ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ

Данная заявку испрашивает приоритет предварительной заявки на патент США № 62/293,216, поданной 9 февраля 2016 года, которая полностью включена в данный документ путем ссылки для всех целей, как если бы она была полностью изложена в данном документе.

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Данное изобретение относится к соединениям, которые являются антагонистами рецепторов соматостатина. Более конкретно, данное изобретение относится к циклическим пептидам и, более конкретно, к циклическим октапептидам, которые являются антагонистами рецепторов соматостатина.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Рецепторы соматостатина экспрессируются по всему телу в большинстве его тканей. Было обнаружено пять различных подтипов рецепторов соматостатина. Локализация конкретных подтипов рецепторов в разных тканях позволяет специфическим антагонистам рецептора оказывать специфическое ингибирующее действие.

В ряде исследований взаимосвязи структуры и активности (SAR) формы соматостатина, содержащей 14 аминокислот (SST-14), и ее аналогов (Freidinger, R.M. с соавт., International journal of peptide and protein research 23(2):142-50, 1984 г.; Pattaroni, C. с соавт., International journal of peptide and protein research 36(5):401-17, 1990 г.; Veber, D.F. с соавт., Life sciences 34(14):1371-8, 1984 г.), была выявлена последовательность из четырех аминокислот Phe⁷-Trp⁸-Lys⁹-Thr¹⁰(остатки 7-10 SST-14), которая, по сообщениям, играла важную роль для связывания и активности соматостатина. Последовательность Trp⁸-Lys⁹ оказывается основополагающей, в то время как, по сообщениям, в положениях 7 и 10 возможны незначительные изменения (Patel, Y.C., Frontiers in neuroendocrinology 20(3):157-98, 1999 г.). Кроме того, циклизация (через пару Cys-Cys в положениях 3 и 14), по-видимому, стабилизирует конформацию этих остатков, имитируя β-изгиб, способом, благоприятным для связывания с рецепторами SST (Veber, DF с соавт., Life Sciences 34 (14): 1371-8, 1984 г.; Veber, D.F. с соавт., Nature 280(5722):512-4, 1979 г.). После данных исследований в течение последних нескольких десятилетий было создано несколько аналогов агониста соматостатина, и несколько агонистов использовались в клиническом применении для лечения железистых опухолей. Препараты октреотид (Novartis) и ланреотид (Ipsen) показаны для лечения акромегалии (соматотрофная аденома) и тиреотропной аденомы, а также для ограничения развития определенных нейроэндокринных опухолей в поджелудочной железе (например, карциноидных опухолей). Более новый агонист, пазиреотид (Novartis), также используется в клиническом применении для лечения болезни Кушинга (кортикотропной аденомы) (Boscaro, M. с соавт., The Journal of clinical endocrinology and metabolism 94(1):115-22, 2009 г.), (см. www.signifor.com). Bass с соавт. (at American Cyanamid) (Bass, R.T. с соавт., Molecular pharmacology 50(4):709-15, 1996 г.) сообщали, что замещение D-цистеина в положении, эквивалентном остатку 3 SST-14, приводит к получению аналогов с антагонистической активностью. С тех пор были разработаны антагонисты, которые связываются с различными подтипами рецепторов SST с различной аффинностью.

Один из подходов к снижению гипогликемии заключается в ингибировании рецепторов соматостатина, связанных с высвобождением контррегуляторного гормона, которые обнаруживаются в поджелудочной железе, надпочечниках и гипоталамусе головного мозга. В этих тканях обнаруживается рецептор соматостатина типа 2 (SSTR2). Внутри поджелудочной железы SSTR2 у грызунов обнаруживается практически исключительно на α-клетках, секретирующих глюкагон (Rossowski, W. и Coy, D., Biochemical and Biophysical Research Communications 205:341-346, 1994 г.; Strowski, M. с соавт., Endocrinology 141:111-117, 2000 г.). У людей соматостатин также оказывает ингибирующее действие на секрецию глюкагона через SSTR2, обнаруженный на α-клетках (Kumar, U. с соавт., Diabetes 48: 77-85, 1999 г.; Reubi, J. с соавт., J. Clin. Endocrinol. Metab. 83: 3746-3749, 1998 г.), при этом рецептор также экспрессируется на β-клетках (Reubi, J. с соавт., J. Clin. Endocrinol. Metab. 83: 3746-3749, 1998 г.), где он участвует в регуляции секреции инсулина. В надпочечниках SSTR2 был многократно идентифицирован в мозговом веществе надпочечников у животных и человека (Kimura, N. с соавт., Endocrine Journal 48:95-102, 2001 г.; Maurer, R. и Reubi, J., Molecular and Cellular Endocrinology 45:81-90, 1986 г.). Было показано, что соматостатин ингибирует стимулированное ацетилхолином высвобождение адреналина из мозгового вещества надпочечников (Role, L. с соавт., Neuroscience 6: 1813-1821, 1981 г.; Mizobe, F. с соавт., Brain Research 178: 555-566, 1979 г.), что является механизмом высвобождения адреналина во время гипогликемии (Havel P. и Taborsky, G. J., Stress-induced activation of neuroendocrine system and its effects on carbohydrate metabolism. In Ellenberg and Rifkin'с Diabetes Mellitus. Porte Jr D, Sherwin R, Baron A, Eds. New York, McGraw-Hill, 2003 г., стр. 127-149). Рецептор SSTR2 также был обнаружен в гипоталамусе головного мозга (Fehlmann D. с соавт., Journal of Physiology (Paris) 94: 265-281, 2000 г.; Lanneau C. с соавт., European Journal of Neuroscience 10: 204-212, 1998 г.), где соматостатин также оказывает ингибирующее действие на гормоны, участвующие в контррегуляции гипогликемии.

Подход к использованию антагонизма SSTR2 для предупреждения гипогликемии был продемонстрирован на модели крысы STZ, в которой ответ глюкагона на гипогликемию, отсутствующий у крыс с диабетом, может быть восстановлен путем введения антагониста SSTR2 (Yue J.T. с соавт., Diabetes 61(1): 197-207, 2012 г.). В данном эксперименте при гипогликемии после лечения антагонистом SSTR2 не только восстанавливался ответ глюкагона, но и улучшался недостаточный у крыс с диабетом ответ кортикостерона. Кроме того, восстановление контррегуляторных ответов соответствует предупреждению гипогликемии или уменьшению ее тяжести у подобных крыс, получавших дозу инсулина для индуцирования гипогликемии (Yue J.T. с соавт., Diabetes 62(7):2215-2222, 2013 г.).

Уровни соматостатина в поджелудочной железе повышены у животных с диабетом (Rastogi, K. с соавт., Endocrinology 126:1096-1104, 1990 г.; Rastogi, K. с соавт., Canadian Journal of Physiology and Pharmacology 71:512-517, 1993) и у людей с диабетом (Orci, L. с соавт., Proceedings of National Academy of Sciences U.S.A 73:1338-1342, 1976 г.). У крыс с диабетом, вызванным приемом стрептозотоцина (крысы STZ), наблюдались: (i) гиперплазия и гипертрофия содержащих соматостатин δ-клеток в поджелудочной железе (Orci, L. с соавт., Proceedings of National Academy of Sciences U.S.A 73: 1338-1342, 1976 г.); (ii) повышенная экспрессия мРНК панкреатического просоматостатина (Brubaker, P. с соавт., Endocrinology 124: 3003-3009, 1989 г.; Shi, Z. с соавт., Endocrinology 137: 3193-3199, 1996 г.); (iii) повышение уровня соматостатина поджелудочной железы (Inouye, K. с соавт., American Journal of Physiology Endocrinology and Metabolism 282: E1369-E1379, 2002 г.); и (iv) распределение секретирующих соматостатин δ-клеток в центральных участках островков Лангерганса (Rossowski, W. и Coy, D., Biochemical and Biophysical Research Communications 205: 341-346, 1994 г.). Сообщалось, что чрезмерный соматостатин может ингибировать высвобождение глюкагона во время гипогликемии (Rastogi, K. с соавт., Endocrinology 126: 1096-1104, 1990 г). Кроме того, хорошо задокументировано, что соматостатин ингибирует стимулированную секрецию глюкагона поджелудочной железы. У крыс с диабетом, вызванным STZ, заметно увеличивается экспрессия гена проглюкагона и просоматостатина (Inouye, K. с соавт., American Journal of Physiology Endocrinology and Metabolism 282: E1369-E1379, 2002 г.). Подобная повышенная концентрация соматостатина наблюдается у крыс с диабетом, как при эугликемии (т. е. при нормальных концентрациях глюкозы в крови), так и при гипогликемии (Shi, Z. с соавт., Endocrinology 137: 3193-3199, 1996 г.). У крыс с диабетом при эугликемии и гипогликемии также увеличивается концентрация соматостатина в плазме (Shi, Z. с соавт., Endocrinology 137: 3193-3199, 1996 г.). Однако, несмотря на усиление экспрессии гена проглюкагона, концентрация глюкагона в плазме крови у крыс с диабетом при гипогликемии не увеличивается, по-видимому, частично из-за заметного повышения уровней соматостатина.

В изолированных островках и в перфузируемых изолированных островках селективный антагонист рецептора соматостатина типа 2 (SSTR2), DC-41-33, также известный как PRL-2903, дозозависимо увеличивает секрецию глюкагона в ответ на аргининовый стимул, а последующее добавление соматостатина дозозависимо обращает действие антагониста SSTR2 (Cejvan, K. с соавт., Diabetes 51 Suppl 3: S381-S384, 2002 г.; Cejvan K. с соавт., Diabetes 52: 1176-1181, 2003 г.).

В изолированной перфузируемой поджелудочной железе крыс без диабета данный антагонист усиливает секрецию глюкагона, не влияя на секрецию инсулина (Cejvan, K. с соавт., Diabetes 52:1176-1181, 2003 г.). Аналогичные результаты были продемонстрированы на срезах тканей поджелудочной железы крысы и человека, которых вводили перфузией в гипогликемическое состояние с антагонистом SSTR2 и без него(Karimian N. с соавт., Diabetes 62(8):2968-2977, 2013 г.). Он также способен отменить ингибирующее действие глюкозозависимых инсулинотропных полипептидов, GIP и GIP-(1-30)NH₂, а также глюкагоноподобного полипептида GLP-1(7-36)NH₂, на стимулированную пентагастрином секрецию желудочной кислоты у крыс без диабета (Rossowski, W. с соавт., British Journal of Pharmacology 125:1081-1087, 1998 г.). Антагонисты рецепторов соматостатина описаны в патенте США № 4,508,711 (апрель 1985 г., Coy с соавт.) и в патенте США № 5,846,934 (декабрь 1998 г., Bass с соавт.) (Hocart, S.J. с соавт., Journal of medicinal chemistry 42(11):1863-71, 1999 г.; Rajeswaran, W.G. с соавт., Journal of medicinal chemistry 44(8):1305-11, 2001).

Первичные фармакологические методы лечения гипогликемии, представленные на современном рынке, основаны на различных вводимых внутривенно препаратах на основе глюкозы или декстрозы, и сами по себе рассматриваются скорее как реакционные методы лечения, а не как истинные стратегии контроля состояния. На рынке имеется ряд продуктов на основе глюкагона (например, GlucaGen®, Novo Nordisk), однако они также представляют собой экстренную терапию и, как правило, вводятся в чрезвычайных ситуациях бессознательному пациенту путем внутривенной или подкожной инъекции. Важно отметить, что глюкагон необходимо крайне осторожно дозировать во избежание чрезмерного стимулирования производства глюкозы (в отличие от нормализованного ответа эндогенного глюкагона). Данные методы лечения не направлены на снижение заболеваемости гипогликемией и не предназначены для использования в качестве терапии спасения при тяжелой гипогликемии, и не ожидается, что они будут способны снижать опасения пациента по поводу возможного наступления гипогликемического события. Профилактическая терапия необходима для уменьшения или устранения этого осложнения и для того, чтобы инсулинозависимые диабетические пациенты могли более эффективно контролировать уровни глюкозы в крови, что в долгосрочной перспективе приведет к общему улучшению здоровья. Таким образом, существует реальная и острая необходимость в разработке долгосрочного терапевтического подхода для предупреждения гипогликемии.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Данное изобретение основано, в частности, на новых циклических пептидах, которые проявляют активность антагониста рецептора соматостатина (SSTR). Циклические пептиды по настоящему изобретению часто избирательны к конкретному SSTR, например, SSTR 2. Данное изобретение также частично основано на новых аминокислотах, которые могут быть использованы в циклических пептидах по настоящему изобретению.

В иллюстративных вариантах реализации настоящего изобретения предложено соединение, имеющее структуру формулы I:

Формула I

или его соль, где:

R^C представляет собой OH или NHR¹⁶, где R¹⁶ представляет собой H или C_1-6 алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями;

R^N выбран из группы, состоящей из следующих соединений:

(i) H;

(ii) C_1-6алкил;

(iii) -C(O)R¹⁷, где R¹⁷ выбран из группы, состоящей из следующих соединений: C_1-6алкил, C_6-10 арил, и 5-10-членный гетероарил, где C_1-6 алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями;

(iv) -C(O)C_1-6 алкилен-C(O)OR¹⁸, где R¹⁸ представляет собой H или C_1-6алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями;

(v) -C(O)C_1-6 алкилен-N(R²⁰)C(O)R¹⁹, где R¹⁹ выбран из группы, состоящей из следующих соединений: C_1-6алкил, C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил, где C_1-6алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, и где R²⁰ представляет собой H или C_1-6алкил;

(vi) -C(O)C_1-6 алкилен-NR²¹R²²,где каждый из R²¹ и R²² независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, C_1-6алкил, C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил, где C_1-6 алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями;

(vii) -C(O)C_1-6 алкилен-C(O)NR²³R²⁴, где каждый из R²³ и R²⁴ независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, C_1-6алкил, C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил, где C_1-6алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями;

(viii) -C(O)C_1-6 алкилен-S(O)₂R²⁵, где R²⁵ выбран из группы, состоящей из следующих соединений: C_1-6алкил, C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил, где C_1-6алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями и где C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями; и

(ix) -S(O)₂R²⁶, где R²⁶ выбран из группы, состоящей из следующих соединений: C_1-6алкил, C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил, где C_1-6алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями;

R¹ выбран из группы, состоящей из следующих соединений: C_1-6алкил, C_6-10 арил, 5-10-членный гетероарил, -C_1-6алкилен(C_6-10 арил) и -C_1-6алкилен(5-10-членный гетероарил), где C_1-6 алкил, C_6-10 арил, C_6-10 арил -C_1-6 алкилен(C_6-10 арила), 5-10-членный гетероарил и 5-10-членный гетероарил -C_1-6 алкилен(5-10-членного гетероарила) необязательно замещены одним или несколькими заместителями, и где C_1-6алкилен -C_1-6алкилен(C_6-10 арила) и -C_1-6алкилен(5-10-членного гетероарила) необязательно замещен одним или несколькими заместителями;

R³ выбран из группы, состоящей из следующих соединений:

(i) C_6-10 арил, который необязательно замещен одним или несколькими заместителями;

(ii) 5-10-членный гетероарил, который необязательно замещен одним или несколькими заместителями;

(iii) -C_1-6 алкилен(C_6-10 арил), где C_6-10 арил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C_1-6 алкилен необязательно замещен одним или несколькими заместителями;

(iv) -C_1-6 алкилен(5-10-членный гетероарил), где 5-10-членный гетероарил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C_1-6 алкилен необязательно замещен одним или несколькими заместителями;

(v) -C_1-6 алкилен-NR²⁷C(O)R²⁸, где:

R²⁷ представляет собой H или C_1-6алкил;

R²⁸ выбран из группы, состоящей из следующих соединений: C_1-6алкил, C_6-10 арил, 5-10-членный гетероарил, и -NR²⁹R³⁰, где C_1-6алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями; и

где каждый из R²⁹ и R³⁰ независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, C_1-6алкил, C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил, где C_1-6алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями;

(vi) -(C_6-10 арилен)- C(O)NR³¹R³² или -C_1-6 алкилен- (C_6-10 арилен)- C(O)NR³¹R³², где каждый из R³¹ и R³² независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, C_1-6алкил, C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил, где C_1-6алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями;

(vii) -(C_6-10 арилен)- NR³³R³⁴ или -C_1-6 алкилен- (C_6-10 арилен)- NR³³R³⁴,где:

каждый из R³³ и R³⁴ независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, C_1-6алкил, C_6-10 арил, 5-10-членный гетероарил, -C(O)R³⁵, -C(O)NR³⁶R³⁷, и -SO₂R³⁸,где C_1-6алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями;

R³⁵ выбран из группы, состоящей из следующих соединений: C_1-6алкил, C_6-10 арил, 5-10-членный гетероарил и 5-10-членный гетероциклоалкил, где C_1-6алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C_6-10 арил, 5-10-членный гетероарил и 5-10-членный гетероциклоалкил необязательно замещены одним или несколькими заместителями;

каждый из R³⁶ и R³⁷ независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, C_1-6алкил, C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил, где C_1-6алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями; и

R³⁸ выбран из группы, состоящей из следующих соединений: C_1-6алкил, C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил, где C_1-6алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями;

(viii) -(C_6-10 арилен)- SO₂NR³⁹R⁴⁰ или -C_1-6 алкилен- (C_6-10 арилен)- SO₂NR³⁹R⁴⁰,где каждый из R³⁹и R⁴⁰ независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, C_1-6алкил, C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил, где C_1-6алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями;

(ix) -(C_6-10 арилен)- (C_1-6 алкилен)- NR⁴¹R⁴² или -C_1-6 алкилен- (C_6-10 арилен)- (C_1-6 алкилен)- NR⁴¹R⁴²,где:

каждый из R⁴¹ и R⁴² независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, C_1-6алкил, C_6-10 арил, 5-10-членный гетероарил, -C(O)R⁴³, и -C(O)NR⁴⁴R⁴⁵, где C_1-6алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями;

R⁴³ выбран из группы, состоящей из следующих соединений: C_1-6алкил, C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил, где C_1-6алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями; и

каждый из R⁴⁴ и R⁴⁵ независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, C_1-6алкил, C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил, где C_1-6алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями;

(x) -(C_6-10 арилен)- OR⁴⁶ или -C_1-6 алкилен- (C_6-10 арилен)- OR⁴⁶,где R⁴⁶ выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, C_1-6алкил, C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил, где C_1-6алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями; и

(xi) -C_1-6 алкилен- (C_6-10 арилен)- N(R⁴⁷)- C(O)- CHR⁴⁸-NR⁴⁹R⁵⁰, где R⁴⁷ представляет собой H или CH₃, R⁴⁸ представляет собой H или C_1-6алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: гидроксил, -COOH, -NH₂, -C(O)NH₂, и -N(H)C(O)NH₂, и каждый из R⁴⁹ и R⁵⁰ независимо представляет собой H, CH₃ или ацетил;

R⁴выбран из группы, состоящей из следующих соединений:

(i) -C_1-6 алкилен-N(R⁵³)C(O)NR⁵¹R⁵², где каждый из R⁵¹ и R⁵² независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, C_1-6алкил, C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил, где C_1-6алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, и где R⁵³ представляет собой H или C_1-6алкил;

(ii) -C_1-6 алкилен-N(R⁵⁵)C(O)R⁵⁴, где R⁵⁴ выбран из группы, состоящей из следующих соединений: C_1-6алкил, C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил, где C_1-6алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, и где R⁵⁵ представляет собой H или C_1-6алкил;

(iii) -(C_6-10 арилен)- C(O)NR⁵⁶R⁵⁷ или -C_1-6 алкилен- (C_6-10 арилен)- C(O)NR⁵⁶R⁵⁷, где каждый из R⁵⁶ и R⁵⁷ независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, C_1-6алкил, C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил, где C_1-6алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями;

(iv) -(C_6-10 арилен)- N(R⁵⁹)C(O)R⁵⁸ или -C_1-6 алкилен- (C_6-10 арилен)- N(R⁵⁹)C(O)R⁵⁸,где R⁵⁸ выбран из группы, состоящей из следующих соединений: C_1-6алкил, C_6-10 арил, 5-10-членный гетероарил и 5-10-членный гетероциклоалкил, где C_1-6алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, где C_6-10 арил, 5-10-членный гетероарил и 5-10-членный гетероциклоалкил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, и где R⁵⁹представляет собой H или C_1-6алкил;

(v) -(C_6-10 арилен)- N(R⁶²)C(O)NR⁶⁰R⁶¹ или -C_1-6 алкилен- (C_6-10 арилен)- N(R⁶²)C(O)NR⁶⁰R⁶¹,где каждый из R⁶⁰ и R⁶¹ независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, C_1-6алкил, C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил, где C_1-6алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, где C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, и где R⁶² представляет собой H или C_1-6алкил;

(vi) -(C_6-10 арилен)- N(R⁶⁴)SO₂R⁶³ или -C_1-6 алкилен- (C_6-10 арилен)- N(R⁶⁴)SO₂R⁶³,гдеR⁶³ выбран из группы, состоящей из следующих соединений: C_1-6алкил, C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил, где C_1-6алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, где C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, и где R⁶⁴ представляет собой H или C_1-6алкил;

(vii) -(C_6-10 арилен)- SO₂NR⁶⁵R⁶⁶ или -C_1-6 алкилен- (C_6-10 арилен)- SO₂NR⁶⁵R⁶⁶,где каждый из R⁶⁵и R⁶⁶ независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, C_1-6алкил, C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил, где C_1-6алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями;

(viii) -(C_6-10 арилен)- (C_1-6 алкилен)- NR⁶⁷R⁶⁸ или -C_1-6 алкилен- (C_6-10 арилен)- (C_1-6 алкилен)- NR⁶⁷R⁶⁸,где:

каждый из R⁶⁷ и R⁶⁸ независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, C_1-6алкил, C_6-10 арил, 5-10-членный гетероарил, -C(O)R⁶⁹, и -C(O)NR⁷⁰R⁷¹, где C_1-6алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями;

R⁶⁹ выбран из группы, состоящей из следующих соединений: C_1-6алкил, C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил, где C_1-6алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями; и

каждый из R⁷⁰ и R⁷¹ независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, C_1-6алкил, C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил, где C_1-6алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями;

(ix) -(C_6-10 арилен)- NR⁷²R⁷³ или -C_1-6 алкилен- (C_6-10 арилен)- NR⁷²R⁷³,где каждый из R⁷² и R⁷³ независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, C_1-6алкил, C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил, где C_1-6алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями;

(x) -(C_6-10 арилен)- OR⁷⁴ или -C_1-6 алкилен- (C_6-10 арилен)- OR⁷⁴,где R⁷⁴ выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, C_1-6алкил, C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил, где C_1-6алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями;

(xi) -C_1-6 алкилен- (C_6-10 арилен)- N(R⁷⁵)- C(O)- CHR⁷⁶-NR⁷⁷R⁷⁸, где R⁷⁵ представляет собой H или CH₃, R⁷⁶ представляет собой H или C_1-6алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: гидроксил, -COOH, -NH₂, -C(O)NH₂, и -N(H)C(O)NH₂, и каждый из R⁷⁷ и R⁷⁸ независимо представляет собой H, CH₃ или ацетил; и

(xii) -C_1-6 алкилен- (C_6-10 арилен)- CN;

R⁵ выбран из группы, состоящей из следующих соединений:

(i) -NR⁷⁹R⁸⁰, где каждый из R⁷⁹ и R⁸⁰ независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, C_1-6алкил, -C(O)R⁸¹ и -C(=NR⁸²)NR⁸³R⁸⁴, или R⁷⁹ и R⁸⁰ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-10-членный гетероарил или 5-10-членный гетероциклоалкил, где C_1-6алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где 5-10-членный гетероарил и 5-10-членный гетероциклоалкил необязательно замещены одним или несколькими заместителями,

R⁸¹ выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, -NH₂, C_1-16 алкил, C_1-6 галогеналкил, C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил; и

каждый из R⁸², R⁸³ и R⁸⁴ независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, C_1-16 алкил, C_1-6 галогеналкил, C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил; и

(ii) -N⁺R⁸⁵R⁸⁶R⁸⁷, где каждый из R⁸⁵,R⁸⁶ иR⁸⁷ независимо представляет собой C_1-6 алкил;

n¹ равно 1, 2, 3, 4, 5, или 6; R⁶ представляет собой C_1-6 алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями; R⁸выбран из группы, состоящей из следующих соединений: C_1-6алкил, C_6-10 арил, 5-10-членный гетероарил, -C_1-6алкилен(C_6-10 арил) и -C_1-6алкилен(5-10-членный гетероарил), где C_1-6алкил, C_6-10 арил, C_6-10 арил -C_1-6алкилен(C_6-10 арила), 5-10-членный гетероарил и 5-10-членный гетероарил -C_1-6алкилен(5-10-членного гетероарила) необязательно замещены одним или несколькими заместителями, и где C_1-6алкилен -C_1-6алкилен(C_6-10 арила) и -C_1-6алкилен(5-10-членного гетероарила) необязательно замещен одним или несколькими заместителями;

R⁹ представляет собой H или C_1-6 алкил; R¹⁰ представляет собой H или C_1-6 алкил; R¹¹ представляет собой H или C_1-6 алкил; R¹² представляет собой H или C_1-6 алкил; R¹³ представляет собой H или C_1-6 алкил; R¹⁴ представляет собой H или C_1-6 алкил; R¹⁵ представляет собой H или C_1-6 алкил; и L выбран из группы, состоящей из следующих соединений: i) ; ii) ; iii) ; iv) ; v) ; vi) , где X представляет собой S или O; и vii) ; хиральный центр *1 имеет конфигурацию S или R; хиральный центр *2 имеет конфигурацию S или R; хиральный центр *3 имеет конфигурацию S или R; хиральный центр *4 имеет конфигурацию S или R; хиральный центр *5 имеет конфигурацию S или R; хиральный центр *6 имеет конфигурацию S или R; хиральный центр *7 имеет конфигурацию S или R; и хиральный центр *8 имеет конфигурацию S или R,

при условии, что:

i) когда R^C представляет собой NH₂, R^N представляет собой H или -C(O)CH₂N₃, R¹ представляет собой или , R³ представляет собой , , , или , R⁵ представляет собой NH₂, n¹ равно 4, R⁶ представляет собой -CH(OH)(CH₃), R⁸ представляет собой или , каждый из R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴ и R¹⁵ представляет собой H, и L представляет собой , тогда R⁴ не является ; и

ii) когда R^C представляет собой NH₂, R^N представляет собой H, R¹ представляет собой , R³ представляет собой , R⁵ представляет собой NH₂, n¹ равно 4, R⁶ представляет собой -CH(CH₃)₂, R⁸ представляет собой -CH(OH)(CH₃), каждый из R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴ и R¹⁵ представляет собой H, и L представляет собой , тогда R⁴ не является .

В иллюстративных вариантах реализации настоящего изобретения соединение в соответствии с определением где-либо в данном документе или его фармацевтически приемлемая соль могут быть использованы для предупреждения или лечения гипогликемии. В иллюстративных вариантах реализации настоящего изобретения гипогликемия может быть индуцированной инсулином гипогликемией. В иллюстративных вариантах реализации настоящего изобретения соединение в соответствии с определением где-либо в данном документе или его фармацевтически приемлемая соль могут быть использованы для лечения диабета.

В иллюстративных вариантах реализации настоящего изобретения предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение в соответствии с определением где-либо в данном документе или его фармацевтически приемлемую соль, а также фармацевтически приемлемый носитель. В иллюстративных вариантах реализации настоящего изобретения фармацевтическая композиция может использоваться для предупреждения или лечения гипогликемии. В иллюстративных вариантах реализации настоящего изобретения гипогликемия может быть индуцированной инсулином гипогликемией. В иллюстративных вариантах реализации настоящего изобретения фармацевтическая композиция может использоваться для лечения диабета.

В иллюстративных вариантах реализации настоящего изобретения предлагается способ ингибирования активности рецептора SSTR2 у субъекта, причем способ включает введение соединения в соответствии с определением где-либо в данном документе или его фармацевтически приемлемой соли субъекту, нуждающемуся в этом. В иллюстративных вариантах реализации настоящего изобретения предлагается способ предупреждения или лечения гипогликемии у субъекта, причем способ включает введение соединения в соответствии с определением где-либо в данном документе или его фармацевтически приемлемой соли субъекту, нуждающемуся в этом. В иллюстративных вариантах реализации настоящего изобретения гипогликемия представляет собой гипогликемию, индуцированную инсулином. В иллюстративных вариантах реализации настоящего изобретения предлагается способ лечения диабета у субъекта, причем способ включает введение соединения в соответствии с определением где-либо в данном документе или его фармацевтически приемлемой соли субъекту, нуждающемуся в этом.

В иллюстративных вариантах реализации настоящего изобретения предложено применение соединения в соответствии с определением где-либо в данном документе или его фармацевтически приемлемой соли для предупреждения или лечения гипогликемии. В иллюстративных вариантах реализации настоящего изобретения гипогликемия представляет собой гипогликемию, индуцированную инсулином.

В иллюстративных вариантах реализации настоящего изобретения предложено применение соединения в соответствии с определением где-либо в данном документе или его фармацевтически приемлемой соли при лечении диабета. В иллюстративных вариантах реализации настоящего изобретения предложено применение соединения в соответствии с определением где-либо в данном документе или его фармацевтически приемлемой соли при получении лекарственного средства для предупреждения или лечения гипогликемии. В иллюстративных вариантах реализации настоящего изобретения гипогликемия представляет собой гипогликемию, индуцированную инсулином. В иллюстративных вариантах реализации настоящего изобретения предложено применение соединения в соответствии с определением где-либо в данном документе или его фармацевтически приемлемой соли при получении лекарственного средства для лечения диабета.

В иллюстративных вариантах реализации настоящего изобретения предлагается аминокислота, выбранная из группы, состоящей из следующих соединений:

Другие аспекты и признаки настоящего изобретения станут очевидными для специалистов в данной области техники после рассмотрения следующего описания конкретных вариантов реализации изобретения.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ

Фиг. 1 представляет собой схему плана исследования, показывающую момент, с которого у животных был вызван диабет посредством инъекции STZ (неделя 0) с последующей имплантацией инсулиновой гранулы (неделя 1) для контроля диабета и, впоследствии, с последующими гипогликемическими тестами (недели 2 и 3).

Фиг. 2A и 2B представляют собой схему подробной процедуры проведения гипогликемических тестов (фиг. 2A - гипогликемический тест № 1; фиг. 2B - гипогликемический тест № 2), а также время измерений и отборов образцов.

Фиг. 3 представляет собой график, показывающий значения уровня глюкозы в крови (ГК), измеренные с течением времени у крыс линии Спрег-Доули с инициированным STZ диабетом, получавших при гипогликемическом тесте № 1 лечение контрольным препаратом (носителем), соединением 4 или соединением 24. Вставленный график показывает измерения степени гипогликемии животных, полученные на основе кривых зависимости ГК от времени, в виде площади области под кривой (AUC) для значений уровня глюкозы в крови с течением времени.

Фиг. 4 представляет собой график, показывающий время начала гипогликемии у крыс линии Спрег-Доули с инициированным STZ диабетом, получавших при гипогликемическом тесте № 1 лечение контрольным препаратом (носителем), соединением 4 или соединением 24.

Фиг. 5 представляет собой график, показывающий данные фиг. 3, представленные в виде кривой выживаемости, на которой указана доля крыс из каждой группы, которые находились в состоянии гипогликемии (определяемой как порог ГК 3,9 мМ), в зависимости от времени.

Фиг. 6 представляет собой график, показывающий данные фиг. 3, представленные в виде кривой выживаемости, на которой указана доля крыс из каждой группы, которые находились в состоянии тяжелой гипогликемии (определяемой как порог ГК 1,9 мМ), в зависимости от времени.

Фиг. 7А и 7В представляют собой графики, показывающие ответ глюкагона на гипогликемию у крыс линии Спрег-Доули с инициированным STZ диабетом, получавших при гипогликемическом тесте № 1 лечение контрольным препаратом (носителем), соединением 4 или соединением 24.

Фиг. 8 представляет собой график, показывающий концентрацию глюкагона в крови воротной вены при гипогликемии у крыс линии Спрег-Доули с инициированным STZ диабетом, получавших при гипогликемическом тесте № 2 лечение контрольным препаратом (носителем), соединением 4 или соединением 24.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Используемый в данном документе термин «необязательный» или «необязательно» означает, что описанное впоследствии событие или обстоятельство может произойти, но не обязательно произойдет, данное описание включает как случаи, когда происходит такое событие или обстоятельство, так и случаи, когда этого не происходит.

Если элемент описывается как «независимо выбранный» из группы, то каждый элемент выбирается независимо от прочих. Таким образом, каждый элемент может быть таким же как прочие элементы, или отличным от прочих элементов.

Используемый в данном документе термин «замещенный» относится к группе, в которой неводородный заместитель находится на месте водородного заместителя на углероде или азоте группы. Например, замещенный алкил представляет собой алкильную группу, в которой по меньшей мере один неводородный заместитель находится на месте водородного заместителя на алкильной группе. Неограничивающие примеры заместителей включают галоген, -OH, -NO₂, C_1-6 алкокси, C_1-6 галогеналкокси, -NH₂, -NH(C_1-6 алкил), -N(C_1-6 алкил)₂, -C_1-6 алкил, галогенC_1-6 алкил, аминоC_1-6 алкил, C_6-10 арил, 5-10-членный гетероарил, 5-10-членный гетероциклоалкил, C_5-10 циклоалкил, азидо, -CN, оксо (=O), -COR²⁰⁰, где R²⁰⁰ представляет собой C_1-6 алкил или C_6-10 арил, -CO₂R²⁰¹, где R²⁰¹ представляет собой H или C_1-6 алкил, -CONR²⁰²R²⁰³, где R²⁰² и R²⁰³ представляют собой H или C_1-6 алкил, -NR²⁰⁴COR²⁰⁵, где R²⁰⁴ представляет собой H или C_1-6 алкил, а R²⁰⁵ представляет собой C_1-6 алкил, -SO₂NR²⁰⁶R²⁰⁷, где R²⁰⁶ и R²⁰⁷ представляют собой H или C_1-6 алкил, и -NR²⁰⁸SO₂R²⁰⁹, где R²⁰⁸ представляет собой H или C_1-6 алкил, а R²⁰⁹ представляет собой C_1-6 алкил.

Группа может быть замещена одним или несколькими заместителями при условии, что нормальная валентность группы не будет превышена и что замещение приводит к стабильному соединению. Например, если метильная группа (т. е. CH₃) замещена, то 1, 2 или 3 атома водорода на атоме углерода могут быть заменены заместителями. Если заместитель присоединен посредством двойной связи, как, например, заместитель оксо (=О), заместитель занимает две доступные валентности, поэтому общее количество других заместителей, которые могут быть включены, уменьшается на два. Если группа описана как замещенная до определенного количества заместителей, эта группа может быть замещена до этого определенного числа заместителей при условии, что нормальная валентность группы не будет превышена и что замена приводит к стабильному соединению. Так, например, если группа описывается как гетероарил, замещенный заместителями в количестве до 3, то любой гетероарил с менее чем 3 замещаемыми положениями может быть замещен вплоть до того количества заместителей, сколько имеется замещаемых положений у гетероарила. Например, тетразолил (который имеет только одно замещаемое положение) может быть замещен заместителями в количестве до одного. В качестве еще одного примера, если аминный азот описан как замещенный заместителями в количестве до 2, то этот азот будет замещен заместителями в количестве до 2, если аминный азот является первичным азотом, тогда как если аминный азот является вторичным азотом, то этот аминоазот будет замещен заместителями в количестве только до 1. Если в группе имеется более одной замены, все заместители могут быть одинаковым или отличаться друг от друга, если не указано иное.

При использовании в данном документе точка присоединения заместителя, если она не указана, может быть в любом подходящем положении заместителя. Например, пиридинил (или пиридил) может представлять собой 2-пиридинил (или пиридин-2-ил), 3-пиридинил (или пиридин-3-ил) или 4-пиридинил (или пиридин-4-ил).

Когда показано, если связь с заместителем пересекает связь, соединяющую два атома в кольце, то такой заместитель может быть связан с любым из замещаемых образующих кольцо атомов в данном кольце, если иное не указано или не подразумевается в контексте.

Используемые здесь термины «необязательно замещенный» и «замещенный или незамещенный» могут быть взаимозаменяемыми и используются для того, чтобы указывать, что описываемая конкретная группа может не иметь неводородных заместителей (т. е. являться незамещенной) или группа может иметь один или несколько неводородных заместителей (т. е. являться замещенной).

Если заместители описаны как «независимо выбранные» из группы, то каждый заместитель выбирается независимо от прочих. Таким образом, каждый заместитель может быть таким же как прочие заместители, или отличным от прочих заместителей.

Используемый в данном документе термин «галоген» сам по себе или как часть другой группы или заместителя относится к фтору, хлору, брому или йоду. Фтор может также быть обозначен как F, -F или фтор. Хлор также может быть обозначен как Cl, -Cl или хлор. Бром также может быть обозначен как Br, -Br или бром. Йод также может быть обозначен как I, -I или йод.

Используемый в данном документе термин «алкил» сам по себе или как часть другой группы или заместителя относится к насыщенному одновалентному алифатическому углеводородному радикалу (т. е. к радикалу, полученному из углеводорода путем удаления водорода), имеющему указанное количество атомов углерода. Алкил включает углеводородные радикалы, имеющие прямые или разветвленные цепи. Термин «C_x-y алкил» относится к алкильной группе, содержащей число атомов углерода в углеродном скелете от x до y (включая каждое отдельное целое число в пределах диапазона, включая целые числа x и y). Например, «C_1-6 алкил» относится к алкильной группе, содержащей 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода в углеродном скелете. Неограничивающие примеры алкильных групп включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил, 2-пентил, 3-пентил, 2-метилбутил, 3-метилбутил, 2,3-диметилпропил, н-гексил и 2,3-диметилбутил.

Алкильные группы могут быть необязательно замещенными. Алкильные группы, описанные в данном документе как необязательно замещенные, могут быть замещены одним или несколькими заместителями, которые выбираются независимо, если не указано иное. Неограничивающие примеры заместителей для алкильных групп включают галоген, -OH, -NO₂, C_1-6 алкокси, C_1-6 галогеналкокси, -NH₂, -NH(C_1-6 алкил), -N(C_1-6 алкил)₂, -C_1-6 алкил, галогенC_1-6 алкил, аминоC_1-6 алкил, C_6-10 арил, 5-10-членный гетероарил, 5-10-членный гетероциклоалкил, C_5-10 циклоалкил, азидо, -CN, оксо (=O), -COR²⁰⁰, где R²⁰⁰ представляет собой C_1-6 алкил или C_6-10 арил, -CO₂R²⁰¹, где R²⁰¹ представляет собой H или C_1-6 алкил, -CONR²⁰²R²⁰³, где R²⁰², а R²⁰³ представляют собой H или C_1-6 алкил, -NR²⁰⁴COR²⁰⁵, где R²⁰⁴ представляет собой H или C_1-6 алкил, а R²⁰⁵ представляет собой C_1-6 алкил, -SO₂NR²⁰⁶R²⁰⁷, где R²⁰⁶ и R²⁰⁷ представляют собой H или C_1-6 алкил, и -NR²⁰⁸SO₂R²⁰⁹, где R²⁰⁸ представляет собой H или C_1-6 алкил и R²⁰⁹ представляет собой C_1-6 алкил. Алкильные группы могут быть замещены 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 заместителями.

Используемый в данном документе термин «алкилен» сам по себе или как часть другой группы или заместителя относится к насыщенной двухвалентной алифатической углеводородной группе, которая может связывать две другие группы вместе. Алкилен включает углеводородные группы, имеющие прямые или разветвленные цепи. Открытые валентности алкилена не обязательно должны быть на противоположных концах цепи. Термин «C_x-y алкилен» относится к алкиленовой группе, содержащей число атомов углерода в углеродном скелете от x до y (включая каждое отдельное целое число в пределах диапазона, включая целые числа x и y). Например, «C_1-6 алкилен» относится к алкиленовой группе, содержащей 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода в углеродном скелете. Неограничивающие примеры алкиленов включают метилен (-CH₂-), 1,2-этилен (-CH₂CH₂-), 1,3-пропилен (-CH₂CH₂CH₂-), 1,4-бутилен (-CH₂CH₂CH₂CH₂-), -CH(Me)- и -C(Me)₂-. Алкилен также может быть обозначен как -(CH₂)_n-, где n равно 1, 2, 3, 4, 5 или 6, или -(CR'R")_n'-, где R' и R" представляют собой H или C_1-6 алкил, а n' равно 1, 2, 3, 4, 5 или 6.

Алкиленовые группы могут быть необязательно замещенными. Алкиленовые группы, описанные в данном документе как необязательно замещенные, могут быть замещены одним или несколькими заместителями, которые выбираются независимо, если не указано иное. Неограничивающие примеры заместителей для алкиленовых групп включают: галоген, -OH, -NO₂, C_1-6 алкокси, C_1-6 галогеналкокси, -NH₂, -NH(C_1-6 алкил), -N(C_1-6 алкил)₂, -C_1-6 алкил, галогенC_1-6 алкил, аминоC_1-6 алкил, C_6-10 арил, 5-10-членный гетероарил, 5-10-членный гетероциклоалкил, C_5-10 циклоалкил, азидо, -CN, оксо (=O), -COR²⁰⁰, где R²⁰⁰ представляет собой C_1-6 алкил или C_6-10 арил, -CO₂R²⁰¹, где R²⁰¹ представляет собой H или C_1-6 алкил, -CONR²⁰²R²⁰³, где R²⁰² и R²⁰³ представляют собой H или C_1-6 алкил, -NR²⁰⁴COR²⁰⁵, где R²⁰⁴ представляет собой H или C_1-6 алкил, а R²⁰⁵ представляет собой C_1-6 алкил, -SO₂NR²⁰⁶R²⁰⁷, где R²⁰⁶ и R²⁰⁷ представляют собой H или C_1-6 алкил, и -NR²⁰⁸SO₂R²⁰⁹, где R²⁰⁸ представляет собой H или C_1-6 алкил, а R²⁰⁹ представляет собой C_1-6 алкил. Алкиленовые группы могут быть замещены 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 заместителями.

Используемый в данном документе термин «алкокси» сам по себе или как часть другой группы или заместителя относится к алкилгруппе, имеющей одиночную связь с атомом кислорода. Точка присоединения алкокси группы к основной молекуле находится на атоме кислорода. Алкокси группа может быть обозначена как -O-алкил. Алкокси группа может содержать прямые или разветвленные цепи. Термин «C_x-y алкокси» относится к алкокси группе, содержащей число атомов углерода от x до y (включая каждое отдельное целое число в пределах диапазона, включая целые числа x и y). Например, термин «C_1-6 алкокси» относится к алкокси группе, содержащей 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода. Неограничивающие примеры алкокси групп включают метокси, этокси, пропокси, бутокси и гексилокси.

Используемый в данном документе термин «арил» сам по себе или как часть другой группы или заместителя относится к моноциклическому кольцу или конденсированной бициклической или полициклической кольцевой системе, где моноциклическое кольцо содержит сопряженную систему пи-электронов или по меньшей мере одно кольцо конденсированной кольцевой системы содержит: (i) сопряженную систему пи-электронов и (ii) кольцеобразующий атом углерода, который является точкой присоединения к основной молекуле. Кольцеобразующий атом углерода моноциклического кольца не может быть заменен кольцеобразующим гетероатомом. Кольцеобразующий атом углерода конденсированной кольцевой системы может быть заменен кольцеобразующим гетероатомом, выбранным из N, О и S; однако, если конденсированная кольцевая система содержит любые кольцеобразующие гетероатомы, то кольцеобразующие гетероатомы не содержатся в кольце, которое содержит кольцеобразующий атом углерода, который является точкой присоединения к основной молекуле. Моноциклическое кольцо или конденсированная кольцевая система может содержать от 6 до 14 кольцеобразующих атомов, где кольцеобразующий атом включает как кольцеобразующие атомы углерода, так и гетероатомы. Термин «C_x-y арил» относится к моноциклическому кольцу или конденсированной кольцевой системе, содержащим число кольцеобразующих атомов от x до y (включая каждое отдельное целое число в пределах диапазона, включая целые числа x и y). Например, «C_6-10 арил» относится к моноциклическому кольцу или конденсированной кольцевой системе, содержащим 6, 7, 8, 9 или 10 кольцеобразующих атомов. В качестве еще одного примера, в случае, когда арильная группа содержит любые кольцеобразующие гетероатомы, «С_6-10 арил» относится к конденсированной кольцевой системе, содержащей 6, 7, 8, 9 или 10 кольцеобразующих атомов, где кольцеобразующий атом включает как кольцеобразующие атомы углерода, так и гетероатомы. Конденсированные бициклические или полициклические кольцевые системы включают конденсированную кольцевую систему, содержащую ароматическое кольцо, конденсированное с: (i) одним или несколькими ароматическими кольцами; ii) одним или несколькими неароматическими циклоалкильными кольцами; (iii) одним или несколькими неароматическими гетероциклоалкильными кольцами; (iv) одним или несколькими гетероароматическими кольцами или (v) любой комбинацией или подкомбинацией (i), (ii), (iii) и (iv). Точка присоединения к основной молекуле на арильной группе представляет собой кольцеобразующий атом углерода. Для большей ясности, когда арильная группа представляет собой конденсированную кольцевую систему, точкой присоединения к основной молекуле на конденсированной кольцевой системе является кольцеобразующий атом углерода ароматического кольца конденсированной кольцевой системы в случае, когда ароматическое кольцо не содержат любых кольцеобразующих гетероатомов. Неограничивающие примеры арильных групп включают фенил, нафтил, антрацил, фенантренил, инданил, инденил и тетрагидронафтил.

Арильные группы могут быть необязательно замещенными. Арильные группы, описанные в данном документе как необязательно замещенные, могут быть замещены одним или несколькими заместителями, которые выбираются независимо, если не указано иное. Неограничивающие примеры заместителей для арильных групп включают следующие соединения: галоген, -OH, -NO₂, C_1-6 алкокси, C_1-6 галогеналкокси, -NH₂, -NH(C_1-6 алкил), -N(C_1-6 алкил)₂, -C_1-6 алкил, галогенC_1-6 алкил, аминоC_1-6 алкил, C_6-10 арил, 5-10-членный гетероарил, 5-10-членный гетероциклоалкил, C_5-10 циклоалкил, азидо, -CN, оксо (=O), -COR²⁰⁰, где R²⁰⁰ представляет собой C_1-6 алкил или C_6-10 арил, -CO₂R²⁰¹, где R²⁰¹ представляет собой H или C_1-6 алкил, -CONR²⁰²R²⁰³, где R²⁰² и R²⁰³ представляют собой H или C_1-6 алкил, -NR²⁰⁴COR²⁰⁵, где R²⁰⁴ представляет собой H или C_1-6 алкил, а R²⁰⁵ представляет собой C_1-6 алкил, -SO₂NR²⁰⁶R²⁰⁷, где R²⁰⁶ и R²⁰⁷ представляют собой H или C_1-6 алкил, и -NR²⁰⁸SO₂R²⁰⁹, где R²⁰⁸ представляет собой H или C_1-6 алкил, а R²⁰⁹ представляет собой C_1-6 алкил. Арильные группы могут быть замещены 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 заместителями.

При использовании в данном документе, термин «арилен» сам по себе или как часть другой группы или заместителя относится к бивалентной форме арильной группы в соответствии с описанием в данном документе. Ариленовые группы могут быть замещены одним или несколькими заместителями, которые выбираются независимо, если не указано иное. Неограничивающие примеры заместителей для ариленовых групп включают следующие соединения: галоген, -OH, -NO₂, C_1-6 алкокси, C_1-6 галогеналкокси, -NH₂, -NH(C_1-6 алкил), -N(C_1-6 алкил)₂, -C_1-6 алкил, галогенC_1-6 алкил, аминоC_1-6 алкил, C_6-10 арил, 5-10-членный гетероарил, 5-10-членный гетероциклоалкил, C_5-10 циклоалкил, азидо, -CN, оксо (=O), -COR²⁰⁰, где R²⁰⁰ представляет собой C_1-6 алкил или C_6-10 арил, -CO₂R²⁰¹, где R²⁰¹ представляет собой H или C_1-6 алкил, -CONR²⁰²R²⁰³, где R²⁰² и R²⁰³ представляют собой H или C_1-6 алкил, -NR²⁰⁴COR²⁰⁵, где R²⁰⁴ представляет собой H или C_1-6 алкил, а R²⁰⁵ представляет собой C_1-6 алкил, -SO₂NR²⁰⁶R²⁰⁷, где R²⁰⁶ и R²⁰⁷ представляют собой H или C_1-6 алкил, и -NR²⁰⁸SO₂R²⁰⁹, где R²⁰⁸ представляет собой H или C_1-6 алкил, а R²⁰⁹ представляет собой C_1-6 алкил. Ариленовые группы могут быть замещены 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 заместителями.

Используемый в данном документе термин «гетероарил» сам по себе или как часть другой группы или заместителя относится к моноциклическому кольцу или конденсированной бициклической или полициклической кольцевой системе, где моноциклическое кольцо содержит сопряженную систему пи-электронов и по меньшей мере один кольцеобразующий гетероатом, выбранный из N, O и S, или по меньшей мере одно кольцо конденсированной кольцевой системы содержит: (i) сопряженную систему пи-электронов; (ii) по меньшей мере один кольцеобразующий гетероатом, выбранный из N, O и S; и (iii) кольцеобразующий атом, являющийся точкой присоединения к основной молекуле. Моноциклическое кольцо или конденсированная кольцевая система может содержать от 1, 2, 3, 4, 5 или 6 кольцеобразующих гетероатомов, выбранных из N, О и S. Моноциклическое кольцо или конденсированная кольцевая система может содержать от 5 до 14 кольцеобразующих атомов, где кольцеобразующий атом включает как кольцеобразующие атомы углерода, так и гетероатомы. Термин «x-y-членный гетероарил» относится к моноциклическому кольцу или конденсированной кольцевой системе, содержащим число кольцеобразующих атомов от x до y (включая каждое отдельное целое число в пределах диапазона, включая целые числа x и y). Например, «5-10-членный гетероарил» относится к моноциклическому кольцу или конденсированной кольцевой системе, содержащим 5, 6, 7, 8, 9 или 10 кольцеобразующих атомов. Конденсированные бициклические или полициклические кольцевые системы включают конденсированную кольцевую систему, содержащую гетероароматическое кольцо, конденсированное с: (i) одним или несколькими гетероароматическими кольцами; (ii) одним или несколькими ароматическими кольцами; (iii) одним или несколькими неароматическими циклоалкильными кольцами; (iv) одним или несколькими неароматическими гетероциклоалкильными кольцами или (v) любой комбинацией или подкомбинацией (i), (ii), (iii), (iv) и (v). Точка присоединения к основной молекуле в гетероарильной группе является кольцеобразующим атомом. Для большей ясности, когда гетероарильная группа представляет собой конденсированную кольцевую систему, точкой присоединения к основной молекуле на конденсированной кольцевой системе является кольцеобразующий атом гетероароматического кольца конденсированной кольцевой системы. Неограничивающие примеры гетероарильных групп включают пирролил, фуранил, тиофенил, пиразолил, имидазолил, изоксазолил, оксазолил, изотиазолил, тиазолил, 1,2,3-триазолил, 1,3,4-триазолил, 1-окса-2,3-диазолил, 1-окса-2,4-диазолил, 1-окса-2,5-диазолил, 1-окса-3,4-диазолил, 1-тиа-2,3-диазолил, 1-тиа-2,4-диазолил, 1-тиа-2,5-диазолил, 1-тиа-3,4-диазолил, тетразолил, пиридинил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, бензофуранил, бензотиофенил, индолил, бензимидазолил, индазолил, бензотриазолил, пирроло[2,3-b]пиридинил, пирроло[2,3-c]пиридинил, пирроло[3,2-c]пиридинил, пирроло[3,2-b]пиридинил, имидазо[4,5-b]пиридинил, имидазо[4,5-c]пиридинил, пиразоло[4,3-d]пиридинил, пиразоло[4,3-c]пиридинил, пиразоло[3,4-c]пиридинил, пиразоло[3,4-b]пиридинил, изоиндолил, индазолил, пуринил, индолинил, имидазо[1,2-a]пиридинил, имидазо[1,5-a]пиридинил, пиразоло[1,5-a]пиридинил, пирроло[1,2-b]пиридазинил, имидазо[1,2-c]пиримидинил, хинолинил, изохинолинил, циннолинил, азахиназолин, хиноксалинил, фталазинил, 1,6-нафтиридинил, 1,7-нафтиридинил, 1,8-нафтиридинил, 1,5-нафтиридинил, 2,6-нафтиридинил, 2,7-нафтиридинил, пиридо[3,2-d]пиримидинил, пиридо[4,3-d]пиримидинил, пиридо[3,4-d]пиримидинил, пиридо[2,3-d]пиримидинил, пиридо[2,3-b]пиразинил, пиридо[3,4-b]пиразинил, пиримидо[5,4-d]пиримидинил, пиразино[2,3-b]пиразинил и пиримидо[4,5-d]пиримидинил.

Гетероарильные группы могут быть необязательно замещенными. Гетероарильные группы, описанные в данном документе как необязательно замещенные, могут быть замещены одним или несколькими заместителями, которые выбираются независимо, если не указано иное. Неограничивающие примеры заместителей для гетероарильных групп включают галоген, -OH, -NO₂, C_1-6 алкокси, C_1-6 галогеналкокси, -NH₂, -NH(C_1-6 алкил), -N(C_1-6 алкил)₂, -C_1-6 алкил, галогенC_1-6 алкил, аминоC_1-6 алкил, C_6-10 арил, 5-10-членный гетероарил, 5-10-членный гетероциклоалкил, C_5-10 циклоалкил, азидо, -CN, оксо (=O), -COR²⁰⁰, где R²⁰⁰ представляет собой C_1-6 алкил или C_6-10 арил, -CO₂R²⁰¹, где R²⁰¹ представляет собой H или C_1-6 алкил, -CONR²⁰²R²⁰³, где R²⁰² и R²⁰³ представляют собой H или C_1-6 алкил, -NR²⁰⁴COR²⁰⁵, где R²⁰⁴ представляет собой H или C_1-6 алкил, а R²⁰⁵ представляет собой C_1-6 алкил, -SO₂NR²⁰⁶R²⁰⁷, где R²⁰⁶ и R²⁰⁷ представляют собой H или C_1-6 алкил, и -NR²⁰⁸SO₂R²⁰⁹, где R²⁰⁸ представляет собой H или C_1-6 алкил, а R²⁰⁹ представляет собой C_1-6 алкил. Гетероарильные группы могут быть замещены 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 заместителями.

Используемый в данном документе термин «циклоалкил» сам по себе или как часть другой группы или заместителя относится к неароматическому насыщенному моноциклическому углеводородному кольцу или спироциклической, мостиковой или конденсированной бициклической или полициклической углеводородной кольцевой системе, где по меньшей мере одно кольцо кольцевой системы: (i) представляет собой неароматическое углеводородное кольцо, в котором все неконденсированные кольцеобразующие атомы углерода, являются насыщенными; и (ii) содержит кольцеобразующий атом углерода, который является точкой присоединения к основной молекуле. Кольцеобразующий атом углерода кольцевой системы может быть заменен кольцеобразующим гетероатомом, выбранным из N, О и S; однако, если кольцевая система содержит любые кольцеобразующие гетероатомы, кольцеобразующие гетероатомы не содержатся в кольце, которое содержит кольцеобразующий атом углерода, который является точкой присоединения к основной молекуле. Моноциклическое кольцо или спироциклическая, мостиковая или конденсированная полициклическая кольцевая система содержит от 5 до 14 кольцеобразующих атомов, где кольцеобразующий атом включает как кольцеобразующие атомы углерода, так и гетероатомы. Термин «C_x-y циклоалкил» относится к моноциклическому кольцу или к спироциклической, мостиковой или конденсированной полициклической кольцевой системе, содержащим число кольцеобразующих атомов от x до y (включая каждое отдельное целое число в пределах диапазона, включая целые числа x и y). Например, «C_5-10 циклоалкил» относится к моноциклическому кольцу или к спироциклической, мостиковой или конденсированной полициклической кольцевой системе, содержащим 5, 6, 7, 8, 9 или 10 кольцеобразующих атомов. В качестве еще одного примера, в случае, когда циклоалкильная группа содержит любые кольцеобразующие гетероатомы, «С_5-10 циклоалкил» относится к моноциклическому кольцу или к спироциклической, мостиковой или конденсированной полициклической кольцевой системе, содержащим 5, 6, 7, 8, 9 или 10 кольцеобразующих атомов, где кольцеобразующий атом включает как кольцеобразующие атомы углерода, так и гетероатомы. Конденсированные бициклические или полициклические кольцевые системы включают конденсированную кольцевую систему, содержащую неароматическое циклоалкильное кольцо, конденсированное с: (i) одним или несколькими неароматическими циклоалкильными кольцами; (ii) одним или несколькими ароматическими кольцами; (iii) одним или несколькими неароматическими гетероциклоалкильными кольцами; (iv) одним или несколькими гетероароматическими кольцами; или (v) любой комбинацией или подкомбинацией (i), (ii), (iii) и (iv). Точка присоединения к основной молекуле на циклоалкильной группе представляет собой кольцеобразующий атом углерода. Для большей ясности, когда циклоалкильная группа представляет собой кольцевую систему, точкой присоединения к основной молекуле на кольцевой системе является кольцеобразующий атом углерода неароматического циклоалкильного кольца конденсированной кольцевой системы, где неароматические циклоалкильное кольцо не содержит каких-либо кольцеобразующих гетероатомов. Неограничивающие примеры циклоалкильных групп включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, циклононил, циклодеканил, октагидропенталенил, октагидро-1Н-инденил, бицикло[1,1,1]пентанил, бицикло[2,2,1]гептанил, бицикло[3,2,1]октанил, бицикло[5,2,0]нонанил, адамантанил и декагидронафталенил.

Циклоалкильные группы могут быть необязательно замещенными. Циклоалкильные группы, описанные в данном документе как необязательно замещенные, могут быть замещены одним или несколькими заместителями, которые выбираются независимо, если не указано иное. Неограничивающие примеры заместителей для циклоалкильных групп включают галоген, -OH, -NO₂, C_1-6 алкокси, C_1-6 галогеналкокси, -NH₂, -NH(C_1-6 алкил), -N(C_1-6 алкил)₂, -C_1-6 алкил, галогенC_1-6 алкил, аминоC_1-6 алкил, C_6-10 арил, 5-10-членный гетероарил, 5-10-членный гетероциклоалкил, C_5-10 циклоалкил, азидо, -CN, оксо (=O), -COR²⁰⁰, где R²⁰⁰ представляет собой C_1-6 алкил или C_6-10 арил, -CO₂R²⁰¹, где R²⁰¹ представляет собой H или C_1-6 алкил, -CONR²⁰²R²⁰³, где R²⁰² и R²⁰³ представляют собой H или C_1-6 алкил, -NR²⁰⁴COR²⁰⁵, где R²⁰⁴ представляет собой H или C_1-6 алкил, а R²⁰⁵ представляет собой C_1-6 алкил, -SO₂NR²⁰⁶R²⁰⁷, где R²⁰⁶ и R²⁰⁷ представляют собой H или C_1-6 алкил, и -NR²⁰⁸SO₂R²⁰⁹, где R²⁰⁸ представляет собой H или C_1-6 алкил, а R²⁰⁹ представляет собой C_1-6 алкил. Циклоалкильные группы могут быть замещены 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 заместителями.

Используемый в данном документе термин «гетероциклоалкил» сам по себе или как часть другой группы или заместителя относится к неароматическому насыщенному моноциклическому углеводородному кольцу или спиро, мостиковой или конденсированной бициклической или полициклической углеводородной кольцевой системе, где моноциклическое кольцо содержит по меньшей мере, один кольцеобразующий гетероатом, выбранный из N, О и S, или по меньшей мере одно кольцо спиро, мостиковой или конденсированной кольцевой системы: (i) представляет собой неароматическое углеводородное кольцо, в котором все неконденсированные кольцеобразующие атомы являются насыщенными; (ii) содержит по меньшей мере один кольцеобразующий гетероатом, выбранный из N, О и S; и (iii) содержит кольцеобразующий атом, который является точкой присоединения к основной молекуле. Моноциклическое кольцо или спироциклическая, мостиковая или конденсированная полициклическая кольцевая система может содержать от 1, 2, 3, 4, 5 или 6 кольцеобразующих гетероатомов, выбранных из N, О и S. Моноциклическое кольцо или спироциклическая, мостиковая или конденсированная полициклическая кольцевая система может содержать от 5 до 14 кольцеобразующих атомов, где кольцеобразующий атом включает как кольцеобразующие атомы углерода, так и гетероатомы. Термин «x-y-членный гетероциклоалкил» относится к моноциклическому кольцу или к спироциклической, мостиковой или конденсированной полициклической кольцевой системе, содержащим число кольцеобразующих атомов от x до y (включая каждое отдельное целое число в пределах диапазона, включая целые числа x и y). Например, «5-10-членный гетероциклоалкил» относится к моноциклическому кольцу или к спироциклической, мостиковой или конденсированной полициклической кольцевой системе, содержащим от 5 до 10 кольцеобразующих атомов. Конденсированные бициклические или полициклические кольцевые системы включают конденсированную кольцевую систему, содержащую неароматическое гетероциклоалкильное кольцо, конденсированное с: (i) одним или несколькими неароматическими циклоалкильными кольцами; (ii) одним или несколькими ароматическими кольцами; (iii) одним или несколькими неароматическими гетероциклоалкильными кольцами; (iv) одним или несколькими гетероароматическими кольцами; или (v) любой комбинацией или подкомбинацией (i), (ii), (iii) и (iv). Точка присоединения к основной молекуле в гетероциклоалкильной группе является кольцеобразующим атомом. Для большей ясности, когда гетероциклоалкильная группа представляет собой кольцевую систему, точкой присоединения к основной молекуле на кольцевой системе является кольцеобразующий атом неароматического гетероциклоалкильного кольца конденсированной кольцевой системы. Неограничивающие примеры гетероциклоалкильных групп включают оксиранил, тиаранил, азаридинил, оксетанил, тиатанил, азетидинил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиофенил, пирролидинил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, пиперидинил, 1,4-диоксанил, 1,4-оксатианил, морфолинил, 1,4-дитианил, пиперазинил, 1,4-азатианил, оксепанил, тиепанил, азепанил, 1,4-диоксепанил, 1,4-оксатиепанил, 1,4-оксаазепанил, 1,4-дитиепанил, 1,4-тиеазепанил и 1,4-диазепанил.

Гетероциклоалкильные группы могут быть необязательно замещенными. Гетероциклоалкильные группы, описанные в данном документе как необязательно замещенные, могут быть замещены одним или несколькими заместителями, которые выбираются независимо, если не указано иное. Неограничивающие примеры заместителей для гетероциклоалкильных групп включают галоген, -OH, -NO₂, C_1-6 алкокси, C_1-6 галогеналкокси, -NH₂, -NH(C_1-6 алкил), -N(C_1-6 алкил)₂, -C_1-6 алкил, галогенC_1-6 алкил, аминоC_1-6 алкил, C_6-10 арил, 5-10-членный гетероарил, 5-10-членный гетероциклоалкил, C_5-10 циклоалкил, азидо, -CN, оксо (=O), -COR²⁰⁰, где R²⁰⁰ представляет собой C_1-6 алкил или C_6-10 арил, -CO₂R²⁰¹, где R²⁰¹ представляет собой H или C_1-6 алкил, -CONR²⁰²R²⁰³, где R²⁰² и R²⁰³ представляют собой H или C_1-6 алкил, -NR²⁰⁴COR²⁰⁵, где R²⁰⁴ представляет собой H или C_1-6 алкил, а R²⁰⁵ представляет собой C_1-6 алкил, -SO₂NR²⁰⁶R²⁰⁷, где R²⁰⁶ и R²⁰⁷ представляют собой H или C_1-6 алкил, и -NR²⁰⁸SO₂R²⁰⁹, где R²⁰⁸ представляет собой H или C_1-6 алкил, а R²⁰⁹ представляет собой C_1-6 алкил. Гетероциклоалкильные группы могут быть замещены 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 заместителями.

При использовании в данном документе, термин «-алкилен(арил)» относится к арильной группе в соответствии с определением в данном документе, которая прикреплена к основному соединению посредством алкиленового линкера. Термин «-C_1-6 алкилен(C_6-10 арил)» относится к C_6-10 арильной группе в соответствии с определением в данном документе, прикрепленной к основному соединению посредством C_1-6 алкиленового линкера. Арил в -алкилен(арильной) группе может быть необязательно замещен. Арильные группы, описанные в данном документе как необязательно замещенные, могут быть замещены одним или несколькими заместителями, которые выбираются независимо, если не указано иное. Неограничивающие примеры заместителей для арильных групп или алкиленовых групп включают галоген, -OH, -NO₂, C_1-6 алкокси, C_1-6 галогеналкокси, -NH₂, -NH(C_1-6 алкил), -N(C_1-6 алкил)₂, -C_1-6 алкил, галогенC_1-6 алкил, аминоC_1-6 алкил, C_6-10 арил, 5-10-членный гетероарил, 5-10-членный гетероциклоалкил, C_5-10 циклоалкил, азидо, -CN, оксо (=O), -COR²⁰⁰, где R²⁰⁰ представляет собой C_1-6 алкил или C_6-10 арил, -CO₂R²⁰¹, где R²⁰¹ представляет собой H или C_1-6 алкил, -CONR²⁰²R²⁰³, где R²⁰² и R²⁰³ представляют собой H или C_1-6 алкил, -NR²⁰⁴COR²⁰⁵, где R²⁰⁴ представляет собой H или C_1-6 алкил, а R²⁰⁵ представляет собой C_1-6 алкил, -SO₂NR²⁰⁶R²⁰⁷, где R²⁰⁶ и R²⁰⁷ представляют собой H или C_1-6 алкил, и -NR²⁰⁸SO₂R²⁰⁹, где R²⁰⁸ представляет собой H или C_1-6 алкил, а R²⁰⁹ представляет собой C_1-6 алкил. Арильные группы и алкиленовые группы могут быть замещены 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 заместителями.

При использовании в данном документе, термин «-алкилен(гетероарил)» относится к гетероарильной группе в соответствии с определением в данном документе, которая прикреплена к основному соединению посредством алкиленового линкера. Термин «-C_1-6 алкилен(5-10-членный гетероарил)» относится к 5-10-членной гетероарильной группе в соответствии с определением в данном документе, прикрепленной к основному соединению посредством C_1-6 алкиленового линкера. Гетероарил в -алкилен(гетероариле) может быть необязательно замещен. Гетероарильные группы, описанные в данном документе как необязательно замещенные, могут быть замещены одним или несколькими заместителями, которые выбираются независимо, если не указано иное. Неограничивающие примеры заместителей для гетероарильных групп или алкиленовых групп включают галоген, -OH, -NO₂, C_1-6 алкокси, C_1-6 галогеналкокси, -NH₂, -NH(C_1-6 алкил), -N(C_1-6 алкил)₂, -C_1-6 алкил, галогенC_1-6 алкил, аминоC_1-6 алкил, C_6-10 арил, 5-10-членный гетероарил, 5-10-членный гетероциклоалкил, C_5-10 циклоалкил, азидо, -CN, оксо (=O), -COR²⁰⁰, где R²⁰⁰ представляет собой C_1-6 алкил или C_6-10 арил, -CO₂R²⁰¹, где R²⁰¹ представляет собой H или C_1-6 алкил, -CONR²⁰²R²⁰³, где R²⁰² и R²⁰³ представляют собой H или C_1-6 алкил, -NR²⁰⁴COR²⁰⁵, где R²⁰⁴ представляет собой H или C_1-6 алкил, а R²⁰⁵ представляет собой C_1-6 алкил, -SO₂NR²⁰⁶R²⁰⁷, где R²⁰⁶ и R²⁰⁷ представляют собой H или C_1-6 алкил, и -NR²⁰⁸SO₂R²⁰⁹, где R²⁰⁸ представляет собой H или C_1-6 алкил, а R²⁰⁹ представляет собой C_1-6 алкил. Гетероарильные группы и алкиленовые группы могут быть замещены 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 заместителями.

При использовании в данном документе символ «» указывает на точку, в которой указанный фрагмент прикреплен к остальной части молекулы. Иногда он называется точкой присоединения. Точка присоединения также может быть обозначена коротким тире «-», например -Br.

Данное изобретение основано, по меньшей мере частично, на циклических пептидах, являющихся антагонистами рецепторов соматостатина (SSTR). Циклические пептиды по настоящему изобретению часто избирательны к конкретному SSTR, например, SSTR 2.

Иллюстративные варианты реализации настоящего изобретения включают соединение, имеющее структуру формулы II:

Формула II

или его соль, где:

R^C представляет собой OH или NH₂;

R^N представляет собой H, CH₃ или ацетил;

R¹ выбран из группы, состоящей из следующих соединений: C_6-10 арил, 5-10-членный гетероарил, -C_1-6 алкилен(C_6-10 арил) и -C_1-6 алкилен(5-10-членный гетероарил), где C_6-10 арил и C_6-10 арил -C_1-6алкилен(C_6-10 арила) и 5-10-членный гетероарил и 5-10-членный гетероарил -C_1-6 алкилен(5-10-членного гетероарила) необязательно замещены одним или несколькими заместителями, и где C_1-6 алкилен -C_1-6 алкилен(C_6-10 арила) и -C_1-6алкилен(5-10-членного гетероарила) необязательно замещен одним или несколькими заместителями;

R³ выбран из группы, состоящей из следующих соединений:

(i) C_6-10 арил, который необязательно замещен одним или несколькими заместителями;

(ii) 5-10-членный гетероарил, который необязательно замещен одним или несколькими заместителями;

(iii) -C_1-6алкилен(C_6-10 арил), где C_6-10 арил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C_1-6алкилен необязательно замещен одним или несколькими заместителями;

(iv) -C_1-6алкилен(5-10-членный гетероарил), где 5-10-членный гетероарил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C_1-6алкилен необязательно замещен одним или несколькими заместителями;

(v) -NR²⁷C(O)R²⁸ или -C_1-6 алкилен-NR²⁷C(O)R²⁸, где:

R²⁷ представляет собой H или C_1-6алкил;

R²⁸ выбран из группы, состоящей из следующих соединений: C_1-6алкил, C_6-10 арил, 5-10-членный гетероарил, и -NR²⁹R³⁰, где C_1-6алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями; и

где каждый из R²⁹ и R³⁰ независимо выбран из группы, состоящей из следующих соединений: H, C_1-6алкил, C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил, где C_1-6 алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, и где C_6-10 арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями;