СОЕДИНЕНИЕ БЕНЗОДИАЗЕПИНА И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ Российский патент 2013 года по МПК C07D243/12 C07D401/12 C07D401/14 C07D405/14 C07D409/14 C07D417/14 C07D491/04 C07D495/04 C07D513/04 A61K31/551 A61P9/06 

Текст описания приведен в факсимильном виде.

Описываются новые соединения бензодиазепина общей формулы (1)

где R¹, R², R³ и R⁴ - каждый независимо водород или алкил, или R² и R³ - вместе низший алкилен; А¹ - низший алкилен, возможно замещенный гидрокси; и

R⁵ - фрагмент формулы

где R⁶ и R⁷ - каждый независимо водород, низший алкил, циклоалкил, фенил, фурил, тиенил, пиразолил и т.д.; Х_А и X_B - каждый независимо связь, низший алкилен, -СО-, -SO₂- и др., фармацевтическая композиция, их содержащая, и применение данных соединений в качестве или для получения фармацевтической композиции. Новые соединения могут применяться для профилактики и лечения сердечной аритмии. 4 н. и 4 з.п. ф-лы, 1047 пр., 78 табл.

1. Соединение бензодиазепина, представленное общей формулой (1)

или его фармацевтически приемлемая соль,
где R¹, R², R³ и R⁴ каждый независимо является водородом или низшим алкилом;
R² и R³ могут быть связаны с образованием низшего алкилена;
А¹ является низшим алкиленом, необязательно замещенным одним или более гидрокси; и
R⁵ является группой, представленной

где R⁶ и R⁷ каждый независимо является водородом, низшим алкилом, низшим циклоалкилом, фенилом, нафтилом, фурилом, тиенилом, пиразолилом, оксазолилом, изоксазолилом, тиазолилом, пирролилом, триазолилом, пиридилом, пиримидинилом, пиридазинилом, пиразинилом, имидазо[2,1-b]тиазолилом, тиено[2,3-b]пиразинилом, 2,3-дигидроимидазо[2,1-b]тиазолилом, бензотиазолилом, индолилом, имидазо[1,2-а] пиридилом, бензотиенилом, бензимидазолилом, 2,3-дигидробензо[b]фурилом, бензофурилом, индазолилом, фуро[2,3-с]пиридилом, фуро[3,2-с]пиридилом, тиено[2,3-с]пиридилом, тиено[3,2-с]пиридилом, тиено[2,3-b]пиридилом, бензо[1,3]диоксолилом, бензизоксазолилом, пиразоло[2,3-а]-пиридилом, индолизинилом, 2,3-дигидроиндолилом, изохинолилом, 1,2,3,4-тетрагидро-1Н-изохинолилом, карбостирилом, 3,4-дигидрокарбостирилом, хинолилом, хроманилом, 5,6,7,8-тетрагидроизохинолилом, 3,4-дигидро-1Н-изохинолилом, нафтиридинилом, 1,4-бензодиоксанилом, циннолинилом, хиноксалинилом или 2,3-дигидробенз-1,4-оксазинилом, каждый из которых необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из следующих (4-1)-(4-32):
(4-1) циано,
(4-2) гидрокси,
(4-3) галогена,
(4-4) низшего алкила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, имидазолила, морфолинила и низшего алкокси,
(4-5) низшего алкокси, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из амино и низшего алкиламино,
(4-6) пиридила,
(4-7) тиенила,
(4-8) пиперазинила, необязательно замещенного одним или более низшим алкилом,
(4-9) фенила, необязательно замещенного одним или более низшим алкокси,
(4-10) пиразолила, необязательно замещенного одним или более низшим алкилом,
(4-11) пиримидинила, необязательно замещенного одним или более низшим алкилом,
(4-12) пиперидила, необязательно замещенного одним или более низшим алкилом,
(4-13) фурила,
(4-14) карбокси,
(4-15) низшего алкоксикарбонила,
(4-16) амино, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из низшего алканоила, низшего алкилсульфонила и низшего алкила,
(4-17) низшего алкилтио,
(4-18) триазолила,
(4-19) имидазолила,
(4-20) пирролидинила, необязательно замещенного одним или более оксо,
(4-21) низшего алкилсульфонила,
(4-22) низшего алкилендиокси, необязательно замещенного одним или более галогеном,
(4-23) нитро,
(4-24) оксазолила
(4-25) тиазолила, необязательно замещенного одним или более низшим алкилом,
(4-26) сульфо,
(4-27) пиридилокси,
(4-28) низшего алкилендиокси,
(4-29) низшего алканоиламино,
(4-30) оксо,
(4-31) морфолинила и
(4-32) низшего алканоила;
X_A и X_B каждый независимо является связью, низшим алкиленом, низшим алкениленом, -СО-, -SO₂-, -SO₂-низшим алкиленом, -СО-низшим алкиленом, -СО-низшим алкениленом, низшим алкиленом-N(низшим алкилом)-СО-низшим алкиленом, низшим алкиленом-N(низшим алкилом)-, низшим алкиленом-M(низшим алкилом)-СО- или низшим алкиленом-O-.

2. Соединение бензодиазепина, представленное общей формулой (1) или его фармацевтически приемлемая соль по п.1,
где R⁶ и R⁷ каждый является одним из (1)-(52):
(1) водорода,
(2) низшего алкила,
(3) низшего циклоалкила,
(4) фенила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из (4-1)-(4-25):
(4-1) циано,
(4-2) гидрокси,
(4-3) галогена,
(4-4) низшего алкила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, имидазолила и морфолинила,
(4-5) низшего алкокси, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из амино и низшего алкиламино,
(4-6) пиридила,
(4-7) тиенила,
(4-8) пиперазинила, необязательно замещенного одним или более низшим алкилом,
(4-9) фенила,
(4-10) пиразолила, необязательно замещенного одним или более низшим алкилом,
(4-11) пиримидинила, необязательно замещенного одним или более низшим алкилом,
(4-12) пиперидила, необязательно замещенного одним или более низшим алкилом,
(4-13) фурила,
(4-14) карбокси,
(4-15) низшего алкоксикарбонила,
(4-16) амино, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из низшего алканоила и низшего алкилсульфонила,
(4-17) низшего алкилтио,
(4-18) триазолила,
(4-19) имидазолила,
(4-20) пирролидинила, необязательно замещенного одним или более оксо,
(4-21) низшего алкилсульфонила,
(4-22) низшего алкилендиокси, необязательно замещенного одним или более галогеном,
(4-23) нитро,
(4-24) оксазолила, и
(4-25) тиазолила, необязательно замещенного одним или более низшим алкилом,
(5) нафтила,
(6) фурила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из низшего алкила, необязательно замещенного галогеном, карбокси, сульфо, пиридилокси, низшего алкоксикарбонила и фенила,
(7) тиенила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из низшего алкила, низшего алкилендиокси, карбокси, галогена, пиридила, низшего алкокси, низшего алкоксикарбонила, оксазолила и фурила,
(8) имидазолила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из фенила, низшего алкила и галогена,
(9) пиразолила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из низшего алкила, необязательно замещенного галогеном, галогена, фенила, необязательно замещенного низшим алкокси, фурила и тиенила,
(10) оксазолила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из низшего алкила и фенила,
(11) изоксазолила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из фенила, низшего алкила, тиенила и фурила,
(12) тиазолила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из низшего алкила, необязательно замещенного низшим алкокси, фенила и низшего алканоиламино,
(13) пирролила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из низшего алкила и низшего алкоксикарбонила,
(14) триазолила, необязательно замещенного одним или более низшим алкилом,
(15) пиридила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из низшего алкила, необязательно замещенного галогеном, оксо, гидрокси, низшего алкокси, галогена, пирролидинила, морфолинила и тиенила,
(16) пиримидинила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из низшего алкила и фенила,
(17) пиридазинила,
(18) пиразинила,
(19) имидазо[2,1-b]тиазолила, необязательно замещенного одним или более галогеном,
(20) тиено[2,3-b]пиразинила,
(21) 2,3-дигидроимидазо[2,1-b]тиазолила, необязательно замещенного одним или более фенилом,
(22) бензотиазолила, необязательно замещенного одним или более низшим алкилом,
(23) индолила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из низшего алкила, низшего алканоила и галогена,
(24) имидазо[1,2-а]пиридила, необязательно замещенного одним или более низшим алкилом,
(25) бензотиенила, необязательно замещенного одним или более низшим алкилом,
(26) бензимидазолила, необязательно замещенного одним или более низшим алкилом,
(27) 2,3-дигидробензо[b]фурила,
(28) бензофурила, необязательно замещенного одним или более галогеном,
(29) индазолила, необязательно замещенного одним или более низшим алкилом,
(30) фуро[2,3-с]пиридила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из оксо и низшего алкила,
(31) фуро[3,2-с]пиридила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из оксо, низшего алкила, необязательно замещенного галогеном, галогена, фурила, пиридила и фенила, необязательно замещенного одним или более низшим алкокси,
(32) тиено[2,3-е]пиридила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из оксогруппы и низшего алкила,
(33) тиено[3,2-с]пиридила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из оксо и низшего алкила,
(34) тиено[2,3-b]пиридила,
(35) бензо[1,3]диоксолила, необязательно замещенного одним или более галогеном,
(36) бензизоксазолила,
(37) пиразоло[2,3-а]пиридила,
(38) индолизинила,
(39) 2,3-дигидроиндолила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из оксо, низшего алкила и низшего алканоила,
(40) изохинолила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из низшего алкила, галогена и оксо,
(41) 1,2,3,4-тетрагидро-1H-изохинолила, необязательно замещенного одним или более оксо,
(42) карбостирила, необязательно замещенного одним или более низшим алкокси,
(43) 3,4-дигидрокарбостирила, необязательно замещенного одним или более низшим алкокси,
(44) хинолила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из амино, необязательно замещенного одним или двумя низшим алкилом, низшего алкокси, низшего алкила и оксо,
(45) хроманила, необязательно замещенного одним или более низшим алкилом,
(46) 5,6,7,8-тетрагидроизохинолила, необязательно замещенного одним или более оксо,
(47) 3,4-дигидро-1Н-изохинолила, необязательно замещенного одним или более оксо,
(48) нафтиридинила,
(49) 1,4-бензодиоксанила,
(50) циннолинила,
(51) хиноксалинила, или
(52) 2,3-дигидробенз-1,4-оксазинила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из низшего алкила и оксо.

3. Соединение бензодиазепина, представленное Общей Формулой (1) или его фармацевтически приемлемая соль по п.2,
где R⁶ и R⁷ каждый является одним из (4а), (6а), (7а), (15а), (30а), (31а), (32а), (33а), (40а) и (44а):
(4а) фенила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из (4а-1), (4а-4) и (4а-6):
(4а-1) циано,
(4а-4) низшего алкила, необязательно замещенного одним или более галогеном, и
(4а-6) пиридила,
(6а) фурила,
(7а) тиенила,
(15а) пиридила, необязательно замещенного одним или более низшим алкилом,
(30а) фуро[2,3-с]пиридила, необязательно замещенного одним или более оксо,
(31а) фуро[3,2-с]пиридила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из оксо и низшего алкила,
(32а) тиено[2,3-с]пиридила, необязательно замещенного одним или более оксо,
(33а) тиено[3,2-с]пиридила, необязательно замещенного одним или более оксо,
(40а) изохинолила, необязательно замещенного одним или более оксо, и
(44а) хинолила, необязательно замещенного одним или более оксо.

4. Соединение бензодиазепина, представленное общей формулой (1) или его фармацевтически приемлемая соль по п.2, которое выбирают из группы, состоящей из следующих соединений:
тригидрохлорид 1-этил-3,3,5-триметил-7-{3-[(2-пиридин-3-илэтил)пиридин-4-илметиламино]пропокси}-1,5-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2,4-диона,
тригидрохлорид 3,3,5-триметил-1-пропил-7-{3-[(2-пиридин-3-илэтил)пиридин-4-илметиламино]пропокси}-1,5-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2,4-диона,
тригидрохлорид 1,5- диэтил-3,3-диметил-7-{3-[(2-пиридин-3-илэтил)пиридин-4-илметиламино]пропокси}-1,5-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2,4-диона,
тригидрохлорид 1,3,3,5-тетраметил-7-{3-[(2-пиридин-3-илэтил)пиридин-4-илметиламино]пропокси}-1,5-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2,4-диона,
дигидрохлорид 1-этил-3,3,5-триметил-7-(3-{[2-(1-оксо-1H-изохинолин-2-ил)этил]пиридин-4-илметиламино}пропокси)-1,5-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2,4-диона,
дигидрохлорид 1-этил-3,3,5-триметил-7-(3-{[2-(7-оксо-7Н-фуро[2,3-с]пиридин-6-ил)этил]пиридин-4-илметиламино}пропокси)-1,5-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2,4-диона,
дигидрохлорид N-метил-N-(2-{пиридин-4-илметил-[3-(1,3,3,5-тетраметил-2,4-диоксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[b][1,4]диазепин-7-илокси)пропил]амино}этил)бензамида,
дигидрохлорид 1,3,3,5-тетраметил-7-{3-[(2-метилбензил)-(2-пиридин-3-илэтил)амино]пропокси}-1,5-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2,4-диона,
тригидрохлорид 1,3,3,5-тетраметил-7-{3-[(2-пиридин-3-илэтил)-(хинолин-4-илметил)амино]пропокси}-1,5-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2,4-диона,
тригидрохлорид 1-этил-3,3,5-триметил-7-{3-[(3-метилпиридин-4-илметил)-(2-пиридин-3-илэтил)амино]пропокси}-1,5-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2,4-диона,
дигидрохлорид 1-этил-3,3,5-триметил-7-(3-{[2-(2-оксо-2Н-хинолин-1-ил)этил]пиридин-4-илметиламино}пропокси)-1,5-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2,4-диона,
дигидрохлорид 1-этил-3,3,5-триметил-7-(3-{[2-(7-оксо-7Н-тиено[2,3-с] пиридин-6-ил)этил] пиридин-4-илметиламино}пропокси)-1,5-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2,4-диона,
4-({[3-(1-этил-3,3,5-триметил-2,4-диоксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[b][1,4] диазепин-7-илокси)пропил]-[2-(1-оксо-1Н-изохинолин-2-ил)этил]амино}метил)бензонитрил,
1-этил-3,3,5-триметил-7-(3-{[2-(1-оксо-1Н-изохинолин-2-ил)этил]тиофен-3-илметиламино}пропокси)-1,5-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2,4-дион,
1-этил-7-(3-{фуран-2-илметил-[2-(1-оксо-1Н-изохинолин-2-ил)этил]амино}пропокси)-3,3,5-триметил-1,5-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2,4-дион,
7-{3-[бензил-(2-пиридин-3-илэтил)амино]пропокси}-1-этил-3,3,5-триметил-1,5-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2,4-дион,
3-{[[3-(1-этил-3,3,5-триметил-2,4-диоксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[b][1,4]диазепин-7-илокси)пропил]-(2-пиридин-3-илэтил)амино]метил}бензонитрил,
1-этил-3,3,5-триметил-7-{3-[(2-пиридин-3-илбензил)-(2-пиридин-3-илэтил)амино]пропокси}-1,5-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2,4-дион,
4-({[3-(1-этил-3,3,5-триметил-2,4-диоксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[b][1,4]диазепин-7-илокси)пропил]-[2-(7-оксо-7Н-фуро[2,3-с]пиридин-6-ил)этил]амино}метил)бензонитрил,
1-этил-3,3,5-триметил-7-{3-[[2-(7-оксо-7Н-фуро[2,3-с]пиридин-6-ил)этил]-(4-трифторметилбензил)амино]пропокси}-1,5-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2,4-дион,
1-этил-3,3,5-триметил-7-(3-{(2-метилбензил)-[2-(7-оксо-7Н-фуро[2,3-с]пиридин-6-ил)этил]амино}пропокси)-1,5-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2,4-дион,
1-этил-3,3,5-триметил-7-(3-{[2-(7-оксо-7Н-фуро[2,3-с]пиридин-6-ил)этил]тиофен-2-илметиламино}пропокси)-1,5-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2,4-дион,
дигидрохлорид 1-этил-3,3,5-триметил-7-(3-{[2-(2-метил-4-оксо-4Н-фуро[3,2-с]пиридин-5-ил)этил]пиридин-4-илметиламино}пропокси)-1,5-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2,4-диона,
1-этил-3,3,5-триметил-7-(3-{[2-(4-оксо-4Н-фуро[3,2-с]пиридин-5-ил)этил]пиридин-3-илметиламино}пропокси)-1,5-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2,4-дион,
1-этил-3,3,5-триметил-7-(3-{[2-(4-оксо-4Н-тиено[3,2-с]пиридин-5-ил)этил]пиридин-3-илметиламино}пропокси)-1,5-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2,4-дион,
1-этил-3,3,5-триметил-7-{3-[[2-(2-метил-4-оксо-4Н-фуро[3,2-с]пиридин-5-ил)этил]-(4-метилпиридин-3-илметил)амино]пропокси}-1,5-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2,4-дион,
1-этил-3,3,5-триметил-7-(3-{(2-метилпиридин-3-илметил)-[2-(4-оксо-4Н-фуро[3,2-с]пиридин-5-ил)этил]амино}пропокси)-1,5-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2,4-дион,
1-этил-3,3,5-триметил-7-(3-{(4-метилпиридин-3-илметил)-[2-(4-оксо-4Н-фуро[3,2-е]пиридин-5-ил)этил]амино}пропокси)-1,5-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2,4-дион,
1-этил-3,3,5-триметил-7-(3-{(2-метилпиридин-3-илметил)-[2-(4-оксо-4Н-тиено[3,2-с]пиридин-5-ил)этил]амино}пропокси)-1,5-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2,4-дион,
дигидрохлорид 1-этил-3,3,5-триметил-7-{3-[[2-(2-метил-4-оксо-4Н-фуро[3,2-с]пиридин-5-ил)этил]-(2-пропилпиридин-3-илметил)амино]пропокси}-1,5-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2,4-диона,
гидрохлорид N-[3-(1-этил-3,3,5-триметил-2,4-диоксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[b][1,4]диазепин-7-илокси)пропил]-N-(2-пиридин-3-илэтил)бензолсульфонамида,
дигидрохлорид 7-(3-{(2,6-диметилпиридин-3-илметил)-[2-(4-оксо-4Н-фуро[3,2-с]пиридин-5-ил)этил]амино}пропокси)-1-этил-3,3,5-триметил-1,5-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2,4-диона,
гидрохлорид N-[3-(1-этил-3,3,5-триметил-2,4-диоксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[b][1,4]диазепин-7-илокси)пропил]-N-(2-пиридин-3-илэтил)бензамида и
N-[3-(1-этил-3,3,5-триметил-2,4-диоксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[b][1,4]диазепин-7-илокси)пропил]-N-[2-(1-оксо-1Н-изохинолин-2-ил)этил]бензолсульфонамид.

5. Фармацевтическая композиция для предотвращения и/или лечения аритмии, содержащая соединение бензодиазепина, представленное Формулой (1), или его фармацевтически приемлемую соль по п.1 и фармакологически приемлемый носитель.

6. Соединение бензодиазепина, представленное Формулой (1), или его соль по п.1 для применения в фармацевтической композиции для предотвращения и/или лечения аритмии.

7. Применение соединения бензодиазепина, представленного Формулой (1), или его фармацевтически приемлемой соли по п.1 в качестве фармацевтической композиции для предотвращения и/или лечения аритмии.

8. Применение соединения бензодиазепина, представленного Формулой (1), или его фармацевтически приемлемой соли по п.1 для получения фармацевтической композиции для предотвращения и/или лечения аритмии.