СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ОПУХОЛЕЙ ГОЛОВНОГО МОЗГА Российский патент 2011 года по МПК A61K31/409 A61K31/555 A61K33/40 A61P35/00 

Предлагаемый способ относится к медицине, а именно к экспериментальной и клинической медицине, и может быть использован в общей онкологии и нейрохирургии, в частности в нейроонкологии при лечении злокачественных опухолей головного мозга (ЗОГМ).

Одним из важных факторов формирования устойчивости опухолей головного мозга к химиотерапии является гипоксия. Доказано, что повышение оксигенации опухоли и стимуляция прооксидантных процессов в ней вызывают усиление противоопухолевого воздействия химиопрепаратов [1].

В настоящее время известно несколько способов повышения оксигенации злокачественных опухолей головного мозга при химиотерапии: использование гипербарической оксигенации (ГБО), вдыхание кислородно-воздушной смеси, дополнительное введение оксигенированного гемоглобина.

Недостаткам как ГБО, так и вдыхания кислородно-воздушной смеси является необходимость дополнительного использования сложного оборудования и специальных условий для проведения химиотерапии. Кроме того, общая повышенная оксигенация организма может вызвать явные или скрытые проявления кислородной интоксикации или развитие компенсаторных изменений, ограничивающих поступление кислорода в ткани, а именно: бронхоспазм, увеличение легочного шунтирования, спазм сосудов и уменьшение органного кровотока, в том числе и головного мозга.

Поэтому существующие способы повышения чувствительности ЗОГМ к химиотерапии нередко вызывают ряд осложнений, что не позволяет существенно увеличить среднюю продолжительность жизни больного.

Наиболее близким к заявляемому способу по совокупности существенных признаков и достигаемому техническому результату является известный способ интракаротидной химиотерапии опухолей головы и шеи, принятый авторами в качестве прототипа.

Известный способ заключается в введении в систему сонной артерии (интракаротидно) больного перекиси водорода (Н₂О₂) в низких концентрациях (0,12-0,24%) и последующем интракаротидном введении химиопрепаратов [2].

Известно, что Н₂О₂ в сосудистом русле распадается с образованием кислорода и продуктов свободнорадикального окисления. Это способствует усилению противоопухолевого действия химиотерапии.

Однако введение Н₂О₂ в систему сонной артерии может приводить к эмболизации сосудов мозга кислородом, образующимся при распаде H₂O₂, даже при низких его концентрациях.

Так, попытки воспроизведения данного способа авторами предлагаемого изобретения при лечении больных ЗОГМ приводили к нарастанию очаговой и общемозговой неврологической симптоматик, появлению психических нарушений, нарушению функции тазовых органов у больных. Хотя все осложнения носят транзиторный характер, однако они приводят к серьезной психологической травме и больные в последующем отказываются от повторных курсов химиотерапии.

Задачей предлагаемого изобретения является разработка эффективного способа лечения злокачественных опухолей головного мозга, который не вызывает осложнений, в частности эмболизации сосудов мозга кислородом.

Поставленная задача решается предлагаемым способом лечения злокачественных опухолей головного мозга путем введения интракаротидно терапевтической дозы химиопрепарата и вещества, повышающего оксигенацию опухоли и стимулирующего прооксидантные процессы в ней, согласно изобретению в качестве вещества, повышающего оксигенацию опухоли и стимулирующего прооксидантные процессы в ней, вводят озонированный физиологический раствор (ОФР) и дополнительно вводят химиосенсибилизатор, при этом озонированный физиологический раствор и химиосенсибилизатор вводят перед химиопрепаратом последовательно.

Предпочтительно, что озонированный физиологический раствор вводят в дозе 0,8 мг/кг веса больного животного.

Предпочтительно, что в качестве химиосенсибилизатора вводят фотосенс в дозе 0,8 мг/кг веса больного животного или металлокомплекс кобальта (терафтал) в дозе 3 мг/кг веса больного животного.

Новым техническим результатом предлагаемого способа является повышение эффективности лечения злокачественных опухолей головного мозга и отсутствие осложнений, в частности эмболизации сосудов мозга кислородом.

Данный технический результат обусловлен синергическим эффектом совместного введения ОФР, повышающего оксигенацию опухоли и стимулирующего прооксидантные процессы в ней, и химиосенсибилизатора. Это связано с тем, что хотя сам химиосенсибилизатор не обладает противоопухолевым действием, однако в условиях повышенного напряжения кислорода в опухоли, вызванного интракаротидным введением ОФР, он приобретает противоопухолевые свойства и в то же время усиливает противоопухолевое действие самих химиопрепаратов. При этом в качестве вещества, повышающего оксигенацию опухоли и стимулирующего прооксидантные процессы в опухоли, вводят ОФР в дозе 0,8 мг/кг веса животного, а в качестве химиосенсибилизатора вводят препарат фотосенс в дозе 0,8 мг/кг на килограмм веса больного животного или металлокомплекс кобальта (терафтал) в дозе 3 мг/кг веса больного животного. При введении больным ЗОГМ ОФР в сонную артерию отсутствует нарастание очаговой и общемозговой неврологической симптоматик, а также не возникают психические нарушения и нарушения функции тазовых органов.

Последовательное введение озонированного физиологического раствора и химиосенсибилизатора перед химиопрепаратом обусловлено следующим: ОФР, во-первых, позволяет раскрыть гематоэнцефалический барьер (ГЭБ), что обеспечивает более легкое преодоление его химиосенсибилизатором, который накапливается преимущественно в опухолевой ткани [3]. Раскрытие ГЭБ обеспечивает также более легкое его преодоление к химиопрепарату. Кроме того, введенный интракаротидно ОФР вызывает повышение оксигенации опухоли, стимулирует прооксидантные процессы в ней. Все это в комплексе обеспечивает более выраженное противоопухолевое действие химиопрепарата.

Известно, что озон - нестойкое вещество, распадающееся с образованием свободнорадикальных соединений и разных активных форм кислорода, которые являются нормальными метаболитами организма. При внутривенном введении ОФР происходит дозированная активация прооксидантных и антиоксидантных систем организма, повышается региональная оксигенация тканей [4]. Газообразования, в отличие от H₂O₂, при распаде озона в составе ОФР приведении его в сосудистое русло не происходит.

При этом химиосенсибилизаторы: фотосенс или терафтал, избирательно накапливаются в опухолях головного мозга в отличие от неизмененного окружающего мозгового вещества.

Предлагаемый способ осуществляют следующим образом.

Последовательно интракаротидно вводят ОФР в дозе 0,8 мг/кг веса больного животного, затем вводят химиосенсибилизатор - фотосенс - в дозе 0,8 мг/кг веса больного животного или металлокомплекс кобальта (терафтал) в дозе 3 мг/кг веса больного животного, затем интракаротидно вводят противоопухолевый химиопрепарат, например этопозид, в дозе 13 мг/м² площади тела.

Конкретное применение предлагаемого способа

На модели перевиваемой злокачественной опухоли головного мозга штамма 101.8 у крыс была проведена серия экспериментов с использованием предлагаемого способа.

Лечение начинали через 48 часов после трансплантации опухоли. Методом оценки эффективности предлагаемого способа явилось определение средней продолжительности жизни животных-опухоленосителей.

Способ осуществляли следующим образом: интракаротидно последовательно вводили ОФР в дозе 0,8 мг/кг и химиосенсибилизатор: фотосенс в дозе до 0,8 мг/кг веса больного животного животного или терафтал в дозе до 3 мг/кг веса больного животного, а затем этопозид в дозе до 13 мг/м² площади тела.

Получение ОФР осуществляли с помощью озонатора при барботировании 50 мл физиологического раствора озонкислородной смесью на протяжении 40 мин. Концентрацию растворенного озона в физиологическом растворе определяли с помощью анализатора озона в жидких средах, например ИКОЖ-5.

Интракаротидное введение препаратов крысам осуществляли со скоростью 1 мл/мин. После окончания введения катетер извлекали и артерию перевязывали.

В эксперименте проведено 9 серий исследований на 45 животных, по 5 животных (беспородные белые крысы) в каждой группе (табл.1).

Таблица 1 Распределение животных по группам исследования в зависимости от вводимых препаратов Контроль Вводимые препараты Эт Тф ОФР+Эт Тф+Эт Фс+Эт ОФР+ФС ОФР+Фс+Эт ОФР+Тф+Эт n=5 n=5 n=5 n=5 n=5 n=5 n=5 n=5 n=5

В контрольной группе животных средняя продолжительность жизни экспериментальных крыс с перевитой глиальной опухолью 101.8 составила 14 дней.

Второй группе животных вводили химиопрепарат - этопозид, применяемый в клинике в лечении ЗОГМ. Препарат вводили в дозе 13 мг/м² площади тела животного. Средняя продолжительность жизни животных составила 15 дней, что практически соответствует средней продолжительности жизни животных с опухолями в контроле.

Третьей группе животных вводили интракаротидно терафтал, в дозе 3 мг/кг веса животного. Средняя продолжительность жизни животных в этой группе составила 14,7 дня, что также практически не превышает среднюю продолжительность жизни животных в контрольной группе.

Четвертой группе животных вводили последовательно ОФР в дозе 0,8 мг/кг на килограмм веса больного животного и этопозид в дозе 13 мг/м² площади тела животного. Средняя продолжительность жизни животных в этой группе составила 19,7 дня, что на 5,7 дня превышает среднюю продолжительность жизни животных в контрольной группе.

Пятой группе животных вводили интракаротидно последовательно: терафтал в дозе 3 мг/кг веса больного животного и затем этопозид в дозе 13 мг/м² площади тела животного. Средняя продолжительность жизни животных составила 20,2 дня, что на 6,2 дня превышает среднюю продолжительность жизни животных в контрольной группе.

Шестой группе животных вводили фотосенс в дозе 0,8 мг/кг веса больного животного и этопозид 13 мг/м² площади тела животного. Средняя продолжительность жизни животных составила 16,3 дня, что на 2,3 дня превышает среднюю продолжительность жизни животных в контрольной группе.

В седьмой группе исследовали противоопухолевую эффективность комбинации ОФР в дозе 0,8 мг/кг веса больного животного и фотосенс в дозе 0,8 мг/кг веса больного. Средняя продолжительность жизни животных в этой группе составила 21 день, что на 7 дней превышает среднюю продолжительность жизни животных в контрольной группе.

Восьмая группа животных была пролечена предлагаемым способом, включающим последовательное введение животным ОФР в дозе 0,8 мг/кг веса больного животного, фотосенса в дозе до 0,8 мг/кг веса больного животного и этопозида в дозе до 13 мг/м² площади тела животного. Средняя продолжительность жизни животных составила 23,3 дня, что на 7,3 дня превышает среднюю продолжительность жизни животных в контрольной группе.

Девятая группа животных была пролечена предлагаемым способом, включающим последовательное введение животным ОФР в дозе 0,8 мг/кг веса больного животного, терафтала в дозе 3,0 мг/кг веса больного животного и этопозида в дозе до 13 мг/м² площади тела животного. Средняя продолжительность жизни животных составила 27,3 дня, что на 13,3 дня превышает среднюю продолжительность жизни животных в контрольной группе.

В группах 8 и 9, пролеченных предлагаемым способом, у животных не наблюдалось осложнений.

Полученные результаты по продолжительности жизни животных в зависимости от способа лечения представлены в таблице 2.

Статистическую обработку результатов исследования проводили с помощью пакета программ Statistica 6.0. Для статистической оценки межгрупповых различий применяли критерий Крускала-Уолиса с последующим применением критерия Данна и критерия Даннета для сравнения с контрольной группой. Различия считали достоверными при уровне значимости p<0,05.

Как видно из полученных результатов, предлагаемый способ является высокоэффективным при лечении злокачественных опухолей головного мозга и не вызывающим осложнений.

Это связано с тем, что предлагаемый способ позволяет создать наиболее оптимальные биологические условия для проведения химиотерапии и, как следствие, увеличить продолжительность жизни больных злокачественными опухолями головного мозга и улучшить ее качество.

Источники информации

1. Hohberg F., Prados M., Russell С., et al. Treatment of reccurent malignant glioma with BCNU-fluosol and oxygen inhalation. A fase I-II study. J. Neu-rooncol, 1997, v.32, n.1, p.45; Ben-Yoseph O., Ross B.D. Oxidation therapy: the use of a reactive oxygen species-generationg ensymesystem for tumour treatment // British Journal of Cancer, 1994, v.70, №6, p.1131.

2. Горбацевич Л.И., Тимофеев Н.Н. О внутриартериальном применении растворов перекиси водорода в эксперименте и клинике. Ж. «Вестник хирургии», 1972, №2, c.119.

3. Патент РФ №2391107 от 10.06.2010 на «Способ повышения проницаемости гематоэнцефалического барьера».

4. Алехина С.П., Щербатюк Т.Г. Озонотерапия: клинические и экспериментальные аспекты. Н. Новгород, 2003.

Предлагаемый способ относится к медицине, а именно к экспериментальной и клинической медицине, и касается лечения злокачественных опухолей головного мозга в эксперименте. Для этого интракаротидно вводят озонированный физиологический раствор (ОФР) и дополнительно вводят химиосенсибилизатор, при этом ОФР и химиосенсибилизатор вводят перед химиопрепаратом последовательно. Способ обеспечивает повышение эффективности лечения при отсутствии осложнений за счет синергического действия ОФР, повышающего оксигенацию опухоли и стимулирующего прооксидантные процессы в ней, и химиосенсибилизатора, который в условиях повышенного напряжения кислорода дополнительно приобретает противоопухолевые свойства. 2 з.п. ф-лы, 2 табл.

1. Способ лечения злокачественных опухолей головного мозга путем введения интракаротидно терапевтической дозы химиопрепарата и вещества повышающего оксигенацию опухоли и стимулирующего прооксидантные процессы в ней, отличающийся тем, что в качестве вещества, повышающего оксигенацию опухоли и стимулирующего прооксидантные процессы в ней, вводят озонированный физиологический раствор и дополнительно вводят химиосенсибилизатор, при этом озонированный раствор и химиосенсибилизатор вводят перед химиопрепаратом последовательно.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что озонированный физиологический раствор вводят в дозе 0,8 мг/кг веса больного животного.

3. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве химиосенсибилизатора вводят фотосенс в дозе 0,8 мг/кг веса больного животного или металлокомплекс кобальта (терафтал) в дозе 3,0 мг/кг веса больного животного.