СОЕДИНЕНИЯ, СВЯЗЫВАЮЩИЕ BIR ДОМЕНЫ IAP Российский патент 2011 года по МПК C07K5/08 A61K38/06 A61P35/00 

Текст описания приведен в факсимильном виде.

Изобретение относится к соединениям, которые связываются с BIR доменами IAP, более конкретно с BIR2 и BIR3 доменами. Соединения представлены формулой I и применимы для изменения апоптотических реакций в клетках, что может содействовать лечению пролиферативных расстройств. Известно, что апоптотические пути играют решающую роль в развитии рака, аутоиммунных нарушений и нейродегенеративных заболеваний. Также раскрывается способ получения соединений формулы I и их фармацевтические композиции, а также промежуточные соединения для получения соединений формулы I. 7 н. и 38 з.п. ф-лы, 1 ил., 11 табл.

1. Соединение формулы I

или его фармацевтически приемлемая соль, где
n обозначает 1;
А и А¹ независимо выбирают из группы
1) -GH₂-,
или
2) -С(O)-;
В и В¹ независимо обозначают C₁-С₆ алкил;
BG обозначает
1) -X-L-X¹-;
2)
или
3)
Х и X¹ независимо выбирают из
1) О,
2) или
3)
L выбирают из группы
1) -C₁-С₁₀ алкил-,
2) -фенил-,
3) -C₁-С₆ алкил-(С₂-С₄ алкинил)-C₁-C₆ алкил,
4) -C₁-C₆ алкил-фенил-С₁-С₆ алкил- или
5) -C₁-C₆ алкил-бифенил-С₁-С₆ алкил,
R¹, R¹⁰⁰, R² и R²⁰⁰ независимо обозначают C₁-С₆ алкил;
Q и Q¹ оба обозначают NR⁴R⁵,
R⁴ и R⁵ каждый независимо обозначает
1) Н,
2) C₁-С₆ алкил,
3) арил, где арил представляет собой карбоциклическую ароматическую группу, содержащую 6 атомов углерода, которая может быть конденсирована со второй 5- или 6- членной карбоциклической группой, которая может быть ароматической, насыщенной или ненасыщенной;
4) -C(O)-R¹¹,
5) -C(O)O-R¹¹ или
6) -S(O)₂-R¹¹,
где указанный алкил необязательно замещен одним или более заместителями R⁶;
R⁶ обозначает
1) арил, где арил представляет собой карбоциклическую ароматическую группу, содержащую 6 атомов углерода, которая может быть конденсирована со второй 5- или 6- членной карбоциклической группой, которая может быть ароматической, насыщенной или ненасыщенной, или
2) NR⁸R⁹,
где указанный арил необязательно замещен одним или более заместителями R¹⁰;
R⁷ обозначает C₁-C₆ алкил,
R⁸ и R⁹ каждый независимо обозначает
1) Н или
2) C₁-С₆ алкил,
где указанный алкил необязательно замещен одним или более заместителями R⁶;
R¹⁰ обозначает
1) галоген или
2) OR⁷;
R¹¹ обозначает
1) галогеналкил,
2) C₁-С₆ алкил или
3) арил, где арил представляет собой карбоциклическую ароматическую группу, содержащую 6 атомов углерода, которая может быть конденсирована со второй 5- или 6- членной карбоциклической группой, которая может быть ароматической, насыщенной или ненасыщенной,
где указанный алкил необязательно замещен одним или более заместителями R⁶; и, где указанный арил необязательно замещен одним или более заместителями R¹⁰.

2. Соединение по п.1, где соединение является фармацевтически приемлемой солью.

3. Соединение по п.1, где А и А¹ оба обозначают СН₂.

4. Соединение по п.1, где А и А¹ оба обозначают С=O.

5. Соединение по п.1, где В и В¹ оба обозначают С₁-С₄алкил.

6. Соединение по п.1, где BG обозначает -X-L-X¹-.

7. Соединение по п.1, где BG обозначает

8. Соединение по п.1, где BG обозначает

9. Соединение по п.1, где L выбирают из группы

или где r обозначает целое число, выбранное из 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8.

10. Соединение по п.1 формулы 1h

где В, В¹, X, X¹, Q, Q¹, R¹, R¹⁰⁰, R² и R²⁰⁰ имеют значение по определению в п.1.

11. Соединение по п.1 формулы 1i

где В, В¹, X, X¹, Q, Q¹, R¹, R¹⁰⁰, R² и R²⁰⁰ имеют значение по определению в п.1.

12. Соединение по п.1 формулы 1j

где В, В¹, X, X¹, Q, Q¹, R¹, R¹⁰⁰, R² и R²⁰⁰ имеют значение по определению в п.1.

13. Соединение по п.1 формулы 1k

где В, В¹, X, X¹, Q, Q¹, R¹, R¹⁰⁰, R² и R²⁰⁰ имеют значение по определению в п.1.

14. Соединение по п.1 формулы 1l

где В, В¹, X, X¹, Q, Q¹, R¹, R¹⁰⁰, R² и R²⁰⁰ имеют значение по определению в п.1.

15. Соединение по п.1, где R¹ и R¹⁰⁰ оба обозначают СН₃.

16. Соединение по п.1, где R² и R²⁰⁰ оба обозначают СН₃.

17. Соединение по п.1, где А и А¹ оба обозначают С=O,
R⁴ обозначает Н и
R⁵ обозначает
1) C₁-С₆ алкил,
2) арил, где арил представляет собой карбоциклическую ароматическую группу, содержащую 6 атомов углерода, которая может быть конденсирована со второй 5- или 6- членной карбоциклической группой, которая может быть ароматической, насыщенной или ненасыщенной,
где указанный алкил необязательно замещен одним или более заместителями R⁶.

18. Соединение по п.17, где R⁴ обозначает Н, а R⁵ обозначает арил, где арил представляет собой карбоциклическую ароматическую группу, содержащую 6 атомов углерода, которая может быть конденсирована со второй 5- или 6- членной карбоциклической группой, которая может быть ароматической, насыщенной или ненасыщенной.

19. Соединение по п.18, где R⁴ обозначает Н, а R⁵ обозначает
.

20. Соединение по п.1, где А и А¹ оба обозначают С=O, a Q и Q¹ оба обозначают

21. Соединение по п.1, где А и А¹ оба обозначают СН₂, a R⁴ и R⁵ независимо выбирают из
1) Н,
2) C₁-С₆ алкил,
3) -C(O)-R¹¹,
4) -C(O)O-R^ll или
5) -S(O)₂-R¹¹,
где алкил замещен заместителем R⁶.

22. Соединение по п.21, где R⁴ обозначает
1) Н,
2) -C(O)-R¹¹,
3) -C(O)O-R^ll или
4) -S(O)₂-R^ll; и
R⁵ обозначает C₁-С₆ алкил, замещенный фенилом.

23. Соединение по п.20, где R⁴ обозначает
1)1) Н,
2) -C(O)-R¹¹,
3) -C(O)O-R¹¹ или
4) -S(O)₂-R¹¹; и
R⁵ обозначает .

24. Соединение по п.1, где R¹¹ обозначает
1) галогеналкил,
2) C₁-С₆ алкил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями R⁶, или
3) фенил, необязательно замещенный одним заместителем R¹⁰.

25. Соединение по п.24, где R⁶ обозначает арил, необязательно замещенный одним заместителем R¹⁰.

26. Соединение по п.25, где R⁶ обозначает фенил, необязательно замещенный одним заместителем R¹⁰.

27. Соединение по п.1, где R⁸ и R⁹ каждый независимо обозначает
1) Н или
2) C₁-С₆ алкил,
где алкил необязательно замещен арилом.

28. Соединение по п.1, где А и А¹ оба обозначают СН₂, a Q и Q¹ независимо выбирают из



и

29. Соединение по п.1, где А и А¹ оба обозначают С=O,
L выбирают из группы
1) -C₁-С₁₀ алкил-,
2) -фенил-,
3) -СН₂-(С₂-С₄ алкинил)-СН₂-,
4) -СН₂-фенил-СН₂- или
5) -СН₂-бифенил-СН₂-;
R¹, R¹⁰⁰, R² и R²⁰⁰ каждый независимо обозначают СН₃;
R⁴ обозначает Н; и
R⁵ обозначает арил.

30. Соединение по п.29, где
В и В¹ независимо обозначают -C₁-C₄ алкил;
L обозначает

или и
R⁵ обозначает .

31. Соединение по п.1, где
А и А¹ оба обозначают СН₂;
В и В¹ независимо обозначают C₁-C₄ алкил;
L выбирают из группы
1) -C₁-С₁₀ алкил-,
2) -фенил-,
3) -СН₂-(С₂-С₄ алкинил)-СН₂-,
4) -СН₂-фенил-СН₂- или
5) -СН₂-бифенил-СН₂-;
R¹, R¹⁰⁰, R² и R²⁰⁰ каждый независимо обозначает СН₃;
R⁴ обозначает
1) Н,
2) -C(O)-R¹¹,
3) -C(O)O-R¹¹ или
4) -S(O)₂-R¹¹;
R⁵ обозначает C₁-C₆ алкил, замещенный фенилом;
и R⁶ обозначает
1) арил или
2) NR⁸R⁹,
где арил необязательно замещен одним заместителем R¹⁰.

32. Соединение по п.31, где
R⁴ обозначает
1) Н,
2) -C(O)-R¹¹,
3) -C(O)O-R¹¹ или
4) -S(O)₂-R¹¹; и
R⁵ обозначает
R¹¹ обозначает
1) галогеналкил,
2) C₁-C₆ алкил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями R⁶;
R⁶ обозначает
1) фенил или
2) NR⁸R⁹,
где фенил необязательно замещен одним заместителем R¹⁰;
R⁸ и R⁹ каждый независимо обозначает
1) Н или
2) C₁-С₆ алкил,
где алкил необязательно замещен арилом; и
R¹⁰ обозначает
1) галоген или
2) ОС₁-С₆алкил.

33. Соединение по п.32, где
Q и Q¹ оба независимо выбирают из

34. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из








и его фармацевтически приемлемые соли.

35. Промежуточное соединение, представленное формулой 3(iii)

формулой 5(i)

или формулой 8 (iii)

где А и А¹ независимо выбирают из
1) -CH₂- или
2) -С (О)-;
В и В¹ независимо обозначают C₁-С₆ алкил;
R¹, R¹⁰⁰, R² и R²⁰⁰ независимо обозначают C₁-С₆ алкил;
Q и Q¹ оба обозначают NR⁴R⁵;
R⁴ и R⁵ каждый независимо обозначает
1) Н,
2) C₁-С₆ алкил,
3) арил, где арил представляет собой карбоциклическую ароматическую группу, содержащую 6 атомов углерода, которая может быть конденсирована со второй 5- или 6-членной карбоциклической группой, которая может быть ароматической, насыщенной или ненасыщенной,
4) -C(O)-R¹¹,
5) -С(O)O-R¹¹ или
6) -S(O)₂-R¹¹,
где указанный алкил необязательно замещен одним или более заместителями R⁶;
R⁶ обозначает
1) арил, где арил представляет собой карбоциклическую ароматическую группу, содержащую 6 атомов углерода, которая может быть конденсирована со второй 5- или 6-членной карбоциклической группой, которая может быть ароматической, насыщенной или ненасыщенной, или
2) NR⁸R⁹,
где указанный арил необязательно замещен одним или более замесителями R¹⁰;
R⁷ обозначает С₁-С₆ алкил;
R⁸ и R⁹ каждый независимо обозначает
1) Н или
2) C₁-С₆ алкил,
где указанный алкил необязательно замещен одним или более заместителями R⁶;
R¹⁰ обозначает
1) галоген или
2) OR⁷;
R¹¹ обозначает
1) галогеналкил,
2) C₁-С₆ алкил или
3) арил, где арил представляет собой карбоциклическую ароматическую группу, содержащую 6 атомов углерода, которая может быть конденсирована со второй 5- или 6-членной карбоциклической группой, которая может быть ароматической, насыщенной или ненасыщенной, где указанный алкил необязательно замещен одним или более заместителями R⁶; и где указанный арил необязательно замещен одним или более заместителями R¹⁰;
и PG обозначает защитную группу, выбранную из Fmoc, Bn, Boc, Cbz и СОСF₃.

36. Способ получения соединений, представленных формулой I по п.1, включающий
а) гидрирование соединения, представленного формулой 1g

в растворителе,
б) фильтрование и упаривание растворителя с получением соединения формулы 1р

где А и А¹ независимо выбирают из
1) -СН₂- или
2) -С(O)-;
В и В¹ независимо обозначают C₁-С₆ алкил;
R¹, R¹⁰⁰, R² и R²⁰⁰ независимо обозначают C₁-С₆ алкил;
Q и Q¹ оба обозначают NR⁴R⁵;
R⁴ и R⁵ каждый независимо обозначает
1) Н,
2) C₁-С₆ алкил,
3) арил, где арил представляет собой карбоциклическую ароматическую группу, содержащую 6 атомов углерода, которая может быть конденсирована со второй 5- или 6-членной карбоциклической группой, которая может быть ароматической, насыщенной или ненасыщенной,
4) -C(O)-R¹¹,
5) -C(O)O-R^ll или
6) -S(O)₂-R¹¹,
где указанный алкил необязательно замещен одним или более заместителями R⁶;
R⁶ обозначает
1) арил, где арил представляет собой карбоциклическую ароматическую группу, содержащую 6 атомов углерода, которая может быть конденсирована со второй 5- или 6-членной карбоциклической группой, которая может быть ароматической, насыщенной или ненасыщенной, или
2) NR⁸R⁹,
где указанный арил необязательно замещен одним или более заместителями R¹⁰;
R⁷ обозначает C₁-С₆ алкил;
R⁸ и R⁹ каждый независимо обозначает
1) Н или
2) C₁-С₆алкил,
где указанный алкил необязательно замещен одним или более заместителями R⁶;
R¹⁰ обозначает
1) галоген или
2) OR⁷;
R¹¹ обозначает
1) галогеналкил,
2) C₁-С₆ алкил или
3) арил, где арил представляет собой карбоциклическую ароматическую группу, содержащую 6 атомов углерода, которая может быть конденсирована со второй 5- или 6-членной карбоциклической группой, которая может быть ароматической, насыщенной или ненасыщенной, где указанный алкил необязательно замещен одним или более заместителями R⁶; и где указанный арил необязательно замещен одним или более заместителями R¹⁰.

37. Способ модуляции IAP функции, включающий контактирование клетки с соединением по любому из пп.1-34, чтобы предотвратить BIR связывание белка с IAP BIR доменом, тем самым модулируя IAP функцию.

38. Применение соединения по любому из пп.1-34 для получения фармацевтической композиции для лечения или предупреждения пролиферативного расстройства или болезненного состояния, характеризующегося недостаточным апоптозом.

39. Применение по п.38, где пролиферативное расстройство или болезненное состояние представляет собой рак.

40. Применение по п.38, где фармацевтическая композиция предназначена для применения в комбинации с агонистом рецептора смерти.

41. Применение по п.40, где агонист рецептора смерти представляет собой TRAIL.

42. Применение по п.40, где агонист рецептора смерти представляет собой антитело к рецептору TRAIL.

43. Применение по п.40, где пролиферативное заболевание представляет собой рак.

44. Фармацевтическая композиция для лечения или предупреждения пролиферативного расстройства или болезненного состояния, характеризующегося недостаточным апоптозом, содержащая соединение по любому из пп.1-34 в терапевтически эффективном количестве и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или эксципиент.

45. Способ получения фармацевтической композиции, включающий смешение соединения по любому из пп.1-34 с фармацевтически приемлемым носителем, разбавителем или эксципиентом.