ЗАМЕЩЕННЫЕ БИЦИКЛИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ, ФАРМКОМПОЗИЦИЯ НА ИХ ОСНОВЕ И СПОСОБ ИНГИБИРОВАНИЯ Российский патент 2003 года по МПК C07D405/04 C07D405/14 C07D409/14 C07D405/06 C07D401/06 C07D491/04 C07D471/04 A61K31/44 A61K31/47 A61P7/02 A61P35/00 

Текст описания в факсимильном виде (см. чертежи) Т Т То

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где одинарная пунктирная линия обозначает двойную связь, двойная пунктирная линия обозначает простую связь, n = 0, Q обозначает формулу (II), nl, n2 = 0-1, Q - R-замещенный арил или R-замещенный гетероарил, R¹, R² обозначают Н, алкил, фторалкил, дифторалкил, алкенил, или они вместе образуют =O группу, R³ обозначает Н, гидрокси, алкокси, алкил, галоген, арилалкил, гидроксиалкил, арил, Het означает моно-, би- или трициклическую гетероароматическую группу, R⁸, R¹⁰, R¹¹ выбираются из группы, включающей R¹, OR¹, R⁹ обозначает Н, ОН, алкокси или галоген, В обозначает -(СН₂)₃, -СН₂-О-, -C(O)NR⁶, -NR⁶C(O)-, цис или транс -(CH₂)_n4CR¹²= CR^12a(CH₂)_n5, Х означает -О-, NR⁶, Y означает = O, (Н,Н), (Н,ОН) (Н). Вышеуказанные соединения обладают антагонистической активностью в отношении тромбинового рецептора и поэтому могут использоваться в качестве действующего вещества в фармкомпозиции, а также в способе ингибирования тромбиновых рецепторов. 3 с. и 9 з.п.ф-лы, 4 табл.

1. Соединение, представляемое структурной формулой

или его фармацевтически приемлемые соли,
где
одинарная пунктирная линия обозначает необязательную двойную связь;
двойная пунктирная линия обозначает необязательную простую связь;
n означает 0;
Q означает

где n₁ и n₂ независимо означают 0-1, или при отсутствии двойной связи Q также обозначает R-замещенный арил или R-замещенный гетероарил;
R означает от 1 до 3 заместителей, независимо выбираемых из группы, включающей Н, C₁-C₆ алкил, галоген, гидрокси, (С₁-С₆)алкокси;
R¹ и R² независимо выбираются из группы, включающей Н, C₁-C₆ алкил, фтор(С₁-С₆)алкил, дифтор(С₁-С₆)алкил, С₂-С₆ алкенил, или R¹ и R² вместе образуют = O группу;
R³ означает Н, гидрокси, C_i-C₆ алкокси, -C(O)OR¹⁷, C_i-C₆ алкил, галоген, C₂-C₆ алкенил, арил(C_i-C₆)алкил, арил(C₂-C₆)алкенил, гидрокси(C_i-C₆)алкил и арил;
Het означает моно-, би- или трициклическую гетероароматическую группу, в состав которой входят 5 - 14 атомов, включающих 1 - 13 атомов углерода и 1 - 4 гетероатомов, независимо выбираемых из группы, состоящей из N, О и S, где кольцевой атом азота может образовывать N-оксид или четвертичную группу с C_i-C₄алкильной группой, где группа Het связана с В через кольцевой атом углерода и где группа Het замещена 1-4 заместителями, W, независимо выбираемыми из группы, в которую входят Н, C_i-C₆ алкил, фтор(C_i-C₆)алкил, дифтор(C_i-C₆)алкил, трифтор(C_i-C₆)алкил, С₃-С₆ циклоалкил, С₃-С₆ алкенил, R²¹-арил(C_i-C₆)алкил, R²¹-apил(C₂-C₆)aлкeнил, гетероарил(C_i-C₆)алкил, гетероарил(C_i-C₆)алкенил, гидрокси(C_i-C₆)алкил, дигидрокси(C_i-C₆)алкил,
амино(C_i-C₆)алкил, (C_i-C₆)алкиламино-(C_i-C₆)алкил, ди-((C_i-C₆)алкил)-амино(C_i-C₆)алкил, тио(C_i-C₆)алкил, С₂-С₆ алкокси, С₂-С₆алкенилокси-, галоген, -NR⁴R⁵, -CN, -ОН, -COOR¹⁷, -COR¹⁶, -OSO₂СF₃, -СН₂ОСH₂СF₃, (C_i-C₆)алкилтио-, -C(O)NR⁴R⁵, -ОСНR⁶-фенил, фенокси-(C_i-C₆)алкил, -NHCOR¹⁶, -NHSO₂R¹⁶, бифенил, -OC(R⁶)₂COOR⁷, -OC(R⁶)₂C(O)NR⁴R⁵, (C_i-C₆)алкокси, C_i-C₆алкокси, замещенный на (C_i-C₆)алкил, амино-, -ОН, -COOR¹⁷, -NHCOOR¹⁷, -CONR⁴R⁵, арил, арил, замещенный 1-3 заместителями, независимо выбираемыми из группы, в которую входят галоген, -СF₃, C_i-C₆алкил, C_i-C₆алкокси- и -COOR¹⁷; арил, где соседние атомы углерода образуют кольцо с метилендиоксигруппой, -C(O)NR⁴R⁵ и гетероарилом; R²¹-арил, арил, где соседние атомы углерода образуют кольцо с метилендиоксигруппой, гетероарил, гетероарил, замещенный 1-4 заместителями, выбираемыми из группы, в которую входят галоген;
R⁴ и R⁵ независимо выбираются из группы, включающей Н, С₁-С₆ алкил, фенил, бензил и С₃-С₆ циклоалкил, или R⁴ и R⁵ вместе представляют собой -(CH₂)₄-, -(CH₂)₅- или -(CH₂)₂NR⁷-(CH₂)₂- и образуют кольцо с атомом азота, с которым они связаны;
R⁶ независимо выбирается из группы, включающей Н, С₁-С₆ алкил или фенил;
R⁷ означает Н или (C_i-C₆)алкил;
R⁸, R¹⁰ и R¹¹ независимо выбираются из группы, включающей R¹ и -OR¹, при условии, что при наличии необязательной двойной связи R¹⁰ отсутствует, а если Q - ароматическая группа, отсутствуют R¹⁰ и R¹¹;
R⁹ означает -Н, -ОН, С₁-С₆алкокси-, галоген;
В означает -(СН₂)_n3-, -СН₂-O-, -C(O)NR⁶-, -NR⁶C(O)-, цис- или транс -(CH₂)_n4CR¹²= CR^12a(CH₂)_n5 или где n₃ означает 0 - 5, n₄ и n₅ независимо 0 - 2, а R¹² и R^12a независимо выбираются из группы, включающей Н, С₁-С₆ алкил и галоген;
X означает -О- или -NR⁶-, если двойная пунктирная линия представляет простую связь, или Х означает -ОН или -NHR²⁰, если связь отсутствует;
Y означает = O, (Н, Н), (Н, ОН) или (Н, С₁-С₆ алкокси), если двойная пунктирная линия представляет простую связь, или, если связь отсутствует, Y означает = O, (Н, Н), (Н, ОН), или (H, С₁-С₆ алкокси);
R¹⁵ отсутствует, если двойная пунктирная линия представляет простую связь, и представляет собой Н, С₁-С₆ алкил или -NR¹⁸R¹⁹, где R¹⁸ и R¹⁹ независимо означают Н или С₁-С₆ алкил, если связь отсутствует;
R¹⁶ означает С₁-С₆ низший алкил, фенил или бензил;
R¹⁷ независимо выбирают из группы, включающей Н, С₁-С₆ алкил, фенил или бензил;
R²⁰ означает Н или С₁-С₆ алкил;
R²¹ означает от 1 до 3 заместителей, независимо выбираемых из группы, включающей -СF₃, -ОСF₃, галоген, -NО₂, С₁-С₆алкил, С₁-С₆алкокси-, ди-((C_i-C₆)алкил)амино-, ди-((C_i-C₆)алкил)-амино(C_i-C₆)алкил, гидрокси(C_i-C₆)алкил, -COOR¹⁷, -COR¹⁷, -NHCOR¹⁶ и -NНSО₂R¹⁶, Н, CN, -SO₂NH₂, -SO₂(C_i-C₆)алкил, арил и -NHSO₂CH₂CF₃;
Z означает -СН₂-, -С(O)-, -C(= NOR¹⁷) или -C(R¹³R¹⁴)-, где R¹³ и R¹⁴ вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют спирогетероциклоалкильную группу из 3-6 членов, включающих 2 - 5 атомов углерода и 1 - 2 гетероатомов, выбранных из О;
гетероарил означает однокольцевую, бициклическую или соединенную с бензольной гетероароматическую группу из 5-10 атомов, включающих 2 - 9 атомов углерода и 1 - 2 гетероатомов, независимо выбираемых из группы N, О и S при условии, что кольца не включают смежных атомов кислорода и/или серы. 2. Соединение по п. 1, где двойная пунктирная линия обозначает простую связь, Х означает -О-, a Y означает = O. 3. Соединение по п. 1 или 2, где каждый из R² и R⁸ означает атом водорода; R³ означает Н или C_i-C₆ алкил; R⁹ означает Н, ОН или C_i-C₆ алкокси. 4. Соединение по любому из пп. 1-3, где R¹ означает С₁-С₆ алкил. 5. Соединение по любому из пп. 1-4, где Q означает R-замещенный циклогексил или R-замещенный фенил. 6. Соединение по любому из пп. 1-5, где R означает Н, фтор, ОН, С₁-С₆ алкил или С₁-С₆ алкокси. 7. Соединение по любому из пп. 1-6, где В означает -СН= СН-. 8. Соединение по любому из пп. 1-7, где Het означает пиридил, W-замещенный пиридил, хинолил или W-замещенный хинолил. 9. Соединение по п. 8, где W означает С₁-С₆ алкил, арил, R²¹-арил или гетероарил. 10. Соединение по п. 1, выбранное из группы, включающей














11. Фармацевтическая композиция, обладающая антагонистической активностью в отношении тромбинового рецептора, включающая эффективное количество действующего вещества и фармацевтически приемлемый носитель, отличающаяся тем, что в качестве действующего вещества она содержит соединения по п. 1. 12. Способ ингибирования тромбиновых рецепторов, включающий введение млекопитающим при необходимости такого лечения эффективного количества соединения по п. 1.