СРЕДСТВО ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ ИЛИ ЛЕЧЕНИЯ АЛКОГОЛЬНОЙ ЗАВИСИМОСТИ И ЗАВИСИМОСТИ ОТ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ Российский патент 2011 года по МПК A61K31/454 A61K31/517 A61P25/30 A61P25/32 A61P25/34 A61P25/36 

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к средству для профилактики или лечения злоупотребления психоактивными веществами и зависимости от психоактивных веществ, которое содержит агонист рецептора ORL-1 в качестве активного ингредиента.

Уровень техники

После клонирования δ-, κ-, µ-рецепторов в 1994 был клонирован рецептор, подобный опиоидным рецепторам (ORL-1), в качестве четвертого члена семейства опиоидных рецепторов (FEBS Lett. 347, 284-288, 1994, FEBS Lett. 341, 33-38, 1994). Хотя ORL-1-рецептор имеет приблизительно 60%-ную гомологию с другими опиоидными рецепторами, он, безусловно, отличается от других опиоидных рецепторов, так как неселективный антагонист опиоидных рецепторов, налоксон, не связывается с ORL-1-рецептором (FEBS Lett. 341, 33-38, 1994). Хотя ORL-1-рецептор экспрессирован в периферических органах, таких как кишечник, селезенка и так далее, он также широко экспрессирован в центральной нервной системе, особенно в коре головного мозга/кортикальном слое, в гиппокампе, гипоталамусе, миндалевидном теле и в спинном мозге (Eur. J. Pharmacol. 340, 1-15, 1997, Pharmacol. Rev. 53, 381-415, 2001).

В 1995 году двумя различными исследовательскими группами во Франции и в Швейцарии одновременно был идентифицирован эндогенный лиганд для ORL-1-рецептора и назван ноцицептином (Nature 377, 532-535, 1995) и орфанином FQ (Science 270, 792-794, 1995) соответственно. Ноцицептин представляет собой пептид, состоящий из 17 аминокислотных остатков, и играет важную роль в функциональной деятельности центральной нервной системы, такой как обучение, память, беспокойство и стресс (Br. J. Pharmacol. 129, 1261-1283, 2000).

Злоупотребление психоактивными веществами и зависимость от психоактивных веществ вызываются любым из следующих классов веществ: спиртом, амфетамином, метамфетамином, экстрактом из семян конопли (каннабисом) (включая марихуану, гашиш), кокаином, галлюциногенами (включая ЛСД, мескалин, метилендиоксиамфетамин (MDMA)), никотином, опиоидами (включая морфин, героин, кодеин, метадон), фенциклидином, кетамином, барбитуратами, бензодиазепинами (включая диазепам, триазолам), веществами, применяемыми при ингаляции (включая толуол, разбавитель для краски).

Известно, что ноцицептин, эндогенный агонист для ORL-1-рецептора, эффективен при алкогольной зависимости (Ciccocioppo et al., Psychopharmacology (Berl.) 141, 220-224, 1999; Ciccocioppo et al., Psychopharmacology (Berl.) 172, 170-178, 2004; Martin-Fardon et al., NeuroReport. 11, 1939-1943, 2000), при морфинной или кокаиновой зависимости (Sakoori et al., Psychopharmacology (Berl.) 172, 129-136, 2004), при метамфетаминовой зависимости (Zhao et al., NeuroReport. 14, 2383-2385, 2003).

Кроме того, бупренорфин, частичный агонист µ-опиоидных рецепторов и ORL-1-рецепторов, использовали в клинических исследованиях для лечения героиновой зависимости во многих странах, включая Соединенные Штаты Америки, Австралию, Швецию и Францию (Kakko et al., Lancet 361, 662-668, 2003; Ling et al., Addiction 93, 475-486, 1998). Бупренорфин также снижает использование кокаина амбулаторными пациентами, страдающими двойственной зависимостью как от опиатов, так и от кокаина (Montoya et al., Clin. Pharmacol. Ther. 75, 34-48, 2004; Schottenfeld et al., Biol. Psychiatry 34, 66-74, 1993). В последнее время накоплены данные в поддержку его эффективности для лечения злоупотребления алкоголем и алкогольной зависимости (Ciccocioppo et al., Biol. Psychiatry 61, 4-12, 2007).

Следовательно, предполагают, что агонист ORL-1-рецептора с малой молекулой будет эффективен для профилактики или лечения злоупотребления психоактивными веществами и зависимости от психоактивных веществ. Однако первоначально синтезированный агонист ORL-1-рецептора Ro64-6198 не имел успеха в снижении потребления алкоголя и до некоторой степени увеличил его при высокой дозе (Economidou et al., Peptides 27, 3299-3306, 2006). Такой эффект, вероятно, вызван его остаточной агонистической активностью на µ-опиоидных рецепторах.

Соединение, представленное формулой (I), приведенной ниже, например (R)-2-{3-[1-(аценафтен-1-ил)пиперидин-4-ил]-2,3-дигидро-2-оксо-бензимидазол-1-ил}-N-метилацетамид (то же самое, что и 2-{3-[1-((1R)-аценафтен-1-ил)пиперидин-4-ил]-2,3-дигидро-2-оксобензимидазол-1-ил}-N-метилацетамид), является еще одним агонистом, который обладает высокоизбирательным сродством к ORL-1-рецепторам (WO 03/082333).

Раскрытие изобретения

Авторы настоящего изобретения оценили эффективность агониста ORL-1-рецептора, (R)-2-{3-[1-(аценафтен-1-ил)пиперидин-4-ил]-2,3-дигидро-2-оксобензимидазол-1-ил}-N-метилацетамида, в экспериментальной модели на крысе с алкогольной зависимостью и обнаружили, что это соединение значительно ингибирует употребление алкоголя в экспериментальной модели на крысе. Дополнительные исследования имели результатом доработку настоящего изобретения.

Таким образом, настоящее изобретение предусматривает следующее.

1. Средство для профилактики или лечения злоупотребления психоактивными веществами и зависимости от психоактивных веществ, которое содержит соединение, представленное формулой (I)

,

где

R¹ представляет собой

(1) водород,

(2) низший алкил,

(3) низший алкенил,

(4) -С(О)-низший алкил,

(5) -С(О)О-низший алкил,

(6) -С(О)-фенил (фенильная группа может быть замещена низшим алкилом, галогеном, низшей алкоксигруппой, феноксигруппой или бензилоксигруппой),

(7) низший алкил-карбоксил,

(8) низший алкил-С(О)-фенил (фенильная группа может быть замещена низшим алкилом, галогеном, низшей алкоксигруппой, феноксигруппой или бензилоксигруппой),

(9) низший алкил-С(О)О-низший алкил,

(10) низший алкенил-С(О)О-низший алкил,

(11) низший алкил-О-низший алкил,

(12) низший алкил-С(О)NR³R⁴,

(13) -S(O)₂-низший алкил,

(14) -S(O)₂-фенил (фенильная группа может быть замещена низшим алкилом, галогеном, низшей алкоксигруппой, феноксигруппой или бензилоксигруппой),

(15) низший алкил-S-низший алкил,

(16) низший алкил-S(O)-низший алкил,

(17) низший алил-S(O)₂-низший алкил,

(18) низший алкил-S(O)₂NR³R⁴,

(19) фенил (фенильная группа может быть замещена низшим алкилом, галогеном, низшей алкоксигруппой, феноксигруппой или бензилоксигруппой) или

(20) бензил (фенильная группа может быть замещена низшим алкилом, галогеном, низшей алкоксигруппой, феноксигруппой или бензилоксигруппой),

R² представляет собой водород, низший алкил, галоген, низшую алкоксигруппу, феноксигруппу, бензилоксигруппу, трифторметил, нитрогруппу, аминогруппу или цианогруппу,

R³ и R⁴

могут быть одинаковыми или различными, и каждый из них представляет собой водород, низший алкил или низший алкенил, или R³ и R⁴ могут связываться посредством смежного атома азота с образованием насыщенного азотсодержащего гетерокольца (гетерокольцо может быть замещено низшим алкилом, галогеном, низшей алкоксигруппой, феноксигруппой или бензилоксигруппой), и

Х представляет собой O или S),

или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента.

2. Средство согласно вышеприведенному абзацу 1, где злоупотребление психоактивными веществами и зависимость от психоактивных веществ представляет собой злоупотребление алкоголем, амфетамином, метамфетамином, каннабисом, кокаином, галлюциногенами, никотином, опиоидами, фенциклидином, кетамином, барбитуратами, бензодиазепинами или веществами, применяемыми при ингаляции, и зависимость от алкоголя, амфетамина, метамфетамина, каннабиса, кокаина, галлюциногенов, никотина, опиоидов, фенциклидина, кетамина, барбитуратов, бензодиазепинов или веществ, применяемых при ингаляции.

3. Средство согласно вышеприведенному абзацу 1, где злоупотребление психоактивными веществами и зависимость от психоактивных веществ представляет собой злоупотребление алкоголем и зависимость от алкоголя.

4. Средство согласно вышеприведенному абзацу 1, где соединение, представленное формулой (I), или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой соединение, выбранное из

[1] (RS)-1-[1-(аценафтен-1-ил)пиперидин-4-ил]-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-она,

[2] (RS)-1-[1-(аценафтен-1-ил)пиперидин-4-ил]-1,3-дигидро-5-фтор-2Н-бензимидазол-2-она,

[3] (RS)-1-[1-(аценафтен-1-ил)пиперидин-4-ил]-1,3-дигидро-6-фтор-2Н-бензимидазол-2-она,

[4] этил (RS)-2-{3-[1-(аценафтен-1-ил)пиперидин-4-ил]-2,3-дигидро-2-оксо-бензимидазол-1-ил}ацетата,

[5] (RS)-2-{3-[1-(аценафтен-1-ил)пиперидин-4-ил]-2,3-дигидро-2-оксо-бензимидазол-1-ил}уксусной кислоты,

[6] дигидрохлорида (RS)-1-[1-(аценафтен-1-ил)пиперидин-4-ил]-3-(2-оксо-2-пиперазин-1-илэтил)-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-она,

[7] дигидрохлорида (RS)-1-[1-(аценафтен-1-ил)пиперидин-4-ил]-3-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-она,

[8] гидрохлорида (RS)-1-[1-(аценафтен-1-ил)пиперидин-4-ил]-3-(2-морфолин-4-ил-2-оксоэтил)-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-она,

[9] (RS)-1-[1-(аценафтен-1-ил)пиперидин-4-ил]-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-тиона,

[10] (RS)-1-[1-(аценафтен-1-ил)пиперидин-4-ил]-1,3-дигидро-3-метил-2Н-бензимидазол-2-тиона,

[11] (R)-1-[1-(аценафтен-1-ил)пиперидин-4-ил]-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-она,

[12] (S)-1-[1-(аценафтен-1-ил)пиперидин-4-ил]-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-она,

[13] (R)-3-ацетил-1-[1-(аценафтен-1-ил)пиперидин-4-ил]-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-она,

[14] (R)-1-[1-(аценафтен-1-ил)пиперидин-4-ил]-3-метансульфонил-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-она,

[15] этил (R)-2-{3-[1-(аценафтен-1-ил)пиперидин-4-ил]-2,3-дигидро-2-оксобензимидазол-1-ил}ацетата,

[16] (R)-2-{3-[1-(аценафтен-1-ил)пиперидин-4-ил]-2,3-дигидро-2-оксобензимидазол-1-ил}уксусной кислоты,

[17] дигидрохлорида (R)-1-[1-(аценафтен-1-ил)пиперидин-4-ил]-3-(2-оксо-2-пиперазин-1-илэтил)-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-она,

[18] (R)-2-{3-[1-(аценафтен-1-ил)пиперидин-4-ил]-2,3-дигидро-2-оксобензимидазол-1-ил}-N-метилацетамида,

[19] (R)-2-{3-[1-(аценафтен-1-ил)пиперидин-4-ил]-2,3-дигидро-2-оксобензимидазол-1-ил}-N,N-диметилацетамида и

[20] (R)-2-{3-[1-(аценафтен-1-ил)пиперидин-4-ил]-2,3-дигидро-2-оксобензимидазол-1-ил}ацетамида.

5. Средство согласно вышеприведенному абзацу 1, где соединение, представленное формулой (I), представляет собой (R)-2-{3-[1-(аценафтен-1-ил)пиперидин-4-ил]-2,3-дигидро-2-оксобензимидазол-1-ил}-N-метилацетамид.

Настоящее изобретение дополнительно обеспечивает следующее.

6. Применение соединения, представленного формулой (I)

,

где R¹, R² и Х являются такими же, как определено выше,

или его фармацевтически приемлемой соли для производства средства для профилактики или лечения злоупотребления психоактивными веществами и зависимости от психоактивных веществ.

7. Способ профилактики или лечения злоупотребления психоактивными веществами и зависимости от психоактивных веществ, который включает введение эффективного количества соединения, представленного формулой (I)

,

где R¹, R² и Х являются такими же, как определено выше,

или его фармацевтически приемлемой соли.

В настоящем описании изобретения низший алкил означает алкил, имеющий 1-6 атомов углерода, такой как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил или гексил, низший алкенил означает алкенил, имеющий 2-6 атомов углерода, такой как винил, 1-пропенил, 2-пропенил, изопропенил, 1-бутенил, 2-бутенил или 3-бутенил, низшая алкоксигруппа означает алкоксигруппу, имеющую 1-6 атомов углерода, такую как метоксигруппа, этоксигруппа, пропоксигруппа, изопропоксигруппа, бутоксигруппа, изобутоксигруппа, втор-бутоксигруппа, трет-бутоксигруппа, пентилоксигруппа, изопентилоксигруппа или гексилоксигруппа, и галоген означает хлор, фтор, йод или бром.

Краткое описание чертежей

На фиг.1 показан протокол испытания по отмене алкоголя (алкогольной абстиненции).

На фиг.2 показано действие соединения А на симптомы при отмене алкоголя (симптомы при алкогольной абстиненции).

На фиг.3 показан протокол испытания по измерению потребления этанола крысами msP (алкогольпредпочитающие крысы Marchigian Sardinian).

На фиг.4 показано действие соединения А на потребление этанола крысами msP.

На фиг.5 показан протокол испытания по возобновлению приема, вызванному йохимбином, у крыс msP.

На фиг.6 показано действие соединения А на возобновление приема, вызванное йохимбином, у крыс msP.

Фиг.7 показывает протокол испытания по предпочтению мест введения психоактивного вещества крысами msP.

На фиг.8 показан эффект соединения А на предпочтение мест введения психоактивного вещества у крыс msP.

Эффект изобретения

Настоящее изобретение обеспечивает средство, эффективное для профилактики или лечения злоупотребления психоактивными веществами и зависимости от психоактивных веществ. Более конкретно, настоящее изобретение обеспечивает фармацевтическое средство, полезное для профилактики или лечения избыточного употребления алкоголя, алкогольной зависимости и тому подобного, а также фармацевтическое средство, полезное для профилактики или лечения злоупотребления другими психоактивными веществами, такими как амфетамин, метамфетамин, каннабис, кокаин, галлюциногены, никотин, опиоиды, фенциклидин, кетамин, барбитураты, бензодиазепины, вещества, применяемые при ингаляциях, и тому подобное, и зависимости от них.

Лучший вариант осуществления изобретения

Настоящее изобретение объяснено подробно ниже.

В настоящем изобретении «злоупотребление психоактивными веществами и зависимость от психоактивных веществ» включает злоупотребление алкоголем, амфетамином, метамфетамином, каннабисом (включая марихуану, гашиш), кокаином, галлюциногенами (включая ЛСД, мескалин, метилендиоксиметамфетамин (МДМА)), никотином, опиоидами (включая морфин, героин, кодеин, метадон), фенциклидином, кетамином, барбитуратами, бензодиазепинами (включая диазепам, триазолам), веществами, применяемыми при ингаляциях (включая толуол, разбавитель для краски) и тому подобное, и зависимость от них.

Средство для профилактики или лечения злоупотребления психоактивными веществами и зависимости от психоактивных веществ по настоящему изобретению (в дальнейшем в этом документе иногда называется как фармацевтическое средство по настоящему изобретению) содержит соединение, представленное указанной выше формулой (I), или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента.

В соединении, представленном формулой (I), предпочтительно группа R¹ представляет собой -С(О)-низший алкил, низший алкил-С(О)NR³R⁴ (одна группа из двух, R³ или R⁴, представляет собой водород, а другая представляет собой низший алкил) или низший алкил-С(О)NR³R⁴, где R³ и R⁴ связываются посредством смежного атома азота с образованием насыщенного азотсодержащего гетерокольца (гетерокольцо может быть замещено низшим алкилом, галогеном, низшей алкоксигруппой, феноксигруппой или бензилоксигруппой). Предпочтительно группа R² представляет собой водород, и предпочтительно Х представляет собой О.

Следующие соединения, включенные в формулу (I), являются более предпочтительными в настоящем изобретении.

(RS)-1-[1-(аценафтен-1-ил)пиперидин-4-ил]-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он,

(R)-1-[1-(аценафтен-1-ил)пиперидин-4-ил]-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он,

(S)-1-[1-(аценафтен-1-ил)пиперидин-4-ил]-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он,

(R)-3-ацетил-1-[1-(аценафтен-1-ил)пиперидин-4-ил]-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он,

(R)-2-{3-[1-(аценафтен-1-ил)пиперидин-4-ил]-2,3-дигидро-2-оксобензимидазол-1-ил}-N-метилацетамид и

(R)-1-[1-(аценафтен-1-ил)пиперидин-4-ил]-3-(2-оксо-2-пиперазин-1-илэтил}-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он.

В настоящем описании изобретения (R)-2-{3-[1-(аценафтен-1-ил)пиперидин-4-ил]-2,3-дигидро-2-оксобензимидазол-1-ил}-N-метилацетамид является наиболее предпочтительным соединением.

Соединение, представленное формулой (I), может быть синтезировано в соответствии со способами, описанными в WO 03/082333.

В настоящем описании изобретения (R)-2-{3-[1-(аценафтен-1-ил)пиперидин-4-ил]-2,3-дигидро-2-оксобензимидазол-1-ил}-N-метилацетамид иногда называют соединением А. В качестве фармацевтически приемлемой соли могут быть упомянуты кислотно-аддитивные соли с неорганической кислотой и органической кислотой.

Фармацевтическое средство по настоящему изобретению может быть введено перорально или неперорально. Лекарственная форма включает таблетку, капсулу, гранулу, порошок, инъекционный раствор, таблетку для перорального введения, лосьон, линимент, мазь, суппозиторий и тому подобное. Они могут быть приготовлены с использованием широко используемых технологий.

Количество соединения (I) или его фармацевтически приемлемой соли, активного ингредиента в этих составах, составляет 0,1-100% по массе, подходяще 1-50% по массе. Кроме того, доза может быть определена надлежащим образом в зависимости от симптомов, возраста, лекарственной формы и тому подобного. В лекарственной форме для перорального применения доза составляет обычно 0,1-5000 мг, предпочтительно 1-1000 мг в день и может быть введена разовой дозой или разделенными дозами.

Примеры

Хотя пример и экспериментальные примеры показаны ниже, однако эти примеры приведены для лучшего понимания настоящего изобретения, а не для ограничения объема настоящего изобретения.

Фармакологическое действие фармацевтического средства по настоящему изобретению объяснено путем экспериментальных примеров.

Экспериментальный пример 1: Влияние на симптомы при отмене алкоголя (симптомы при алкогольной абстиненции) у крыс Wistar.

(Экспериментальный способ)

В этом исследовании используют самцов крыс Wistar. В соответствии с протоколом, показанным на фиг.1, крысам перорально дают 12-15 г этанола на кг/масса тела в течение 24 часов в первый день и во второй день и 9-10 г этанола на кг/масса тела в течение 12 часов с третьего дня по пятый день. Соединение А вводят перорально дозами 0,3 и 1 мг на кг/масса тела дважды через 2 часа и через 7 часов после последнего введения этанола. Наблюдают четыре типа симптомов при алкогольной абстиненции, такие как издавание звуков, вентромедиальная ретракция конечностей, окоченение хвоста, тремор хвоста, и проводят балльную оценку по следующей шкале оценок, состоящей из 3-х оценок: слабый = 0, умеренный = 1, сильный = 2.

(Результаты)

Как показано на фиг.2, 0,3 и 1 мг соединения А на кг/масса тела существенно и дозозависимо снижают балльные оценки вентромедиальной ретракции конечностей, окоченения хвоста, тремора хвоста, которые наблюдают через 8-24 часа после последнего введения этанола.

Экспериментальный пример 2: Влияние на употребление алкоголя крысами msP.

(Экспериментальный способ)

В этом исследовании используют генетически отобранных алкогольпредпочитающих самцов крыс, известных как алкогольпредпочитающие крысы Marchigian Sardinian (msP) (Addiction Biol., 11, 339-355, 2006). Как показано на фиг.3, крыс помещают в обратные условия смены светового периода и темного периода (выключают свет в 8:30, включают свет в 20:30) и измеряют потребление этанола каждодневно при свободном выборе между водой и 10%-ным раствором этанола. Соединение А при дозах 0,3 и 1 мг на кг/масса тела вводят перорально дважды в течение 9 дней за 1 час до наступления темного периода и через 8 часов после наступления темного периода.

(Результаты)

Как показано на фиг.4, 0,3 и 1 мг соединения А на кг/масса тела существенно и дозозависимо снижают потребление этанола у крыс msP. Такой эффект является продолжительным и существенным в течение 9 дней после прекращения приема соединения А.

Экспериментальный пример 3: Влияние на вызванное йохимбином возобновление поведения поиска алкоголя у крыс msP.

(Экспериментальный способ)

В этом исследовании используют генетически отобранных алкогольпредпочитающих самцов крыс, известных как крысы msP (Addiction Biol. 11, 339-355, 2006). Как показано на фиг.5, крыс обучают самостоятельно принимать 10%-ный (масса/объем) раствор этанола ежедневными 30-минутными курсами при режиме подкрепления во время обучения с фиксированным отношением числа реакций и подкреплений 1 (FR 1), где каждая реакция имеет результатом доставку 0,1 мл жидкости. После получения стабильной базовой линии для самостоятельного приема 10%-ного раствора этанола крыс подвергают 30-минутным курсам пресечения доступа к раствору этанола в течение 15 последующих дней. Курсы пресечения доступа к раствору этанола идентичны курсам самостоятельного приема 10%-ного раствора этанола, однако алкоголь уже не является доступным. Начиная с 10 дня пресечения доступа к раствору этанола, крыс делят на три группы со схожими уровнями базовой линии реагирования на 10%-ный раствор этанола. В течение шести последующих дней за 1 час до курса самостоятельного приема и через 8 часов после этого курса каждой группе крыс перорально дают носитель, 0,3 мг/кг соединения А или 1,0 мг/кг соединения А. После курсов пресечения доступа к раствору этанола крысам дают йохимбин (1,25 мг/кг, внутрибрюшинное введение (i.p.)) за 35 минут до испытательных курсов. 30-минутное испытание возобновления (поведения поиска алкоголя) проводят в условии пресечения доступа к раствору этанола.

Йохимбин используют для этого исследования в качестве стрессогенного фактора, так как йохимбин, как известно, вызывает стресс и состояния, подобные беспокойству, как у людей, так и у млекопитающих, отличных от человека (Bremner et al., 1996; Charney et al., 1983; Holmberg et al., 1983).

(Результаты)

Как показано на фиг.6, лечение с использованием 1 мг/кг соединения А значительно ослабляет вызванное стрессом на йохимбин возобновление поведения поиска алкоголя.

Экспериментальный пример 4: Исследование по вызыванию зависимости у крыс msP.

(Экспериментальный способ)

Используют двухкамерный ящик, разделенный гильотинной дверью. Как показано на фиг.7, в первые два дня крысам разрешают изучать ящик с гильотинной дверью, открытой на 15 минут (предварительная выработка условного рефлекса). В течение последующих 6 дней крыс лечат через день тремя введениями соединения А парами (0,3 и 1,0 мг на кг/масса тела, перорально) и тремя введениями носителя парами непосредственно перед размещением на 1 час в отведенную камеру с гильотинной дверью, закрытой для отделения камеры с лекарственным средством (выработка условного рефлекса). В день после последнего курса выработки условного рефлекса крыс помещают на 15 минут в ящик с открытой дверью. Измеряют время, проведенное в камере с парой лекарственных средств.

(Результаты)

Как показано на фиг.8, соединение А не индуцирует предпочтения мест ни при 0,3, ни при 1 мг на кг/масса тела, что позволяет предположить, что соединение А само по себе не вызывает зависимости.

Сравнение фармакологических профилей между соединением А и существующими лекарственными средствами в отношении алкогольной зависимости приведено в таблице 1. Хотя налтрексон и акампросат (оба продавались в Европе и в США) являются эффективными при избыточном употреблении алкоголя, однако такие лекарственные средства являются неэффективными при симптомах в случае отмены алкоголя (симптомах алкогольной абстиненции) и при вызванном стрессом возобновлении поведения поиска алкоголя или приема алкоголя.

Бензодиазепины, представленные диазепамом, используют для лечения симптомов алкогольной абстиненции, но известно, что бензодиазепины сами по себе имеют недостаток, заключающийся в индуцировании зависимости.

Альфа-2 адренергические агонисты, представленные клонидином, также эффективны при симптомах алкогольной абстиненции (Dobrydnjov et al., Anesth Analg. 98, 738-744, 2004), однако неэффективны при излишнем употреблении алкоголя и при вызванном стрессом возобновлении поведения поиска алкоголя или приема алкоголя.

С другой стороны, соединение А обладает не только эффектом супрессии избыточного употребления алкоголя, но также эффектом уменьшения интенсивности симптомов алкогольной абстиненции и эффектом супрессии вызванного стрессом возобновления поведения поиска алкоголя или приема алкоголя. Кроме того, соединение А само по себе не вызывает зависимости. Исходя из этих результатов полагают, что соединение А является хорошим средством для профилактики или лечения злоупотребления алкоголем и алкогольной зависимости и злоупотребления другими психоактивными веществами и зависимости от других психоактивных веществ.

Таблица 1   Эффект уменьшения интенсивности симптомов алкогольной абстиненции Эффект супрессии избыточного употребления алкоголя Эффект супрессии вызванного стрессом возобновления поведения поиска или приема алкоголя Присутствие/отсутствие зависимости Налтрексон Никакого Да, есть Никакого Отсутствует Акампросат Никакого Да, есть Никакого Отсутствует Диазепам Да, есть Никакого Никакого Присутствует Клонидин Да, есть Никакого Никакого Отсутствует Соединение А Да, есть Да, есть Да, есть Отсутствует

Пример 1: пример состава

(таблетка)

Следующие ингредиенты смешивают в соответствии с традиционным способом в стандартном аппарате и таблетируют.

Соединение А 10 мг Микрокристаллическая целлюлоза 180 мг Кукурузный крахмал 300 мг Лактоза 600 мг Стеарат магния 15 мг

Промышленная применимость

Фармацевтическое средство по настоящему изобретению может быть использовано в качестве средства для профилактики или лечения злоупотребления психоактивными веществами и зависимости от психоактивных веществ.

Эта заявка основана на заявке на европейский патент EP № 061223368, поданной 16 октября 2006 г., содержание которой полностью включено в настоящее описание путем этой ссылки.

Изобретение относится к средству и применению его для профилактики или лечения злоупотребления психоактивными веществами и зависимости от психоактивных веществ, которое содержит соединение формулы (R)-2-{3-[1-(аценафтен-1-ил)пиперидин-4-ил]-2,3-дигидро-2-оксо-бензимидазол-1-ил}-N-метилацетамид или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента. Указанное соединение, являющееся агонистом и имеющее высокоизбирательное сродство к ORL-1-рецепторам, обладает эффектами снижения интенсивности симптомов алкогольной абстиненции и суппрессии избыточного употребления алкоголя и других психоактивных веществ. 2 н. и 16 з.п. ф-лы, 1 табл., 8 ил.

1. Средство для лечения злоупотребления психоактивными веществами и зависимости от психоактивных веществ, которое содержит (R)-2-{3-[1-(аценафтен-1-ил)пиперидин-4-ил]-2,3-дигидро-2-оксобензимидазол-1-ил}-N-метилацетамид или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента.

2. Средство по п.1, где злоупотребление психоактивными веществами и зависимость от психоактивных веществ представляет собой злоупотребление алкоголем, амфетамином, метамфетамином, каннабисом, кокаином, галлюциногенами, никотином, опиоидами, фенциклидином, кетамином, барбитуратами, бензодиазепинами или веществами, применяемыми при ингаляции, и зависимость от алкоголя, амфетамина, метамфетамина, каннабиса, кокаина, галлюциногенов, никотина, опиоидов, фенциклидина, кетамина, барбитуратов, бензодиазепинов или веществ, применяемых при ингаляции.

3. Средство по п.1, где злоупотребление психоактивными веществами и зависимость от психоактивных веществ представляет собой злоупотребление алкоголем и зависимость от алкоголя.

4. Средство по п.1, которое предназначено для уменьшения симптомов отмены.

5. Средство по п.1, которое предназначено для снижения избыточного потребления психоактивного вещества.

6. Средство по п.1, которое предназначено для снижения вызванного стрессом возобновления приема психоактивного вещества.

7. Средство по п.1, которое предназначено для
(i) уменьшения симптомов отмены; и
(ii) снижения избыточного потребления психоактивного вещества.

8. Средство по п.1, которое предназначено для
(i) уменьшения симптомов отмены;
(ii) снижения избыточного потребления психоактивного вещества; и
(iii) снижения вызванного стрессом возобновления приема психоактивного вещества.

9. Средство по пп.4, 5, 6, 7 или 8, где злоупотребление психоактивными веществами и зависимость от психоактивных веществ представляет собой злоупотребление алкоголем и зависимость от алкоголя.

10. Применение (R)-2-{3-[1-(аценафтен-1-ил)пиперидин-4-ил]-2,3-дигидро-2-оксобензимидазол-1-ил}-N-метилацетамида или его фармацевтически приемлемой соли для производства средства для профилактики или лечения злоупотребления психоактивными веществами и зависимости от психоактивных веществ.

11. Применение по п.10, где злоупотребление психоактивными веществами и зависимость от психоактивных веществ представляет собой злоупотребление алкоголем, амфетамином, метамфетамином, каннабисом, кокаином, галлюциногенами, никотином, опиоидами, фенциклидином, кетамином, барбитуратами, бензодиазепинами или веществами, применяемыми при ингаляции, и зависимость от алкоголя, амфетамина, метамфетамина, каннабиса, кокаина, галлюциногенов, никотина, опиоидов, фенциклидина, кетамина, барбитуратов, бензодиазепинов или веществ, применяемых при ингаляции.

12. Применение по п.10, где злоупотребление психоактивными веществами и зависимость от психоактивных веществ представляет собой злоупотребление алкоголем и зависимость от алкоголя.

13. Применение по п.10, где средство предназначено для уменьшения симптомов отмены.

14. Применение по п.10, где средство предназначено для снижения избыточного потребления психоактивного вещества.

15. Применение по п.10, где средство предназначено для снижения вызванного стрессом возобновления приема психоактивного вещества.

16. Применение по п.10, где средство предназначено для
(i) уменьшения симптомов отмены; и
(ii) снижения избыточного потребления психоактивного вещества.

17. Применение по п.10, где средство предназначено для
(i) уменьшения симптомов отмены;
(ii) снижения избыточного потребления психоактивного вещества; и
(iii) снижения вызванного стрессом возобновления приема психоактивного вещества.

18. Применение по пп.13, 14, 15, 16 или 17, где злоупотребление психоактивными веществами и зависимость от психоактивных веществ представляет собой злоупотребление алкоголем и зависимость от алкоголя.