ЗАМЕЩЕННЫЕ 2-ХИНОЛИЛОКСАЗОЛЫ, ПРИГОДНЫЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ФДЭ4 Российский патент 2011 года по МПК C07D401/04 C07D405/04 C07D405/14 C07D409/14 C07D413/04 C07D413/14 C07D417/04 C07D417/14 A61K31/4709 A61K31/506 A61K31/498 A61K31/496 A61K31/497 A61K31/501 A61K31/519 

Текст описания приведен в факсимильном виде.

Настоящее изобретение относится к новым замещенным 2-хинолилоксазолам формулы (I) или к их фармацевтически приемлемым солям, обладающим свойствами ингибиторов ФДЭ4, к фармацевтической композиции на основе данных соединений и к их применению для получения лекарственного средства, ингибирующего рекрутмент воспалительных клеток в дыхательные пути.

,

где является ,

Х является О, R¹ является алкилом, R³ и R⁴ независимо выбирают из Н, R⁵ и R⁶ независимо выбирают из группы, включающей Н, алкил, гидроксиалкил, t равно 1 или 2. Значения заместителей R⁷-R¹¹, R¹³ указаны в формуле изобретения. 3 н. и 21 з.п. ф-лы.

1. Соединение, представленное структурной формулой

или его фармацевтически приемлемая соль,
где
является
Х является О;
R¹ является алкилом;
R³ и R⁴ независимо выбирают из Н;
R⁵ и R⁶ независимо выбирают из группы, включающей Н, алкил, гидроксиалкил;
t равно 1 или 2;
R⁷ является Н, алкилом, алкенилом, гидроксиалкилом, циклоалкилом или -СН₂-С(O)-O-алкилом;
R⁸ является Н, алкилом, алкоксиалкилом, гидроксиалкилом,
R²³-гетероарилалкилом, где гетероарил представляет собой моноциклическую, бициклическую или бензоконденсированную гетероароматическую группу из 5-10 атомов, включающую 2 до 9 атомов углерода и от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из группы, включающей N, О и S, а также N-оксиды атомов азота кольца, при условии, что кольца не включают соседние атомы кислорода и/или серы, R³⁶-гетероциклоалкилом, где гетероциклоалкил представляет собой неароматическое насыщенное моноциклическое кольцо, содержащее 5 атомов, где 1 атом независимо выбран из азота и серы, R¹⁷-фенилом, (R¹⁷-фенил)алкилом, (R¹⁷-нафтил)алкилом, R¹⁷-бензилокси, -алкил-С(О)-NR¹⁸R¹⁹, -алкил-С(O)-(R¹⁷-фенилом), -алкил-С(O)-(R³⁶-гетероциклоалкилом), где гетероциклоалкил представляет собой неароматическое насыщенное моноциклическое кольцо, содержащее 4-6 атомов, где от 1 до 2 атомов независимо выбраны из азота и кислорода,
-алкил-N(R³⁰)-С(О)Оалкилом, -алкил-N(R³⁰)-C(O)NR¹⁸R¹⁹, -алкил-N(R³⁰)-С(O)Oалкилом, -алкил-N(R³⁰)-C(O)-(фторалкилом), -алкил-N(R³⁰)-С(О)-(R³⁹-циклоалкилом), -алкил-N(R³⁰)-C(O)-(R¹⁷-фенилом), -алкил-N(R³⁰)-C(O)-(R²³-гетероарилом), где гетероарил представляет собой моноциклическую гетероароматическую группу из 6 атомов, включающую от 4 до 5 атомов углерода и от 1 до 2 гетероатомов, независимо выбранных из азота и кислорода, -алкил-N(R³⁰)-С(O)-алкилен-(R²³-гетероарилом), где гетероарил представляет собой моноциклическую гетероароматическую группу из 5 или 6 атомов, включающую от 3 до 5 атомов углерода и от 1 до 2 гетероатомов, независимо выбранных из азота и серы, -алкил-N(R³⁰)-(R²³-гетероарилом), где гетероарил представляет собой моноциклическую гетероароматическую группу из 5 или 6 атомов, включающую от 3 до 5 атомов углерода и от 1 до 2 гетероатомов, независимо выбранных из азота и серы, -алкил-O-(R¹⁷-фенилом), -алкил-N(R³⁰)-SO₂-алкилом, алкилтиоалкилом-, алкил-SO₂-алкилом-, (R³⁵-фенилалкил)-S-алкилом-, (гидроксиалкил)-S-алкилом-, -алкил-CO₂-алкилом, R⁴⁵-гидроксиалкилом, дигидроксиалкилом, замещенным R¹⁷-бензилокси, дигидроксиалкилом, замещенным R¹⁷-фенилом, (R¹⁷-фенил)алкилом, замещенным
-CO₂алкилом, (R¹⁷-фенил)алкилом, замещенным -C(O)N(R³⁰)₂, алкилом, замещенным (R²³-гетероарилом), где гетероарил представляет собой моноциклическую гетероароматическую группу из 5 или 6 атомов, включающую от 4 до 5 атомов углерода и 1 гетероатом, независимо выбранный из азота и кислорода, -C(O)NR³⁷R³⁸, галогеналкилом, замещенным СО₂алкилом, R¹²-циклоалкилом, (R¹²-циклоалкил)алкилом,
, , , ,
, , , ,
, , , , или
;
или R⁷ и R⁸ и атом азота, к которому они присоединены, вместе образуют кольцевую систему, выбранную из группы, состоящей из
, , , , ,
, , , ,
, , ,
, , , ,
, , , , ,
, или ;
р равно 0 или 1;
q равно 0 или 1;
пунктирная линия обозначает необязательную двойную связь;
R⁹ является Н, галогеном, алкилом или CF₃;
R¹⁰, R¹¹ и R¹³ независимо выбирают из Н;
R¹² является 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей Н, -С(O)Oалкил, -(CH₂)_n-N(R³⁰)-С(О)-циклоалкил, -(СН₂)_n-N(R³⁰)-С(О)алкил, -(СН₂)_n-N(R³⁰)-(R²³-гетероарил), где гетероарил представляет собой моноциклическую гетероароматическую группу из 6 атомов, включающую 4 атома углерода и 2 гетероатома, представляющих собой азот, -(CH₂)_n-N(R³⁰)-C(O)-NR¹⁸R¹⁹, -(CH₂)_n-C(O)-NR¹⁸R¹⁹, R¹⁷-фенил, R³⁵-гетероарилалкил, где гетероарил представляет собой моноциклическую гетероароматическую группу из 6 атомов, включающую от 4 до 5 атомов углерода и 1 или 2 гетероатома, представляющих собой азот, R³⁵-гетероарилокси, где гетероарил представляет собой моноциклическую гетероароматическую группу из 6 атомов, включающую 4 атома углерода и 2 гетероатома, представляющих собой азот, -С(O)-гетероциклоалкил, где гетероциклоалкил представляет собой неароматическое насыщенное моноциклическое кольцо, содержащее 4 атома, один из которых представляет собой азот, -O-С(O)-гетероциклоалкил, где гетероциклоалкил представляет собой неароматическое насыщенное моноциклическое кольцо, содержащее 6 атомов, где от 1 до 2 атомов независимо выбраны из азота и кислорода, -O-C(O)-NR¹⁸R¹⁹, -NH-SO₂-алкил и -NH-C(=NH)NH₂; или два R¹² заместителя на одном и том же атоме углерода образуют =O,
=NOR³⁰ или =СН₂;
R¹⁴ является 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей Н, ОН, галоген, алкокси, CN, R¹⁷-фенил, (R¹⁷-фенил)алкил, -(СН₂)_n-С(O)ОН, -(СН₂)_n-С(O)Oалкил, -(CH₂)_n-C(O)(R³⁵-фенил), -(CH₂)_n-C(O)(R²³-гетероарил), где гетероарил представляет собой моноциклическую гетероароматическую группу из 6 атомов, включающую от 4 до 5 атомов углерода и 1 или 2 гетероатома, представляющих собой азот, -(CH₂)_n-C(O)NR¹⁸R¹⁹, -(CH₂)_n-С(O)N(R³⁰)-(CH₂)_n-(R²³-гетероарил), где гетероарил представляет собой моноциклическую гетероароматическую группу из 6 атомов, включающую 5 атомов углерода и 1 гетероатом, представляющий собой азот, -(CH₂)_n-N(R³⁰)-С(O)алкил, -(CH₂)_n-N(R³⁰)-С(O)-(циклоалкил), -(CH₂)_n-N(R³⁰)-C(O)(R³⁵-фенил), -(CH₂)_n-N(R³⁰)-C(O)(R²³-гетероарил), где гетероарил представляет собой моноциклическую гетероароматическую группу из 5 атомов, включающую 4 атома углерода и 1 гетероатом, представляющий собой кислород,
-(CH₂)_n-N(R³⁰)-C(O)Oалкил, -(CH₂)_n-N(R³⁰)(R²³-гетероарил), где гетероарил представляет собой моноциклическую гетероароматическую группу из 6 атомов, включающую 4 атома углерода и 2 гетероатома, представляющих собой азот, -(CH₂)_n-N(R¹⁸)SO₂алкил, -(CH₂)_n-N(R²⁰)SO₂-(R¹⁷-фенил),
-CH₂S(O)_0-2(R³⁵-фенил), -(CH₂)_n-ОС(O)N(R³⁰)алкил, R²³-гетероарил, где гетероарил представляет собой моноциклическую или бензоконденсированную гетероароматическую группу из 5, 6 или 9 атомов, включающую от 3 до 6 атомов углерода и от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из азота и серы, (R²³-гетероарил)алкил, где гетероарил представляет собой моноциклическую гетероароматическую группу из 6 атомов, включающую от 4 до 5 атомов углерода и 1 или 2 гетероатома, представляющих собой азот, (R²³-гетероарил)окси, где гетероарил представляет собой моноциклическую гетероароматическую группу из 6 атомов, включающую 4 атома углерода и 2 гетероатома, представляющих собой азот, (R²³-гетероарил)амино, где гетероарил представляет собой моноциклическую гетероароматическую группу из 6 атомов, включающую 4 атома углерода и 2 гетероатома, представляющих собой азот, -СН(ОН)-(R¹⁷-фенил), -CH(OH)-(R²³-гетероарил), где гетероарил представляет собой моноциклическую гетероароматическую группу из 6 атомов, включающую 5 атомов углерода и 1 гетероатом, представляющий собой азот,
-С(=NOR³⁰)-(R¹⁷-фенил), -C(=NOR³⁰)-(R²³-гетероарил), где гетероарил представляет собой моноциклическую гетероароматическую группу из 6 атомов, включающую 5 атомов углерода и 1 гетероатом, представляющий собой азот,
, , , , ,
, или ,
w равно 0 или 1;
каждый n независимо равен 0, 1, 2 или 3;
R¹⁵ является Н, алкилом, галогеналкилом, -С(O)Oалкилом, -C(O)O(R³⁰-циклоалкилом), R¹⁷-фенилом, (R¹⁷-фенил)алкилом, -CH-(R¹⁷-фенилом)₂, R²³-гетероарилом, где гетероарил представляет собой моноциклическую или бензоконденсированную гетероароматическую группу из 5, 6 или 9 атомов, включающую от 3-5, 7 атомов углерода и от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из азота и серы, -(CH₂)_n-C(O)NR¹⁸R¹⁹, -SO₂-алкилом, -SO₂-циклоалкилом, -SO₂(R³⁵-фенилом), -SO₂-NR¹⁸R¹⁹, -С(O)алкилом, -С(O)-(фторалкил), -С(O)-С(СН₃)(CF₃)₂, -C(O)-(R¹⁷-фенилом), -C(O)-(R²³-гетероарилом), где гетероарил представляет собой моноциклическую или бензоконденсированную гетероароматическую группу из 5, 6 или 10 атомов, включающую от 3-5, 8 атомов углерода и от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы, -С(O)-гидроксиалкилом, -С(O)-алкоксиалкилом, -C(O)-(R³⁹-циклоалкилом), -C(O)-алкилен-(R¹⁷-фенилом), -С(O)-алкилен-S-С(O)алкилом, -С(=S)-(R¹⁷-фенилом), гидроксиалкилом, замещенным R¹⁷-фенилом,
, или ,
где z равен 0, 1 или 2;
R¹⁶ является 1-4 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей Н, алкил, R¹⁷-фенил, (R²³-гетероарил)алкил, где гетероарил представляет собой моноциклическую гетероароматическую группу из 5 атомов, включающую 4 атома углерода и 1 гетероатом, представляющий собой серу, гидроксиалкил, алкоксиалкил и -С(O)Oалкил, или две R¹⁶ группы и атом углерода, к которому они оба присоединены, образуют -С(O)-;
R¹⁷ является 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей Н, галоген, алкил, -ОН, алкокси, -CN, -CF₃, -OCF₃, -OCHF₂,
-С(O)ОН, -С(O)Oалкил, -SOалкил, -SO₂алкил, алкилтио, -NR⁴³R⁴⁴, R³⁵-фенил, R³⁵-гетероарил, где гетероарил представляет собой моноциклическую гетероароматическую группу из 5 или 6 атомов, включающую от 3 до 4 атома углерода и 1 или 2 гетероатома, выбранных из азота и серы, R³⁵-гетероарилокси, где гетероарил представляет собой моноциклическую гетероароматическую группу из 6 атомов, включающую от 4 до 5 атомов углерода и 1 или 2 гетероатома, представляющих собой азот, R³⁶-гетероциклоалкил, где гетероциклоалкил представляет собой неароматическое насыщенное моноциклическое кольцо, содержащее 6 атомов, где от 1 до 2 атомов независимо выбраны из азота и кислорода,
-C(O)-(R³⁶-гетероциклоалкил), где гетероциклоалкил представляет собой неароматическое насыщенное моноциклическое кольцо, содержащее 4-6 атомов, один из которых представляет собой азот, гидроксиалкил-NH-,
-N(R⁴³)-(R³⁵-циклоалкил) и -C(=NOR³⁰);
R¹⁸ и R¹⁹ независимо выбирают из группы, включающей Н, алкил, гидроксиалкил, галогеналкил, R¹⁷-фенил, нафтил и циклоалкил;
R²⁰ является Н, алкилом или циклоалкилом;
R²² является 1-4 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей Н, галоген и -CF₃;
R²³ является 1 -4 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей Н, алкил, алкокси, галоген, -CF₃, -NR¹⁸R¹⁹, -CN, -SO₂-алкил, -NHSO₂-алкил, R³⁵-фенил, R³⁵-гетероарил, где гетероарил представляет собой моноциклическую гетероароматическую группу из 5 или 6 атомов, включающую от 3 до 5 атомов углерода и 1 или 2 гетероатома, выбранных из азота, кислорода и серы, морфолинил и -(CH₂)_n-C(O)-N(R³⁰)₂;
R²⁴ является Н или ОН;
R²⁵ является R³⁵-фенилом;
R²⁷ является 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей Н, ОН, алкил, алкокси, алкоксиалкил, галогеналкил,
-С(O)Oалкил, -C(O)N(R³⁰)(R¹⁸), R¹⁷-фенил, (R¹⁷-фенил)-алкил, R²³-гетероарил, где гетероарил представляет собой моноциклическую гетероароматическую группу из 5 или 6 атомов, включающую от 3 до 5 атома углерода и 1 или 2 гетероатома, выбранных из азота и серы, а также N-оксиды атомов азота кольца, при условии, что кольца не включают соседние атомы кислорода и/или серы, (R²³-гетероарил)окси, где гетероарил представляет собой моноциклическую гетероароматическую группу из 6 атомов, включающую 4 атома углерода и 2 гетероатома, представляющих собой азот, (R²³-гетероарил)амино, где гетероарил представляет собой моноциклическую гетероароматическую группу из 6 атомов, включающую 4 атома углерода и 2 гетероатома, представляющих собой азот, -(CH₂)_n-N(R³⁰)-C(O)алкил, -(CH₂)_n-N(R³⁰)-C(O)-(фторалкил),
-(СН₂)_n-N(R³⁰)-C(O)(циклоалкил), -(CH₂)_n-N(R³⁰)-(R²³-гетероарил), где гетероарил представляет собой моноциклическую гетероароматическую группу из 5 или 6 атомов, включающую от 3 до 5 атомов углерода и 1 или 2 гетероатома, выбранных из азота и серы, -(CH₂)_n-N(R³⁰)-C(O)-(R²³-гетероарил), где гетероарил представляет собой моноциклическую гетероароматическую группу из 6 атомов, включающую 5 атомов углерода и 1 гетероатом, представляющий собой азот, -(CH₂)_n-N(R³⁰)-C(O)O-алкил,
-(СН₂)_n-N(R³⁰)-C(O)O-(CF₃-алкил), -(СН₂)_n-N(R³⁰)-C(O)O-(R³⁹-циклоалкил), -(CH₂)_n-N(R³⁰)-C(O)-N(R³⁰)(R²⁰), -(CH₂)_n-N(R³⁰)-SO₂-алкил, -(CH₂)_n-N(R³⁰)-SO₂-CF₃, -(CH₂)_n-N(R³⁰)-SO₂-N(R³⁰)₂ и
;
или две R²⁷ группы и атом углерода, к которому они оба присоединены, образуют -С(O)-;
R²⁸ является Н, алкилом или -алкил-С(O)O-алкилом;
R²⁹ является галогеналкилом, -С(O)Oалкилом, -С(O)алкилом, -С(O)CF₃,
-C(O)-(R¹²-циклоалкилом), -C(O)-(R¹⁷-фенилом), -C(О)-(R²³-гетероарилом), где гетероарил представляет собой моноциклическую гетероароматическую группу из 6 атомов, включающую 5 атомов углерода и 1 гетероатом, представляющий собой азот, -SO₂-алкилом, -SO₂-(R³⁵-фенилом), -C(O)NR¹⁸R¹⁹, или R²³-гетероарилом, где гетероарил представляет собой моноциклическую гетероароматическую группу из 5 или 6 атомов, включающую от 3 до 4 атома углерода и 2 гетероатома, выбранных из азота и серы;
R³⁰ независимо выбирают из группы, включающей Н и алкил;
R³¹ является феноксиалкилом;
R³³ является Н или ОН;
R³⁴ является Н, гидроксиалкилом, алкоксиалкилом или -С(O)Oалкилом;
R³⁵ является 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей Н, галоген, алкил, ОН, -CF₃, алкокси и -CO₂алкил;
R³⁶ является 1-2 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей Н и -NR¹⁸R¹⁹;
R³⁷ и R³⁸ независимо выбирают из алкила, или R³⁷ и R³⁸ вместе являются -(СН₂)₃- или -(СН₂)₄-, и вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют кольцо;
R³⁹ является Н, ОН, алкилом или CF₃;
R⁴⁰ является -NHC(O)алкилом;
R⁴¹ является Н или -SO₂алкилом;
R⁴² является -(СН₂)_n-(R³⁵-фенилом), -(CH₂)_n-(R²³-гетероарилом), где гетероарил представляет собой моноциклическую гетероароматическую группу из 6 атомов, включающую 4 атома углерода и 2 гетероатома, выбранных из азота и серы, или -С(O)алкилом;
R⁴³ и R⁴⁴ выбирают из Н и алкила; и
R⁴⁵ является 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, включающей R¹⁷-фенил и R²³-гетероарил, где гетероарил представляет собой бензоконденсированную гетероароматическую группу из 9 атомов, включающую 8 атомов углерода и 1 гетероатом, представляющий собой серу, причем
"алкил" означает алифатическую углеводородную группу, которая может быть прямой или разветвленной, и включает от 1 до 6 атомов углерода в цепи;
"алкенил" означает алифатическую углеводородную группу, содержащую, по меньшей мере, одну двойную связь углерод-углерод и которая может быть прямой или разветвленной и включает от 2 до 6 атомов углерода в цепи;
"алкилен" означает дифункциональную группу, полученную удалением атома водорода из алкильной группы, такой как определена выше;
"циклоалкил" означает неароматическую моно- или многоциклическую систему колец, содержащую от 3 до 10 атомов углерода;
"галоген" означает фтор, хлор, бром или йод;
"алкокси" означает алкил-O-группу, в которой алкильная группа такая, как определена выше, причем связь с основной группой осуществляется через атом кислорода простого эфира;
"алкилтио" означает алкил-S-группу, в которой алкильная группа такая, как определена выше, причем связь с основной группой осуществляется через атом серы.

2. Соединение по п.1, где R¹⁰, R¹¹ и R¹³ каждый является Н; R¹ является алкилом; и R⁹ является Н, алкилом или -CF₃.

3. Соединение по п.2, в котором R¹⁰, R¹¹ и R¹³ каждый является Н, R¹ является алкилом и R⁹ является -CF₃.

4. Соединение по п.3, где t равно 1, R⁵ является Н, R⁶ является Н, алкилом или гидроксиалкилом, и R³ и R⁴ каждый является Н.

5. Соединение по п.4, где R⁷ является Н, алкилом, циклоалкилом или гидроксиалкилом, и R⁸ является R¹²-циклоалкилом, (R¹²-циклоалкил)алкилом, R⁴⁵-гидроксиалкилом, R¹⁷-фенилом, (R¹⁷-фенил)алкилом, (R²³-гетероарил)алкилом, -алкил-N(R³⁰)-C(O)-NR¹⁸R¹⁹,
-алкил-N(R³⁰)-С(О)-алкилом, -алкил-N(R³⁰)-C(O)-(R¹⁷-фенилом), -алкил-N(R³⁰)-C(O)-(R²³-гетероарилом),-алкил-N(R³⁰)-(R²³-гетероарилом),
, или

6. Соединение по п.5, в котором R⁸ является R¹²-циклоалкилом, R⁴⁵-гидроксиалкилом, (R¹⁷-фенил)алкилом, (R²³-гетероарил)алкилом, -алкил-N(R³⁰)-C(O)-(R²³-гетероарилом),-алкил-N(R³⁰)-C(O)-алкилом,
, ,
где р равно 0, или
, где р равно 1.

7. Соединение по п.6, в котором R¹² является -(CH₂)_n-N(R³⁰)-C(O)-циклоалкилом или -(CH₂)_n-N(R³⁰)-(R²³-гетероарилом), R⁴⁵ является R¹⁷-фенилом, или R²⁹ является гетероарилом, -С(O)алкилом или -С(O)циклоалкилом.

8. Соединение по п.4, в котором R⁷ и R⁸ и атом азота, к которому они присоединены, образуют
, , или

9. Соединение по п.8, в котором R⁷ и R⁸ и атом азота, к которому они присоединены, образуют , необязательная двойная связь не присутствует, и R¹⁴ выбирают из группы, включающей Н, ОН, алкокси, -(CH₂)_n-N(R³⁰)-(R²³-гетероарил), R²³-гетероарил и (R²³-гетероарил)-алкил; или где R⁷ и R⁸ и атом азота, к которому они присоединены, образуют , R¹⁵ выбирают из группы, включающей алкил, R¹⁷-фенил, R²³-гетероарил, -С(O)алкил, -С(O)(фторалкил), -C(O)-(R²³-гетероарил), -С(O)-алкоксиалкил, -С(О)-(R³⁸-циклоалкил), -SO₂-алкил,
-SO₂-NR¹⁸R¹⁹ и , и R¹⁶ выбирают из группы, включающей Н и алкил, или две R¹⁶ группы и атом углерода, к которому они присоединены, образуют -С(O)-.

10. Соединение по п.8, где R⁷ и R⁸ и атом азота, к которому они присоединены, образуют , q равно 1, и R²⁷ является 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей Н, ОН, алкил, алкокси, алкоксиалкил, R¹⁷-фенил, -С(O)Oалкил, R²³-гетероарил, (R²³-гетероарил)амино и -(СН₂)_n-N(R³⁰)-C(O)(циклоалкил), где n равно 0.

11. Соединение по п.8, где R⁷ и R⁸ и атом азота, к которому они присоединены, образуют , где р равно 0, R³⁴ является Н, и R³⁵ является 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей Н, ОН, галоген и алкил.

12. Соединение по п.5, в котором R⁷ является Н или алкилом, и R⁸ является (R¹⁷-фенил)алкилом, R⁴⁵-гидроксиалкилом или -алкил-N(R³⁰)-(R²³-гетероарилом), где R⁴⁵ является R¹⁷-фенилом; гетероарил является пиридинилом, пиримидинилом, или пиразинилом; R¹⁷ является 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей галоген, ОН, алкокси и алкил; и R²³ является 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей Н, алкил, алкокси и галоген.

13. Соединение по п.1, выбранное из группы, включающей

















и

14. Соединение по п.1, имеющее формулу

15. Соединение по п.1, имеющее формулу

16. Соединение по п.1, имеющее формулу

17. Соединение по п.1, имеющее формулу

18. Соединение по п.1, имеющее формулу

19. Соединение по п.1, имеющее формулу

20. Соединение по п.1, имеющее формулу

21. Соединение по п.1, имеющее формулу

22. Соединение по п.1, имеющее формулу

23. Фармацевтическая композиция, имеющая свойства ингибитора ФДЭ4, где композиция содержит эффективное количество соединения по п.1 и фармацевтически приемлемый носитель.

24. Применение соединения по п.1 для получения лекарственного средства, ингибирующего рекрутмент воспалительных клеток в дыхательные пути.