ПРОИЗВОДНЫЕ АЗАИНДОЛ-2-КАРБОКСАМИДА Российский патент 2011 года по МПК C07D471/04 A61K31/4453 A61K31/4462 A61K31/4465 A61P3/04 A61P3/10 

Текст описания приведен в факсимильном виде.

Изобретение относится к соединениям формулы (I)

где R¹ выбран из группы, состоящей из фенила, незамещенного или замещенного одной или двумя группами, независимо выбранными из (низш.)алкила, (низш.)фенилалкила, в котором фенильное кольцо может быть незамещенным или замещенным одной или двумя группами, независимо выбранными из галогена; R² представляет собой водород; или R¹ и R² вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют насыщенное 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, необязательно содержащее дополнительный гетероатом кислорода, при этом упомянутое насыщенное гетероциклическое кольцо является незамещенным или замещенным одной, двумя или тремя группами, независимо выбранными из (низш.)алкила, галогена; R³ выбран из группы, состоящей из водорода, (низш.)алкила, (низш.)гидроксиалкила, (низш.)алкоксиалкила, (низш.)галогеналкила, (низш.)циклоалкилалкила, (низш.)цианоалкила, (низш.)алкилсульфонила, фенила, незамещенного или замещенного одной или двумя группами, независимо выбранными из галогена; R⁴ представляет собой водород или галоген; R⁵ представляет собой группу, выбранную из

где m представляет собой 0 или 1; n представляет собой 0, 1 или 2; Х представляет собой CR¹³R^13'; R⁶, R^6', R⁷, R^7', R⁸, R^8', R¹³, R^13' независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода, (низш.)алкила, галогена; р представляет собой 0 или 1; R⁹ выбран из (низш.)алкила, циклоалкила, (низш.)циклоалкилалкила; q представляет собой 0 или 1; R¹⁰ представляет собой (низш.)алкил; и к их фармацевтически приемлемым солям, а также к фармацевтической композиции, обладающей антагонистической и/или обратной агонистической активностью в отношении рецептора гистамина 3, на основе соединений формулы I. Технический результат: получены и описаны новые соединения, которые могут быть полезными для лечения и/или предотвращения заболеваний, ассоциированных с модуляцией H3 рецепторов. 2 н. и 22 з.п. ф-лы.

1. Соединения общей формулы

где R¹ выбран из группы, состоящей из
фенила, незамещенного или замещенного одной или двумя группами, независимо выбранными из (низш.)алкила,
(низш.)фенилалкила, в котором фенильное кольцо может быть незамещенным или замещенным одной или двумя группами, независимо выбранными из галогена;
R² представляет собой водород;
или R¹ и R² вместе с атомом азота, к которому они присоединены,
образуют насыщенное 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, необязательно содержащее дополнительный гетероатом кислорода, при этом упомянутое насыщенное гетероциклическое кольцо является незамещенным или замещенным одной, двумя или тремя группами, независимо выбранными из (низш.)алкила, галогена;
R³ выбран из группы, состоящей из водорода, (низш.)алкила, (низш.)гидроксиалкила, (низш.)алкоксиалкила, (низш.)галогеналкила, (низш.)циклоалкилалкила, (низш.)цианоалкила, (низш.)алкилсульфонила, фенила, незамещенного или замещенного одной или двумя группами, независимо выбранными из галогена;
R⁴ представляет собой водород или галоген;
R⁵ представляет собой группу, выбранную из

где m представляет собой 0 или 1;
n представляет собой 0, 1 или 2;
Х представляет собой CR¹³R^13';
R⁶, R^6', R⁷, R^7', R⁸, R^8', R¹³, R^13' независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода, (низш.)алкила, галогена;
р представляет собой 0 или 1;
R⁹ выбран из (низш.)алкила, циклоалкила, (низш.)циклоалкилалкила;
q представляет собой 0 или 1;
R¹⁰ представляет собой (низш.)алкил;
и их фармацевтически приемлемые соли.

2. Соединения формулы I по п.1, где
R¹ выбран из группы, состоящей из
фенила, незамещенного или замещенного одной или двумя группами, независимо выбранными из (низш.)алкила,
(низш.) фенилалкила, в котором фенильное кольцо может быть незамещенным или замещенным одной или двумя группами, независимо выбранными из галогена;
R² представляет собой водород.

3. Соединения формулы I по п.1, где R¹ представляет собой
(низш.)фенилалкил, в котором фенильное кольцо может быть незамещенным или замещенным одной или двумя группами, независимо выбранными из галогена, и
R² представляет собой водород.

4. Соединения формулы I по п.1, где R¹ и R² вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют насыщенное 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, необязательно содержащее дополнительный гетероатом кислорода, при этом упомянутое насыщенное гетероциклическое кольцо является незамещенным или замещенным одной, двумя или тремя группами, независимо выбранными из (низш.)алкила, галогена.

5. Соединения по п.1, где R¹ и R² вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо, выбранное из группы, состоящей из морфолина, пиперидина, пирролидина, при этом упомянутое гетероциклическое кольцо является незамещенным или замещенным одной, двумя или тремя группами, независимо выбранными из (низш.)алкила, галогена.

6. Соединения формулы I по п.1, где R¹ и R² вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо, выбранное из группы, состоящей из морфолина, пиперидина, 4,4-дифторпиперидина и пирролидина.

7. Соединения формулы I по п.1, где R³ выбран из группы, состоящей из водорода, (низш.)алкила, (низш.)гидроксиалкила, (низш.)алкоксиалкила, (низш.)галогеналкила, (низш.)циклоалкилалкила, (низш.)цианоалкила, (низш.)алкилсульфонила, и фенила, незамещенного или замещенного одной или двумя группами, независимо выбранными из галогена.

8. Соединения формулы I по п.1, где R³ выбран из группы, состоящей из водорода, (низш.)алкила, (низш.)галогеналкила, (низш.)циклоалкилалкила и (низш.)цианоалкила.

9. Соединения формулы I по п.1, где R³ представляет собой водород.

10. Соединения формулы I по п.1, где R⁴ представляет собой водород.

11. Соединения формулы I по п.1, где R⁴ представляет собой хлор или бром.

12. Соединения формулы I по п.1, где R⁵ означает

где m представляет собой 0 или 1; n представляет собой 0, 1 или 2; Х представляет собой CR¹³R^13'; и R⁶, R^6', R⁷, R^7', R⁸, R^8', R¹³ и R^13' независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода, (низш.)алкила и галогена.

13. Соединения формулы I по п.1, где m представляет собой 0 или 1, n представляет собой 1, Х представляет собой CR¹³R^13', и R⁶, R^6', R⁷, R^7', R⁸, R^8', R¹³ и R^13' представляют собой водород или (низш.)алкил.

14. Соединения формулы I по п.1, где R⁵ означает

где р представляет собой 0 или 1, и R⁹ выбран из (низш.)алкила, циклоалкила и (низш.)циклоалкилалкила.

15. Соединения формулы I по п.1, где R⁹ представляет собой (низш.)алкил.

16. Соединения формулы I по п.1, где R⁹ представляет собой циклоалкил.

17. Соединения формулы I по п.1, где р представляет собой 1.

18. Соединения формулы I по п.1, где R⁵ означает

где q представляет собой 0 или 1; и R¹⁰ представляет собой (низш.)алкил.

19. Соединения формулы I по п.1, выбранные из группы, состоящей из:
морфолин-4-ил[5-(3-пиперидин-1-илпропокси)-1Н-пиррол[2,3-b]пиридин-2-ил]метанона,
пиперидин-1-ил[5-(3-пиперидин-1-илпропокси)-1Н-пиррол[2,3-b]пиридин-2-ил]метанона,
[5-(3-пиперидин-1-илпропокси)-1Н-пиррол[2,3-b]пиридин-2-ил]пирролидин-1-ил]метанона,
4-фторбензиламида [5-(3-пиперидин-1-илпропокси)-1Н-пиррол[2,3-b]пиридин-2-карбоновой кислоты,
морфолин-4-ил[5-(3-пирролидин-1-илпропокси)-1Н-пиррол[2,3-b]пиридин-2-ил]метанона,
пиперидин-1-ил[5-(3-пирролидин-1-илпропокси)-1Н-пиррол[2,3-b]пиридин-2-ил] метанона,
пирролидин-1-ил[5-(3-пирролидин-1-илпропокси)-1Н-пиррол[2,3-b]пиридин-2-ил]метанона,
4-фторбензиламида 5-(3-пирролидин-1-илпропокси)-1Н-пиррол[2,3-b]пиридин-2-карбоновой кислоты,
(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-{5-[3-((2R,5R)-2,5-диметилпирролидин-1-ил)пропокси]-1Н-пиррол[2,3-b]пиридин-2-ил}метанона,
(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-{5-[3-((R)-2-метилпирролидин-1ил)пропокси]-1Н-пиррол[2,3-b]пиридин-2-ил}метанона,
(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-{5-[3-((S)-2-метилпирролидин-1-ил)пропокси]-1Н-пиррол[2,3-b]пиридин-2-ил}метанона,
[5-(1-циклопропилпиперидин-4-илокси)-1Н-пиррол[2,3-b]пиридин-2-ил]морфолин-4-илметанона,
(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-[5-(1-изопропиперидин-4-илокси)-1Н-пиррол[2,3-b]пиридин-2-ил]метанона,
4-фторбензиламида 5-(1-изопропилпиперидин-4-илокси)-1Н-пиррол[2,3-b]пиридин-2-карбоновой кислоты,
[5-(1-изопропилпиперидин-4-илокси)-1Н-пиррол[2,3-b]пиридин-2-ил]пиперидин-1-ил]метанона,
[5-(1-изопропилпиперидин-4-илокси)-1Н-пиррол[2,3-b]пиридин-2-ил]морфолин-4-ил]метанона,
[5-(1-изопропилпиперидин-4-илокси)-1Н-пиррол[2,3-b]пиридин-2-ил]пирролидин-1-ил]метанона,
(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-[5-(1-изопропилпиперидин-4-илокси)-1-метансульфонил-1Н-пиррол[2,3-b]пиридин-2-ил]метанона,
(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-{1-метансульфонил-5-[3-((S)-2-метилпирролидин-1-ил)пропокси]-1Н-пиррол[2,3-b]пиридин-2-ил}метанона,
(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-{1-метансульфонил-5-[3-((R)-2-метилпирролидин-1-ил)пропокси]-1Н-пиррол[2,3-b]пиридин-2-ил}метанона,
(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-[5-(1-изопропилпиперидин-4-илокси)-1-(2-метоксиэтил)-1Н-пиррол[2,3-b]пиридин-2-ил]метанона,
(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-[1-изопропил-5-(1-изопропилпиперидин-4-илокси)-1Н-пиррол[2,3-b]пиридин-2-ил]метанона,
[1-циклопропилметил-5-(1-изопропилпиперидин-4-илокси)-1Н-пиррол[2,3-b]пиридин-2-ил]-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)метанона,
[2-(4,4-дифторпиперидин-1-карбонил)-5-(1-изопропилпиперидин-4-илокси)пиррол[2,3-b]пиридин-1-ил]ацетонитрила,
(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-[5-(1-изопропилпиперидин-4-илокси)-1-(2,2,2-трифторэтил)-1Н-пиррол[2,3-b]пиридин-2-ил]метанона,
(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-[1-(2-гидроксиэтил)-5-(1-изопропиперидин-4-илокси)-1Н-пиррол[2,3-b]пиридин-2-ил]метанона,
(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-{1-изопропил-5-[3-((R)-2-метилпирролидин-1-ил)пропокси]-1Н-пиррол[2,3-b]пиридин-2-ил}метанона,
{1-циклопропилметил-5-[3-((R)-2-метилпирролидин-1-ил)пропокси]-1Н-пиррол[2,3-d]пиридин-2-ил}-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)метанона,
{2-(4,4-дифторпиперидин-1-карбонил)-5-[3-((R)-2-метилпирролидин-1-ил)пропокси]пиррол[2,3-b]пиридин-1-ил}ацетонитрила,
(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-[5-[3-((R)-2-метилпирролидин-1-ил)пропокси]-1-(2,2,2-трифторэтил)-1Н-пиррол[2,3-b]пиридин-2-ил}метанона,
{1-(4-хлорфенил)-5-[3-((R)-2-метилпирролидин-1-ил)пропокси]-1Н-пиррол[2,3-b]пиридин-2-ил}-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)метанона,
[6-хлор-5-(1-изопропилпиперидин-4-илокси)-1Н-пиррол[2,3-b]пиридин-2-ил]-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)метанона,
[6-хлор-5-(1-изопропилпиперидин-4-илокси)-1-(2,2,2-трифторэтил)-1Н-пиррол[2,3-b]пиридин-2-ил]-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)метанона,
[6-хлор-1-циклопропилметил-5-(1-изопропилпиперидин-4-илокси)-1Н-пиррол[2,3-b]пиридин-2-ил]-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)метанона, и их фармацевтически приемлемые соли.

20. Соединения формулы I по п.1, выбранные из группы, состоящей из:
(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-{5-[3-((R)-2-метилпирролидин-1-ил)пропокси]-1Н-пиррол[2,3-b]пиридин-2-ил}метанона,
(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-[5-(1-изопропилпиперидин-4-илокси)-1Н-пиррол[2,3-b]пиридин-2-ил]метанона,
(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-[1-изопропил-5-(1-изопропилпиперидин-4-илокси)-1Н-пиррол[2,3-b]пиридин-2-ил]метанона,
[1-циклопропилметил-5-(1-изопропилпиперидин-4-илокси)-1Н-пиррол[2,3-b]пиридин-2-ил]-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)метанона,
[2-(4,4-дифторпиперидин-1-карбонил)-5-(1-изопропилпиперидин-4-илокси)пиррол[2,3-b]пиридин-1-ил]ацетонитрила,
[6-хлор-5-(1-изопропилпиперидин-4-илокси)-1Н-пиррол[2,3-b]пиридин-2-ил]-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)метанона,
[6-хлор-5-(1-изопропилпиперидин-4-илокси)-1-(2,2,2-трифторэтил)-1Н-пиррол[2,3-b]пиридин-2-ил]-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)метанона,
[6-хлор-1-циклопропилметил-5-(1-изопропиперидин-4-илокси)-1Н-пиррол[2,3-b]пиридин-2-ил]-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)метанона,
и их фармацевтически приемлемые соли.

21. Фармацевтическая композиция, обладающая антагонистической и/или обратной агонистической активностью в отношении рецептора гистамина 3 (Н3 рецептора), включающая соединение по п.1, а также фармацевтически приемлемый носитель и/или адъювант.

22. Фармацевтическая композиция по п.21 для лечения и/или предотвращения заболеваний, ассоциированных с модуляцией Н3 рецепторов.

23. Соединения по п.1, обладающие антагонистической и/или обратной агонистической активностью в отношении рецептора гистамина 3 (Н3 рецептора), для применения в качестве терапевтически активных веществ.

24. Соединения по п.1 для применения в качестве терапевтически активных веществ для лечения и/или предотвращения заболеваний, ассоциированных с модуляцией Н3 рецепторов.