P).

На фиг.3 изображено другое иллюстративное устройство сушилки в псевдоожиженном слое, которое можно использовать для получения композиции SAE-CD по изобретению. Это устройство аналогично устройству, показанному на фиг.2; однако оно исключает камеры (9-10), трубопровод возврата частиц (G) и конденсатор(ы) (7). Кроме того, циклон возвращает мелкие частицы в сушильную камеру через трубопровод (С) и, в последующем, трубопровод (С1) и/или трубопровод (С2). Когда мелкие частицы вводятся в сушильную камеру через трубопровод (С1), они вводятся в виде совместного потока с потоком подаваемой жидкости, распыляемой в сушильную камеру. Когда мелкие частицы вводятся в сушильную камеру через трубопровод (С2), мелкие частицы вводятся в направлении, которое является тангенциальным или перпендикулярным газовому потоку (А), вводимому в сушильную камеру, и/или впуск газа (L). Следует отметить, что это иллюстративное устройство не возвращает газ из фильтрационного блока назад в сушильную камеру; однако его можно модифицировать для осуществления этой операции.

Большинство частиц в таких камерах псевдоожиженного слоя обычно не достигают высоты облака распыленной подаваемой жидкости. Однако образованные во время процесса частицы, которые возвращаются назад в сушильную камеру, можно вводить в положение, соседствующее с распылителем подаваемой жидкости, или в положение между распылителем и псевдоожиженным слоем.

Во время работы любого устройства, газовый поток можно регулировать в различных положениях внутри устройства для модификации псевдоожиженного слоя, скорости сушки, классификации мелких частиц и/или скорости подачи мелких частиц в сушильную камеру. Способ распылительной сушки в псевдоожиженном слое включает:

предоставление подаваемой жидкости (раствора, суспензии или кашицеобразной взвеси), включающей жидкий носитель и, необязательно, SAE-CD;

предоставление в сушильной камере в псевдоожиженном слое частиц SAE-CD, имеющих первый средний размер диаметра частиц, где слой флюидизируется потоком горячего газа, текущего в первом направлении;

распыление подаваемой жидкости на псевдоожиженный слой в сушильной камере для образования композиции SAE-CD в виде частиц, включающей агломерированные частицы, имеющие больший второй средний размер диаметра частиц, где распыление проводится во втором направлении, и большая часть жидкого носителя была удалена из композиции в виде частиц; и

сбор композиции в виде частиц для образования композиции SAE-CD.

Определенные варианты осуществления способов включают те, в которых: 1) способ, кроме того, включает рециркуляцию порции более мелких частиц в композиции в виде частиц назад в сушильную камеру; 2) подвергаемая рециркуляции порция частиц вводится в сушильную камеру в положении, соседствующем с точкой введения подаваемой жидкости; 3) подвергаемая рециркуляции порция частиц вводится в сушильную камеру в направлении, тангенциальном или перпендикулярном направлению введения подаваемой жидкости в сушильную камеру; 4) подвергаемая рециркуляции порция частиц вводится в сушильную камеру в положении, соседствующем с диффузором сушильной камеры; 5) способ проводится в форме совместного потока; 7) способ проводится в форме смешанного потока; 8) композиция в форме частиц включает менее чем 18 мас.% жидкого носителя; 9) жидкий носитель является водным; 10) подаваемая жидкость включает SAE-CD; 11) композиция SAE-CD обладает комбинацией физических свойств, как описано в настоящем документе; и 12) распылительная сушка в псевдоожиженном слое имеет цилиндрическую и/или коническую сушильную камеру.

При способе распылительной сушки в псевдоожиженном слое в совместном потоке, направление потока распыленной подаваемой жидкости в сушильной камере такое же, как направление потока горячего воздуха, используемого для флюидизации слоя частиц. Распылитель может представлять собой распылительное сопло или роторный распылитель (например, вращающийся диск). Воздушный поток можно регулировать так, что преимущественно происходит ламинарный или турбулентный поток.

При способе распылительной сушки в псевдоожиженном слое в противотоке, горячий воздух, используемый для флюидизации слоя, движется через сушильную камеру в направлении, противоположном направлению распыленной подаваемой жидкости.

При способе распылительной сушки в псевдоожиженном слое в смешанном потоке, частицы движутся через сушильную камеру и в совместно-поточной, и в противоточной фазах. Этот тип требует использования распылителя в виде сопла, распыляющего кверху в поступающий воздушный поток, или распылителя, распыляющего капельки книзу в направлении интегрированного слоя жидкости, где воздушный впуск и выпуск расположены в верхней части сушильной камеры. Дополнительные воздушные впуски направят поток кверху для флюидизации слоя частиц.

Мелкие или маленькие частицы, используемые для образования псевдоожиженного слоя в сушильной камере, можно получить отдельно, например, распылительной сушкой, дроблением, размолом, иным истиранием, просеиванием или другими подходящими средствами. Иначе, мелкие частицы можно получить in situ, оперируя оборудованием в виде обычной распылительной сушки, и в последующем оперируя оборудованием в виде распылительной сушки в псевдоожиженном слое. В одном варианте осуществления, мелкие или маленькие частицы получают отделением этих частиц от материала, удаляемого из сушильной камеры, и возвратом мелких или маленьких частиц назад в сушильную камеру. Изобретение включает способы, посредством которых мелкие частицы вводятся в сушильную камеру и генерируются in situ посредством сушки распыленной подаваемой жидкости.

Способ по изобретению можно проводить непрерывным или полунепрерывным образом, посредством чего подаваемая жидкость, содержащая сырье SAE-CD, вводится в сушильную камеру непрерывно или полунепрерывно, и композиция SAE-CD удаляется из псевдоожиженного слоя непрерывно или полунепрерывно.

Водный жидкий носитель, используемый в подаваемой жидкости, который может представлять собой раствор или суспензию, может содержать или не содержать другой материал, такой как побочный продукт(ы) реакции сульфоалкилирования и последующего повышения основности реакционной среды. Используемый в настоящем изобретении жидкий носитель представляет собой любую водную среду, используемую в фармацевтической технологии для агломерации или грануляции твердых веществ.

Содержание твердого материала SAE-CD подаваемой жидкости может находиться в диапазоне от 0,1 до 80 мас.%, от 10 до 70 мас.%, от 30 до 70 мас.% или от 40 до 60 мас.% твердых веществ. Некоторые варианты осуществления подаваемой жидкости включают: 1) только простой сульфоалкиловый эфир циклодекстрина и воду; или 2) только простой сульфоалкиловый эфир циклодекстрина, воду и побочные продукты способа синтеза, используемого для получения простого сульфоалкилового эфира циклодекстрина. Простой сульфоалкиловый эфир циклодекстрина, используемый в подаваемой жидкости, иногда в настоящем документе именуется сырьем простого сульфоалкилового эфира циклодекстрина.

Подаваемую жидкость можно охладить или нагреть перед впуском в сушильную камеру. Температуру можно использовать для регуляции вязкости подаваемой жидкости: чем выше температура, тем ниже вязкость. Температура подаваемой жидкости может составлять от 0°С до 100°С, или окружающая температура до 70°С.

Газ, используемый для проведения частиц через устройство, в целом представляет собой такой газ, как воздух, гелий или азот. Устройство может включать заряжающий газом блок для загрузки газа для работы, продувки и добавления.

Температуру впускаемого газа можно использовать для регуляции скорости сушки частиц, скорости получения, степени агломерации, содержания воды в композиции SAE-CD и/или типа агломерации. Температура может варьироваться от приблизительно 100°С до приблизительно 300°С, от приблизительно 130°С до приблизительно 180°С, от приблизительно 150°С до приблизительно 170°С или от приблизительно 210°С до приблизительно 250°С.

Композиция SAE-CD имеет минимальный диаметр отверстия гравитационного потока в диапазоне от приблизительно 3-7 мм или 4-6 мм, или менее чем приблизительно 10 мм, или менее чем приблизительно 20 мм. Термин "минимальный диаметр отверстия гравитационного потока" означает минимальный диаметр отверстия, через которое композиция SAE-CD обеспечит приемлемый объемный поток. В приведенном ниже примере дополнительно определяется этот термин. Этот параметр определяется в соответствии со способом примера 5, где используется прибор FLOWDEX (Hanson Reserach Corp., Northridge, CA). Заявители достигли успеха в получении композиции SAE-CD, которая имеет по существу другой минимальный диаметр отверстия, чем тот, который был получен обычной распылительной сушкой.

Композиция SAE-CD имеет индекс Карра менее или равный приблизительно сжимаемости приблизительно 24%, или менее или равный приблизительно сжимаемости приблизительно 18%, или менее или равный приблизительно сжимаемости приблизительно 16%. Используемый в этом отношении термин "сжимаемость" относится к относительному процентному уменьшению, которому будет подвергнута определенная плотность, во время определения плотности после уплотнения в результате постукивания по емкости. Индекс Карра представляет собой меру сжимаемости композиции SAE-CD. Он основан на объемной плотности и плотности материала после уплотнения в результате постукивания по емкости. Индекс Карра определяли в соответствии с описанным ниже примером 8. Заявители достигли успеха в получении агломерированной распылением композиции SAE-CD, имеющей индекс Карра, существенно отличающийся от других композиций SAE-CD, полученных распылительной сушкой, лиофилизацией или распылительной агломерацией.

SAE-CD имеет фактическую плотность в диапазоне от приблизительно 1,25 до 1,35 г/см³, или от 1,1 до 1,5 г/см³, или от 1,29 до 1,32 г/см³. Фактическую плотность определяли в соответствии с описанным ниже примером 8. Композиция SAE-CD по изобретению имеет фактическую плотность, существенно отличающуюся от композиции SAE-CD, полученной распылительной сушкой.

Композиция SAE-CD по изобретению имеет объемную плотность от приблизительно 0,55 до 0,66 г/см³, от приблизительно 0,38 до менее чем 0,55 г/см³ или от приблизительно 0,38 до приблизительно 0,66 г/см³. Композиция SAE-CD, изготовленная в соответствии со способом распылительной агломерации по изобретению, имеет более высокую объемную плотность, чем объемная плотность композиции SAE-CD, изготовленной другим способом агломерации распылительной сушкой.

Композиция SAE-CD имеет плотность после усадки в результате постукивания по емкости (плотность после постукивания) от приблизительно 0,66 до 0,75 г/см³, или от приблизительно 0,49 до 0,66 г/см³, или от приблизительно 0,49 до приблизительно 0,75 г/см³ при выполнении в соответствии со способом 1 Фармакопеи США <616>. Композиция SAE-CD, изготовленная в соответствии со способом распылительной агломерации по изобретению, имеет более высокую плотность после постукивания, чем плотность после постукивания композиции SAE-CD, изготовленной способом распылительной сушки.

Поскольку твердую композицию SAE-CD можно использовать для изготовления таблеток, в частности прессованных таблеток, то определяли ее сопротивление раздавливанию при различных уровнях максимального давления прессования при композициях SAE-CD, имеющих различное содержание влаги. Способ примера 7 использовали для определения этой связи. Поведение композиции SAE-CD сравнивали (фиг.4) с поведением Avicel PH-200, лактозы и Dical, которые представляют собой 3 наполнителя, обычно используемые при изготовлении таблетированных препаративных форм. Композиция SAE-CD по изобретению имеет большие преимущества, поскольку ее поведение при прессовании можно улучшить изменением содержания влаги, размера частиц и/или формы частиц.

Твердость таблеток или сопротивление таблеток раздавливанию в единицах килопондов (кп) в зависимости от максимального давления сжатия (Рmах) в единицах мегапаскалей (МПа) представлена для образца композиции SAE-CD (SBE7-β-CD) по настоящему изобретению, "как таковой", т.е. в том виде, как она получена в результате способа распылительной сушки в псевдоожиженном слое, и уравновешенной (В3 Eq и В4 Eq) над насыщенным нитратом магния. Поведение этих образцов сравнивали с поведением имеющихся объемных наполнителей при прямом прессовании, например, микрокристаллической целлюлозы или МСС (Avicel PH 200, FMC), моногидрата лактозы (SuperTab, The Lactose Co. Of New Zealand), двухосновного дигидрофосфата кальция (Encompress, Penwest Pharm Co.). Для инструментария, использованного в этом исследовании, 100 МПа раны приблизительно 6 килоньютон (кН) силы. "Как таковое" содержание воды в композиции SAE-CD по настоящему изобретению составляло 2,77% и 2,36% соответственно для В3 и В4, по данным определения потери после сушки (LOD) при 110°С посредством сравнительной модели 2000XL (Arizona Instruments, Tempe, AZ). Содержание воды после уравновешивания, по данным определения LOD, составило соответственно 5,46% и 5,50% для B3 Eq и B4 Eq.

При более низких уровнях содержания влаги, например, в диапазоне от приблизительно 2 до приблизительно 3 мас.% (по данным определения LOD, проводившегося при температуре от 104°С до 110°С), композиция SAE-CD имела сопротивление раздавливанию в диапазоне от приблизительно 1 до приблизительно 20 кп (килопондов) при прессовании в таблетку с использованием Pmax (максимального давления сжатия) в диапазоне от приблизительно 30 до приблизительно 275 МПа (мегапаскалей). При более высоких уровнях содержания влаги, например в диапазоне от приблизительно 5 до приблизительно 6 мас.% (по данным определения LOD), композиция SAE-CD имела сопротивление раздавливанию в диапазоне от приблизительно 0,5 до приблизительно 11 кП при прессовании в таблетку с использованием Pmax в диапазоне от приблизительно 15 до приблизительно 70 МПа. Средний диаметр частиц, распределение размера диаметра частиц и морфология композиции SAE-CD легко модифицируются для соответствия широкому разнообразию характеристик подвергнутого помолу в микронной коллоидной мельнице лекарственного средства, которые представлены в руководстве по составлению препаративных форм в данной области. Преимущество настоящего изобретения заключается в способности специалиста в данной области модулировать физико-химические свойства композиции SAE-CD для соответствия или дополнения препаративной формы или способов изготовления, свойств лекарственного средства или свойств наполнителя, приводя, посредством этого, к получению оптимального продукта.

Лекарственную форму по изобретению можно применять для введения широкого диапазона активных средств. Активные средства в целом включают физиологически или фармакологически активные вещества, которые оказывают системный или локализованный эффект или эффекты на животных и людях. Активные средства также включают пестициды, гербициды, инсектициды, антиоксиданты, стимуляторы роста растений, стерилизационные средства, катализаторы, химические реагенты, пищевые продукты, питательные вещества, косметические средства, витамины, минералы, пищевые добавки, ингибиторы стерильности, стимуляторы фертильности, микроорганизмы, ароматизирующие агенты, подслащивающие агенты, чистящие средства и другие такие соединения для фармакологического, ветеринарного, садоводческого, домашнего хозяйственного, пищевого, кулинарного, сельскохозяйственного, косметического, промышленного, очищающего, кондитерского и ароматизирующего применения.

Активное средство можно независимо выбрать в каждом случае из фармацевтически активных средств, таких как антибиотическое средство, антигистаминное средство, противоотечное средство, противовоспалительное средство, антипаразитарное средство, антивирусное средство, местный анестетик, противогрибковое средство, антибактериальное средство, амебицидное средство, трихамоноцидное средство, анальгетическое средство, средство против артрита, антиастматическое средство, антикоагуляционное средство, противосудорожное средство, антидепрессант, противодиабетическое средство, антинеопластическое средство, антипсихотическое средство, нейролептическое средство, гипотензивное средство, снотворное средство, седативное средство, анксиолитическое энергизирующее средство, средство против болезни Паркинсона, средство против болезни Альцгеймера, мышечный релаксант, противомалярийное средство, гормональное средство, контрацептивное средство, симпатомиметическое средство, гипогликемическое средство, антигиперглицеридемическое средство, антилипидемическое средство, средство, снижающее уровень холестерина, ингибитор всасывания желчных кислот, антилипемическое средство, глазное средство, электролитное средство, диагностическое средство, прокинетическое средство, средство, ингибирующее желудочную секрецию кислоты, средство против недержания мочи и кала, сердечно-сосудистое средство, кортикостероид, агонист В₂ адренорецепторов, агонист D₂ рецепторов допамина, антихолинергическое средство, ингибитор IL-5, антисмысловые модуляторы IL-5, милринонлактат, ингибитор триптазы, антагонист рецепторов тахикинина, антагонист рецепторов лейкотриена, ингибитор 5-липоксигеназы, антитело против IgE, ингибитор протеазы или их комбинации.

Другие специфические активные средства, которые можно использовать в соответствии с изобретением, включают пентамидинизетиоуат, альбутеролсульфат, метапроторенолсульфат, флунизолид, кромолиннатрий, кромогликат натрия, эрготаминтартрат, левалбутерол, тербуталин, репротерол, сальбутамол, салметерол, формотерол, фенотерол, кленбутерол, бамбутерол, тулобутерол, броксатерол, эпинефрин, изопреналин или гексопреналин, антихолинергическое средство, такое как тиотропий, ипратропий, окситропий или гликопирроний; антагонист лейкотриена, такой как андоласт, иралукаст, пранлукаст, имитродаст, сератродаст, зилейтон, зафирлукаст или монтелукаст; ингибитор фосфодиэстеразы, такой как филаминаст или пикламиласт; ингибитор фактора агрегации тромбоцитов, такой как апафант, форапафант или исрапафант; средство, открывающее кальциевые каналы, такое как амилорид или фуросемид; обезболивающее средство, такое как морфин, фентанил, пентазоцин, бупренорфин, петидин, тимидин, метадон или героин; средство, повышающее потенцию, такое как силденафил, алпростадил или фентоламин; пептид или белок, такой как инсулин, эритропоэтин, гонадотропин или вазопрессин; кальцитонин, фактор IX, фактор, стимулирующий колонии гранулоцитов, фактор, стимулирующий колонии гранулоцитов-макрофагов, гормон роста, гепарин, гепарин (низкой молекулярной массы), интерферон альфа, интерферон бета, интерферон гамма, интерлейкин-2, гормон, высвобождающий лютеинизирующий гормон, аналог соматостатина, амилин, цилиарный нейротропный фактор, фактор, высвобождающий гормон роста, фактор роста, подобный инсулину, инсулинотропин, антагонист рецепторов интерлейкина-1, интерлейкин-3, интерлейкин-4, интерлейкин-6, фактор, стимулирующий колонии макрофагов (m-csf), ростовой фактор нервов, паратиреоидный гормон, тимозин альфа-1, ингибитор iib/iiia, альфа-1 антитрипсин, антитело против респираторного синцитиального вируса, ген трансмембранного регулятора муковисцедоза (cftr), деоксирибонуклеаза (ДНаза), бактерицидный белок, увеличивающий проницаемость (ards), антитело против цитомегаловируса, рецептор интерлейкина-1 или фармацевтически приемлемое производное или соль этих соединений.

Перечень активных средств (лекарственных средств), представленный в настоящем документе, не следует рассматривать как исчерпывающий, и он лишь иллюстрирует многие варианты осуществления, которые считаются входящими в объем изобретения. Многие другие средства можно вводить с композицией по настоящему изобретению. Подходящие лекарственные средства выбраны из перечня лекарственных средств, включенного в настоящий документ, а также из любых других лекарственных средств, принятых U.S.F.D.A. (Администрацией лекарственных средств и пищевых продуктов США), или другим аналогично признанным законодательным органом в Канаде (Здравоохранение Канады), Мексике (Департамент Здравоохранения Мексики), Европе (Европейское агентство по Лекарственным средствам (ЕАЕА)), Южной Америке (в частности, в Аргентине (Adminstracion Nacional de Medicamentos, Alimentos y Technologia Medica (ANMAT) и Бразилии (Ministerio da Saude)), Австралии (Департамент здравоохранения и старения), Африки (в частности, в Южной Африке (Департамент здравоохранения) и Зимбабве (Министерство здравоохранения и благосостояния детей) или Азии (в частности, Японии (Министерство Здравоохранения, Труда и Благосостояния), Тайване (Исполнительный Юанс Департамент Здравоохранения) и Китая (Министерство Здравоохранения Китайской Народной Республики), как подходящие для введения людям и животным. Некоторые варианты осуществления изобретения включают те, где активное вещество является фармакологически или биологически активным, или где среда применения представляет собой желудочно-кишечный тракт млекопитающего.

Активное средство может присутствовать в его нейтральной, ионной, солевой, основной, кислотной, природной, синтетической, диастереомерной, эпимерной, изомерной, энантиомерно чистой, рацемической, сольватной, гидратной, безводной форме, в форме хелата, производного, аналога, в этерифицированной, не этерифицированной или другой обычной форме. Когда активное средство указывается в настоящем документе, то подразумеваются все его доступные формы.

Активное средство, содержащееся в препаративной форме по настоящему изобретению, может присутствовать в виде его фармацевтически приемлемой соли или бессолевой форме. Используемый в настоящем документе термин "фармацевтически приемлемая соль" относится к производным раскрытых соединений, где активное средство модифицировано взаимодействием его с кислотой или основанием, как необходимо для образования ионно-связанной пары. Примеры фармацевтически приемлемых солей включают обычные нетоксичные соли или соли четвертичного аммония образованного исходного соединения, например, из нетоксичных неорганических или органических солей. Подходящие нетоксичные соли включают соли, полученные из неорганических кислот, таких как хлористоводородная, бромистоводородная, серная, сульфоновая, сульфамовая, фосфорная, азотная и другие кислоты, известные средним специалистам в данной области. Соли, полученные из органических кислот, такие как аминокислоты, уксусная, пропионовая, янтарная, гликолевая, стеариновая, молочная, яблочная, винная, лимонная, аскорбиновая, памоевая, малеиновая, гидромалеиновая, фенилуксусная, глутаминовая, бензойная, салициловая, сульфанильная, 2-ацетоксибензойная, фумаровая, толуолсульфоновая, метансульфоновая, этандисульфоновая, щавелевая, изетионовая и другие кислоты, известные средним специалистам в данной области. Фармацевтически приемлемые соли по настоящему изобретению можно синтезировать из исходного активного средства, которое содержит основную или кислотную часть, обычными химическими способами. Перечни других подходящих солей можно найти в документе Remington's Pharmaceutical Sciences. 17^th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, релевантное описание которого включено в настоящий документ в качестве ссылки на него.

Фраза "фармацевтически приемлемый" используется в настоящем документе для обозначения тех соединений, материалов, композиций и/или лекарственных форм, которые находятся в пределах объема здравого медицинского суждения, подходящих для применения в контакте с тканями людей и животных, без избыточной токсичности, раздражения, аллергической реакции или другой проблемы или осложнения, соразмерные с целесообразным соотношением выгоды/риска.

Используемый в настоящем документе термин "пациент" или "субъект" используются для обозначения теплокровных животных, таких как млекопитающие, например кошки, собаки, мыши, морские свинки, лошади, быки и коровы, овцы и люди.

Препаративная форма по изобретению может включать активное средство, присутствующее в эффективном количестве. Под термином "эффективное количество" подразумевается количество или содержание активного средства, которое достаточно для того, чтобы вызвать требуемую или желательную реакцию, или, другими словами, количество, которое достаточно для того, чтобы вызвать определяемую биологическую реакцию при введении субъекту.

Препаративную форму по изобретению можно применять для доставки одного или более различных активных средств. Конкретные комбинации активных средств могут быть обеспечены настоящей препаративной формой. Некоторые комбинации активных средств включают: 1) первое лекарственное средство из первого терапевтического класса и другое второе лекарственное средство из того же терапевтического класса; 2) первое лекарственное средство из первого терапевтического класса и другое второе лекарственное средство из другого терапевтического класса; 3) первое лекарственное средство, имеющее первый тип биологической активности, и другое второе лекарственное средство, имеющее приблизительно такую же биологическую активность; 4) первое лекарственное средство, имеющее первый тип биологической активности, и другое второе лекарственное средство, имеющее другой второй тип биологической активности. В настоящем документе описаны иллюстративные комбинации активных средств.

Когда используются комбинации активных средств, то одно или оба активных средства могут присутствовать в субтерапевтическом количестве. Используемый в настоящем документе термин "субтерапевтическое количество" представляет собой то количество первого лекарственного средства, которое обеспечивает менее чем нормальную терапевтическую реакцию у пациента, которому введено первое лекарственное средство в отсутствие второго лекарственного средства комбинации. Другими словами, первое и второе лекарственные средства могут вместе обеспечить усиленный, улучшенный, аддитивный или синергический терапевтический эффект, по сравнению с введением каждого лекарственного средства отдельно, т.е. в отсутствие другого лекарственного средства.

После получения, композицию SAE-CD можно включить в любую известную фармацевтическую препаративную форму или лекарственную форму. Композиции и препаративные формы по изобретению подходят для введения субъекту средствами, используемыми в фармацевтической промышленности. Иллюстративные способы введения включают без ограничения эндобронхиальное (интрапульмональное, интратрахеальное, интраальвеолярное), оральное, пероральное, глазное, офтальмическое, ушное, сублингвальное, буккальное, трансдермальное введение, введение через слизистые оболочки, ректальное, вагинальное, маточное, уретральное, подоболочечное, интраназальное, парентеральное, внутрибрюшинное, внутримышечное и подкожное введение.

Лекарственная форма имеется в виде одной или множества дозированных форм, содержащих, наряду с другими веществами, некоторое количество активного ингредиента и композицию SAE-CD, причем указанное количество таково, что одна или более заданных единиц лекарственной формы обычно требуются для одного терапевтического введения. В случае множественных дозированных форм, таких как таблетка с насечкой, указанная заданная единицы будет представлять собой одну фракцию, такую как половина или четверть множественной дозированной формы. Следует понимать, что определенный уровень дозы для любого пациента будет зависеть от разнообразных факторов, включая подвергаемое лечению показание, используемое активное средство, активность активного средства, тяжесть показания, состояние здоровья, возраст, пол, вес тела, рацион и фармакологическая реакция пациента, конкретная используемая лекарственная форма и другие такие факторы.

После получения композиции FAE-CD, ее можно применять для получения препаративной формы, где композиция FAE-CD образует комплекс или не образует комплекс с активным средством. Под термином "образует комплекс" подразумевается "быть частью клатрата или комплекса включения с", т.е. включенное в комплекс активное средство представляет собой часть клатрата или комплекса включения с производным циклодекстрина.

Под комплексом активного средства/CD в целом подразумевается клатрат или комплекс включения производного циклодекстрина и активного средства. Отношение активного средства к CD, присутствующим в молекулярном комплексе, может варьироваться и может находиться в диапазоне от приблизительно 10 до приблизительно 0,1 на молярной основе. Таким образом, CD в целом будет, но не должен, присутствовать в избытке относительно активного средства. Количество избытка будет определяться эндогенной растворимостью средства, ожидаемой дозой средства и константой связывания для образования комплексов включения между определенным лекарственным препаратом (средством) и определенным используемым производным CD. Следует отметить, что производное циклодекстрина может присутствовать в не включенной в комплекс форме и поэтому в количестве, существенно превышающем количество присутствующего активного средства. Массовое отношение или молярное отношение измененного циклодекстрина к активному средству может превышать 100, 1000 или даже более.

В таких же условиях, композиции SAE-CD могут образовывать одну или более ионных связей с положительно заряженным ионизируемым кислотой соединением. Поэтому, соединение может образовывать комплекс в виде комплекса включения с измененным циклодекстрином, и не для ковалентного, а ионного связывания с измененным циклодекстрином.

Даже хотя композиция SAE-CD может быть единственным носителем или наполнителем в препаративной форме, к препаративной форме можно добавлять другие носители для дополнительного улучшения функционирования.

Композиция SAE-CD может быть включена в любую препаративную форму, требующую измененного циклодекстрина. Активное средство, включенное в препаративную форму, может быть доставлено в виде препаративной формы быстрого, немедленного, пульсирующего, отмеренного по времени, нацеленного, отсроченного и/или продолжительного высвобождения.

Под "немедленным высвобождением" подразумевается высвобождение активного средства в среду в течение периода от нескольких секунд до более чем приблизительно 30 мин после начала высвобождения, и высвобождение начинается не более чем приблизительно через 2 мин после введения. Немедленное высвобождение не проявляет значимой задержки в высвобождении лекарственного средства.

Под "быстрым высвобождением" подразумевается высвобождение активного средства в среду в течение периода 1-59 мин или от 0,1 мин до 3 ч после того, как началось высвобождение, и высвобождение может начинаться в пределах нескольких минут после введения или после истечения периода отсрочки (время задержки) после введения.

Препаративная форма продолжительного высвобождения, содержащая композицию SAE-CD, будет высвобождать лекарственное средство в течение продолжительного периода. Механизмы, используемые для такой доставки, могут включать высвобождение активного средства, зависимое от рН или независимое от рН; регулируемое диффузией или растворением; псевдонулевого порядка (приближается к высвобождению нулевого порядка), нулевого порядка, псевдопервого порядка (приближается к высвобождению первого порядка) или первого порядка; или быстрое, медленное, отсроченное, рассчитанное по времени высвобождение или длительное высвобождение или высвобождение, регулируемое иным образом. Профиль высвобождения активного средства может также быть сигмоидальным по форме, где профиль высвобождения включает первоначальную медленную скорость высвобождения, за которой следует средняя, более быстрая скорость высвобождения и конечная медленная скорость высвобождения активного средства. Используемый в настоящем документе термин "продолжительное высвобождение" предполагает определение, которое широко признано в области фармацевтических технологий. Лекарственная форма продолжительного высвобождения будет высвобождать лекарственное средство по существу с постоянной скоростью в течение продолжительного периода времени, или по существу постоянное количество лекарственного средства будет частями высвобождаться в течение продолжительного периода времени. Термин "продолжительное высвобождение" в отношении высвобождения лекарственного средства включает термины "контролируемое высвобождение", "замедленное высвобождение", "длительное высвобождение" или "медленное высвобождение", поскольку эти термины используются в фармацевтических технологиях. Контролируемое высвобождение может начинаться в пределах нескольких минут после введения или после истечения периода отсрочки (время задержки) после введения. Продолжительное высвобождение может начинаться в пределах нескольких минут после введения или после истечения периода отсрочки (время задержки) после введения.

Под "контролируемым высвобождением" подразумевается высвобождение активного средства в среду в течение периода от приблизительно 8 ч до приблизительно 12 ч, 16 ч, 18 ч, 20 ч, 24 ч или более 24 ч. Под "длительным высвобождением" подразумевается продолжительное высвобождение активного средства для поддержания постоянного уровня лекарственного средства в крови или ткани-мишени субъекта, которому введено лекарственное средство. Контролируемое высвобождение может начинаться в пределах нескольких минут после введения или после истечения периода отсрочки (время задержки) после введения.

Лекарственная форма рассчитанного по времени высвобождения представляет собой такую форму, которая начинает высвобождать лекарственное средство после заданного периода времени, измеряемого от момента его первоначального контакта со средой применения.

Лекарственная форма медленного высвобождения представляет собой такую форму, которая обеспечивает медленную скорость высвобождения лекарственного средства, так что лекарственное средство высвобождается медленно и приблизительно непрерывно, например, в течение периода 3 ч, 6 ч, 12 ч, 18 ч, суток, 2 или более суток, 1 недели или 2 или более недель.

Лекарственная форма нацеленного высвобождения в целом относится к оральной лекарственной форме, которая предназначена для доставки лекарственного средства в определенную часть желудочно-кишечного тракта субъекта. Иллюстративная нацеленная лекарственная форма представляет собой покрытую энтеросолюбильной оболочкой лекарственную форму, которая доставляет лекарственное средство в средний или нижний отдел тонкой кишки, но не желудок или ротовую полость субъекта. Другие нацеленные лекарственные формы могут доставляться в другие отделы желудочно-кишечного тракта, такие как желудок, тощая кишка, подвздошная кишка, 12-перстная кишка, слепая кишка, толстая кишка, тонкая кишка, ободочная кишка или прямая кишка.

Лекарственная форма пульсирующего высвобождения представляет собой такую форму, которая обеспечивает импульсы высокой концентрации активного ингредиента, между которыми вставлены "впадины" низкой концентрации. Пульсирующий профиль, содержащий 2 пика, можно описать как "бимодальный".

Профиль высвобождения псевдопервого порядка представляет собой профиль, который приближается к профилю высвобождения первого порядка. Профиль высвобождения первого порядка характеризует профиль высвобождения лекарственной формы, который высвобождает постоянную процентную долю первоначального заряда лекарственного средства на единицу времени.

Профиль высвобождения псевдонулевого порядка представляет собой профиль, который приближается к профилю высвобождения нулевого порядка. Профиль высвобождения нулевого порядка характеризует профиль высвобождения лекарственной формы, который высвобождает постоянное количество лекарственного средства на единицу времени.

Лекарственные формы продолжительного высвобождения могут изготавливаться в соответствии с процедурами, описанными в настоящем документе, или в Biorelated Polymers and Gels: Controlled Release and Applications in Biomedical Engineering (ed. Teruo Okano; 1998); Encyclopedia of Controlled Drug Delivery (ed. Edith Mathiowitz; 1999); Future Strategies for Drag Delivery with Particulate Systems (ed. I.E.Diederichs; 1998); Controlled Release Series (ed. J.M.Anderson; 1987); Controlled Drug Delivery Series (Ed. S.D.Brack; 1983); Controlled Release of Drags Series (ed. M.Rosoff; 1989); Controlled Release Technology: Pharmaceutical Applications (ACS Symposium Series №348) (eds. P.I.Lee and W.R.Good; 1987); Extended Release Dosage Forms (ed. L.Krowczynski; 1987); Handbook of Pharmaceutical Controlled Release Technology (ed. D.L.Wise; 2000); Intelligent Materials for Controlled Release (ed. S.M.Dinh; 1999); Multicomponent Transport in Polymer Systems for Controlled Release (Polymer Science and Engineering Monograph Series) (ed. A. Polishchuk; 1997); Pharmaceutical Technology: Controlled Drag Release (ed. M. Rubenstein; 1987); Polymers for Controlled Drag Delivery (ed. P.J.Tarcha; 1991); Tailored Polymeric Materials for Controlled Delivery Systems (ACS Symposium Series №709) (ed. I.McCulloch; 1998); Oral Colon-Specific Drag Delivery (ed. D.R.Friend, 1992); и других публикациях, известных средним специалистам в данной области, ссылки в которых полностью включены в настоящий документ в качестве ссылки на них.

Слой продолжительного высвобождения может представлять собой контролируемую диффузией, эрозией, растворением или разрушением матрицы композицию, включающую лекарственное средство и один или более наполнителей, контролирующих скорость высвобождения, и другие необязательные эксципиенты.

Под "отсроченным высвобождением" подразумевается, что первоначальное высвобождение лекарственного средства из соответствующего содержащего лекарственное средство слоя происходит после истечения приблизительного периода отсрочки (или задержки). Например, если высвобождение лекарственного средства из этого слоя начинается приблизительно через 2 ч после введения субъекту многослойной таблетки. В целом, отсроченное высвобождение противоположно немедленному высвобождению, где высвобождение лекарственного средства начинается не более чем через несколько минут после введения. Соответственно, профиль высвобождения лекарственного средства из определенного слоя может представлять собой отсрочено-продолжительное высвобождение или отсрочено-быстрое высвобождение. Профиль "отсрочено-продолжительного" высвобождения представляет собой профиль, где продолжительное высвобождение лекарственного средства начинается после истечения первоначального периода задержки. Профиль "отсрочено-быстрого" высвобождения представляет собой профиль, где быстрое высвобождение лекарственного средства начинается после истечения первоначального периода задержки.

Хотя в этом нет необходимости, препаративная форма по настоящему изобретению может включать антиоксиданты, подкисляющие агенты, щелочные агенты, буферные агенты, агенты, повышающие растворимость, усилители проницаемости, электролиты, отдушки, глюкозы, скользящее, стабилизаторы, наполнители, криопротекторы, пластификаторы, ароматизаторы, подслащивающие агенты, модификаторы поверхностного натяжения, модификаторы плотности, модификаторы летучести, гидрофильные полимеры, консерванты, антибактериальные средства, красители, противогрибковые средства, агенты, усиливающие образование комплексов, растворители, соль, воду, модификаторы тоничности, агенты против образования пены, масло, усилители проникновения, другие эксципиенты, известные средним специалистам в данной области для использования в фармацевтических препаративных формах, или их комбинацию. В каждом случае, эти материалы могут быть независимо включены в содержащие активный агент частицы или в частицы носителя. Например, носитель может включать один или более из этих материалов, и содержащие активный агент частицы могут также включать один или более из этих материалов.

Используемый в настоящем документе термин "скользящее" предназначен обозначать агент, используемый для содействия текучести сухого порошка. Такие соединения в качестве примера и без ограничения включают стеарат магния, додецилсульфат натрия, коллоидный диоксид кремния, кукурузный крахмал, тальк, силикат кальция, силикат магния, коллоидный силикон, силиконовый гидрогель и другие материалы, известные среднему специалисту в данной области.

Используемый в настоящем документе термин "антиоксидант" предназначен для обозначения агента, который ингибирует окисление и, таким образом, используется для предотвращения порчи препаратов окислительным процессом. Такие соединения включают в качестве примера и без ограничения ацетон, метабисульфит калия, сульфит калия, аскорбиновую кислоту, аскорбилпальмитат, лимонную кислоту, бутилированный гидроксианизол, бутилированный гидрокситолуол, гидроксифосфорную кислоту, монотиоглицерин, пропилгаллат, аскорбат натрия, цитрат натрия, сульфид натрия, сульфит натрия, бисульфит натрия, формальдегидсульфоксилат натрия, тиогликолевую кислоту, EDTA (этилендиаминтетрауксусную кислоту), пентетат и метабисульфит натрия и другие, известные средним специалистам в данной области.

Используемый в настоящем документе термин "щелочной агент" предназначен для обозначения соединения, используемого для обеспечения щелочной среды, когда сухой порошок по изобретению контактирует с водой. Такие соединения включают в качестве примера и без ограничения раствор аммиака, карбонат аммония, диэтаноламин, моноэтаноламин, гидроксид калия, борат натрия, карбонат натрия, бикарбонат натрия, гидроксид натрия, триэтаноламин, диэтаноламин, основание органического амина, щелочные аминокислоты и троламин и другие, известные средним специалистам в данной области.

Используемый в настоящем документе термин "подкисляющий агент" предназначен для обозначения соединения, используемого для обеспечения кислотной среды, когда сухой порошок по изобретению контактирует с водой. Такие соединения включают в качестве примера и без ограничения уксусную кислоту, кислые аминокислоты, лимонную кислоту, фумаровую кислоту и другие альфа гидроксикислоты, хлористоводородную кислоту, аскорбиновую кислоту, фосфорную кислоту, серную кислоту, винную кислоту и азотную кислоту и другие, известные средним специалистам в данной области.

Используемый в настоящем документе термин "буферный агент" предназначен для обозначения соединения, используемого для сопротивления изменению рН при контакте со средой с другим рН. Буферы используются в настоящих композициях для регулирования рН до диапазона от приблизительно 2 до приблизительно 8, от приблизительно 3 до приблизительно 7 или от приблизительно 4 до приблизительно 5. Путем регулирования рН сухого порошка, можно минимизировать раздражение дыхательных путей. Такие соединения включают в качестве примера и без ограничения уксусную кислоту, ацетат натрия, адипиновую кислоту, бензойную кислоту, бензоат натрия, борную кислоту, борат натрия, лимонную кислоту, глицин, малеиновую кислоту, одноосновный фосфат натрия, двухосновный фосфат натрия, HEPES, молочную кислоту, винную кислоту, метафосфат калия, фосфат калия, одноосновный ацетат натрия, бикарбонат натрия, трис (гидроксиметиламинометан), тартрат натрия и безводный цитрат натрия и дигидрат и другие, известные средним специалистам в данной области. Другие буферы включают смесь лимонной кислоты/фосфата, ацетат, барбитал, борат, Britton-Robinson, какодилат, цитрат, коллидин, формиат, малеат, Mcllvain, фосфат, Prideaux-Ward, сукцинат, цитрат-фосфат-борат (Teorell-Stanhagen), вероналацетат, MES (2-(N-морфолино)этансульфоновую кислоту), BIS-TRIS (бис(2-гидроксиэтил)имино-трис-(гидроксиметил)метан), ADA (N-(2-ацетамидо)-2-иминодиуксусную кислоту), ACES (N-(карбамоилметил)-2-аминоэтансульфоновую кислоту), PIPES (пиперазин-N,N'-бис(2-этансульфоновую кислоту)), MOPSO (3-(N-морфолино)-2-гидроксипропансульфоновую кислоту), BIS-TRIS PROPANE (1,3-бис(трис(гидроксиметил)метиламино)пропан), BES (N,N-бис(2-гидроксиэтил)-2-аминоэтансульфоновую кислоту), MOPS (3-(N-морфолино)пропансульфоновую кислоту), TES (N-трис(гидроксиметил)метил-2-аминоэтансульфоновую кислоту), HEPES (N-(2-гидроксиэтил)пиперазин-N'-(2-этансульфоновую кислоту), DIPSO (3-(N,N-бис(2-гидроксиэтил)амино)-2-гидроксипропансульфоновую кислоту), MOBS (4-(N-морфолин)бутансульфоновую кислоту), TAPSO (3-(N-трис(гидроксиметил)метиламино)-2-гидроксипропансульфоновую кислоту), TRIZMA^TM (трис(гидроксиметиламинометан), HEPPSO (N-(2-гидроксиэтил)пиперазин-N'-(2-гидроксипропансульфоновую кислоту), POPSO (пиперазин-N,N'-бис(2-гидроксипропансульфоновую кислоту)), TEA (триэтаноламин), EPPS (N-(2-гидроксиэтил)пиперазин-N'-(3-пропансульфоновую кислоту), TRICINE (N-трис(гидроксиметил)метилглицин), GLY-GLY (глицилглицин), BICINE (N,N-бис(2-гидроксиэтил)глицин), BICINE (N,N-бис(2-гидроксиэтил)глицин), HEPBS (N-(2-гидроксиэтил)пиперазин-N'-(4-бутансульфоновую кислоту)), TAPS (N-трис(гидроксиметил)метил-3-аминопропансульфоновую кислоту), AMPD (2-амино-2-метил-1,3-пропандиол), и/или любые другие буферы, известные специалистам в данной области.

Агент, усиливающий образование комплексов, представляет собой соединение, или соединения, которое усиливает (усиливают) образование комплексов активного средства с измененным циклодекстрином. Когда присутствует агент, усиливающий образование комплексов, то может потребоваться его изменение с тем, чтобы потребовалось меньше измененного циклодекстрина. Подходящие агенты, усиливающие образование комплексов, включают один или более фармакологически инертных, растворимых в воде полимеров, гидроксикислот и других органических соединений, обычно используемых в жидких препаративных формах, для усиления образования комплексов конкретного средства с циклодекстринами. Подходящие растворимые в воде полимеры включают растворимые в воде натуральные полимеры, растворимые в воде полусинтетические полимеры (такие как растворимые в воде производные целлюлозы) и растворимые в воде синтетические полимеры. Натуральные полимеры включают полисахариды, такие как инулин, пектин, производные альгина и агар, и полипептиды, такие как казеин и желатин. Полусинтетические полимеры включают производные целлюлозы, такие как метилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, их смешанные простые эфиры, такие как гидроксипропилметилцеллюлоза, и другие смешанные простые эфиры, такие как гидроксиэтилэтилцеллюлоза, гидроксипропилэтилцеллюлоза, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы и карбоксиметилцеллюлоза и ее соли, в частности, карбоксиметилцеллюлоза натрия. Синтетические полимеры включают производные полиоксиэтилена (полиэтиленгликоли) и производные поливинила (поливиниловый спирт, поливинилпирролидон и полистиролсульфат) и различные сополимеры акриловой кислоты (например, карбомер). Подходящие гидроксикислоты включают в качестве примера и без ограничения лимонную кислоту, яблочную кислоту, молочную кислоту, винную кислоту и другие, известные средним специалистам в данной области.

Используемый в настоящем документе термин "консервант" предназначен для обозначения соединения, используемого для предотвращения роста микроорганизмов. Такие соединения включают, в качестве примера и без ограничения, бензалконийхлорид, бензетонийхлорид, бензойную кислоту, бензиловый спирт, цетилпиридинийхлорид, хлорбутанол, фенол, фенилэтиловый спирт, фенилртутный ацетат, тимеросал, метакрезол, миристил-гамма пиколинийхлорид, бензоат калия, сорбат калия, бензоат натрия, пропионат натрия, сорбиновую кислоту, тимол и метил-, этил-, пропил- или бутилпарабены и другие, известные средним специалистам в данной области.

Используемый в настоящем документе термин "краситель" предназначен для обозначения соединения, используемого для придания цвета фармацевтическим препаратам. Такие соединения включают, в качестве примера и без ограничения, FD&C Красный №3, FD&C Красный №20, FD&C Желтый №6, FD&C Синий №2, D&C Зеленый №5, D&C Оранжевый №5, D&C Красный №8, жженый сахар и оксид железа (черный, красный, желтый), другие красители FD&C и натуральные красящие агенты, такие как экстракт виноградной шкурки, свекольный красный порошок, бета-каротин, аннато, кармин, куркума длинная, перец овощной сладкий, их комбинации и другие такие материалы, известные средним специалистам в данной области.

Используемый в настоящем документе термин "модификатор тоничности" предназначен для обозначения соединения, которое можно использовать для регулирования тоничности жидкой препаративной формы. Подходящие модификаторы тоничности включают глицерин, лактозу, манит, декстрозу, хлорид натрия, сульфат натрия, сорбит, трегалозу и другие, известные средним специалистам в данной области.

Используемый в настоящем документе термин "агент против образования пены" предназначен для обозначения соединения или соединений, которое предотвращает или снижает количество пены, которая образуется на поверхности композиции наполнителя. Подходящие агенты против образования пены включают, в качестве примера и без ограничения, диметикон, симетикон, октоксин и другие, известные средним специалистам в данной области.

Гидрофильные полимеры можно использовать для улучшения функции препаративных форм, содержащих циклодекстрин. Loftsson (патенты США №5324718 и №5472954) описал ряд полимеров, подходящих для комбинированного использования с циклодекстрином (неизмененным или измененным) для усиления функции и/или свойств циклодекстрина. Подходящие полимеры раскрыты в Pharmazie (2001), 56(9), 746-747; International Journal of Pharmaceutics (2001), 212(1), 29-40; Cyclodextrin: From Basic Research to Market, International Cyclodextrin Symposium, 10th, Ann Arbor, MI, United States, May 21-24, 2000 (2000), 10-15 (Wacker Biochem Corp.: Adrian, Mich.); PCT International Publication No. WO 9942111; Pharmazie, 53(11), 733-740 (1998); Pharm. Technol. Eur., 9(5), 26-34 (1997); J. Pharm. Sci. 85(10), 1017-1025 (1996); European Patent Application EP0579435; Proceedings of the International Symposium on Cyclodextrins, 9th, Santiago de Comostela, Spain, May 31-June 3, 1998 (1999), 261-264 (Editor(s): Labandeira, J.J.Torres; Vila-Jato, J.L.Kluwer Academic Publishers, Dordrecht, Neth); S.T.P. Pharma Sciences (1999), 9(3), 237-242; ACS Symposium Series (1999), 737 (Polysaccharide Applications), 24-45; Pharmaceutical Research (1998), 15(11), 1696-1701; Drug Development and Industrial Pharmacy (1998), 24(4), 365-370; International Journal of Pharmaceutics (1998), 163(1-2), 115-121; Book of Abstracts, 216th ACS National Meeting, Boston, August 23-27 (1998), CELL-016, American Chemical Society; Journal of Controlled Release, (1997), 44/1 (95-99); Pharm. Res. (1997) 14(11), S203; Investigative Ophthalmology & Visual Science, (1996), 37(6), 1199-1203; Proceedings of the International Symposium on Controlled Release of Bioactive Materials (1996), 23rd, 453-454; Drug Development and Industrial Pharmacy (1996), 22(5), 401-405; Proceedings of the International Symposium on Cyclodextrins, 8th, Budapest, Mar. 31-Apr. 2, (1996), 373-376. (Editor(s): Szejtli, J.; Szente, L.Kluwer: Dordrecht, Neth.); Pharmaceutical Sciences (1996), 2(6), 277-279; European Journal of Pharmaceutical Sciences, (1996) 4(SUPPL.), SI44; Third European Congress of Pharmaceutical Sciences Edinburgh, Scotland, UK September 15-17, 1996; Pharmazie, (1996), 51(1), 39-42; Eur. J. Pharm. Sci. (1996), 4(SuppL), S143; U.S. Patents No. 5472954 and No. 5324718; International Journal of Pharmaceutics (Netherlands), (Dec. 29, 1995) 126, 73-78; Abstracts of Papers of the American Chemical Society, (02 APR 1995) 209(1), 33-CELL; European Journal of Pharmaceutical Sciences, (1994) 2, 297-301; Pharmaceutical Research (New York), (1994) 11(10), S225; International Journal of Pharmaceutics (Netherlands), (Apr 11, 1994) 104, 181-184; and International Journal of Pharmaceutics (1994), 110(2), 169-77, описания которых полностью включены в настоящий документ в качестве ссылки на них.

Другие подходящие полимеры представляют собой хорошо известные эксципиенты, обычно используемые в области фармацевтических препаративных форм и включены, например, в Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, Alfonso R.Gennaro (editor), Mack Publishing Company, Easton, PA, 1990, pp.291-294; Alfred Martin, James Swarbrick and Arthur Commarata, Physical Pharmacy. Physical Chemical Principles in Pharmaceutical Sciences, 3rd edition (Lea & Febinger, Philadelphia, PA, 1983, pp.592-638); A.T.Florence and D.Altwood, (Physicochemical Principles of Pharmacy, 2nd Edition, MacMillan Press, London, 1988, pp. 281-334, описания которых полностью включены в настоящий документ в качестве ссылки на них. Еще одни подходящие полимеры включают растворимые в воде натуральные полимеры, растворимые в воде полусинтетические полимеры (такие как растворимые в воде производные целлюлозы) и растворимые в воде синтетические полимеры. Природные полимеры включают полисахариды, такие как инулин, пектин, производные альгина (например, альгинат натрия) и агар, и полипептиды, такие как казеин и желатин. Полусинтетические полимеры включают производные целлюлозы, такие как метилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, их смешанные простые эфиры, такие как гидроксипропилметилцеллюлоза, и другие смешанные простые эфиры, такие как гидроксиэтилэтилцеллюлоза и гидроксипропилэтилцеллюлоза, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы и карбоксиметилцеллюлоза и ее соли, в частности карбоксиметилцеллюлоза натрия. Синтетические полимеры включают производные полиоксиэтилена (полиэтиленгликоли) и производные поливинила (поливиниловый спирт, поливинилпирролидон и полистиролсульфат) и различные сополимеры акриловой кислоты (например, карбомер). Другие не названные в настоящем документе натуральные, полусинтетические и синтетические полимеры, которые отвечают критериям растворимости в воде, фармацевтической приемлемости и фармакологической инертности, аналогичным образом считаются находящимися в пределах притязаний настоящего изобретения.

Усиливающий растворимость агент можно добавлять к препаративной форме по изобретению. Усиливающий растворимость агент представляет собой соединение, или соединения, которое усиливает (усиливают) растворимость активного средства в водной или влажной среде, такой как выстилка дыхательных путей. Подходящие агенты, усиливающие растворимость, включают один или более органических растворителей, детергентов, мыл, поверхностно-активных веществ и других органических соединений, обычно используемых в парентеральных препаративных формах, для усиления растворимости определенного агента. Подходящие органические растворители включают, например, этанол, глицерин, поли(этиленгликоли), пропиленгликоль, поли(пропиленгликоли), полоксамеры и другие, известные средним специалистам в данной области.

Используемый в настоящем документе термин "криопротектор" предназначен для обозначения соединения, используемого для защиты активного средства от физического или химического разрушения во время лиофилизации. Такие композиции включают, в качестве примера и без ограничения, диметилсульфоксид, глицерин, трегалозу, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль и другие, известные средним специалистам в данной области.

Пластификаторы могут также включаться в препараты по изобретению для модификации их свойств и характеристик. Используемый в настоящем документе термин "пластификатор" включает все соединения, способные пластифицировать или размягчить полимер или связывающий агент, используемый в изобретении. Пластификатор должен быть способен снижать температуру плавления или температуру стеклования (температуру точки размягчения) полимера или связывающего агента. Пластификаторы, такие как PEG (полиэтиленгликоль) низкой молекулярной массы, в целом расширяют среднюю молекулярную плотность полимера, в который они включены, посредством этого снижая его температуру стеклования, или точку размягчения. Пластификаторы также в целом снижают вязкость полимера. Возможно, что пластификатор будет воздействовать на некоторые особенно преимущественные физические свойства осмотического устройства по изобретению.

Пластификаторы, используемые в изобретении, включают, в качестве примера и без ограничения, полимеры, олигомеры, сополимеры низкой молекулярной массы, масла, мелкие органические молекулы, полиолы с низкой молекулярной массой, имеющие алифатические гидроксилы, пластификаторы типа сложных эфиров, поли(пропиленгликоль), многоблочные полимеры, одноблочные полимеры, поли(этиленгликоль) с низкой молекулярной массой, пластификаторы типа цитрата сложного эфира, триацетин, пропиленгликоль и глицерин. Такие пластификаторы могут также включать этиленгликоль, 1,2-бутиленгликоль, 2,3-бутиленгликоль, стиролгликоль, диэтиленгликоль, триэтиленгликоль, тетраэтиленгликоль и другие соединения поли(этиленгликоля), простой моноизопропиловый эфир монопропиленгликоля, простой моноэтиловый эфир пропиленгликоля, простой моноэтиловый эфир этиленгликоля, простой моноэтиловый эфир диэтиленгликоля, сорбитлактат, этиллактат, бутиллактат, этилгликолат, дибутилсебакат, ацетилтрибутилцитрат, триэтилцитрат, ацетилтриэтилцитрат, трибутилцитрат и аллилгликолат. Все такие пластификаторы имеются в продаже из таких источников, как Aldrich или Sigma Co. Также предусматривается и входит в объем изобретения, что в препаративной форме по изобретению можно использовать комбинацию пластификаторов. Пластификаторы на основе PEG имеются в продаже или могут быть изготовлены разнообразными способами, такими как раскрыто в документе Poly(ethylene glycol) Chemistry: Biotechnical and Biomedical Applications (J.M.Harris, Ed.; Plenum Press, NY), описание которого включено в настоящий документ в качестве ссылки на него.

Используемый в настоящем документе термин "отдушка" предназначен для обозначения соединения, используемого для придания фармацевтическому препарату приятного вкуса и часто запаха. Иллюстративные ароматизирующие агенты или ароматизаторы включают синтетические ароматические масла и ароматические вещества и/или натуральные масла, экстракты из растений, листьев, цветов, плодов и т.д. и их комбинаций. Они могут также включать масло коричного дерева, масло грушанки, масла мяты перечной, масло луковички, масло лавра, масло аниса, эвкалипт, масло тимьяна, масло кедрового листа, масло мускатного ореха, масло шалфея, масло горьких миндалей и кассии. Другие используемые отдушки включают ваниль, цитрусовое масло, включая лимон, апельсин, виноград, лайм и грейпфрут, и фруктовые эссенции, включая яблоко, грушу, персик, клубнику, вишню, сливу, ананас, абрикос и т.д. Отдушки, которые, как было обнаружено, особенно полезны, включают имеющиеся в продаже апельсиновые, виноградные, вишневые отдушки и отдушки для жевательных резинок и их смеси. Количество ароматизирующих агентов может зависеть от ряда факторов, включая желаемый органолептический эффект. Отдушки будут присутствовать в любом количестве, желаемом средними специалистами в данной области. Определенными отдушками являются виноградные и вишневые отдушки и цитрусовые отдушки, такие как апельсиновая отдушка.

Используемый в настоящем документе термин "подслащивающий агент" предназначен для обозначения соединения, используемого для придания препарату сладкого вкуса. Такие соединения включают, в качестве примера и без ограничения, аспартам, декстрозу, глицерин, манит, сахарин натрий, сорбит, фруктозу, кукурузный сироп с высоким содержанием фруктозы, мальтодекстрин, сукралозу, другие материалы, известные средним специалистам в данной области, и их комбинации.

Используемый в настоящем документе "усилитель проникновения" представляет собой средство или комбинацию средств, которые могут быть включены в препаративную форму по изобретению, и включают, в качестве примера и без ограничения, вещества, образующие хелаты кальция, такие как EDTA, метиллированный Р-циклодекстрин, и поликарбоновые кислоты; поверхностно-активные вещества, такие как лацурилсульфат натрия, додецилсульфат натрия, карнитин, сложные эфиры карнитина и твин; желчные соли, такие как таурохолат натрия, жирные кислоты, такие как олеиновая и линолевая кислота; и не поверхностно-активные вещества, такие как AZONE^TM и диалкилсульфоксиды; ингибиторы выходящего потока, такие как AV171 (AyMax, Inc., South San Francisco, CA), сукцинат D-α-токоферилполиэтиленгликоля 1000 (TPGS), и масло мяты перечной; хитосан и производные хитосана, такие как N-метилхитосан, N-триметилхитосан, моно-N-карбоксиметилхитосан, производные четвертичного хитосана; SNAC (N-(8-(2-гидроксибензоил)амино)каприлат) и SNAD (N-(10-(2-гидроксибензоил)амино)деканоат) (Emisphere Technologies, Inc., Tarrytown, NY); N-ацилированные не-альфа аминокислоты; агенты доставки сорта HEMISPHERE; Gelucire 44/14 или витамин Е TPGS; CARBOPOL® 934P; другие, известные средним специалистам в данной области; и их комбинации.

Используемый в настоящем документе ароматизатор представляет собой относительно летучее вещество или комбинацию веществ, которое создает ощутимый аромат, запах или восприятие. Иллюстративные ароматизаторы включают те, которые в целом приняты как FD&C (Акт FDA).

"Модификатор поверхностного натяжения" представляет собой материал или комбинацию материалов, способных модифицировать поверхностные свойства композиции в соответствии с изобретением. Модификатор поверхностного натяжения может включать поверхностно-активное вещество, детергент или мыло. Он может быть включен в частицы носителя, частицы, содержащие активное средство, или в оба вида частиц.

"Модификатор плотности" представляет собой материал или комбинацию материалов, который включен в композицию по изобретению, для увеличения или уменьшения его плотности. Он может быть включен в частицы носителя, частицы, содержащие активное средство, или в оба вида частиц. Модификатор плотности можно использовать для увеличения или уменьшения (по необходимости) плотности носителя для увеличения дисперсии активного средства из носителя. Аналогичным образом, модификатор плотности можно использовать соответственно для уменьшения или увеличения (по необходимости) плотности частиц, содержащих активное средство.

"Модификатор летучести" представляет собой материал или комбинацию материалов, добавляемых для модификации летучести активного средства. В одном варианте осуществления, модификатор летучести увеличивает летучесть активного средства. В другом варианте осуществления, модификатор летучести уменьшает летучесть активного средства.

Используемый в настоящем документе термин "стабилизатор" предназначен для обозначения соединения, используемого для стабилизации терапевтического средства против физического, химического или биохимического процесса, который мог бы снизить терапевтическую активность средства. Подходящие стабилизаторы включают, в качестве примера и без ограничения, альбумин, сиаловую кислоту, кислоту и другие аминокислоты, ниацинамид, ацетилтриптофонат натрия, оксид цинка, сахарозу, глюкозу, лактозу, сорбит, маннит, глицерин, полиэтиленгликоли, каприлат натрия и сахарин натрия и другие, известные средним специалистам в данной области.

Используемый в настоящем документе термин "наполнитель" предназначен для обозначения соединения, используемого для увеличения объема лиофилизированного продукта и/или содействия регуляции свойств препаративной формы во время лиофилизации. Такие соединения включают, в качестве примера и без ограничения, декстран, трегалозу, сахарозу, поливинилпирролидон, лактозу, инозит, сорбит, диметилсульфоксид, глицерин, альбумин, лактобионат кальция и другие, известные средним специалистам в данной области.

Следует понимать, что соединения, используемые в области фармацевтических препаративных форм, в целом служат разнообразным функциям или назначениям. Так, если названное в настоящем документе соединение упоминается лишь однократно или используется в настоящем документе для определения более чем одного термина, то его назначение или функцию не следует рассматривать как ограниченную исключительно этим названными назначениями или функциями.

В связи с представленным выше описанием и приведенными ниже примерами, средний специалист в данной области сможет осуществить заявленное изобретение без ненужного экспериментирования. Вышесказанное будет лучше понятно со ссылкой на следующие примеры, в которых детально описываются определенные процедуры для получения композиций и препаративных форм в соответствии с настоящим изобретением. Все ссылки на эти примеры сделаны в целях иллюстрации. Следующие примеры не следует рассматривать как исчерпывающие, а просто иллюстрирующие лишь несколько из множества вариантов осуществления, предусмотренных настоящим изобретением.

Пример 1

Иллюстративные препаративные формы были изготовлены в соответствии со следующими общими процедурами.

Способ А. Твердая препаративная форма в смеси

Твердую композицию, содержащую циклодекстрин, смешивают до однородности с твердой композицией, содержащей активное средство. Композиции, содержащие циклодекстрин, и содержащие активное средство, содержат менее чем приблизительно 20 мас.% воды. Смешивание двух композиций может также включать одновременное их перемешивание, или истирание можно выполнять в виде отдельной стадии способа. Например, каждая из композиции, содержащей циклодекстрин, и композиции, содержащей активное средство, истирают перед смешиванием. Один или более дополнительных эксципиентов могут быть включены в композицию SAE-CD и/или композицию активного средства.

Способ В. Жидкая препаративная форма

Композицию SAE-CD смешивают с жидким носителем, необязательно содержащим активное средство. Композицию SAE-CD можно смешивать с жидким носителем перед, после или во время добавления активного средства, если он присутствует. В препаративную форму может быть включен один или более других эксципиентов. При необходимости, можно проводить нагревание для содействия смешиванию или растворению.

Пример 2

Получение твердых композиций SAE-CD.

В описанных ниже способах А и В, исходный материал SAE-CD был предоставлен в водном жидком носителе, и исходный материал SAE-CD был получен в соответствии со способом, известным из литературы. Определенные варианты осуществления включали исходный материал SAE-CD, растворенный в воде. Концентрация SAE-CD в жидком носителе при необходимости изменяли для предоставления жидкого подаваемого материала желательной вязкости или содержания твердых веществ.

Способ А. Распылительная сушка в псевдоожиженном слое

Носитель SAE-CD получали распылительной агломерацией в распылительной сушилке жидкости FSD-16 (GEA Inc., Columbia MD) следующим образом. Несколько растворов простого сульфобутилового эфира циклодекстрина (степень замещения ~7, SBE7-BCD) при 20,1-49,8% твердых веществ агломерировали в FSD-16, используя устанавливаемое сверху сопло Spraying Systems для распыления под давлением при давлении распыления 1500-2000 фунтов/дюйм² и температуре подачи ~25°С. Условия способа были следующие: впускная/выпускная температура 210-250/83-100°С, температура на впуске в жидкий слой 80-100°С и температура слоя жидкого продукта 57-87°С. Возврат мельчайших частиц у сопла распылителя и у диффузора камеры исследовали во время отдельных циклов. Потоки сушильного газа нагреваются электрически.

Подаваемые растворы, содержащие SAE-CD, получали добавлением порошкообразных ингредиентов в требуемое количество воды при нагревании и перемешивании в сырьевой резервуар.

Способ В. Распылительная сушка в псевдоожиженном слое

Композицию SAE-CD получали распылительной агломерацией в распылительной сушилке жидкости FSD-16 (GEA Inc., Columbia MD) с присоединенным 3-камерным флюидизационным слоем. Камера внутреннего слоя жидкости (камера 1) была непосредственно открыта в сушильную камеру и использовалась для конечной агломерации, сушки агломератов и обеспыливания. Камеры 2 и 3 наружного кольцевого слоя жидкости последовательно соединены с камерой 1, так что продукт движется из камеры 1 в камеру 2 в камеру 3 под контролем условий процесса. Камеру 3 использовали для охлаждения и конечного обеспыливания. Конечный продукт извлекали из камеры 3. Потоки сушильного газа (N₂) нагреваются электрически, и основной сушильный газ вводился в сушильную камеру через потолочный воздушный диспергатор. Сушильный газ в три камеры слоя жидкости равномерно распределялся через перфорированные пластины. Потоки сушильного газа отдельно регулировали для различных камер слоя жидкости.

Растворы простого сульфобутилового эфира бета-циклодекстрина (степень замещения ~7, SBE7-BCD) при 48-52 мас.% твердых веществ агломерировали в FSD-12,5, используя устанавливаемое сверху сопло Spraying Systems для распыления под давлением при давлении распыления 10-50 бар и температуре раствора 45-55°С. Условия способа были следующие: впускная/выпускная температура 150-170/70-90°С, температура на впуске в жидкий слой камеры 1 100-150°С и температура слоя продукта в камере 1 60-100°С. Мельчайшие частицы возвращались в участок, прилегающий к соплу распылителя.

Пример 3

Распределение диаметра (размера) частиц нескольких композиций SAE-CD (простого сульфобутилового эфира бета-циклодекстрина, степень замещения ~7) определяли устройством лазерной дифракции (Malvern Instruments Inc., Model 2000, South Borough, MA), оборудованным приспособлением для подачи сухого порошка. Строили кривую зависимости размера частиц от давления дисперсии, которая была основана на давлении дисперсии 60 фунтов/дюйм². Образцы порошка брали, используя 500 разверток детектора для статистической достоверности. Величины замутнения контролировали для обеспечения получения адекватных данных. Использовали линзу детектора с фокусным расстоянием 300 мм, обеспечивая диапазон размеров от 5,8 до 564 мкм.

Анализ данных размера частиц для иллюстративных композиций SAE-CD простого сульфобутилового эфира бета-циклодекстрина со средней степенью замещения ~7, SBE7-BCD, включен в представленную ниже таблицу. Данные по каждой композиции указывают диаметры частиц в мкм, соответствующие среднему диаметру De Brouckere (D[4,3]), или отсечкам размера частиц для 10%, 50% или 90% кумулятивных фракций объема (мкм обозначает микрон).

Лот SAE-CD Средний диаметр Отсечка размера частиц при указанных перцентилях распределения объема (D [4,3]) 10% 50% 90% Размер (мкм) D [v, 0,1] D [v, 0,5] D [v, 0,9] *B3 78,7 28,7 67,9 138,1 B4 86,9 30,2 79,1 154,1 B5 83,8 33,1 76,7 145,4 B9 104,9 34,9 96,5 184,9 **A1 175       A2 194       A3 119       A4 125       A5 92       A6 187       A7 164       *"B#" обозначает композицию SAE-CD, изготовленную в соответствии с примером 2, Способом В, где "#" указывает номер лота образца. **"A#" обозначает композицию SAE-CD, изготовленную в соответствии с примером 2, Способом А, где "#" указывает номер лота образца.

Пример 4

Содержание влаги в композициях SAE-CD измеряли методом Karl Fisher (Способ Ia Фармакопеи США <921>) или методом баланса влаги.

Метод баланса влаги

Устройство для измерения баланса влаги Computrac Model 200 XL (Arizona Instruments, Tempe, AZ) использовали для определения потери массы отобранных образцов порошка с течением времени при воздействии на порошок инфракрасного нагревания. Порошки взвешивали (приблизительно 1 г каждого образца), нагревали при 110°С, пока не наблюдалось изменение массы, и рассчитывали процентную долю потери массы.

Пример 5

Текучесть твердых композиций SAE-CD определяли тестирующим прибором (Flodex^TM, Hanson Research Corp., Northridge, California), имеющим:

- Цилиндр из нержавеющей стали с приблизительной емкостью 200 мл.

- Серию дисков из нержавеющей стали. Причем каждый диск имеет прецизионнное отверстие в центре в градуированной серии, отличающийся по диаметру на 1-2 мм, который легко прикрепить для образования дна цилиндра.

- Заслонку, которая покрывает отверстие и которую можно быстро удалить без вибрации для предоставления порошку возможности течь через выбранное отверстие.

- Регулируемую воронку для загрузки цилиндра для образцов свободным падением тестируемого порошка.

- Подходящий контейнер для сбора порошка, который течет через блок.

Воронку устанавливали над цилиндром так, что нижняя часть воронки находилась около, но не касалась поверхности порошка после его загрузки в цилиндр. Диск вставляли в дно цилиндра и отверстие в диске закрывали. Затем загрузку порошка 50 г высыпали через воронку в середину цилиндра. Порошку давали возможность осесть в цилиндре в течение, по меньшей мере, 30 с, затем отверстие в диске быстро и без вибрации открывали. Затем наблюдали поток через отверстие диска. Положительным результат был, когда порошок протекал через отверстие, оставляя полость, имеющую форму, подобную перевернутому усеченному конусу, в 3 из 3 испытаний, и порошок, который падал, вовлекал всю высоту порошка (не менее чем 60 мм).

Отрицательным результат отмечали, когда порошок резко падал через отверстие, образуя цилиндрическую полость в остающемся порошке.

Если результат был положительным, то процедуру повторяли с дисками, имеющими отверстия меньшего диаметра, пока не определяли отверстие самого маленького диаметра, все же дающее положительный результат в 3 из 3 испытаниях.

Если результат был отрицательным, то процедуру повторяли с дисками, имеющими отверстия большего диаметра, до тех пор, пока не было определено отверстие самого маленького диаметра, дающее положительный результат в 3 из 3 испытаний.

Результаты измерений для композиций SAE-CD (простого сульфобутилового эфира бета-циклодекстрина со степенью замещения ~7, SBE7-B-CD) представлены ниже.

Лот SBE7-B-CD Минимальный диаметр отверстия (мм) B4 6 B9 6 A1 9 A2 8 A3 5 A4 4 A5 10 A6 12 A7 10

Пример 6

Среднее время растворения композиций SAE-CD (простого сульфобутилового эфира бета-циклодекстрина со степенью замещения ~7, SBE7-B-CD) определяли проточным устройством для определения растворения, включающим держатель стеклянного фильтра (Millipore Corp., Billerica, MA), присоединенный к насосу и водному резервуару. Держатель фильтра состоял из воронки емкостью ~300 мл и основания из фриттованного стекла, удерживаемых вместе металлическим зажимом.

Тест проводили помещением 2,5 г образца порошка на фильтр диаметром 47 мм с размером пор 10 мкм, установленный между отделами держателя фильтра. Воду при температуре ~25°С прокачивали со скоростью 100 мл/мин через дно прибора так, чтобы вода поднималась через фильтр в резервуар. Образец наблюдали для определения времени, требуемого для растворения всех твердых веществ. Если образец плавал и требовал более чем 2,5 мин для растворения, то насос останавливали после подачи 250 мл.

Репрезентативные данные для сульфобутилового эфира бета-циклодекстрина со степенью замещения ~7 (SBE7-B-CD) включены в представленную ниже таблицу.

  Время растворения (мин) Композиция SBE7-B-CD Цикл 1 Цикл 2 Средняя величина B3 3,0 3,5 3,25 B4 2,0 2,25 2,13 B5 2,0 2,0 2,0 B6 2,5 2,5 2,5 B8 2,0 2,5 2,25 B10 2,25 2,0 2,13 A5 2,0 2,0 2,0

Пример 7

Композиции SAE-CD сравнивали в исследованиях прессования с образцами имеющихся в продаже порошков, часто используемых при получении таблеток, например, микрокристаллической целлюлозы (Avicel 200), лактозы по Фармакопее США и двухосновного дигидрофосфата кальция (DiCal).

Порошки прессовали на измерительном одноблочном прессе Colton, работающем с производительностью 15 таблеток/мин. Пресс имел измеряемую силу сжатия и смещения верхнего и нижнего штампа. Масса образца составляла 200 мг, и образцы прессовали до 3 различных твердостей таблеток приблизительно 5, 10 и 15 кП, используя штаммы с плоской поверхностью и диаметром 0,345 дюйма. Данные силы и смещения собирали, используя 4-канальный, 12-битовый цифровой осциллоскоп (Модель #420, Nicolet Instrument Corp., Madison, WI, USA); образцы собирали через каждую 1 мс одновременно для каждого из четырех каналов. Головку экструдера смазывали 10% (мас./об) эмульсией стеарата магния в ацетоне, наносимой хлопковым тампоном. Для поддержания целостности от таблетки к таблетке, была разработана стандартизированная процедура для нанесения тампоном и сушки эмульсии на стенке головки экструдера. Покрытие стенки головки экструдера также проверяли визуальным осмотром. Для снижения шума сигнала, выполняли быструю трансформацию Фурье (FFT) по данным верхнего и нижнего штампа, используя программу Igor Pro версии 3.1 (Wavemetrics, Inc., Oregon). Igor Pro также использовали для нахождения Pmax на кривой среднего давления таблетирования (т.е. максимального давления штампа) после выполнения FFT; алгоритм программного обеспечения находил минимум, используя производную кривой.

Прочность таблеток на сжатие измеряли тестером твердости KEY® HT-300 (Englishtown, NJ). Циферблатный индикатор использовали для измерения высоты таблеток после прессования. Обычно, 5 таблеток прессовали и тестировали на твердость при каждом из трех целевых уровней твердости.

Пример 8

Плотность и сжимаемость композиций SAE-CD определяли следующими способами:

Способ А. Объемная плотность

Объемную плотность композиций SAE-CD определяли в соответствии с методом I USP <616>, используя градуированный цилиндр емкостью 100 мл.

Способ В. Плотность после уплотнения постукиванием

Плотность после уплотнения постукиванием композиций SAE-CD определяли в соответствии с методом I USP <616>, используя градуированный цилиндр емкостью 100 мл.

Способ С. Индекс сжимаемости Карра

Индекс сжимаемости Карра композиций SAE-CD рассчитывали в соответствии с формулой:

Способ D. Абсолютная плотность

Абсолютную плотность композиций SAE-CD определяли многообъемным пикнометром (Micromeritics Instrument Corp., Model 1305, Norcross, GA) в соответствии с методом I USP <699>. Для всех измерений использовали держатель образца, имеющий объем 1 см³.

Результаты измерений для композиций SAE-CD (простого сульфобутилового эфира бета-циклодекстрина со степенью замещения ~7, SBE7-B-CD) представлены ниже в таблице.

Образец SBE7-B-CD Объемная плотность (г/см³) Плотность после уплотнения постукиванием (г/см³) Индекс Карра (%) Абсолютная плотность (г/см³) B3 0,610 0,731 16,6 1,29 B4 0,594 0,701 15,3 1,30 B5 0,601 0,708 15,1 1,30 B6 0,604 0,692 12,8   B8 0,573 0,670 14,6   B9       1,28 B10 0,595 0,694 14,2   A1 0,429 0,564 23,9   A2 0,410 0,539 23,9   A3 0,549 0,670 18,1   A4 0,549 0,661 16,9   A5 0,481 0,574 16,0   A6 0,433 0,528 18,0   A7 0,381 0,495 23,0  

Пример 9

Препаративная форма сухого порошка, подходящая для введения устройством DPI, включает одно или более активных средств, носитель в виде композиции SAE-CD и, необязательно, один или более эксципиентов, выбранных из группы, состоящей из антиоксиданта, подкисляющего агента, щелочного агента, буферного агента, агента, усиливающего растворимость, усилителя проникновения, электролита, отдушки, глюкозы, скользящего, стабилизатора, агента, увеличивающего объем, криопротектора, пластификатора, ароматизаторов, подслащивающих агентов, модификатора поверхностного натяжения, модификатора плотности, модификатора летучести или их комбинации. Носитель в виде SAE-CD содержит приблизительно 50-99,9 мас.% препаративной формы, и он имеет средний диаметр частиц менее чем 420 мкм. Частицы, содержащие активное средство, имеют медиану диаметра частиц от приблизительно 0,1 до 10 мкм. Носитель имеет размах диапазона диаметра частиц от приблизительно 1,5 до 2,9 мкм, и носитель был изготовлен в соответствии с изобретением и, необязательно, истиранием твердого вещества для образования носителя в виде частиц. SAE-CD, используемый в носителе, имеет среднюю DS (степень замещения) в диапазоне от приблизительно 1 до 12.

Пример 10

Прессованную таблетку быстрого высвобождения, включающую простой сульфобутиловый эфир бета-циклодекстрина со степенью замещения ~4, (SBE4-β-CD, композиция SAE-CD), и пироксикам получают в соответствии со следующей формулой и процедурой.

Ингредиент Количество (мг) 1: пироксикам 10 1: SBE4-β-CD 77 2: сорбит 45 2: декстроза 50 2: лимонная кислота 10 2: ксилит 47,5 2: PEG 3350 9 3: стеарат магния 1,5 3: диоксид кремния, подвергнутый пламенному гидролизу 1,5 3: кроскармеллоза натрия 5,5 Всего 257

Указанные выше ингредиенты используются для изготовления 257 мг сердцевины таблетки, имеющей профиль быстрого высвобождения. Цифры у ингредиентов указывают на общий порядок добавления. После добавления каждой группы ингредиентов, смесь подвергают сухому перемешиванию в течение 5-10 мин. Стеарат магния, диоксид кремния, подвергнутый пламенному гидролизу (CABOSIL^TM M5P), и кроскармеллозу натрия добавляют отдельно (стадия 3) от других ингредиентов и к общей процедуре добавляют дополнительную стадию сухого перемешиванию в течение 5 мин.

Затем порошок прессуют в форме таблетки с твердостью приблизительно 8-10 кг.

Пример 11

Таблетку контролируемого высвобождения, включающую композицию SAE-CD, простой сульфобутиловый эфир бета-циклодекстрина со средней степенью замещения 7, (SBE7-β-CD), и преднизолон, получают в соответствии со следующей формулой и процедурой.

Ингредиент Количество (мг) Преднизолон 15 SBE7-β-CD 210 Гидроксипропилметилцеллюлоза (НРМС К100М) 75 Всего 300

Указанные выше ингредиенты используются для изготовления 300 мг сердцевины таблетки, имеющей профиль контролируемого высвобождения. Ингредиенты смешивают вручную и отдельные таблетки получают на резцовом прессе под давлением 1 т в течение 7 сек. Таблетки изготавливают, пользуясь стандартной чашечной вогнутой технологической насадкой.

Пример 12

Диспергируемую в ротовой полости таблетку немедленного высвобождения, включающую композицию SAE-CD, простой сульфобутиловый эфир бета-циклодекстрина со средней степенью замещения 7, (SBE7-β-CD), и залеплон, получают в соответствии со следующей формулой и процедурой.

Ингредиент Количество на таблетку (мг) Залеплон 5 Кроскармеллоза натрия (Ac-Di-Sol) 24 SBE7-γ-CD 118 Микрокристаллическая целлюлоза (Avicel PH102) 150 Коллоидный диоксид кремния (Cab-O-Sil) 1,5 Стеарат магния 1,5 Всего 300

Все ингредиенты таблетки просеивают через сито 400 меш (Стандарт США) перед взвешиванием и затем все ингредиенты, кроме стеарата магния (Mg) смешивают в стеклянном флаконе, используя методику геометрического разведения. Затем порошковую смесь дважды пропускают через сито 40 меш для облегчения однородного смешивания всех ингредиентов. Перед механическим прессованием, добавляют стеарат Mg и затем смешивают еще в течение 1 мин. Наконец, конечную смесь прессуют в таблетки 7-мм вогнутой технологической насадкой, используя роторный таблетировочный пресс, для получения твердости таблетки приблизительно 3,0 килопонда (кп).

Пример 13

Составляемую порошковую препаративную форму ламотригина и композиции SAE-CD, простого сульфобутилового эфира бета-циклодекстрина со средней степенью замещения 7, (SBE7-β-CD), получают в соответствии со следующей формулой и процедурой.

Ингредиент Количество (г) Ламотригин 7,50 SBE7-β-CD 37,5 Лимонная кислота по USP 3,75 Ксилит 300 Сахарин натрия 0,75 Бензойная кислота 1,28 Клубничная отдушка 1,4 Ксантановая камедь 1,5 Всего 353,68

Сахарин натрия, бензойную кислоту, клубничную отдушку, лимонную кислоту и ксантановую камедь комбинируют вместе и тщательно смешивают. Ламотригин добавляют к смеси при дальнейшем смешивании, затем добавляют SBE7-β-CD и смешивание продолжают. Затем к полученному порошку добавляют ксилит при геометрическом разведении и дальнейшем смешивании.

Порошок можно затем структурировать водой для получения конечного объема 750 мл.

Ниже в деталях даны определения следующих терминов.

Термин Определение Агломерат Скопление частиц, которые слиты вместе и действуют как более крупная частица. Объемная плотность Масса насыпанного порошка, деленная на насыпной объем Индекс Карра Мера свойств объемного потока порошков. CD Циклодекстрин DPI Ингалятор сухого порошка KF Анализ Karl Fisher MDI Ингалятор отмеренной дозы, или правильнее, ингалятор отмеренной дозы, приводимый в действие газом-вытеснителем монодисперсный С точки зрения размера частиц, относится к популяции частиц, которые имеют однородный размер частиц NC Нанокулон, мера заряда ND Не определялось pMDI Ингалятор отмеренной дозы под избыточным давлением SEM Сканирующий электронный микроскоп Абсолютная плотность Масса насыпного порошка, деленная на объем уплотненного порошка (после уплотнения порошка вертикальным постукиванием)

Используемый в настоящем документе термин "приблизительно" означает ±10% указанной величины.

Ниже представлено детальное описание конкретных вариантов осуществления изобретения. Следует понимать, что, хотя в настоящем документе были в целях иллюстрации описаны определенные варианты осуществления изобретения, в него можно внести различные модификации без отхода от сущности и объема изобретения. Соответственно, изобретение не ограничивается, кроме как прилагаемой формулой изобретения. Все варианты осуществления, раскрытые и заявленные в настоящем документе, можно получить и исполнить без ненужного экспериментирования в свете настоящего описания. Описание любого патента или другой публикации, приведенной в настоящем документе, включены в него в силу ссылки на них.

Изобретение относится к композициям простого сульфоалкилового эфира циклодекстрина SAE-CD в виде частиц. Композиция SAE-CD имеет преимущественную комбинацию физических свойств, не обнаруживаемых в известных твердых формах SAE-CD. В частности, композиции SAE-CD по изобретению имеют улучшенные текучесть, сопротивление раздавливанию, легкость таблетирования и улучшенную скорость растворения в воде. 5 н. и 16 з.п. ф-лы, 4 ил.

1. Композиция простого сульфоалкилового эфира циклодекстрина для применения в лекарственных формах, содержащая
а) простой сульфоалкиловый эфир циклодекстрина;
b) не более чем приблизительно 20 мас.% влаги;
с) объемную плотность в диапазоне от приблизительно 0,38 до приблизительно 0,66 г/см³; и
d) плотность после уплотнения постукиванием в диапазоне от приблизительно 0,49 г/см³ до приблизительно 0,75 г/см³, причем плотность после уплотнения постукиванием выше чем объемная плотность,
е) минимальный диаметр отверстия гравитационного потока составляет от приблизительно 3 мм до приблизительно 12 мм;
где композиция содержит частицы.

2. Композиция по п.1, где простой сульфоалкиловый эфир циклодекстрина представляет собой соединение или смесь соединений формулы I

где n=4, 5 или 6;
каждый R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈ и R₉ представляют собой независимо -О- или группу -O-(С₂-С₆ алкилен)-SO₃ ^-, где, по меньшей мере, один из R₁-R₉ представляет собой независимо группу -O-(С₂-С₆ алкилен)-SO₃ ^-, группу -O-(СН₂)_mSO₃ ^-, где m=2-6, -OCH₂CH₂CH₂SO₃ ^- или -OCH₂CH₂CH₂CH₂SO₃ ^-;
и каждый S₁, S₂, S₃, S₄, S₅, S₆, S₇, S₈ и S₉ представляет собой независимо фармацевтически приемлемый катион.

3. Композиция по п.1, где объемная плотность находится в диапазоне от приблизительно 0,55 г/см³ до приблизительно 0,66 г/см³, и плотность после уплотнения постукиванием в диапазоне от приблизительно 0,66 г/см³ до приблизительно 0,75 г/см³.

4. Композиция по п.1, где объемная плотность находится в диапазоне от приблизительно 0,38 г/см³ до приблизительно 0,55 г/см³, и плотность после уплотнения постукиванием в диапазоне от приблизительно 0,49 г/см³ до приблизительно 0,66 г/см³.

5. Композиция по п.1, где минимальный диаметр отверстия гравитационного потока 10 мм или менее.

6. Композиция по п.1, где композиция имеет абсолютную плотность в диапазоне от приблизительно 1,1 г/см³ до 1,5 г/см³.

7. Композиция по п.1, где композиция имеет индекс Кара от приблизительно 12% до приблизительно 24%.

8. Композиция по п.1, где композиция содержит частицы со средним диаметром от приблизительно 79 мкм до приблизительно 200 мкм.

9. Композиция по п.8, где по меньшей мере 90% объема частиц композиции простого сульфоалкилового эфира включают частицы, имеющие рассчитанные величины диаметра, больше или равные приблизительно 25 мкм.

10. Композиция по п.1, где композиция имеет содержание влаги в диапазоне от приблизительно 2 до приблизительно 3 мас.% и сопротивление раздавливанию в диапазоне от приблизительно 1,0 до приблизительно 20 кП, при прессовании в таблетку с использованием Рmах в диапазоне от приблизительно 30 до приблизительно 275 МПа.

11. Композиция по п.1, где композиция имеет содержание влаги в диапазоне приблизительно 5-6 мас.% и сопротивление раздавливанию в диапазоне приблизительно от 0,5 до 11 кП, при прессовании в таблетку с использованием Рmах в диапазоне приблизительно 15-70 МПа.

12. Композиция по п.1, где 2,5 г состава простого сульфоалкилового эфира имеет среднее время растворения при помещении в воду от приблизительно 2 мин до приблизительно 4,5 мин.

13. Композиция по п.1, где композиция включает агломерированные частицы.

14. Фармацевтическая композиция, содержащая композицию по п.1 и активное средство.

15. Фармацевтическая лекарственная форма содержащая композицию простого сульфоалкилового эфира циклодекстрина по п.1 и эксципиент, где лекарственная форма выбрана из группы, состоящей из таблетки, жидкости, суспензии, эмульсии, пленки, слоистой структуры, пелеты, порошка, шарика, гранулы, суппозитория, мази, крема, капсулы, составляемого порошка, ингалятора сухого порошка, саше, лепешки, и пастилки.

16. Лекарственное средство по п.15, в котором лекарственное средство имеет форму порошка.

17. Лекарственное средство по п.16, в котором порошок содержит истираемые частицы композиции простого сульфоалкилового эфира циклодекстрина со средним диаметром частиц от приблизительно 0,1 до приблизительно 10 мкм.

18. Лекарственное средство по п.15, в котором лекарственное средство имеет форму таблетки.

19. Лекарственное средство по п.18, в котором таблетка выбрана из группы, состоящей из таблетки с контролируемым высвобождением, таблетки с замедленным высвобождением, прессованной таблетки, прессованной таблетки с быстрым высвобождением и распадающейся во рту таблетки с немедленным высвобождением.

20. Способ получения композиции простого сульфоалкилового эфира циклодекстрина, включающий
a) обеспечение в сушильной камере устройства сушки распылением из псевдоожиженного слоя частиц простого сульфоалкилового эфира циклодекстрина, имеющих первый средний диаметр частиц, где слой флюидизируется потоком нагретого газа, текущего в первом направлении;
b) распыление подаваемой жидкости, содержащей воду и простой сульфоалкиловый эфир циклодекстрина распылителем на псевдоожиженный слой в сушильной камере для образования композиции простого сульфоалкилового эфира циклодекстрина, включающей частицы, имеющие второй средний диаметр частиц больше чем первый средний диаметр частиц, где распыление проводится во втором направлении, и большая часть жидкого носителя удаляется из композиции; и
c) сбор композиции простого сульфоалкилового эфира циклодекстрина, содержащей
1) простой сульфоалкиловый эфир циклодекстрина;
2) не более чем приблизительно 20 мас.% влаги;
3) объемную плотность в диапазоне от приблизительно 0,38 до приблизительно 0,66 г/см³; и
4) плотность после уплотнения постукиванием в диапазоне от приблизительно 0,49 г/см³ до приблизительно 0,75 г/см³,
причем плотность после уплотнения постукиванием выше чем объемная плотность, и
5) минимальный диаметр отверстия гравитационного потока составляет от приблизительно 3 мм до приблизительно 12 мм;
где композиция содержит частицы и где условия способа следующие:
давление распыления 1500-2000 фунтов/дюйм²; температура подачи ~ 25°С; температура впуска 210-250°С; температура выпуска 83-100°С; температура на впуске в жидкий слой 80-100°С и температура слоя жидкого продукта 67-87°С.

21. Способ получения композиции простого сульфоалкилового эфира циклодекстрина, включающий
a) обеспечение в сушильной камере устройства сушки распылением из псевдоожиженного слоя с присоединенным 3-камерным флюидизационным слоем частиц простого сульфоалкилового эфира циклодекстрина, имеющих первый средний диаметр частиц, где слой флюидизируется потоком нагретого газа, текущего в первом направлении;
b) распыление подаваемой жидкости, содержащей воду и простой сульфоалкиловый эфир циклодекстрина распылителем на псевдоожиженный слой в сушильной камере для образования композиции простого сульфоалкилового эфира циклодекстрина, включающей частицы, имеющие второй средний диаметр частиц больше чем первый средний диаметр частиц, где распыление проводится во втором направлении, и большая часть жидкого носителя удаляется из композиции; где 3-камерный флюидизационный слой включает три последовательные камеры с флюидизационным слоем и где частицы композиции перемещаются в камере с третьим флюидизационным слоем, и
c) сбор композиции простого сульфоалкилового эфира циклодекстрина из третьей камеры с флюидизационным слоем, где композиция содержит
1) простой сульфоалкиловый эфир циклодекстрина;
2) не более чем приблизительно 20 мас.% влаги;
3) объемную плотность в диапазоне от приблизительно 0,38 до приблизительно 0,66 г/см³; и
4) плотность после уплотнения постукиванием в диапазоне от приблизительно 0,49 г/см³ до приблизительно 0,75 г/см³, причем плотность после уплотнения постукиванием выше чем объемная плотность,
5) минимальный диаметр отверстия гравитационного потока составляет от приблизительно 3 мм до приблизительно 12 мм;
где композиция содержит частицы и где условия способа следующие: давление распыления 10-50 бар; температура раствора 45-55°С; впускная температура 150-170°С; выпускная температура 70-90°С; температура на впуске в жидком слое первой камеры из трех последовательных камер 100-150°С; и температура слоя продукта в жидком слое первой камеры из трех последовательных камер 60-100°С,
причем частицы охлаждаются при их перемещении из первой камеры с жидким слоем к третьей камере с жидким слоем.