БЕНЗИМИДАЗОЛЬНОЕ СОЕДИНЕНИЕ И ЕГО ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЕ ПРИМЕНЕНИЕ Российский патент 2012 года по МПК C07D401/04 A61K31/454 A61P25/00 A61P25/20 A61P25/30 A61P25/32 

Область техники, к которой относится изобретение

Изобретение относится к найденному соединению, которое является агонистом рецептора ORL-1, пригодным для фармацевтического применения, или к его соли, или к содержащему его лекарственному средству.

Уровень техники

Рецептор ORL-1 (подобный опиоидному рецептору 1) (см. непатентный документ 1, непатентный документ 2) представляет собой рецептор, обнаруженный в 1994 году в качестве четвертого опиодного рецептора вслед за рецепторами δ, κ и μ, и его аминокислотная последовательность приблизительно на 60% гомологична аминокислотной последовательности других опиоидных рецепторов. Тем не менее, он явно отличается от других опиоидных рецепторов тем, что не связывается с налоксоном, который является неселективным антагонистом опиоидных рецепторов (см. непатентный документ 2). Хотя рецептор ORL-1 экспрессируется также в периферийных органах, таких как кишечник, селезенка и т.д., он широко распространен в основном в центральной нервной системе и, в частности, в значительной степени экспрессируется в коре головного мозга, гиппокампе, гипоталамусе, миндалевидном теле и спинном мозге (см. непатентный документ 3, непатентный документ 4).

В 1995 эндогенные лиганды для рецепторов ORL-1 были последовательно идентифицированы группами исследователей во Франции и Швейцарии и названы ноцицептином (см. непатентный документ 5) и орфанином FQ (см. непатентный документ 6). Сообщалось, что ноцицептин представляет собой пептид, включающий 17 аминокислот, который играет важную роль в функциях центральной нервной системы, таких как обучение, память, страх и стресс (см. непатентный документ 7).

В частности, сообщалось, что инъекции следовых количеств ноцицептина в гиппокамп крыс вызывает у них расстройство обучения в методе обучения в водном лабиринте (см. непатентный документ 8), и что мышь-нокаут, лишенная рецептора ноцицептина, быстрее приобретает навыки в методе обучения в водном лабиринте, по сравнению с нормальной мышью (дикого типа), а также что мышь-нокаут демонстрирует повышенную долговременную потенциацию (LTP) в гиппокампе, по сравнению с нормальной мышью (см. непатентный документ 9). Таким образом, считается, что ноцицептин оказывает супрессирующее действие на функции памяти и обучения. Кроме того, сообщалось, что введение ноцицептина в желудочек головного мозга крысы оказывает антифобическое действие, практически эквивалентное действию диазепама в поведенческих фармацевтических тестах, таких как тест конфликтной ситуации, светотемновой тест, тест приподнятого крестообразного лабиринта и т.п. (см. непатентный документ 10). Кроме того, сообщалось, что мышь-нокаут без рецептора ноцицептина демонстрирует повышенную подверженность стрессу и нарушенную способность адаптироваться к стрессу, по сравнению с нормальной мышью (см. непатентный документ 11). Другими словами, считается, что ноцицептин обладает физиологическим воздействием, которое оказывает защитное действие против страха и стресса, и считается, что агонист рецептора ORL-1 потенциально оказывает антифобическое действие, которое основывается на механизме, полностью отличном от механизма действия бензодиазепиновых соединений.

На основании вышесказанного полагают, что соединение, обладающее агонистической активностью по отношению к рецептору ORL-1, пригодно для лечения умственного расстройства, нейропатии и физиологического расстройства, в частности, для улучшения состояния при заболевании, вызванном страхом и стрессом, меланхолии, травматического поражения, потери памяти вследствие болезни Альцгеймера или другой деменции, симптома эпилепсии и конвульсии, симптомов острой и/или хронической боли, облегчения симптомов отмены лекарственного средства, включая абстинентные симптомы, вызванные прекращением злоупотребления лекарственными средствами, злоупотребления алкоголем, контроля водного баланса, экскреции Na⁺, расстройства артериального кровяного давления, нарушения режима питания, такого как ожирение и анорексия, и расстройства циркадного ритма сна (см. патентные документы с 1 по 9).

Непатентный документ 1: FEBS Lett. 347: 284-288, 1994

Непатентный документ 2: FEBS Lett. 341: 33-38, 1994

Непатентный документ 3: Eur. J. Pharmacol. 340: 1-15, 1997

Непатентный документ 4: Pharmacol. Rev. 53: 381-415, 2001

Непатентный документ 5: Nature 377: 532-535, 1995

Непатентный документ 6: Science 270: 792-794, 1995

Непатентный документ 7: Br. J. Pharmacol. 129, 1261-1283, 2000

Непатентный документ 8: Eur. J. Neurosci. 9, 194-197, 1997

Непатентный документ 9: Nature 394: 577-581, 1998

Непатентный документ 10: Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94, 14854-14858, 1997

Непатентный документ 11: Proc. Natl. Acad. Sci. USA 96, 10444-10449, 1999

Патентный документ 1: JP-A-2000-26466

Патентный документ 2: JP-A-11-228575

Патентный документ 3: JP-A-10-212290

Патентный документ 4: WO 99/36421

Патентный документ 5: WO 98/54168

Патентный документ 6: WO 01/39775

Патентный документ 7: WO 00/06545

Патентный документ 8: WO 03/082333

Патентный документ 9: WO 05/028466

Описание изобретения

Проблемы, решаемые настоящим изобретением

Сообщалось, что Ro64-6198, известный агонист рецептора ORL-1, обладает биодоступностью (ВА), составляющей 4% (Proc. Natl. Acad. Sci. USA 97: 4938-4943, 2000).

Авторы настоящего изобретения провели интенсивное изучение соединений, обладающих сродством к рецепторам ORL-1, в частности, соединений, обладающих агонистическим действием по отношению к рецепторам ORL-1, и обнаружили, что соединения, представленные следующей формулой (I), или их соли обладают сильным агонистическим действием по отношению к рецептору ORL-1, обладают повышенной метаболической устойчивостью и, как ожидается, будут обладать высокой биодоступностью; таким образом и было осуществлено настоящее изобретение.

Объектом изобретения является агонист рецептора ORL-1, который обладает сильным действием, показывает высокую селективность и обладает повышенной метаболической устойчивостью по сравнению с известными соединениями.

Средства решения проблемы

Таким образом, в настоящем изобретении предлагается следующее:

[1] Соединение, представленное формулой (I)

где цикл А означает один из радикалов

m и n одинаковы или различны и каждый означает целое число от 1 до 3;

R¹ означает атом водорода,

низший алкил,

низший алкенил,

-С(О)-низший алкил,

-С(О)О-низший алкил,

-С(О)-фенил, где фенил необязательно замещен низшим алкилом, атомом галогена, низшим алкокси, фенокси или бензилокси,

низший аклкил-карбоксил,

низший алкил-С(О)-фенил, где фенил необязательно замещен низшим алкилом, атомом галогена, низшим алкокси, фенокси или бензилокси,

низший алкил-С(О)О-низший алкил,

низший алкенил-С(О)О-низший алкил,

низший алкил-О-низший алкил,

низший алкил-С(О)-NR³R⁴,

-S(O)₂-низший алкил,

-S(O)₂-фенил, где фенил необязательно замещен низшим алкилом, атомом галогена, низшим алкокси, фенокси или бензилокси,

низший алкил-S-низший алкил,

низший алкил-S(О)-низший алкил,

низший алкил-S(О)₂-низший алкил,

низший алкил-S(О)-NR³R⁴,

низший алкил-NR³R⁴,

низший алкил-NR⁵-С(О)-низший алкил,

фенил, где фенил необязательно замещен низшим алкилом, атомом галогена, низшим алкокси, фенокси или бензилокси, или

бензил, где фенил необязательно замещен низшим алкилом, атомом галогена, низшим алкокси, фенокси или бензилокси;

R³ и R⁴ одинаковы или различны и каждый означает атом водорода, низший алкил, который необязательно замещен С_3-7 циклоалкилом, циклоалкил или низший алкенил, или R³ и R⁴ вместе с соседним атомом азота необязательно образуют насыщенный азотсодержащий гетероцикл, который необязательно замещен низшим алкилом, атомом галогена, низшим алкокси, фенокси или бензилокси;

R⁵ означает атом водорода, низший алкил или низший алкенил;

R² означает атом водорода, низший алкил, атом галогена, низший алкокси, трифторметил, нитро, амино или циано;

Ra и Rb одинаковы или различны и каждый означает атом водорода, низший алкил, атом галогена, низший алкокси, трифторметил, трифторметокси, гидроксил, нитро, амино, алканоиламино или циано,

при условии, что когда цикл А означает (с), то любой из Ra или Rb означает группу, отличную от атома водорода;

Х означает О или S;

Y означает CH₂, C(CH₃)₂, O, S, SO или SO₂; и

Z означает CH или N,

при условии, что когда цикл А означает (b), m равно 2, n равно 2, Y означает СН₂, а Х означает О, то R¹ является группой, отличной от атома водорода, низшего алкила, -С(О)-низшего алкила и -С(О)О-низшего алкила,

или его рацемическая смесь, или его соответствующий энантиомер, или его фармацевтически приемлемая соль.

[2] Соединение по п.[1], где R² означает атом водорода, а Х означает О, или его рацемическая смесь, или его соответствующий энантиомер, или его фармацевтически приемлемая соль.

[3] Соединение по п.[1], где R¹ означает низший алкил-С(О)-NR³R⁴ (один из R³ и R⁴ означает атом водорода) или низший алкил-С(О)-NR³R⁴ (R³ и R⁴ вместе с соседним атомом азота образуют насыщенный азотсодержащий гетероцикл, который необязательно замещен низшим алкилом, атомом галогена, низшим алкокси, фенокси или бензилокси),

или его рацемическая смесь, или его соответствующий энантиомер, или его фармацевтически приемлемая соль.

[4] Соединение по п.[1], которое выбрано из

2-{3-[1-(1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)пиперидин-4-ил]-2,3-дигидро-2-оксо-бензимидазол-1-ил}-N-метилацетамида,

2-{3-[1-(5-метил-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)пиперидин-4-ил]-2,3-дигидро-2-оксо-бензимидазол-1-ил}-N-метилацетамида,

2-{3-[1-(5-хлор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)пиперидин-4-ил]-2,3-дигидро-2-оксо-бензимидазол-1-ил}-N-метилацетамида,

2-{3-(1-индан-1-илпиперидин-4-ил)-2,3-дигидро-2-оксо-бензимидазол-1-ил}-N-метилацетамида,

1-(4-фтор-1-индан-1-илпиперидин-4-ил)-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-она,

2-{3-(4-метил-1-индан-1-илпиперидин-4-ил)-2,3-дигидро-2-оксо-бензимидазол-1-ил}-N-метилацетамида,

2-{3-(3,3-диметил-1-индан-1-илпиперидин-4-ил)-2,3-дигидро-2-оксо-бензимидазол-1-ил}-N-метилацетамида,

2-{3-[1-(1,2,2а,3,4,5-гексагидроаценафтилен-1-ил)пиперидин-4-ил]-2,3-дигидро-2-оксо-бензимидазол-1-ил}-N-метилацетамида,

2-{3-[1-(2,3,3а,4,5,6-гексагидро-1Н-фенален-1-ил)пиперидин-4-ил]-2,3-дигидро-2-оксо-бензимидазол-1-ил}-N-метилацетамида,

2-{3-[1-(2,3,3а,4,5,6-гексагидробензо[de]хромен-6-ил)пиперидин-4-ил]-2,3-дигидро-2-оксо-бензимидазол-1-ил}-N-метилацетамида,

2-{3-[1-(1,2,2а,3,4,5-гексагидроаценафтилен-5-ил)пиперидин-4-ил]-2,3-дигидро-2-оксо-бензимидазол-1-ил}-N-метилацетамида,

1-[1-(6-фтор-1,2,2а,3,4,5-гексагидроаценафтилен-1-ил)пиперидин-4-ил]-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-она,

2-{3-[1-(6-фтор-1,2,2а,3,4,5-гексагидроаценафтилен-1-ил)пиперидин-4-ил]-2,3-дигидро-2-оксо-бензимидазол-1-ил}-N-метилацетамида,

2-{3-[1-(5-фтораценафтен-1-ил)пиперидин-4-ил]-2,3-дигидро-2-оксо-бензимидазол-1-ил}-N-метилацетамида,

2-{3-[1-(3-хлораценафтен-1-ил)пиперидин-4-ил]-2,3-дигидро-2-оксо-бензимидазол-1-ил}-N-метилацетамида,

2-{3-[1-(5-хлораценафтен-1-ил)пиперидин-4-ил]-2,3-дигидро-2-оксо-бензимидазол-1-ил}-N-метилацетамида,

2-{3-[1-(8-хлораценафтен-1-ил)пиперидин-4-ил]-2,3-дигидро-2-оксо-бензимидазол-1-ил}-N-метилацетамида,

2-{3-[1-(5-метоксиаценафтен-1-ил)пиперидин-4-ил]-2,3-дигидро-2-оксо-бензимидазол-1-ил}-N-метилацетамида,

2-{3-[1-(5-гидроксиаценафтен-1-ил)пиперидин-4-ил]-2,3-дигидро-2-оксо-бензимидазол-1-ил}-N-метилацетамида и

2-{3-[1-(6-фтораценафтен-1-ил)пиперидин-4-ил]-2,3-дигидро-2-оксо-бензимидазол-1-ил}-N-метилацетамида,

или его рацемическая смесь, или его соответствующий энантиомер, или его фармацевтически приемлемая соль.

[5] Лекарственное средство для профилактики и/или лечения заболевания, связанного с рецептором ORL-1, которое содержит соединение (I) по п.[1] или его рацемическую смесь, или его соответствующий энантиомер, или его фармацевтически приемлемую соль.

[6] Лекарственное средство для профилактики и/или лечения заболевания центральной нервной системы, связанного с рецептором ORL-1, которое содержит соединение (I) по п.[1] или его рацемическую смесь, или его соответствующий энантиомер, или его фармацевтически приемлемую соль.

[7] Лекарственное средство для профилактики и/или лечения заболевания центральной нервной системы, которое содержит соединение (I) по п.[1], или его рацемическую смесь или его соответствующий энантиомер, или его фармацевтически приемлемую соль.

[8] Лекарственное средство для профилактики и/или лечения расстройства сна, которое содержит соединение (I) по п.[1] или его рацемическую смесь, или его соответствующий энантиомер, или его фармацевтически приемлемую соль.

[9] Лекарственное средство для профилактики и/или лечения алкоголизма, которое содержит соединение (I) по п.[1] или его рацемическую смесь, или его соответствующий энантиомер, или его фармацевтически приемлемую соль.

[10] Лекарственное средство для профилактики и/или лечения привыкания к чрезмерному употреблению лекарственных средств, которое содержит соединение (I) по п.[1] или его рацемическую смесь, или его соответствующий энантиомер, или его фармацевтически приемлемую соль.

[11] Лекарственное средство для профилактики и/или лечения страха или стрессового расстройства, которое содержит соединение (I) по п.[1] или его рацемическую смесь, или его соответствующий энантиомер, или его фармацевтически приемлемую соль.

В настоящем описании фармацевтически приемлемая соль охватывает кислотно-аддитивные соли с неорганической кислотой или органической кислотой и соли с неорганическими основаниями. Кроме того, настоящее изобретение охватывает также рацемическую смесь соединения (I) и его соответствующий энантиомер.

Полезность изобретения

Соединение (I) по настоящему изобретению обладает повышенным агонистическим действием по отношению к рецептору ORL-1 и пригодно для профилактики и/или лечения заболеваний, связанных с рецептором ORL-1, например, заболеваний центральной нервной системы (в частности, страха и стрессового расстройства, меланхолии, травматического повреждения, болезни Альцгеймера, деменции, расстройства сна, привыкания к чрезмерному употреблению лекарственных средств, алкоголизма), симптома острой и/или хронической боли, расстройства артериального кровяного давления или нарушений режима питания, таких как ожирение и анорексия. В частности, поскольку соединение по настоящему изобретению обладает лучшей метаболической устойчивостью и, как ожидается, обладает более высокой биодоступностью, по сравнению с известными из области техники соединениями, оно пригодно в качестве лекарственного вещества для приготовления лекарственного препарата.

Краткое описание чертежей

На фиг.1 показана агонистическая активность по отношению к рецептору ORL-1 для соединений по примерам 2, 4 и 8.

На фиг.2 показана агонистическая активность по отношению к рецептору ORL-1 для соединений по примерам 79 и 80.

На фиг.3 показана агонистическая активность по отношению к рецептору ORL-1 для соединений по примерам 104 и 110.

Наилучший вариант осуществления настоящего изобретения

Ниже приведены определения для каждого символа формулы (I). В данном описании определения применимы независимо от того, используется ли термин индивидуально или в комбинации.

“Низший алкил” означает С_1-6 алкил с прямой или разветвленной цепью, такой как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, вторичный бутил, третичный бутил, пентил, гексил и т.п., предпочтительно С_1-4 алкил с прямой или разветвленной цепью, более предпочтительно метил, этил, пропил и изопропил.

“Низший алкенил” означает С_2-6 алкенил с прямой или разветвленной цепью, такой как винил, 1-пропенил, 2-пропенил, изопропенил, 1-бутенил, 2-бутенил, 3-бутенил и т.п., предпочтительно С_2-4 алкенил с прямой или разветвленной цепью.

“Галоген” означает хлор, йод, фтор или бром, предпочтительно хлор, фтор или бром, наиболее предпочтительно фтор.

“Низший алкокси” означает С_1-6 алкокси с прямой или разветвленной цепью, такой как метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, вторичный бутокси, третичный бутокси, пентилокси, гексилокси и т.п., предпочтительно С_1-4 алкокси с прямой или разветвленной цепью, наиболее предпочтительно метокси.

“Алканоиламино” означает аминогруппу, содержащую С_2-6 алканоил, такую как ацетиламино, пропиониламино, бутириламино, пентаноиламино и т.п., предпочтительно ацетиламино.

“Циклоалкил” означает C_3-7 циклоалкил, такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и т.п., предпочтительно циклопропил.

“Насыщенный азотсодержащий гетероцикл, образованный R³ и R⁴ вместе с соседним атомом азота” означает 5- или 6-членный цикл, который необязательно дополнительно содержит от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из атома азота, кислорода и атома серы, такой как пиперидин, пирролидин, морфолин, тиоморфолин, пиперазин, метилпиперазин, тиазолидин, 2,4-диоксотиазолидин и т.п., предпочтительно означает пиперазин, морфолин, пирролидин и 2,4-диоксотиазолидин, наиболее предпочтительно пирролидин и 2,4-диоксотиазолидин.

“-C(O)-” означает карбонил.

“-NR⁵-C(O)-”, где значение R⁵ указано в вышеприведенной формуле (I), означает амид.

“-S(O)-” означает сульфинил.

“-S(O)₂-” означает сульфонил.

“Фармацевтически приемлемая соль” охватывает кислотно-аддитивные соли с неорганическими кислотами и органическими кислотами, такими как хлороводородная кислота, щавелевая кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота и т.п., и соли с неорганическими основаниями, такими как натрий, калий, кальций, магний и т.п.

Когда фенил или насыщенный азотсодержащий гетероцикл, образованный вместе с соседним атомом азота, в формуле (I) замещен низшим алкилом, атомом галогена, низшим алкокси, фенокси или бензилокси, то количество заместителей предпочтительно составляет от 1 до 3.

Предпочтительным соединением является соединение формулы (I), где R¹ означает атом водорода, -С(О)-низший алкил, низший алкил-карбоксил, низший алкил-О-низший алкил, низший алкил-С(О)-NR³R⁴ или низший алкил-NR³R⁴;

R³ и R⁴ одинаковы или различны и каждый означает атом водорода, низший алкил, который необязательно замещен С_3-7 циклоалкилом, или циклоалкил, или R³ и R⁴ вместе с соседним атомом азота необязательно образуют насыщенный азотсодержащий гетероцикл, который необязательно замещен низшим алкилом, атомом галогена, низшим алкокси, фенокси или бензилокси;

R² означает атом водорода или атом галогена;

Ra и Rb одинаковы или различны и каждый означает атом водорода, низший алкил, атом галогена, низший алкокси, гидроксил, трифторметил, алканоиламино или циано, при условии, что когда цикл А означает (с), то любой из Ra или Rb означает группу, отличную от атома водорода;

Y означает CH₂, C(CH₃)₂, O, S или SO₂; а другие символы определены в вышеприведенной формуле (I), при условии, что когда цикл А означает (b), m равно 2, n равно 2, Y означает СН₂, а Х означает О, то R¹ является группой, отличной от атома водорода и -С(О)-низшего алкила.

Наиболее предпочтительным соединением является соединение формулы (I), где цикл А означает следующую формулу (а):

R¹ означает атом водорода, -С(О)-низший алкил, низший алкил-карбоксил, низший алкил-О-низший алкил, низший алкил-С(О)-NR³R⁴ или низший алкил-NR³R⁴;

R³ и R⁴ одинаковы или различны и каждый означает атом водорода, низший алкил или циклоалкил, или R³ и R⁴ вместе с соседним атомом азота необязательно образуют насыщенный азотсодержащий гетероцикл, который необязательно замещен низшим алкилом, атомом галогена, низшим алкокси, фенокси или бензилокси;

R² означает атом водорода или атом галогена;

Ra и Rb одинаковы или различны и каждый означает атом водорода, низший алкил, атом галогена, низший алкокси, гидроксил, трифторметил, алканоиламино или циано;

Y означает CH₂, C(CH₃)₂, O, S или SO₂; и

другие символы определены в вышеприведенной формуле (I).

Например, могут быть указаны следующие соединения:

соединения, выбранные из

2-{3-[1-(1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)пиперидин-4-ил]-2,3-дигидро-2-оксо-бензимидазол-1-ил}-N-метилацетамида,

2-{3-[1-(5-метил-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)пиперидин-4-ил]-2,3-дигидро-2-оксо-бензимидазол-1-ил}-N-метилацетамида,

2-{3-[1-(5-хлор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)пиперидин-4-ил]-2,3-дигидро-2-оксо-бензимидазол-1-ил}-N-метилацетамида,

2-{3-(1-индан-1-илпиперидин-4-ил)-2,3-дигидро-2-оксо-бензимидазол-1-ил}-N-метилацетамида,

1-(4-фтор-1-индан-1-илпиперидин-4-ил)-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-она,

2-{3-(4-метил-1-индан-1-илпиперидин-4-ил)-2,3-дигидро-2-оксо-бензимидазол-1-ил}-N-метилацетамида и

2-{3-(3,3-диметил-1-индан-1-илпиперидин-4-ил)-2,3-дигидро-2-оксо-бензимидазол-1-ил}-N-метилацетамида,

или их рацемической смеси, или их соответствующего энантиомера, или их фармацевтически приемлемой соли.

Другим наиболее предпочтительным соединением является соединение формулы (I), где цикл А означает следующую формулу (b):

R¹ означает атом водорода, -С(О)-низший алкил, низший алкил-С(О)-NR³R⁴ или низший алкил-NR³R⁴;

R³ и R⁴ одинаковы или различны и каждый означает атом водорода, низший алкил, который необязательно замещен С_3-7 циклоалкилом, или циклоалкил, или R³ и R⁴ вместе с соседним атомом азота необязательно образуют насыщенный азотсодержащий гетероцикл, который необязательно замещен низшим алкилом, атомом галогена, низшим алкокси, фенокси или бензилокси;

R² означает атом водорода или атом галогена;

Ra и Rb одинаковы или различны и каждый означает атом водорода, низший алкил, атом галогена, низший алкокси или гидроксил;

Х означает О;

Y означает CH₂ или O;

Z означает СН; а другие символы определены в вышеприведенной формуле (I), при условии, что когда m равно 2, n равно 2, а Y означает СН₂, то R¹ является группой, отличной от атома водорода и -С(О)-низшего алкила.

Например, могут быть указаны следующие соединения:

соединения, выбранные из

1-[1-(1,2,2а,3,4,5-гексагидроаценафтилен-1-ил)пиперидин-4-ил]-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-она,

2-{3-[1-(1,2,2а,3,4,5-гексагидроаценафтилен-1-ил)пиперидин-4-ил]-2,3-дигидро-2-оксо-бензимидазол-1-ил}-N-метилацетамида,

2-{3-[1-(2,3,3а,4,5,6-гексагидро-1Н-фенален-1-ил)пиперидин-4-ил]-2,3-дигидро-2-оксо-бензимидазол-1-ил}-N-метилацетамида,

1-[1-(2,3,3а,4,5,6-гексагидробензо[de]хромен-6-ил)пиперидин-4-ил]-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-она,

2-{3-[1-(2,3,3а,4,5,6-гексагидробензо[de]хромен-6-ил)пиперидин-4-ил]-2,3-дигидро-2-оксо-бензимидазол-1-ил}-N-метилацетамида,

1-[1-(1,2,2а,3,4,5-гексагидроаценафтилен-5-ил)пиперидин-4-ил]-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-она,

2-{3-[1-(1,2,2а,3,4,5-гексагидроаценафтилен-5-ил)пиперидин-4-ил]-2,3-дигидро-2-оксо-бензимидазол-1-ил}-N-метилацетамида,

1-[2-(циклопропилметиламино)этил]-3-[1-(1,2,2а,3,4,5-гексагидроаценафтилен-1-ил)пиперидин-4-ил]-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-она,

1-[1-(1,2,2а,3,4,5-гексагидроаценафтилен-1-ил)пиперидин-4-ил]-3-(2-изопропиламиноэтил)-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-она,

3-{3-{3-[1-(1,2,2а,3,4,5-гексагидроаценафтилен-5-ил)пиперидин-4-ил]-2,3-дигидро-2-оксо-бензимидазол-1-ил}пропил}тиазолидин-2,4-диона,

1-[1-(6-фтор-1,2,2а,3,4,5-гексагидроаценафтилен-1-ил)пиперидин-4-ил]-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-она и

2-{3-[1-(6-фтор-1,2,2а,3,4,5-гексагидроаценафтилен-1-ил)пиперидин-4-ил]-2,3-дигидро-2-оксо-бензимидазол-1-ил}-N-метилацетамида,

или их рацемической смеси, или их соответствующего энантиомера, или их фармацевтически приемлемой соли.

Другим наиболее предпочтительным соединением является соединение формулы (I), где цикл А означает следующую формулу (с):

R¹ означает атом водорода, -С(О)-низший алкил, или низший алкил-С(О)-NR⁴R⁵ (один из R⁴ и R⁵ означает атом водорода) или низший алкил-С(О)-NR⁴R⁵ (R⁴ и R⁵ вместе с соседним атомом азота образуют насыщенный азотсодержащий гетероцикл, который необязательно замещен низшим алкилом, атомом галогена, низшим алкокси, фенокси или бензилокси);

R² означает атом водорода или атом галогена;

Ra и Rb одинаковы или различны и каждый означает атом водорода, низший алкил, атом галогена, низший алкокси, гидроксил или циано, при условии, что один из Ra и Rb означает группу, отличную от атома водорода;

Х означает О; и

другие символы определены в вышеприведенной формуле (I).

Например, могут быть указаны следующие соединения:

соединения, выбранные из

2-{3-[1-(5-фтораценафтен-1-ил)пиперидин-4-ил]-2,3-дигидро-2-оксо-бензимидазол-1-ил}-N-метилацетамида,

2-{3-[1-(3-хлораценафтен-1-ил)пиперидин-4-ил]-2,3-дигидро-2-оксо-бензимидазол-1-ил}-N-метилацетамида,

2-{3-[1-(5-хлораценафтен-1-ил)пиперидин-4-ил]-2,3-дигидро-2-оксо-бензимидазол-1-ил}-N-метилацетамида,

2-{3-[1-(8-хлораценафтен-1-ил)пиперидин-4-ил]-2,3-дигидро-2-оксо-бензимидазол-1-ил}-N-метилацетамида,

2-{3-[1-(5-метоксиаценафтен-1-ил)пиперидин-4-ил]-2,3-дигидро-2-оксо-бензимидазол-1-ил}-N-метилацетамида,

2-{3-[1-(5-гидроксиаценафтен-1-ил)пиперидин-4-ил]-2,3-дигидро-2-оксо-бензимидазол-1-ил}-N-метилацетамида и

(R)-2-{3-[1-(6-фтораценафтен-1-ил)пиперидин-4-ил]-2,3-дигидро-2-оксо-бензимидазол-1-ил}-N-метилацетамида,

или их рацемической смеси, или их соответствующего энантиомера, или их фармацевтически приемлемой соли.

Соединение формулы (I) (если специально не указано, включены соединения формулы (I), где цикл А означает одну из групп (а), (b) и (с)),

может быть получено, например, следующими способами.

Способ 1

где значение каждого символа определено в вышеприведенной формуле (I), при условии, что цикл А не означает группу (а)

Соединение формулы (II) подвергают восстановительному аминированию с использованием соединения формулы (III) и получают соединение формулы (I). Соединения формулы (II) и формулы (III) являются известными соединениями, и соединение формулы (II) может быть получено по способу, приведенному в J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1160, 1973, а соединение формулы (III) может быть получено по способу, приведенному в J. Med. Chem., 2001, 44, 3378 или Org. Lett., 2006, 8, 3311.

Восстановительное аминирование кетосоединения, такого как соединение формулы (II), с помощью амина, такого как соединение формулы (III), описано в J. Org. Chem., 55, 2552-54, 1990. Проведение реакции по указанному способу включает взаимодействие кетона и амина в растворителе, таком как тетрагидрофуран (ТГФ), метанол или этанол или смесь подходящего спирта и ТГФ в присутствии Ti(IV)-изопропоксида и цианоборгидрида натрия. Температура реакции находится в диапазоне от приблизительно минус 78 до 100°C, а время реакции составляет от нескольких десятков минут до 2 дней.

Способ 2

где L означает уходящую группу, такую как атом галогена, арилсульфонилокси, алкилсульфонилокси, арилфосфинилокси, алкилфосфинилокси и т.п., а другие символы определены в формуле (I).

Соединение формулы (I) получают по реакции замещения соединения формулы (III) и соединения формулы (X), получаемого из спирта, представленного формулой (IV), который получают восстановлением кетона, представленного формулой (II). Реакцию замещения соединения формулы (X) и соединения формулы (III) проводят в N,N-диметилформамиде, диметилсульфоксиде, пиридине, диоксане, тетрагидрофуране, ацетонитриле, хлороформе, метиленхлориде, дихлорэтане, метаноле, этаноле, диэтиловом эфире и т.п. или смеси указанных растворителей в присутствии неорганического основания, такого как карбонат калия, бикарбонат калия, карбонат натрия, бикарбонат натрия, гидроксид калия, гидроксид натрия, гидрид натрия и т.п., или органического основания, такого как триэтиламин, диизопропилэтиламин, пиридин, диметиламинопиридин и т.п. Кроме того, может присутствовать каталитическое количество или небольшой избыток йодида натрия, йодида калия и т.п. Температура реакции составляет от приблизительно комнатной температуры до 200°С, а время реакции составляет от нескольких минут до 2 дней.

Способ 3

где значение каждого символа определено в формуле (I).

Соединение формулы (VII) можно получить по способу, приведенному в WO 03/082333, используя соединение (IV) в качестве исходного вещества, как показано на приведенной выше схеме.

Соединение формулы (VII) обрабатывают фенилендиамином или пиридинамином, представленным формулой (VIII), и получают соединение формулы (IX), которое циклизуется с образованием соединения формулы (I-1), где R¹ означает атом водорода.

Восстановительное аминирование кетосоединения формулы (VII) фенилендиамином или пиридиндиамином формулы (VIII) проводят в N,N-диметилформамиде, диметилсульфоксиде, пиридине, диоксане, тетрагидрофуране, ацетонитриле, хлороформе, метиленхлориде, дихлорэтане, метаноле, этаноле, диэтиловом эфире и т.п. или смеси указанных растворителей в присутствии комплексного гидрида металла (в частности, триацетоксиборгидрида натрия, цианоборгидрида натрия, боргидрида натрия, боргидрида лития, алюмогидрида лития и т.д.). Температура реакции составляет от приблизительно минус 78 до 100°С, а время реакции составляет от нескольких десятков минут до 2 дней. Фенилендиамин или пиридиндиамин формулы (VIII) и кетосоединение формулы (VII) являются известными соединениями. Например, фенилендиамин формулы (VIII) может быть получен по способу, приведенному в J. Org. Chem., 2001, 66, 919 или Org. Synth., 1943, 501, а пиридиндиамин может быть получен по способу, приведенному в Org. Synth., 1964, 34. Кетосоединение формулы (VII) может быть получено по способу, приведенному в Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 1999, 9, 2343.

Соединение формулы (IX), полученное по указанной реакции, можно подвергнуть карбонилированию или тиокарбонилированию известным способом (см. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 1996, 6, 1641; Chem. Pharm. Bull., 1989, 37, 962; Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 1999, 9, 1537 и т.д.) и получить соединение формулы (I-1).

Способ 4

где значение каждого символа определено в формуле (I).

Соединение формулы (I-1), где R¹ означает атом водорода, подвергают алкилированию, алкенилированию, фенилированию, бензилированию и ацилированию с образованием соединения формулы (I).

Соединение формулы (I-1), где R¹ означает атом водорода, можно подвергнуть алкилированию, алкенилированию, фенилированию, бензилированию и ацилированию обычным способом, например, в присутствии соответствующего алкилгалогенида, алкенилгалогенида, бензилгалогенида или ацилгалогенида, такого как метилйодид, аллилбромид, бензилбромид, этилбромид, ацетилхлорид, этилбромацетат и т.п. Указанную реакцию проводят в присутствии гидрида металла, такого как гидрид натрия, при температуре от приблизительно минус 78 до 100°С, а время реакции составляет от нескольких десятков минут до 2 дней.

Соединение формулы (VII) можно также получить по восстановительной реакции из соединения (XI), которое может быть получено взаимодействием соединения формулы (II) с гидроксиламином, как показано на следующей схеме.

где цикл А определен в формуле (I).

Соединение формулы (XI), которое является исходным соединением, может быть получено известным способом. Например, можно использовать способы, приведенные в “The Chemistry of Open-Chain Organic Nitrogen Compounds”, Vol.2, p.1 (1966) и “Organic Functional Group Preparations”, Vol.3, p.322 (1972).

Восстановление оксима, имеющего формулу (XI), в амин можно осуществить известным способом путем каталитического гидрирования, действием смеси сплав Ренея - гидроксид натрия, диборана и бис(2-метоксиэтокси)алюмогидрида натрия и т.п. Например, можно использовать способы, приведенные в “Shin Jikken Kagaku Koza (Courses in Experimental Chemistry)”, Vol.14, p.1339 (1978).

Способ 5

где R¹¹ означает низший алкил-карбоксил, R¹² означает низший алкил-C(O)NR³R⁴, а значения R³, R⁴ и других символов определены в формуле (I).

Карбоновая кислота, представленная формулой (I-2), или ее реакционно-способное производное взаимодействует с амином с образованием соединения формулы (I-3). Реакционно-способное производное соединение карбоновой кислоты включает галогенангидрид кислоты, такой как хлорангидрид, ангидрид кислоты, смешанный ангидрид кислоты, полученный из этилхлорформиата и т.п., сложный эфир, такой как сложный метиловый эфир, этиловый эфир и т.п., и реакционно-способные производные, полученные из карбодиимида, такие как WSC·HCl (водорастворимый гидрохлорид карбодиимида), DCC (дициклогексилкарбодиимид) и т.п.

Реакцию проводят в органическом растворителе, таком как N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид, диоксан, тетрагидрофуран, ацетонитрил, хлороформ, метиленхлорид, дихлорэтан, толуол и т.п. Температура реакции составляет от приблизительно минус 78 до 100°С, а время реакции составляет от нескольких десятков минут до 2 час. Там где это необходимо, в качестве поглотителя кислоты используют органическое основание, такое как пиридин, триэтиламин, диизопропилэтиламин и т.п.

Если соединение формулы (I), синтезированное как указано выше, получают в виде рацемата, то оптически чистое соединение можно получить, превращая рацемическую смесь в ее энантиомерный компонент. Можно также выделить стерически селективный изомер из рацемической смеси на подходящей промежуточной стадии.

Кроме того, энантиомер соединения формулы (I) можно получить, используя оптически активное исходное вещество (IV)', по способу, приведенному в WO03/082333, как показано на следующей схеме.

Способ 3'

где значение каждого символа определено в вышеуказанной формуле (I).

Там, где необходимо, полученное соединение формулы (I) превращают в фармацевтически приемлемую соль. Сам процесс получения соли известен и его проводят при комнатной температуре хорошо известными способами. Рассматриваются не только соли с неорганической кислотой, но и соли с органической кислотой, а когда соединение имеет карбоксильную группу, то рассматриваются соли с неорганическим основанием и органическим основанием. Примерами подобных солей являются кислотно-аддитивные соли, такие как гидрохлорид, оксалат, фумарат, малеат и т.п., соль натрия, соль калия, соль кальция, соль магния.

Соединение по настоящему изобретению можно вводить перорально или парентерально. Лекарственная форма включает таблетку, капсулу, гранулу, порошок, инъекцию, мазь, суппозиторий и т.п. Их можно составлять, смешивая соединение по настоящему изобретению с различными фармацевтически приемлемыми добавками, такими как эксципиент, наполнитель, лубрикант, связующее, разрыхлитель, покрытие для таблеток, пленкообразователь, основание, растворитель и т.п., с помощью обычных способов.

Несмотря на то, что дозу можно выбрать подходящим образом в соответствии с симптомом, возрастом, лекарственной формой и т.п., для перорального препарата доза обычно составляет от 0,1 до 5000 мг, предпочтительно от 1 до 1000 мг в день, и ее можно вводить в виде одной порции или в виде нескольких порций.

Примеры

Хотя ниже представлены результаты в виде примеров, препаративных примеров и фармакологических тестов, указанные примеры приведены для лучшего понимания настоящего изобретения и не ограничивают объем настоящего изобретения.

Пример 1

1-[1-(1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)пиперидин-4-ил]-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он

α-Тетралон (1,0 г) растворяют в этаноле (20 мл), добавляют боргидрид натрия (0,26 г) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Для прерывания реакции добавляют 1н. раствор хлороводородной кислоты (10 мл). Этанол упаривают и водный раствор экстрагируют хлороформом. Экстракт сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют. Полученный остаток растворяют в хлороформе (10 мл), добавляют тионилхлорид (1,0 мл) и смесь при перемешивании кипятят с обратным холодильником в течение 30 мин. Хлороформ и тионилхлорид упаривают при пониженном давлении и остаток растворяют в диметилформамиде (10 мл). Добавляют карбонат калия (2,5 г), 4-(2-кето-1-бензимидазолинил)пиперидин (0,50 г) и йодид калия (0,69 г), а затем смесь перемешивают при 150°C в течение 2 час. После охлаждения до комнатной температуры добавляют воду и смесь экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом магния и растворитель упаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/этилацетат) и получают указанное в заголовке соединение (481 мг) в виде твердого вещества желтого цвета.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ_TMS: 1,63-1,74 (м, 3Н), 1,92-2,05 (м, 3Н), 2,27-2,32 (м, 2Н), 2,60 (м, 1Н), 2,73 (м, 4Н), 3,01 (м, 1Н), 3,92 (м, 1Н), 4,36 (м, 1Н), 7,06-7,26 (м, 6Н), 7,33 (д, J=7,8 Гц, 1Н), 7,80 (д, J=7,5 Гц, 1Н), 9,21 (ушир.с, 1Н).

FAB-MC (М+Н)⁺: 348.

Пример 2

2-{3-[1-(1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)пиперидин-4-ил]-2,3-дигидро-2-оксо-бензимидазол-1-ил}-N-метилацетамид

1-[1-(1,2,3,4-Тетрагидронафталин-1-ил)пиперидин-4-ил]-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он (476 мг) растворяют в тетрагидрофуране (5 мл), добавляют 60%-ный гидрид натрия (66 мг) и полученную суспензию перемешивают при температуре 50°C в течение 30 мин. После охлаждения до комнатной температуры добавляют этилбромацетат (0,167 мл) и смесь перемешивают в течение 1 час. Добавляют 40%-ный раствор метиламина в метаноле (5 мл), смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 час, а затем концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ/метанол) и получают указанное в заголовке соединение (567 мг) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ_TMS: 1,67-1,74 (м, 3H), 1,93-2,04 (м, 3H), 2,27-2,32 (м, 2H), 2,60 (м, 1H), 2,71-2,86 (м, 7H), 3,02 (м, 1H), 3,92 (м, 1H), 4,35 (м, 1H), 4,51 (c, 2H), 6,18 (ушир.с, 1H), 7,06-7,26 (м, 6H), 7,35 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,78 (д, J=7,6 Гц, 1H).

FAB-MC (М+Н)⁺: 419.

Пример 3

(R)-1-[1-(1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)пиперидин-4-ил]-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он

(1) (S)-(+)-1,2,3,4-Тетрагидро-1-нафтол (1,0 г) и дифенилфосфорилазид (2,23 г) растворяют в толуоле (10 мл), добавляют диазабициклоундецен (1,23 г) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 6 час. Реакционную смесь выливают в воду, экстрагируют толуолом, органические слои объединяют и промывают 1н. раствором хлороводородной кислоты и водой, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/этилацетат) и получают (R)-1-азидо-1,2,3,4-тетрагидронафталин (1,20 г) в виде бесцветного масла.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ_TMS: 1,81-1,84 (м, 1H), 1,93-2,04 (м, 3H), 2,77-2,85 (м, 2H), 4,57 (м, 1H), 7,14-7,29 (м, 4H).

(2) (R)-1-Азидо-1,2,3,4-тетрагидронафталин (1,20 г) растворяют в смешанном растворителе (11 мл) тетрагидрофуран/вода (10:1), добавляют трифенилфосфин (2,35 г) и смесь при перемешивании кипятят с обратным холодильником в течение 2 час. После охлаждения до комнатной температуры растворитель упаривают, к остатку добавляют 1н. раствор хлороводородной кислоты, и ненужные вещества удаляют экстракцией этилацетатом. Водную фазу подщелачивают карбонатом калия и смесь экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют. Остаток очищают на аминированном силикагеле и получают (R)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-иламин (759 мг) в виде бесцветного масла.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ_TMS: 1,67-1,81 (м, 2H), 1,92-2,05 (м, 2H), 2,34-2,82 (м, 2H), 3,98 (т, J=5,7 Гц, 1H), 7,07-7,19 (м, 3H), 7,41 (д, J=8,7 Гц, 1H).

(3) (R)-1,2,3,4-Тетрагидронафталин-1-иламин (759 мг) растворяют в этаноле (7,3 мл) и добавляют карбонат калия (70 мг). Добавляют 1-этил-1-метил-4-оксопиперидиний йодид (1,59 г), растворенный в воде (4,4 мл), и смесь при перемешивании кипятят с обратным холодильником в течение 1 час. Реакционную смесь выливают в воду, смесь экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/этилацетат) и получают (R)-1-(1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)пиперидин-4-он (910 мг) в виде маслянистого вещества бледно-желтого цвета.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ_TMS: 1,59-1,69 (м, 2Н), 1,96-2,01 (м, 2Н), 2,43-2,49 (м, 4Н), 2,75-2,82 (м, 4Н), 2,86-2,92 (м, 2Н), 4,00-4,05 (м, 1Н), 7,07-7,22 (м, 3Н), 7,77 (д, J=6,9 Гц, 1Н).

(4) (R)-1-(1,2,3,4-Тетрагидронафталин-1-ил)пиперидин-4-он (910 мг) растворяют в тетрагидрофуране (21 мл) и добавляют 1,2-фенилендиамин (859 мг). Раствор охлаждают на бане со льдом, добавляют триацетоксиборгидрид натрия (2,31 г) и уксусную кислоту (0,92 мл), а затем смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 час. Реакционную смесь выливают в воду, смесь подщелачивают карбонатом калия и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/этилацетат) и получают (R)-N-[1-(1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)пиперидин-4-ил]бензол-1,2-диамин (970 мг) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ_TMS: 1,40 (м, 1H), 1,55-1,75 (м, 3H), 1,96-2,01 (м, 3H), 2,10 (м, 1H), 2,24 (м, 1H), 2,61-2,83 (м, 5H), 3,20-3,35 (м, 3H), 3,83-3,88 (м, 1H), 6,64-6,80 (м, 4H), 7,07-7,16 (м, 3H), 7,71 (д, J=6,9 Гц, 1H).

(5) (R)-N-[1-(1,2,3,4-Тетрагидронафталин-1-ил)пиперидин-4-ил]бензол-1,2-диамин (570 мг) растворяют в тетрагидрофуране (3 мл), добавляют 1,1'-карбонилдиимидазол (344 мг) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 час. Реакционную смесь выливают в воду и полученную смесь экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/этилацетат) и получают указанное в заголовке соединение (543 мг) в виде твердого вещества белого цвета.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ_TMS: 1,63-1,74 (м, 3H), 1,92-2,05 (м, 3H), 2,27-2,32 (м, 2H), 2,60 (м, 1H), 2,73 (м, 4H), 3,01 (м, 1H), 3,92 (м, 1H), 4,36 (м, 1H), 7,06-7,26 (м, 6H), 7,33 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,80 (д, J=7,5 Гц, 1H), 9,21 (ушир.с, 1H).

FAB-MC (М+H)⁺: 348.

Следующие соединения могут быть синтезированы в соответствии с вышеприведенными примерами.

Пример 4

(R)-2-{3-[1-(1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)пиперидин-4-ил]-2,3-дигидро-2-оксо-бензимидазол-1-ил}-N-метилацетамид

Аналогично методике, приведенной в примере 2, используя (R)-1-[1-(1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)пиперидин-4-ил]-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он, получают указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества белого цвета.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ_TMS: 1,65-1,75 (м, 3H), 1,93-2,04 (м, 3H), 2,28-2,33 (м, 2H), 2,60 (м, 1H), 2,70-2,86 (м, 7H), 3,02 (м, 1H), 3,92 (м, 1H), 4,35 (м, 1H), 4,51 (c, 2H), 6,15 (ушир.с, 1H), 7,06-7,26 (м, 6H), 7,35 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,78 (д, J=7,6 Гц, 1H).

FAB-MC (М+H)⁺: 419.

[α]_D ²⁴=+17,2°.

Пример 5

(S)-1-[1-(1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)пиперидин-4-ил]-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он

Аналогично методике, приведенной в примере 3, используя (R)-(-)-1,2,3,4-тетрагидро-1-нафтол, получают указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества белого цвета.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ_TMS: 1,64-1,73 (м, 3H), 1,92-2,05 (м, 3H), 2,29-2,32 (м, 2H), 2,61 (м, 1H), 2,73 (м, 4H), 3,01 (м, 1H), 3,92 (м, 1H), 4,36 (м, 1H), 7,06-7,26 (м, 6H), 7,33 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,80 (д, J=7,5 Гц, 1H), 9,45 (ушир.с, 1H).

FAB-MC (М+Н)⁺: 348.

Пример 6

(S)-2-{3-[1-(1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)пиперидин-4-ил]-2,3-дигидро-2-оксо-бензимидазол-1-ил}-N-метилацетамид

Аналогично методике, приведенной в примере 2, используя (S)-1-[1-(1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)пиперидин-4-ил]-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он, получают указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества белого цвета.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ_TMS: 1,66-1,72 (м, 3H), 1,89-2,03 (м, 3H), 2,28-2,33 (м, 2H), 2,60 (м, 1H), 2,71-2,86 (м, 7H), 3,02 (м, 1H), 3,92 (м, 1H), 4,35 (м, 1H), 4,51 (c, 2H), 6,16 (ушир.с, 1H), 7,06-7,22 (м, 6H), 7,35 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,79 (д, J=7,6 Гц, 1H).

FAB-MC (М+H)⁺: 419.

[α]_D ²⁵=+16,8°.

Пример 7

1-[1-(5-метил-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)пиперидин-4-ил]-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он

Аналогично методике, приведенной в примере 1, используя 5-метил-тетралон, получают указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества белого цвета.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ_TMS: 1,63-1,73 (м, 3H), 1,92-2,09 (м, 3H), 2,23 (c, 3H), 2,27-2,32 (м, 2H), 2,57-2,72 (м, 4H), 2,87 (м, 1H), 3,01 (м, 1H), 3,92 (м, 1H), 4,36 (м, 1H), 7,03-7,17 (м, 5H), 7,33 (д, J=8,9 Гц, 1H), 7,72 (д, J=7,7 Гц, 1H), 9,36 (ушир.с, 1H).

FAB-MC (М+Н)⁺: 362.

Пример 8

2-{3-[1-(5-метил-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)пиперидин-4-ил]-2,3-дигидро-2-оксо-бензимидазол-1-ил}-N-метилацетамид

Аналогично методике, приведенной в примере 2, используя 1-[1-(5-метил-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)пиперидин-4-ил]-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он, получают указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества белого цвета.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ_TMS: 1,63-1,74 (м, 3H), 1,89-2,09 (м, 3H), 2,23 (c, 3H), 2,28 (м, 2H), 2,56-2,72 (м, 4H), 2,79 (д, J=4,5 Гц, 3H), 2,85 (м, 1H), 3,02 (м, 1H), 3,90 (м, 1H), 4,35 (м, 1H), 4,51 (c, 2H), 6,16 (ушир.с, 1H), 7,03-7,17 (м, 5H), 7,36 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,70 (д, J=7,86 Гц, 1H).

FAB-MC (М+H)⁺: 433.

Пример 9

(R)-1-[1-(5-метил-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)пиперидин-4-ил]-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он

(1) Раствор 5-метил-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-она (3,2 г), (R)-трет-бутилсульфинамида (2,4 г) и тетраизопропоксида титана (9,0 г) в тетрагидрофуране (50 мл) перемешивают при температуре 75°C в течение 96 час. Реакционную смесь охлаждают до минус 50°С и небольшими порциями добавляют боргидрид натрия (3,0 г). Смесь перемешивают в течение 7 час и дают ей постепенно нагреться до комнатной температуры. Реакционную смесь выливают в воду со льдом, смесь экстрагируют этилацетатом и экстракт промывают водой и насыщенным раствором соли, а затем сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/этилацетат) и получают (RS)-2-метил-N-((S)-5-метил-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)пропан-2-сульфинамид (2,3 г) в виде твердого вещества бледно-коричневого цвета.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ_TMS: 1,21 (c, 9H), 1,79-1,85 (м, 2Н), 1,90-2,02 (м, 2Н), 2,23 (с, 3Н), 2,50-2,60 (м, 1Н), 2,70-2,80 (м, 1Н), 3,20 (с, 1Н), 4,58 (м, 1Н), 7,08-7,15 (м, 2Н), 7,29-7,31 (м, 1Н).

(2) (RS)-2-Метил-N-((S)-5-метил-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)пропан-2-сульфинамид (277 мг) при охлаждении на бане со льдом растворяют в 5-10%-ном растворе хлорида водорода в метаноле (25 мл) и смесь при охлаждении льдом перемешивают в течение 2 час. К раствору добавляют 1н. водный раствор гидроксида натрия и смесь экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на аминированном силикагеле (гексан/этилацетат) и получают (R)-1-амино-5-метил-1,2,3,4-тетрагидронафталин (130 мг) в виде маслянистого вещества коричневого цвета.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ_TMS: 1,67-1,73 (м, 1H), 1,78-1,85 (м, 1H), 1,92-2,01 (м, 2H), 2,52-2,71 (м, 2H), 3,97-4,00 (м, 1H), 7,03 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,13 (т, J=7,3 Гц, 1H), 7,26 (м, 1H).

(3) (R)-1-Амино-5-метил-1,2,3,4-тетрагидронафталин (1,71 г) растворяют в этаноле (20 мл) и добавляют карбонат калия (1,47 г). Добавляют растворенный в воде (5 мл) 1-этил-1-метил-4-оксопиперидиний йодид (3,14 г) и смесь при перемешивании кипятят с обратным холодильником в течение 5 час. Реакционную смесь выливают в воду и смесь экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/этилацетат) и получают (R)-1-(5-метил-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)пиперидин-4-он (1,84 г) в виде маслянистого вещества бледно-желтого цвета.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ_TMS: 1,50-1,70 (м, 2H), 1,96-1,99 (м, 1H), 2,04-2,09 (м, 1H), 2,22 (c, 1H), 2,43-2,58 (м, 5H), 2,64-2,73 (м, 1H), 2,73-2,2,79 (м, 2H), 2,86-2,92 (м, 2H), 4,01-4,13 (м, 1H), 7,04 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,11 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,68 (д, J=7,6 Гц, 1H).

(4) (R)-1-(5-Метил-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)пиперидин-4-он (1,84 г) растворяют в дихлорэтане (55 мл) и добавляют 1,2-фенилендиамин (1,23 г). К полученному раствору добавляют триацетоксиборгидрид натрия (3,61 г) и уксусную кислоту (0,97 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 час, подщелачивают насыщенным раствором бикарбоната натрия и экстрагируют хлороформом. Экстракт промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/этилацетат) и получают (R)-N-[1-(5-метил-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)пиперидин-4-ил]бензол-1,2-диамин (1,83 г) в виде твердого вещества бледно-коричневого цвета.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ_TMS: 1,40 (м, 1H), 1,55-1,75 (м, 3H), 1,96-2,01 (м, 2H), 2,04-2,15 (м, 2H), 2,22 (c, 3H), 2,24 (м, 1H), 2,50-2,75 (м, 4H), 2,80-2,90 (м, 1H), 3,20-3,35 (м, 3H), 3,83-3,88 (м, 1H), 6,65-6,80 (м, 4H), 7,01 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,08 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,62 (д, J=7,6 Гц, 1H).

(5) (R)-N-[1-(5-Метил-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)пиперидин-4-ил]бензол-1,2-диамин (1,83 г) растворяют в тетрагидрофуране (100 мл), добавляют 1,1'-карбонилдиимидазол (973 мг) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 10 час. Реакционную смесь выливают в воду и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/этилацетат) и кристаллизуют из смеси гексан/этилацетат, получая указанное в заголовке соединение (1,2 г) в виде твердого вещества белого цвета.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ_TMS: 1,63-1,74 (м, 3H), 1,89-2,15 (м, 3H), 2,22 (c, 3H), 2,27-2,36 (м, 2H), 2,50-2,71 (м, 4H), 2,88 (м, 1H), 3,02 (м, 1H), 3,90 (м, 1H), 4,36 (м, 1H), 7,02-7,16 (м, 5H), 7,34 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,71 (д, J=7,6 Гц, 1H), 9,57 (ушир.с, 1H).

FAB-MC (М+H)⁺: 362.

[α]_D ^29,7=+38,4 (c=0,5, хлороформ).

Пример 10

(R)-2-{3-[1-(5-метил-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)пиперидин-4-ил]-2,3-дигидро-2-оксо-бензимидазол-1-ил}-N-метилацетамид

(R)-1-[1-(5-Метил-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)пиперидин-4-ил]-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он (995 мг) растворяют в ДМФА (10 мл). Добавляют гидрид натрия (132 мг, 60%) и полученную суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение 40 мин. Добавляют этилбромацетат (458 мкл) и смесь перемешивают в течение 4 час. Реакционную смесь выливают в воду со льдом и экстрагируют смесь этилацетатом. Экстракт промывают водой и насыщенным водным раствором хлорида аммония, сушат над сульфатом натрия и концентрируют. К остатку добавляют 40%-ный раствор метиламина в метаноле (30 мл), перемешивают при комнатной температуре в течение 2,5 час, а затем реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ/метанол), кристаллизуют из этилацетата и получают указанное в заголовке соединение (1,0 г) в виде кристаллов бледно-желтого цвета.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ_TMS: 1,63-1,74 (м, 3H), 1,89-2,09 (м, 3H), 2,23 (c, 3H), 2,28 (м, 2H), 2,56-2,72 (м, 4H), 2,79 (д, J=4,5 Гц, 3H), 2,85 (м, 1H), 3,02 (м, 1H), 3,90 (м, 1H), 4,35 (м, 1H), 4,51 (c, 2H), 6,16 (ушир.с, 1H), 7,03-7,17 (м, 5H), 7,36 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,70 (д, J=7,86 Гц, 1H).

FAB-MC (М+H)⁺: 433.

[α]_D ^29,1=+26,8 (c=0,5, хлороформ).

Пример 11

1-[1-(5-хлор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)пиперидин-4-ил]-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он

Аналогично методике, приведенной в примере 1, используя 5-хлор-1-тетралон, получают указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества белого цвета.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ_TMS: 1,62-1,76 (м, 3H), 1,92-2,10 (м, 3H), 2,28-2,32 (м, 2H), 2,58-2,67 (м, 3H), 2,87-3,04 (м, 3H), 3,88 (м, 1H), 4,35 (м, 1H), 7,06-7,25 (м, 5H), 7,31 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,78 (д, J=7,5 Гц, 1H), 9,40 (ушир.с, 1H).

FAB-MC (М+H)⁺: 382.

Пример 12

2-{3-[1-(5-хлор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)пиперидин-4-ил]-2,3-дигидро-2-оксо-бензимидазол-1-ил}-N-метилацетамид

Аналогично методике, приведенной в примере 2, используя 1-[1-(5-хлор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)пиперидин-4-ил]-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он, получают указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества белого цвета.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ_TMS: 1,62-1,76 (м, 3H), 1,89-2,09 (м, 3H), 2,29 (м, 2H), 2,58-2,68 (м, 3H), 2,79 (д, J=4,8 Гц, 3H), 2,89 (м, 2H), 3,01 (м, 1H), 3,90 (м, 1H), 4,32 (м, 1H), 4,51 (c, 2H), 6,17 (ушир.с, 1H), 7,06-7,19 (м, 5H), 7,32 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,76 (д, J=7,68 Гц, 1H).

FAB-MC (М+H)⁺: 453.

Пример 13

1-[1-(5,7-диметил-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)пиперидин-4-ил]-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он

Аналогично методике, приведенной в примере 1, используя 5,7-диметил-1-тетралон, получают указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества белого цвета.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ_TMS: 1,62-1,72 (м, 3H), 1,93-2,13 (м, 3H), 2,19 (c, 3H), 2,27-2,34 (м, 5H), 2,54-2,99 (м, 6H), 3,86 (м, 1H), 4,35 (м, 1H), 6,87 (c, 1H), 7,04-7,14 (м, 3H), 7,34 (д, J=6,9 Гц, 1H), 7,51 (c, 1H), 9,62 (ушир.с, 1H).

FAB-MC (М+H)⁺: 376.

Пример 14

2-{3-[1-(5,7-диметил-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)пиперидин-4-ил]-2,3-дигидро-2-оксо-бензимидазол-1-ил}-N-метилацетамид

Аналогично методике, приведенной в примере 2, используя 1-[1-(5,7-диметил-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)пиперидин-4-ил]-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он, получают указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества белого цвета.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ_TMS: 1,65-1,71 (м, 3H), 1,92-2,07 (м, 3H), 2,19 (c, 3H), 2,25-2,33 (м, 5H), 2,61-2,84 (м, 8H), 3,00 (м, 1H), 3,86 (м, 1H), 4,33 (м, 1H), 4,51 (c, 2H), 6,21 (ушир.с, 1H), 6,88 (c, 1H), 7,06-7,17 (м, 3H), 7,35 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,49 (c, 1H).

FAB-MC (М+H)⁺: 447.

Пример 15

1-(1-индан-1-илпиперидин-4-ил)-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он

Аналогично методике, приведенной в примере 1, используя 1-инданон, получают указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества коричневого цвета.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ_TMS: 1,78-1,86 (м, 2H), 2,09-2,16 (м, 2H), 2,39 (м, 2H), 2,56 (м, 2H), 2,79-3,09 (м, 4H), 4,35 (м, 1H), 4,44 (м, 1H), 7,04-7,12 (м, 3H), 7,21-7,26 (м, 3H), 7,35 (м, 1H), 7,43 (м, 1H), 9,64 (ушир.с, 1H).

FAB-MC (М+H)⁺ 334.

Пример 16

2-{3-(1-индан-1-илпиперидин-4-ил)-2,3-дигидро-2-оксо-бензимидазол-1-ил}-N-метилацетамид

Аналогично методике, приведенной в примере 2, используя 1-(1-индан-1-илпиперидин-4-ил)-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он, получают указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества коричневого цвета.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ_TMS: 1,76-1,86 (м, 2H), 2,08-2,16 (м, 2H), 2,39 (м, 2H), 2,55 (м, 2H), 2,80 (д, J=4,9 Гц, 3H), 2,82-3,10 (м, 4H), 4,35 (м, 1H), 4,44 (м, 1H), 4,50 (c, 2H), 6,17 (ушир.с, 1H), 7,05-7,14 (м, 3H), 7,23-7,26 (м, 3H), 7,36-7,43 (м, 2H).

FAB-MC (М+H)⁺: 406.

Пример 17

1-(4-фтор-1-индан-1-илпиперидин-4-ил)-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-она гидрохлорид

Аналогично методике, приведенной в примере 1, используя 4-фтор-1-инданон, получают 1-(4-фтор-1-индан-1-илпиперидин-4-ил)-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он, который затем превращают в гидрохлорид с помощью 4н. раствора хлороводородной кислоты в этилацетате, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества коричневого цвета.

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ_TMS: 1,83 (м, 2H), 2,50 (м, 2H), 2,60 (м, 1H), 2,80 (м, 1H), 2,99-3,29 (м, 5H), 3,51 (м, 1H), 4,60 (м, 1H), 5,10 (м, 1H), 6,98 (м, 3H), 7,26 (т, J=9 Гц, 1H), 7,43 (м, 1H), 7,71 (м, 1H), 7,86 (м, J=7,5 Гц, 1H), 10,9 (ушир.с, 1H), 11,6 (ушир.c, 1H).

FAB-MC (М+H)⁺: 352.

Пример 18

2-{3-(4-фтор-1-индан-1-илпиперидин-4-ил)-2,3-дигидро-2-оксо-бензимидазол-1-ил}-N-метилацетамида гидрохлорид

Аналогично методике, приведенной в примере 2, используя 1-(4-фтор-1-индан-1-илпиперидин-4-ил)-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он, получают 2-{3-(4-фтор-1-индан-1-илпиперидин-4-ил)-2,3-дигидро-2-оксо-бензимидазол-1-ил}-N-метилацетамид, который затем превращают в гидрохлорид с помощью 4н. раствора хлороводородной кислоты в этилацетате и получают указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества бледно-желтого цвета.

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ_TMS: 1,87 (м, 2H), 2,44 (м, 3H), 2,60 (м, 3H), 2,83 (м, 1H), 3,01-3,41 (м, 5H), 3,53 (м, 1H), 4,43 (c, 2H), 4,67 (м, 1H), 5,10 (м, 1H), 7,05 (м, 3H), 7,27 (т, J=9 Гц, 1H), 7,42 (м, 1H), 7,76 (м, 1H), 7,82 (м, J=7,5 Гц, 1H), 8,11 (ушир.с, 1H), 11,4 (ушир.с, 1H).

FAB-MC (М+H)⁺: 423.

Пример 19

1-(4-метил-1-индан-1-илпиперидин-4-ил)-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он

Аналогично методике, приведенной в примере 1, используя 4-метил-1-инданон, получают указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества коричневого цвета.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ_TMS: 1,74-1,85 (м, 2H), 2,11-2,16 (м, 2H), 2,27 (c, 3H), 2,39 (м, 2H), 2,54 (м, 2H), 2,74-2,85 (м, 3H), 3,05 (м, 1H), 4,34 (м, 1H), 4,45 (м, 1H), 7,04-7,18 (м, 5H), 7,26-7,34 (м, 2H), 9,54 (ушир.с, 1H).

FAB-MC (М+H)⁺: 348.

Пример 20

2-{3-(4-метил-1-индан-1-илпиперидин-4-ил)-2,3-дигидро-2-оксо-бензимидазол-1-ил}-N-метилацетамида гидрохлорид

Аналогично методике, приведенной в примере 2, используя 1-(4-метил-1-индан-1-илпиперидин-4-ил)-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он, получают 2-{3-(4-метил-1-индан-1-илпиперидин-4-ил)-2,3-дигидро-2-оксо-бензимидазол-1-ил}-N-метилацетамид, который затем превращают в гидрохлорид с помощью 4н. раствора хлороводородной кислоты в этилацетате и получают указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества коричневого цвета.

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ_TMS: 1,86 (м, 2H), 2,26 (c, 3H), 2,39 (м, 1H), 2,60 (м, 4H), 2,87 (м, 2H), 3,00-3,26 (м, 5H), 3,49 (м, 1H), 4,43 (c, 2H), 4,66 (м, 1H), 5,04 (м, 1H), 7,04 (м, 3H), 7,24 (м, 2H), 7,79 (м, 2H), 8,12 (м, 1H), 11,3 (ушир.с, 1H).

FAB-MC (М+H)⁺: 419.

Пример 21

1-(6-метил-1-индан-1-илпиперидин-4-ил)-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он

Аналогично методике, приведенной в примере 1, используя 6-метил-1-инданон, получают указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества коричневого цвета.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ_TMS: 1,78-1,86 (м, 2H), 2,08-2,15 (м, 2H), 2,38 (c, 3H), 2,41 (м, 2H), 2,54 (м, 2H), 2,79-2,89 (м, 3H), 3,05 (м, 1H), 4,33-4,42 (м, 2H), 7,03-7,12 (м, 5H), 7,23 (м, 1H), 7,34 (м, 1H), 9,37 (ушир.с, 1H).

FAB-MC (М+H)⁺: 348.

Пример 22

2-{3-(6-метил-1-индан-1-илпиперидин-4-ил)-2,3-дигидро-2-оксо-бензимидазол-1-ил}-N-метилацетамида гидрохлорид

Аналогично методике, приведенной в примере 2, используя 1-(6-метил-1-индан-1-илпиперидин-4-ил)-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он, получают 2-{3-(6-метил-1-индан-1-илпиперидин-4-ил)-2,3-дигидро-2-оксо-бензимидазол-1-ил}-N-метилацетамид, который затем превращают в гидрохлорид с помощью 4н. раствора хлороводородной кислоты в этилацетате и получают указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества коричневого цвета.

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ_TMS: 1,86 (м, 2H), 2,35 (c, 3H), 2,39 (м, 1H), 2,51 (м, 4H), 2,85 (м, 2H), 3,03-3,26 (м, 5H), 3,49 (м, 1H), 4,43 (c, 2H), 4,66 (м, 1H), 4,97 (м, 1H), 7,04 (м, 3H), 7,24 (м, 2H), 7,79 (м, 2H), 8,13 (м, 1H), 11,3 (ушир.с, 1H).

FAB-MC (М+H)⁺: 419.

Пример 23

1-(7-метил-1-индан-1-илпиперидин-4-ил)-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он

Аналогично методике, приведенной в примере 1, используя 7-метил-1-инданон, получают указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества коричневого цвета.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ_TMS: 1,67 (м, 1H), 1,90 (м, 2H), 2,23 (м, 3H), 2,42 (м, 2H), 2,52 (c, 3H), 2,69 (м, 1H), 2,90 (м, 2H), 3,04 (м, 1H), 4,35 (м, 1H), 4,46 (м, 1H), 7,00-7,22 (м, 7H), 9,33 (ушир.с, 1H).

FAB-MC (М+H)⁺: 348.

Пример 24

2-{3-(7-метил-1-индан-1-илпиперидин-4-ил)-2,3-дигидро-2-оксо-бензимидазол-1-ил}-N-метилацетамида гидрохлорид

Аналогично методике, приведенной в примере 2, используя 1-(7-метил-1-индан-1-илпиперидин-4-ил)-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он, получают 2-{3-(7-метил-1-индан-1-илпиперидин-4-ил)-2,3-дигидро-2-оксо-бензимидазол-1-ил}-N-метилацетамид, который затем превращают в гидрохлорид с помощью 4н. раствора хлороводородной кислоты в этилацетате и получают указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества коричневого цвета.

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ_TMS: 1,84 (м, 2H), 2,30 (м, 1H), 2,50 (c, 3H), 2,59 (д, J=4,5 Гц, 3H), 2,68-3,01 (м, 4H), 3,23-3,64 (м, 5H), 4,42 (c, 2H), 4,66 (м, 1H), 4,90 (м, 1H), 7,02 (м, 3H), 7,15 (д, J=7,4 Гц, 1H), 7,24 (д, J=7,4 Гц, 1H), 7,33 (т, J=7,5 Гц, 1H), 7,80 (м, 1H), 8,13 (м, 1H), 10,3 (ушир.с, 1H).

FAB-MC (М+H)⁺: 419.

Пример 25

1-(3,3-диметил-1-индан-1-илпиперидин-4-ил)-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он

Аналогично методике, приведенной в примере 1, используя 3,3-диметил-1-инданон, получают указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества белого цвета.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ_TMS: 1,20 (c, 3H), 1,39 (c, 3H), 1,80 (м, 1H), 1,94 (м, 3H), 2,29 (м, 2H), 2,65 (м, 2H), 2,75 (м, 1H), 3,10 (м, 1H), 4,38 (м, 1H), 4,54 (м, 1H), 7,05-7,11 (м, 3H), 7,18 (м, 1H), 7,23 (м, 2H), 7,34 (м, 2H), 9,47 (ушир.с, 1H).

FAB-MC (М+H)⁺: 362.

Пример 26

2-{3-(3,3-диметил-1-индан-1-илпиперидин-4-ил)-2,3-дигидро-2-оксо-бензимидазол-1-ил}-N-метилацетамид

Аналогично методике, приведенной в примере 2, используя 1-(3,3-диметил-1-индан-1-илпиперидин-4-ил)-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он, получают указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества белого цвета.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ_TMS: 1,20 (c, 3H), 1,38 (c, 3H), 1,76-1,96 (м, 4H), 2,27-2,40 (м, 2H), 2,62 (м, 2H), 2,75 (м, 1H), 2,79 (д, J=4,7 Гц, 3H), 3,11 (м, 1H), 4,37 (м, 1H), 4,51 (c, 2H), 4,54 (м, 1H), 6,73 (ушир.с, 1H), 7,06-7,19 (м, 4H), 7,25 (м, 2H), 7,38 (м, 2H).

FAB-MC (М+Н)⁺: 433.

Пример 27

1-[1-(6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-5-ил)пиперидин-4-ил]-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он

Аналогично методике, приведенной в примере 1, используя 1-бензосуберон, получают указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества белого цвета.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ_TMS: 1,40 (м, 1H), 1,72 (м, 3H), 1,91-2,15 (м, 6H), 2,34 (м, 1H), 2,49-2,58 (м, 3H), 3,27 (м, 1H), 3,32 (м, 1H), 3,59 (м, 1H), 4,36 (м, 1H), 7,05-7,14 (м, 7H), 7,24 (м, 1H), 9,46 (ушир.с, 1H).

FAB-MC (М+H)⁺: 362.

Пример 28

2-{3-[1-(6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-5-ил)пиперидин-4-ил]-2,3-дигидро-2-оксо-бензимидазол-1-ил}-N-метилацетамид

Аналогично методике, приведенной в примере 2, используя 1-[1-(6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-5-ил)пиперидин-4-ил]-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он, получают указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества бледно-желтого цвета.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ_TMS: 1,44 (м, 1H), 1,68 (м, 3H), 1,87-2,17 (м, 6H), 2,34 (м, 1H), 2,51-2,63 (м, 3H), 2,79 (д, J=4,9 Гц, 3H), 3,23 (м, 1H), 3,32 (м, 1H), 3,58 (м, 1H), 4,33 (м, 1H), 4,50 (c, 2H), 6,17 (ушир.с, 1H), 7,04-7,14 (м, 7H), 7,26 (м, 1H).

FAB-MC (М+H)⁺: 433.

Следующие соединения в примерах 29-45 могут быть синтезированы так же, как в примере 1.

Пример 29

1-[1-(5-метокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)пиперидин-4-ил]-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он

Аналогично методике, приведенной в примере 1, используя 5-метокси-1-тетралон, получают указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества белого цвета.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ_TMS: 1,59-1,74 (м, 3H), 1,88-2,06 (м, 3H), 2,26-2,35 (м, 2H), 2,40-2,71 (м, 3H), 2,77-2,89 (м, 2H), 3,02 (м, 1H), 3,82 (c, 3H), 3,89 (м, 1H), 4,35 (м, 1H), 6,72 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,06-7,13 (м, 3H), 7,20 (т, J=8,0 Гц, 1H), 7,33 (д, J=7,4 Гц, 1H), 7,47 (д, J=7,8 Гц, 1H), 8,88 (ушир.с, 1H).

FAB-MC (М+H)⁺: 378.

Пример 30

1-[1-(5-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)пиперидин-4-ил]-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он

Пример 31

1-[1-(5-бром-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)пиперидин-4-ил]-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он

Пример 32

1-[1-(5-фтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)пиперидин-4-ил]-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он

Пример 33

1-[1-(8-фтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)пиперидин-4-ил]-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он

Пример 34

1-[1-(6-фтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)пиперидин-4-ил]-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он

Пример 35

1-[1-(7-фтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)пиперидин-4-ил]-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он

Аналогично методике, приведенной в примере 1, используя 7-фтор-1-тетралон, получают указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества белого цвета.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ_TMS: 1,65-1,77 (м, 3H), 1,92 (м, 1H), 2,01-2,05 (м, 2H), 2,31-2,37 (м, 2H), 2,56-2,72 (м, 4H), 2,89 (м, 1H), 3,01 (м, 1H), 3,87 (м, 1H), 4,38 (м, 1H), 6,84 (дт, J=2,7, 8,3 Гц, 1H), 7,00-7,15 (м, 4H), 7,34 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,55 (дд, J=2,7, 10,7 Гц, 1H), 9,28 (ушир.с, 1H).

FAB-MC (М+H)⁺: 366.

Пример 36

1-[1-(6-метил-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)пиперидин-4-ил]-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он

Пример 37

1-[1-(7-метил-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)пиперидин-4-ил]-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он

Пример 38

1-[1-(6-метокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)пиперидин-4-ил]-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он

Пример 39

1-[1-(7-метокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)пиперидин-4-ил]-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он

Аналогично методике, приведенной в примере 1, используя 7-метокси-1-тетралон, получают указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества белого цвета.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ_TMS: 1,63-1,76 (м, 3H), 1,89-2,05 (м, 3H), 2,29-2,36 (м, 2H), 2,57-2,73 (м, 4H), 2,88 (м, 1H), 3,03 (м, 1H), 3,85 (c, 3H), 3,88 (м, 1H), 4,36 (м, 1H), 6,73 (дд, J=2,8, 8,3 Гц, 1H), 6,99 (д, J=8,3 Гц), 7,06-7,11 (м, 3H), 7,32 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,42 (д, J=2,7 Гц, 1H), 9,02 (ушир.с, 1H).

FAB-MC (М+H)⁺: 378.

Пример 40

1-[1-(8-метокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)пиперидин-4-ил]-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он

Пример 41

1-[(1-хроман-4-ил)пиперидин-4-ил]-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он

Аналогично методике, приведенной в примере 1, используя 4-хроманол, получают указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества белого цвета.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ_TMS: 1,75-1,79 (м, 1H), 1,89-1,92 (м, 1H), 1,97-2,15 (м, 2H), 2,25-2,37 (м, 2H), 2,57 (м, 1H), 2,76-2,85 (м, 2H), 3,03 (м, 1H), 3,99 (м, 1H), 4,11-4,16 (м, 1H), 4,18-4,41 (м, 2H), 6,80 (дд, J=0,9, 8,1 Гц, 1H), 6,94 (дт, J=1,0, 7,4 Гц), 7,06-7,15 (м, 4H), 7,30 (д, J=7,1 Гц, 1H), 7,60 (д, J=7,6 Гц, 1H), 8,87 (ушир.с, 1H).

FAB-MC (М+H)⁺: 350.

Пример 42

1-[(1-тиохроман-4-ил)пиперидин-4-ил]-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он

Пример 43

1-[(1,1-диоксид-3,4-дигидро-2Н-тиохромен-4-ил)пиперидин-4-ил]-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он

Пример 44

1-[1-(5-циано-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)пиперидин-4-ил]-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он

Пример 45

1-[1-(5-ацетоамино-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)пиперидин-4-ил]-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он

Соединения в следующим примерах 46-74 можно синтезировать аналогично методике, приведенной в примере 2, используя полученные выше соединения.

Пример 46

2-{3-[1-(5-метокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)пиперидин-4-ил]-2,3-дигидро-2-оксо-бензимидазол-1-ил}-N-метилацетамид

Аналогично методике, приведенной в примере 2, используя 1-[1-(5-метокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)пиперидин-4-ил]-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он, получают указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества белого цвета.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ_TMS: 1,63-1,73 (м, 3H), 1,88-2,05 (м, 3H), 2,23-2,35 (м, 2H), 2,46-2,71 (м, 3H), 2,78-2,88 (м, 5H), 3,02 (м, 1H), 3,89 (д, J=4,0 Гц, 1H), 3,89 (м, 1H), 4,34 (м, 1H), 4,50 (д, J=3,7 Гц, 2H), 6,14 (ушир.с, 1H), 6,72 (м, 1H), 7,04-7,21 (м, 4H), 7,36 (м, 1H), 7,46 (м, 1H).

FAB-MC (М+H)⁺: 449.

Пример 47

2-{3-[1-(5-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)пиперидин-4-ил]-2,3-дигидро-2-оксо-бензимидазол-1-ил}-N-метилацетамид

Пример 48

2-{3-[1-(5-бром-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)пиперидин-4-ил]-2,3-дигидро-2-оксо-бензимидазол-1-ил}-N-метилацетамид

Пример 49

2-{3-[1-(5-фтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)пиперидин-4-ил]-2,3-дигидро-2-оксо-бензимидазол-1-ил}-N-метилацетамид

Пример 50

2-{3-[1-(1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)пиперидин-4-ил]-2,3-дигидро-2-оксо-бензимидазол-1-ил}-N,N-диметилацетамид

Пример 51

2-{3-[1-(1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)пиперидин-4-ил]-2,3-дигидро-2-оксо-бензимидазол-1-ил}ацетамид

Пример 52

2-{3-[1-(1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)пиперидин-4-ил]-2,3-дигидро-2-оксо-бензимидазол-1-ил}-N-этилацетамид

Пример 53

2-{3-[1-(5-циано-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)пиперидин-4-ил]-2,3-дигидро-2-оксо-бензимидазол-1-ил}-N-метилацетамид

Пример 54

2-{3-[1-(5-ацетиламино-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)пиперидин-4-ил]-2,3-дигидро-2-оксо-бензимидазол-1-ил}-N-метилацетамид

Пример 55

2-{3-[1-(8-фтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)пиперидин-4-ил]-2,3-дигидро-2-оксо-бензимидазол-1-ил}-N-метилацетамид

Пример 56

2-{3-[1-(6-фтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)пиперидин-4-ил]-2,3-дигидро-2-оксо-бензимидазол-1-ил}-N-метилацетамид

Пример 57

2-{3-[1-(7-фтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)пиперидин-4-ил]-2,3-дигидро-2-оксо-бензимидазол-1-ил}-N-метилацетамид

Аналогично методике, приведенной в примере 2, используя (RS)-1-[1-(7-фтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)пиперидин-4-ил]-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он, получают указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества белого цвета.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ_TMS: 1,64-1,78 (м, 3H), 1,89-2,03 (м, 3H), 2,29-2,36 (м, 2H), 2,57-2,72 (м, 4H), 2,80 (д, J=4,9 Гц, 3H), 2,85-2,91 (м, 1H), 3,02 (м, 1H), 3,87 (м, 1H), 4,36 (м, 1H), 4,51 (c, 2H), 6,13 (ушир.с, 1H), 6,85 (м, 1H), 7,00-7,08 (м, 2H), 7,12-7,21 (м, 2H), 7,36 (д, J=7,4 Гц), 7,54 (дд, J=2,6, 10,6 Гц, 1H).

FAB-MC (М+H)⁺: 437.

Пример 58

2-{3-[1-(6-метил-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)пиперидин-4-ил]-2,3-дигидро-2-оксо-бензимидазол-1-ил}-N-метилацетамид

Пример 59

2-{3-[1-(7-метил-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)пиперидин-4-ил]-2,3-дигидро-2-оксо-бензимидазол-1-ил}-N-метилацетамид

Пример 60

2-{3-[1-(6-метокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)пиперидин-4-ил]-2,3-дигидро-2-оксо-бензимидазол-1-ил}-N-метилацетамид

Пример 61

2-{3-[1-(7-метокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)пиперидин-4-ил]-2,3-дигидро-2-оксо-бензимидазол-1-ил}-N-метилацетамид

Аналогично методике, приведенной в примере 2, используя 1-[1-(7-метокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)пиперидин-4-ил]-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он, получают указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества белого цвета.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ_TMS: 1,64-1,76 (м, 3H), 1,92-2,01 (м, 3H), 2,28-2,36 (м, 2H), 2,73 (д, J=7,9 Гц, 3H), 2,78-2,89 (м, 1H), 3,02 (м, 1H), 3,84 (c, 3H), 3,88 (м, 1H), 4,35 (м, 1H), 4,50 (c, 2H), 6,14 (ушир.с, 1H), 6,73 (м, 1H), 6,99-7,16 (м, 4H), 7,34 (м, 1H), 7,40 (м, 1H).

FAB-MC (М+H)⁺: 449.

Пример 62

2-{3-[1-(8-метокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)пиперидин-4-ил]-2,3-дигидро-2-оксо-бензимидазол-1-ил}-N-метилацетамид

Пример 63

1-[2-(метиламино)этил]-3-[1-(1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)пиперидин-4-ил]-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он

Пример 64

1-[2-(диметиламино)этил]-3-[1-(1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)пиперидин-4-ил]-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он

Пример 65

1-(2-метоксиэтил)-3-[1-(1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)пиперидин-4-ил]-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он

Пример 66

2-{3-[1-(1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)пиперидин-4-ил]-2,3-дигидро-2-оксо-бензимидазол-1-ил}-N-циклопропилацетамид

Пример 67

2-{3-[1-[(1-хроман-4-ил)пиперидин-4-ил]-2,3-дигидро-2-оксо-бензимидазол-1-ил}-N-метилацетамид

Аналогично методике, приведенной в примере 2, используя 1-[(1-хроман-4-ил)пиперидин-4-ил]-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он, получают указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества белого цвета.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ_TMS: 1,75-1,78 (м, 1H), 1,89-1,92 (м, 1H), 1,97-2,14 (м, 2H), 2,24-2,37 (м, 2H), 2,55-2,62 (м, 1H), 2,75-2,86 (м, 5H), 3,02-3,05 (м, 1H), 3,99 (м, 1H), 4,13-4,19 (м, 1H), 4,33-4,42 (м, 2H), 4,51 (c, 2H), 6,12 (ушир.с, 1H), 6,80 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,94 (дт, J=0,9, 7,4 Гц, 1H), 7,05-7,18 (м, 4H), 7,34 (м, 1H), 7,59 (д, J=7,7 Гц, 1H).

FAB-MC (М+H)⁺: 421.

Пример 68

2-{3-[1-[(1-тиохроман-4-ил)пиперидин-4-ил]-2,3-дигидро-2-оксо-бензимидазол-1-ил}-N-метилацетамид

Пример 69

2-{3-[1-(1,1-диоксид-3,4-дигидро-2Н-тиохромен-4-ил)пиперидин-4-ил]-2,3-дигидро-2-оксо-бензимидазол-1-ил}-N-метилацетамид

Пример 70

2-{3-[1-(5-этил-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)пиперидин-4-ил]-2,3-дигидро-2-оксо-бензимидазол-1-ил}-N-метилацетамид

Пример 71

2-{3-[1-(8-метил-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)пиперидин-4-ил]-2,3-дигидро-2-оксо-бензимидазол-1-ил}-N-метилацетамид

Пример 72

2-{3-[1-(1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)пиперидин-4-ил]-2,3-дигидро-6-фтор-2-оксо-бензимидазол-1-ил}-N-метилацетамид

Пример 73

2-{3-[1-(1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)пиперидин-4-ил]-2,3-дигидро-2-оксо-бензимидазол-1-ил}уксусная кислота

Пример 74

2-{3-[1-(1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)пиперидин-4-ил]-2,3-дигидро-2-тиоксо-бензимидазол-1-ил}-N-метилацетамид

Пример 75

1-[1-(1,2,2а,3,4,5-гексагидроаценафтилен-1-ил)пиперидин-4-ил]-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он

(1) 1,2,2а,3,4,5-гексагидроаценафтилен-1-иламин

К раствору этил (1,2,3,4,-тетрагидронафталин-1-ил)ацетата (31,0 г) в этаноле (100 мл) добавляют раствор гидроксида натрия (4н., 100 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 час. Реакционную смесь концентрируют до половины первоначального объема при пониженном давлении, а остаток промывают этилацетатом. Водный слой подкислят разбавленной хлороводородной кислотой и экстрагируют хлороформом. Полученный органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и отфильтровывают. Растворитель упаривают при пониженном давлении и получают (1,2,3,4,-тетрагидронафталин-1-ил)уксусную кислоту.

К (1,2,3,4,-тетрагидронафталин-1-ил)уксусной кислоте добавляют полифосфорную кислоту (75%, 150 г) и смесь перемешивают при температуре 100°С в течение 1,5 час. Реакционную смесь выливают в воду со льдом и полученную смесь экстрагируют этилацетатом. Органические слои объединяют, промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и отфильтровывают, а затем растворитель упаривают при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/этилацетат) и получают 2а,3,4,5-тетрагидро-2Н-аценафтилен-1-он (12,1 г, 37%) в виде твердого вещества белого цвета.

2а,3,4,5-Тетрагидро-2Н-аценафтилен-1-он (4,85 г) растворяют в метаноле (70 мл). К полученному раствору при охлаждении льдом добавляют боргидрид натрия (1,07 г) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 час. Реакционную смесь выливают в воду и смесь экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют, получая 2а,3,4,5-тетрагидро-2Н-аценафтилен-1-ол.

К охлажденному раствору (0°С) 2а,3,4,5-тетрагидро-2Н-аценафтилен-1-ола и дифенилфосфорилазида (9,31 г) в толуоле (90 мл) добавляют DBU (диазабициклоундецен) (5,04 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 час. Реакционную смесь выливают в воду, смесь экстрагируют толуолом. Органические слои объединяют, промывают водой, сушат над сульфатом магния и концентрируют. Сырой продукт растворяют в смешанном растворителе (77 мл) ТГФ/вода (10:1), добавляют трифенилфосфин (9,61 г) и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1 час. После охлаждения до комнатной температуры растворитель упаривают, к остатку добавляют 1н. раствор хлороводородной кислоты (100 мл) и ненужные вещества удаляют экстрагированием этилацетатом. Водную фазу подщелачивают карбонатом калия и экстрагируют хлороформом. Экстракт промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют, получая 1,2,2а,3,4,5-гексагидроаценафтилен-1-иламин.

(2) 1-(1,2,2а,3,4,5-гексагидроаценафтилен-1-ил)пиперидин-4-он

К смеси 1,2,2а,3,4,5-гексагидроаценафтилен-1-иламина, карбоната калия (3,89 г) и этанола (60 мл) добавляют 1-этил-1-метил-4-оксопиперидиний йодид (8,36 г), растворенный в воде (15 мл), и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 час. Реакционную смесь выливают в воду и полученную смесь экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/этилацетат) и получают 1-(1,2,2а,3,4,5-гексагидроаценафтилен-1-ил)пиперидин-4-он (1,01 г, 14%) в виде масла.

(3) 1-[1-(1,2,2а,3,4,5-гексагидроаценафтилен-1-ил)пиперидин-4-ил]-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он

К охлажденному раствору (0°С) 1-(1,2,2а,3,4,5-гексагидроаценафтилен-1-ил)пиперидин-4-она (1,00 г, 3,92 ммоль) и 1,2-фенилендиамина (642 мг) в дихлорэтане (30 мл) добавляют триацетоксиборгидрид натрия (1,99 г) и уксусную кислоту (0,509 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 19 час. Реакционную смесь выливают в воду, смесь нейтрализуют карбонатом калия и экстрагируют хлороформом. Экстракт промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ/метанол) и получают N-[1-(1,2,2а,3,4,5-гексагидроаценафтилен-1-ил)пиперидин-4-ил]бензол-1,2-диамин (1,16 г) в виде масла.

N-[1-(1,2,2а,3,4,5-Гексагидроаценафтилен-1-ил)пиперидин-4-ил]бензол-1,2-диамин (1,15 г) растворяют в ТГФ (70 мл), добавляют 1,1'-карбонилдиимидазол (0,591 г) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 час. Реакционную смесь выливают в воду, и смесь экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой и насыщенным водным раствором хлорида аммония, сушат над сульфатом магния и концентрируют. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ/метанол) и получают указанное в заголовке соединение (0,76 г) в виде твердого вещества белого цвета

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ_TMS: 9,10 (c, 1H), 7,30-7,00 (м, 7H), 4,40-4,30 (м, 1H), 4,06 (д, J=7,8 Гц, 1H), 3,20-3,00 (м, 3H), 2,97-2,62 (м, 2H), 2,60-2,34 (м, 5H), 2,20-2,00 (м, 2H), 1,90-1,60 (м, 6H), 1,18-1,00 (м, 2H).

FAB-MC (М+H)⁺: 374.

Пример 76

2-{3-[1-(1,2,2а,3,4,5-гексагидроаценафтилен-1-ил)пиперидин-4-ил]-2,3-дигидро-2-оксо-бензимидазол-1-ил}-N-метилацетамид

N-[1-(1,2,2а,3,4,5-Гексагидроаценафтилен-1-ил)пиперидин-4-ил]-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он (0,30 г) растворяют в ДМФА (15 мл). Добавляют гидрид натрия (35 мг, 60%) и полученную суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Добавляют этилбромацетат (0,1 мл) и смесь перемешивают в течение 1 час. Реакционную смесь выливают в воду и экстрагируют смесь этилацетатом. Экстракт промывают водой и насыщенным водным раствором хлорида аммония, сушат над сульфатом натрия и концентрируют, получая этил {3-[1-(1,2,2а,3,4,5-гексагидроаценафтилен-1-ил)пиперидин-4-ил]-2,3-дигидро-2-оксо-бензимидазол-1-ил}ацетат. Добавляют 40%-ный раствор метиламина в метаноле (20 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 1 час, а затем реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ/метанол) и получают указанное в заголовке соединение (333 мг) в виде порошка белого цвета.

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ_TMS: 8,10-8,00 (м, 1H), 7,30-6,90 (м, 7H), 4,39 (c, 2H), 4,25-4,05 (м, 1H), 3,93 (д, J=7,5 Гц, 1H), 3,10-2,75 (м, 4H), 2,60-2,52 (м, 3H), 2,40-1,50 (м, 6H), 1,10-0,90 (м, 2H).

FAB-MC (М+H)⁺: 445.

Пример 77

1-[1-(1,2,2а,3,4,5-гексагидроаценафтилен-1-ил)пиперидин-4-ил]-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он (стереоизомер примера 75)

(1) 1,2,2а,3,4,5-гексагидроаценафтилен-1-иламин (стереоизомер примера 75(1))

К смеси 2а,3,4,5-тетрагидро-2Н-аценафтилен-1-она (12,2 г, 70,9 ммоль), гидрохлорида гидроксиламина (7,85 г) и воды (90 мл) медленно при перемешивании и при нагревании до 75°С добавляют ацетат натрия (14,5 г), метанол (120 мл), ТГФ (30 мл) и воду (60 мл) и полученную смесь перемешивают в течение 2 час и 40 мин. После охлаждения до комнатной температуры метанол упаривают при пониженном давлении, и образовавшийся осадок выделяют фильтрованием, промывают водой и получают оксим 2а,3,4,5-тетрагидро-2Н-аценафтилен-1-она (13,5 г).

К оксиму 2а,3,4,5-тетрагидро-2Н-аценафтилен-1-она (7,00 г) добавляют раствор (приблизительно 65%, 50 мл) бис(2-метоксиэтокси)алюминийдигидрида натрия в толуоле и смесь при нагревании до 80°С перемешивают в течение 2 час. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь выливают в воду со льдом и смесь экстрагируют хлороформом. После концентрирования при пониженном давлении остаток экстрагируют 1н. раствором хлороводородной кислоты. Водный слой подщелачивают карбонатом калия и экстрагируют хлороформом. Экстракт промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (5,34 г, 83%).

(2) 1-[1-(1,2,2а,3,4,5-гексагидроаценафтилен-1-ил)пиперидин-4-ил]-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он (стереоизомер примера 75)

По методике, аналогичной приведенной в примере 75(2) и (3), используя 1,2,2а,3,4,5-гексагидроаценафтилен-1-иламин (стереоизомер примера 75(1)), получают указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества белого цвета.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ_TMS: 9,17 (ушир.c, 1H), 7,40-6,95 (м, 6H), 4,57-4,37 (м, 2H), 3,21-3,06 (м, 1H), 2,91-1,50 (м, 16H), 1,30-1,15 (м, 1H).

FAB-MC (М+H)⁺: 374

Пример 78

2-{3-[1-(1,2,2а,3,4,5-гексагидроаценафтилен-1-ил)пиперидин-4-ил]-2,3-дигидро-2-оксо-бензимидазол-1-ил}-N-метилацетамид (стереоизомер примера 76)

Аналогично методике, приведенной в примере 76, используя 1-[1-(1,2,2а,3,4,5-гексагидроаценафтилен-1-ил)пиперидин-4-ил]-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он (стереоизомер примера 75), получают указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества белого цвета.

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ_TMS: 8,10-8,05 (м, 1H), 7,38-6,92 (м, 7H), 4,40 (c, 2H), 4,26-4,08 (м, 1H), 3,18-2,99 (м, 1H), 2,82-2,58 (м, 8H), 2,44-1,95 (м, 6H), 1,80-1,05 (м, 5H).

FAB-MC (М+H)⁺ 445.

Пример 79

(1RS, 3aSR)-2-{3-[1-(2,3,3а,4,5,6-гексагидро-1Н-фенален-1-ил)пиперидин-4-ил]-2,3-дигидро-2-оксо-бензимидазол-1-ил}-N-метилацетамид

Аналогично методике, приведенной в примере 76, используя (1RS, 3aSR)-1-[1-(2,3,3а,4,5,6-гексагидро-1Н-фенален-1-ил)пиперидин-4-ил]-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он (см. WO2005/028466, пример 1), получают указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества белого цвета.

Полученный (1RS, 3aSR)-2-{3-[1-(2,3,3а,4,5,6-гексагидро-1Н-фенален-1-ил)пиперидин-4-ил]-2,3-дигидро-2-оксо-бензимидазол-1-ил}-N-метилацетамид разделяют на (+)-форму и (-)-форму методом оптического расщепления с использованием ВЭЖХ.

Анализ условий оптического расщепления:

колонка: CHIRALPAK^(R) AD-H

размер: 0,46 см внутренний диаметр × 25 см

подвижная фаза: гексан/этанол/диэтиламин =70/30/0,1 (об./об.)

скорость потока: 1,0 мл/мин

температура: 40°С

длина волны: 283 нм

Изомер 1) ¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ_TMS: 7,60-7,53 (м, 1H), 7,39-7,32 (м, 1H), 7,21-6,95 (м, 5H), 6,13 (ушир.c, 1H), 4,51 (c, 2H), 4,41-4,29 (м, 1H), 3,87-3,80 (м, 1H), 3,08-2,97 (м, 1H), 2,90-2,73 (м, 7H), 2,68-2,20 (м, 4H), 2,11-1,20 (м, 15H), 0,92-0,82 (м, 2H).

FAB-MC (М+H)⁺: 459.

[α]_D=-36,6° (с=0,24, МеОН)

Изомер 2) ¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ_TMS: 7,60-7,53 (м, 1H), 7,39-7,32 (м, 1H), 7,21-6,95 (м, 5H), 6,12 (ушир.c, 1H), 4,51 (c, 2H), 4,41-4,29 (м, 1H), 3,87-3,80 (м, 1H), 3,08-2,97 (м, 1H), 2,90-2,73 (м, 7H), 2,68-2,20 (м, 4H), 2,11-1,20 (м, 15H), 0,92-0,82 (м, 2H).

FAB-MC (М+H)⁺: 459.

[α]_D=+37,2° (c 0,24, MeOH).

Пример 80

(1RS, 3aRS)-2-{3-[1-(2,3,3а,4,5,6-гексагидро-1Н-фенален-1-ил)пиперидин-4-ил]-2,3-дигидро-2-оксо-бензимидазол-1-ил}-N-метилацетамид

Аналогично методике, приведенной в примере 76, используя (1RS, 3aRS)-1-[1-(2,3,3а,4,5,6-гексагидро-1Н-фенален-1-ил)пиперидин-4-ил]-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он (см. WO2005/028466, пример 1), получают указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества белого цвета.

Полученную (1RS, 3aRS)-форму разделяют на (+)-форму и (-)-форму методом оптического расщепления с использованием ВЭЖХ.

Анализ условий оптического расщепления:

колонка: CHIRALPAK^(R) IA

размер: 0,46 см внутренний диаметр × 25 см

подвижная фаза: гексан/этанол/диэтиламин = 60/40/0,1 (об./об.)

скорость потока: 1,0 мл/мин

температура: 40°С

длина волны: 283 нм

Изомер 1) ¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ_TMS: 7,67-7,48 (м, 1H), 7,40-7,30 (м, 1H), 7,20-6,95 (м, 5H), 6,12 (ушир.c, 1H), 4,51 (c, 2H), 4,40-4,29 (м, 1H), 4,05-3,95 (м, 1H), 3,08-2,97 (м, 1H), 2,87-2,70 (м, 7H), 2,67-2,51 (м, 2H), 2,42-2,25 (м, 2H), 2,10-1,70 (м, 8H), 1,55-1,20 (м, 5H).

FAB-MC (М+H)⁺: 459.

[α]_D=+54,6° (c 0,14, CDCl₃).

Изомер 2) ¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ_TMS: 7,67-7,48 (м, 1H), 7,40-7,30 (м, 1H), 7,20-6,95 (м, 5H), 6,13 (ушир.c, 1H), 4,51 (c, 2H), 4,40-4,29 (м, 1H), 4,05-3,95 (м, 1H), 3,08-2,97 (м, 1H), 2,87-2,70 (м, 7H), 2,67-2,51 (м, 2H), 2,42-2,25 (м, 2H), 2,10-1,70 (м, 8H), 1,55-1,20 (м, 5H).

FAB-MC (М+H)⁺: 459.

[α]_D=-58,3° (c 0,13, MeOH).

Пример 81

1-[1-(2,3,3а,4,5,6-гексагидробензо[de]хромен-6-ил)пиперидин-4-ил]-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он

(1) 3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-бензо[de]хромен-6-он

К суспензии алюмогидрида лития (3,45 г) в ТГФ (400 мл) при охлаждении льдом по каплям добавляют раствор этил хроман-4-илацетата (10,0 г) в ТГФ (50 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 час. К реакционной смеси добавляют воду (3,45 мл), 15%-ный водный раствор гидроксида натрия (3,45 мл) и воду (10 мл), смесь фильтруют, промывают этилацетатом и концентрируют при пониженном давлении, получая хроман-4-илметанол (7,58 г).

К смеси хроман-4-илметанола (15,0 г), метиленхлорида (80 мл) и триэтиламина (12,9 мл) при охлаждении на бане со льдом по каплям добавляют метансульфонилхлорид (6,85 мл) и перемешивают полученную смесь в течение 2 час. Реакционную смесь выливают в воду и полученную смесь экстрагируют метиленхлоридом. Экстракт промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют, получая хроман-4-илметил метансульфонат.

К раствору хроман-4-илметил метансульфоната в этаноле (650 мл) добавляют цианид калия (9,23 г) и смесь при перемешивании кипятят с обратным холодильником в течение 15 час. После охлаждения до комнатной температуры смесь концентрируют при пониженном давлении, к полученному остатку добавляют воду и смесь экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют, получая 3-хроман-4-илпропионитрил.

Смесь 3-хроман-4-илпропионитрила, этанола (150 мл) и 50%-ного гидроксида натрия (100 мл) при перемешивании кипятят с обратным холодильником в течение 26 час. После охлаждения до комнатной температуры смесь промывают сложным эфиром, водный слой подкисляют 4н. раствором хлороводородной кислоты и экстрагируют хлороформом. Экстракт промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют, получая 3-хроман-4-илпропионовую кислоту (9,96 г).

К 3-хроман-4-илпропионовой кислоте (9,95 г) добавляют полифосфорную кислоту (75%, 150 г) и смесь перемешивают при температуре 100°С в течение 1,5 час. Полученную смесь выливают в воду со льдом и смесь экстрагируют этилацетатом. Полученный органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния, фильтруют и растворитель упаривают при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/этилацетат) и получают 3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-бензо[de]хромен-6-он (4,03 г, 44%) в виде твердого вещества желтого цвета.

(2) 2,3,3а,4,5,6-гексагидро-2Н-бензо[de]хромен-6-иламин

Аналогично методике, приведенной в примере 75(1), используя 3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-бензо[de]хромен-6-он, получают указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества белого цвета.

(3) 1-[1-(2,3,3а,4,5,6-гексагидробензо[de]хромен-6-ил)пиперидин-4-ил]-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он

Аналогично методике, приведенной в примере 75(2) и (3), используя 2,3,3а,4,5,6-гексагидро-2Н-бензо[de]хромен-6-иламин, получают указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества белого цвета.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ_TMS: 9,47 (с, 1Н), 7,35-7,25 (м, 2Н), 7,13-7,03 (м, 4Н), 6,67 (д, J=8,1 Гц, 1Н), 4,43-4,32 (м, 2Н), 4,13 (т, J=10,8 Гц, 1Н), 3,88 (д, J=6,9 Гц, 1Н), 3,05-2,50 (м, 5Н), 2,40-2,15 (м, 3Н), 2,05-1,60 (м, 7Н), 1,18-1,05 (м, 1Н).

FAB-MC (M+H)⁺: 390.

Пример 82

2-{3-[1-(2,3,3а,4,5,6-гексагидро-бензо[de]хромен-6-ил)пиперидин-4-ил]-2,3-дигидро-2-оксо-бензимидазол-1-ил}-N-метилацетамид

Аналогично методике, приведенной в примере 76, используя 1-[1-(2,3,3а,4,5,6-гексагидро-бензо[de]хромен-6-ил)пиперидин-4-ил]-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он, получают указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества белого цвета.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ_TMS: 7,36-7,23 (м, 2H), 7,20-7,00 (м, 4H), 6,67 (д, J=7,8 Гц, 1H), 6,16 (ушир.c, 1H), 4,50 (c, 2H), 4,45-4,23 (м, 2H), 4,22-4,09 (м, 1H), 3,90-3,83 (м, 1H), 3,06-2,50 (м, 8H), 2,40-1,60 (м, 9H), 1,25-1,05 (м, 1H).

FAB-MC (М+H)⁺: 461.

Пример 83

1-[1-(1,2,2а,3,4,5-гексагидроаценафтилен-5-ил)пиперидин-4-ил]-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он

(1) 1,2,2а,3,4,5-гексагидроаценафтилен-5-иламин

Аналогично методике, приведенной в примере 75(1), используя этил индан-1-илацетат, получают 2,2а,3,4-тетрагидро-1Н-аценафтилен-5-он в виде твердого вещества белого цвета.

Аналогично методике, приведенной в примере 75(1), используя полученный 2,2а,3,4-тетрагидро-1Н-аценафтилен-5-он, получают указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества белого цвета.

(2) 1-[1-(1,2,2а,3,4,5-гексагидроаценафтилен-5-ил)пиперидин-4-ил]-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он

Аналогично методике, приведенной в примере 75(2) и (3), используя 1,2,2а,3,4,5-гексагидроаценафтилен-5-иламин, получают указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества белого цвета.

Изомер 1) ¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ_TMS: 9,48 (ушир.c, 1H), 7,53-7,45 (м, 1H), 7,38-7,00 (м, 6H), 4,40-4,23 (м, 1H), 3,93 (д, J=7,8 Гц, 1H), 3,03-2,07 (м, 12H), 1,97-1,83 (м, 1H), 1,73-1,45 (м, 4H), 1,07-0,98 (м, 1H).

FAB-MC (М+H)⁺: 373.

Изомер 2) ¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ_TMS: 9,29 (ушир.c, 1H), 7,50-7,00 (м, 7H), 4,50-4,30 (м, 1H), 4,17-4,00 (м, 1H), 3,10-2,00 (м, 12H), 1,94-1,20 (м, 7H).

FAB-MC (М+H)⁺: 373.

Пример 84

2-{3-[1-(1,2,2а,3,4,5-гексагидроаценафтилен-5-ил)пиперидин-4-ил]-2,3-дигидро-2-оксо-бензимидазол-1-ил}-N-метилацетамид

Аналогично методике, приведенной в примере 76, используя 1-[1-(1,2,2а,3,4,5-гексагидроаценафтилен-5-ил)пиперидин-4-ил]-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он, получают указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества белого цвета.

Изомер 1) ¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ_TMS: 7,50-7,37 (м, 2H), 7,21-7,03 (м, 5H), 6,12 (ушир.с, 1H), 4,51 (c, 2H), 4,41-4,30 (м, 1H), 4,10-4,00 (м, 1H), 3,10-2,77 (м, 9H), 2,67-2,03 (м, 6H), 1,93-1,25 (м, 6H).

FAB-MC (М+H)⁺: 445.

Изомер 2) ¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ_TMS: 7,57-7,50 (м, 1H), 7,46-7,02 (м, 6H), 6,15 (ушир.с, 1H), 4,50 (c, 2H), 4,40-4,25 (м, 1H), 4,00-3,90 (м, 1H), 3,17-2,10 (м, 15H), 1,95-1,47 (м, 5H), 1,17-0,98 (м, 1H).

FAB-MC (М+H)⁺: 445.

Пример 85

1-[2-(циклопропилметиламино)этил]-3-[1-(1,2,2а,3,4,5-гексагидроаценафтилен-1-ил)пиперидин-4-ил]-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он

1-[1-(1,2,2а,3,4,5-Гексагидроаценафтилен-1-ил)пиперидин-4-ил]-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он (1,00 г) растворяют в ДМФА (30 мл), добавляют 60%-ный гидрид натрия (140 мг) и полученную суспензию перемешивают в течение 1 час. Затем добавляют N-(2-бромэтил)фталимид (818 мг) и полученную смесь перемешивают при температуре 100°С в течение 1 час. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, выливают в насыщенный водный раствор хлорида аммония и смесь экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют. Образовавшийся остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/этилацетат) и получают 2-{2-{3-[1-(1,2,2а,3,4,5-гексагидроаценафтилен-1-ил)пиперидин-4-ил]-1,3-дигидро-2-оксобензимидазол-1-ил}этил}изоиндол-1,3-дион.

Смесь 2-{2-{3-[1-(1,2,2а,3,4,5-гексагидроаценафтилен-1-ил)пиперидин-4-ил]-1,3-дигидро-2-оксобензимидазол-1-ил}этил}изоиндол-1,3-диона, этанола (35 мл) и гидразина (0,42 мл) при перемешивании кипятят с обратным холодильником в течение 2 час. После охлаждения до комнатной температуры растворитель упаривают и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ/метанол), получая 1-(2-аминоэтил)-3-[1-(1,2,2а,3,4,5-гексагидроаценафтилен-1-ил)пиперидин-4-ил]-1,3-дигидро-2-оксобензимидазол-2-он (420 мг, 38%) в виде масла.

1-(2-Аминоэтил)-3-[1-(1,2,2а,3,4,5-гексагидроаценафтилен-1-ил)пиперидин-4-ил]-1,3-дигидро-2-оксобензимидазол-2-он (210 мг) растворяют в дихлорэтане (10 мл) и добавляют циклопропанкарбоксиальдегид (41 мкл), триацетоксиборгидрид натрия (0,248 г) и уксусную кислоту (0,032 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 13 час, реакционную смесь выливают в насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и экстрагируют хлороформом. Экстракт промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ/метанол) и получают указанное в заголовке соединение (80 мг, 34%) в виде масла.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ_TMS: 7,42-7,38 (м, 1H), 7,22-6,95 (м, 6H), 4,56-4,37 (м, 2H), 4,09-3,95 (м, 2H), 3,20-3,10 (м, 1H), 3,01 (т, J=6,9 Гц, 2H), 2,90-1,50 (м, 19H), 1,37-1,13 (м, 2H), 1,00-0,83 (м, 1H), 0,50-0,37 (м, 2H), 0,17-0,08 (м, 2H).

FAB-MC (М+H)⁺: 471.

Пример 86

1-[1-(1,2,2а,3,4,5-гексагидроаценафтилен-1-ил)пиперидин-4-ил]-3-(2-изопропиламиноэтил)-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он

Аналогично методике, приведенной в примере 85, используя ацетон вместо циклопропанкарбоксиальдегида, получают указанное в заголовке соединение в виде масла.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ_TMS: 7,41-7,37 (м, 1H), 7,22-6,91 (м, 5H), 4,50-4,37 (м, 2H), 3,99 (т, J=6,9 Гц, 2H), 3,20-1,50 (м, 21H), 1,05 (д, J=6,0 Гц, 6H).

FAB-MC (М+H)⁺: 459.

Пример 87

3-{3-{3-[1-(1,2,2а,3,4,5-гексагидроаценафтилен-5-ил)пиперидин-4-ил]-2,3-дигидро-2-оксо-бензимидазол-1-ил}пропил}тиазолидин-2,4-дион

К смеси 1-[1-(1,2,2а,3,4,5-гексагидроаценафтилен-5-ил)пиперидин-4-ил]-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-она (500 мг), диметилацетамида (3 мл) и карбоната калия (370 мг) добавляют 3-бромпропанол (0,242 мл) и полученную смесь перемешивают при температуре 85°С в течение 2 час. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, добавляют воду и осадок выделяют фильтрованием, получая 1-[1-(1,2,2а,3,4,5-гексагидроаценафтилен-5-ил)пиперидин-4-ил]-3-(3-гидроксипропил)-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он.

1-[1-(1,2,2а,3,4,5-Гексагидроаценафтилен-5-ил)пиперидин-4-ил]-3-(3-гидроксипропил)-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он и 2,4-тиазолидиндион (314 мг) растворяют в ТГФ (25 мл), добавляют 40%-ный раствор (1,22 мл) трифенилфосфина (702 мг) и диэтил азодикарбоксилата (DEAD) в толуоле и полученную смесь перемешивают при температуре 50°С в течение 2 час. Концентрируют реакционную смесь при пониженном давлении и полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/этилацетат), получая указанное в заголовке соединение (160 мг).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ_TMS: 12,3 (ушир.с, 1H), 9,20 (ушир.с, 1H), 7,63-7,42 (м, 2H), 7,38-7,23 (м, 2H), 7,20-7,03 (м, 2H), 7,00-6,92 (м, 1H), 4,85 (д, J=6,3 Гц, 1H), 4,78-4,58 (м, 1H), 4,00-3,85 (м, 3H), 3,81 (c, 2H), 3,66 (т, J=6,9 Гц, 2H), 3,30-2,70 (м, 8H), 2,68-1,80 (м, 8H), 1,70-1,25 (м, 2H) (трифторацетат).

FAB-MC (М+H)⁺: 531.

Пример 88

1-[1-(6-фтор-1,2,2а,3,4,5-гексагидроаценафтилен-1-ил)пиперидин-4-ил]-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он

(1) 6-фтор-2а,3,4,5-тетрагидро-2Н-аценафтилен-1-он

К раствору 2-фторфенэтилового спирта (25,0 г) в триэтиламине (37,5 мл) и метиленхлориде (250 мл) при охлаждении льдом по каплям добавляют метансульфонилхлорид (16,7 мл) и смесь перемешивают в течение 30 мин. Дают реакционной смеси нагреться до комнатной температуре, промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют, получая 2-(2-фторфенил)этилметансульфонат.

К суспензии 60%-ного гидрида натрия (8,24 г) в ДМФА (200 мл) при охлаждении льдом по каплям добавляют диметилмалонат (24,9 г) и полученную суспензию перемешивают при температуре 50°C в течение 30 мин. После охлаждения до комнатной температуры по каплям добавляют раствор 2-(2-фторфенил)этилметансульфоната в ДМФА (30 мл) и смесь перемешивают при температуре 150°C в течение 1 час. После охлаждения до комнатной температуры смесь выливают в воду со льдом и экстрагируют смесь этилацетатом. Экстракт промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении, получая диметил 2-[2-(2-фторфенил)этил]малонат.

Диметил 2-[2-(2-фторфенил)этил]малонат, гидроксид натрия (22,7 г), этанол (150 мл) и воду (100 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 1,5 час. Смесь концентрируют при пониженном давлении, и остаток подкисляют хлороводородной кислотой, а затем экстрагируют хлороформом. Экстракт промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении, получая 4-(2-фторфенил)бутановую кислоту.

К 4-(2-фторфенил)бутановой кислоте добавляют полифосфорную кислоту (75%, 100 г) и смесь перемешивают при температуре 150°С в течение 1,5 час. Реакционную смесь выливают в воду со льдом и экстрагируют смесь этилацетатом. Полученный органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и фильтруют, а затем растворитель упаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/этилацетат) и получают 5-фтор-3,4-дигидро-2Н-нафталин-1-он (10,2 г, 33%) в виде масла.

К суспензии 60%-ного гидрида натрия (4,12 г) в толуоле (200 мл) при охлаждении льдом по каплям добавляют этил диэтилфосфоноацетат (20,4 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 45 мин. Затем по каплям добавляют раствор 5-фтор-3,4-дигидро-2Н-нафталин-1-она (15,3 г) в толуоле (50 мл) и смесь перемешивают при температуре 80°С в течение 2 час. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь выливают в воду со льдом и экстрагируют смесь толуолом. Экстракт промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/этилацетат) и получают этил (5-фтор-3,4-дигидро-2Н-нафталин-1-илиден)ацетат.

Смесь этил (5-фтор-3,4-дигидро-2Н-нафталин-1-илиден)ацетата, катализатора 10%-ного палладия на угле (3 г) и этанола (150 мл) перемешивают в атмосфере водорода в течение 4 час. Реакционную смесь фильтруют через целит и концентрируют, получая этил (5-фтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)ацетат.

К раствору этил (5-фтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)ацетата в этаноле (30 мл) добавляют раствор гидроксида натрия (4н., 30 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 час. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении до ½ от первоначального объема, и остаток промывают этилацетатом. Водный слой подкисляют разбавленной хлороводородной кислотой и экстрагируют хлороформом. Полученный органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и фильтруют, а растворитель упаривают при пониженном давлении, получая (5-фтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)уксусную кислоту.

К полученной (5-фтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)уксусной кислоте добавляют полифосфорную кислоту (75%, 100 г) и смесь перемешивают при температуре 120°C в течение 1 час. Реакционную смесь выливают в воду со льдом и экстрагируют смесь этилацетатом. Полученный органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и фильтруют, а затем растворитель упаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/этилацетат) и получают 6-фтор-2а,3,4,5-тетрагидро-2Н-аценафтилен-1-он (6,70 г, 34%) в виде твердого вещества оранжевого цвета.

(2) 6-фтор-1,2,2а,3,4,5-гексагидро-2Н-аценафтилен-1-иламин

Аналогично методике, приведенной в примере 75(1), используя 6-фтор-2а,3,4,5-тетрагидро-2Н-аценафтилен-1-он, получают указанное в заголовке соединение в виде масла.

(3) 1-[1-(6-фтор-1,2,2а,3,4,5-гексагидроаценафтилен-1-ил)пиперидин-4-ил]-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он

Аналогично методике, приведенной в примере 75(2) и (3), используя 6-фтор-1,2,2а,3,4,5-гексагидроаценафтилен-1-иламин, получают указанное в заголовке соединение в виде масла.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ_TMS: 9,14 (ушир.с, 1H), 7,35-6,80 (м, 6H), 4,42-4,27 (м, 1H), 4,00 (д, J=7,5 Гц, 1H), 3,18-2,97 (м, 3H), 2,96-2,80 (м, 1H), 2,70-2,30 (м, 6H), 2,20-2,03 (м, 2H), 1,87-1,63 (м, 4H), 1,20-1,00 (м, 1H).

FAB-MC (М+H)⁺: 392.

Пример 89

2-{3-[1-(6-фтор-1,2,2а,3,4,5-гексагидроаценафтилен-1-ил)пиперидин-4-ил]-2,3-дигидро-2-оксо-бензимидазол-1-ил}-N-метилацетамид

Аналогично методике, приведенной в примере 76, используя 1-[1-(6-фтор-1,2,2а,3,4,5-гексагидроаценафтилен-1-ил)пиперидин-4-ил]-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он, получают указанное в заголовке соединение в виде масла.

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ_TMS: 8,13-8,05 (м, 1H), 7,30-7,22 (м, 1H), 7,20-7,13 (м, 1H), 7,07-6,83 (м, 4H), 4,40 (c, 2H), 4,25-4,10 (м, 1H), 3,92 (д, J=7,6 Гц, 2H), 3,50-3,30 (м, 2H), 3,20-2,72 (м, 4H), 2,59 (д, J=4,8 Гц, 3H), 2,40-2,00 (м, 6H), 1,80-1,52 (м, 4H), 1,10-0,93 (м, 1H).

FAB-MC (М+H)⁺: 463.

Так же, как описано выше в примерах 75-89, могут быть получены соединения по следующим примерам 90-102.

Пример 90

2-{3-[1-(1,2,2а,3,4,5-гексагидроаценафтилен-1-ил)пиперидин-4-ил]-2,3-дигидро-2-оксо-бензимидазол-1-ил}-N-этилацетамид

Пример 91

2-{3-[1-(1,2,2а,3,4,5-гексагидроаценафтилен-1-ил)пиперидин-4-ил]-2,3-дигидро-2-оксо-бензимидазол-1-ил}-N-диметилацетамид

Пример 92

2-{3-[1-(8-фтор-1,2,2а,3,4,5-гексагидроаценафтилен-5-ил)пиперидин-4-ил]-2,3-дигидро-2-оксо-бензимидазол-1-ил}-N-метилацетамид

Пример 93

2-{3-[1-(1,2,2а,3,4,5-гексагидроаценафтилен-5-ил)пиперидин-4-ил]-2,3-дигидро-2-оксо-бензимидазол-1-ил}-N-этилацетамид

Пример 94

2-{3-[1-(7-фтор-2,3,3а,4,5,6-гексагидро-1Н-фенален-1-ил)пиперидин-4-ил]-2,3-дигидро-2-оксо-бензимидазол-1-ил}-N-метилацетамид

Пример 95

2-{3-[1-(7-метил-2,3,3а,4,5,6-гексагидро-1Н-фенален-1-ил)пиперидин-4-ил]-2,3-дигидро-2-оксо-бензимидазол-1-ил}-N-метилацетамид

Пример 96

2-{6-фтор-3-[1-(2,3,3а,4,5,6-гексагидро-1Н-фенален-1-ил)пиперидин-4-ил]-2,3-дигидро-2-оксо-бензимидазол-1-ил}-N-метилацетамид

Пример 97

1-[1-(2,3,3а,4,5,6-гексагидро-1Н-фенален-1-ил)пиперидин-4-ил]-3-(2-изопропиламиноэтил)-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он

Пример 98

1-[1-(2,3,3а,4,5,6-гексагидро-1Н-фенален-1-ил)пиперидин-4-ил]-3-(2-циклопропиламиноэтил)-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он

Пример 99

1-[1-(1,2,2а,3,4,5-гексагидроаценафтилен-5-ил)пиперидин-4-ил]-3-(2-оксо-2-пирролидин-1-илэтил)-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он

Пример 100

2-{3-[1-(9-фтор-2,3,3а,4,5,6-гексагидро-бензо[de]хромен-6-ил)пиперидин-4-ил]-2,3-дигидро-2-оксо-бензимидазол-1-ил}-N-метилацетамид

Пример 101

2-{3-[1-(1,2,3,7,8,9,10,10а-октагидроциклогепта[de]нафталин-6-ил)пиперидин-3-ил]-2,3-дигидро-2-оксо-бензимидазол-1-ил}-N-метилацетамид

Пример 102

2-{3-[1-(2,6,7,8,9,9а-гексагидробензо[cd]азулен-6-ил)пиперидин-4-ил]-2,3-дигидро-2-оксо-бензимидазол-1-ил}-N-метилацетамид

Пример 103

(R)-1-[1-(5-фтораценафтен-1-ил)пиперидин-4-ил]-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он

(1) К 4-фтор-1-нафтилуксусной кислоте (18 г) добавляют тионилхлорид (70 мл) и N,N-диметилформамид (несколько капель) и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1 час. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и полученный остаток растворяют в дихлорметане (1200 мл). При охлаждении на бане со льдом добавляют хлорид алюминия (23,5 г) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 час. Реакционную смесь выливают в воду со льдом и экстрагируют хлороформом. Экстракт промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле и получают 5-фтораценафтен-1-он (9,4 г).

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ_TMS: 3,79 (c, 2H), 7,24 (дд, 1H), 7,35-7,40 (м, 1H), 7,77 (т, 1H), 7,78 (д, 1H), 8,24 (д, 1H).

(2) К охлажденному (-30°С) раствору (R)-2-метил-CBS-оксазаборолидина (3,0 мл, 1М раствор в толуоле) добавляют комплекс боран·ТГФ (14 мл, 1М раствор в ТГФ) и смесь перемешивают в течение 45 мин. По каплям добавляют раствор 5-фтораценафтен-1-она (2,5 г) в дихлорметане (30 мл), смесь вновь охлаждают до минус 30°С и перемешивают при этой температуре в течение 1 час. Затем при охлаждении льдом добавляют метанол (8 мл) и 1н. раствор хлороводородной кислоты и смесь экстрагируют хлороформом. Экстракт промывают водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом натрия и концентрируют, получая (S)-5-фтор-1-аценафтенол (2,55 г).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ_TMS: 2,07 (ушир.с, 1H), 3,20 (д, 1H), 3,76 (дд, 1H), 5,70-5,80 (м, 1H), 7,20-7,35 (м, 2H), 7,55-7,65 (м, 2H), 7,90 (дд, 1H).

(3) К раствору (S)-5-фтор-1-аценафтенола (2,3 г, 12,2 ммоль) и дифенилфосфорилазида (4,4 г, 16 моль) в толуоле (25 мл) добавляют DBU (2,44 г) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 час. Реакционную смесь выливают в воду и экстрагируют толуолом. Органические слои объединяют, промывают 1н. раствором хлороводородной кислоты, сушат над сульфатом магния и концентрируют. Азидную форму сырого продукта, полученного после очистки колоночной хроматографией на силикагеле, растворяют в смешанном растворителе (25 мл) ТГФ/вода (10/1). Добавляют трифенилфосфин (2,7 г) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 час. Растворитель упаривают, к остатку добавляют 1н. раствор хлороводородной кислоты (200 мл) и ненужные вещества удаляют путем экстракции этилацетатом. Водную фазу подщелачивают карбонатом калия и экстрагируют хлороформом. Экстракт сушат над сульфатом натрия и концентрируют с получением аминовой формы сырого продукта. Неочищенный амин (1,35 г) растворяют в этаноле (15 мл). Добавляют 1-этил-1-метил-4-оксопиперидиний йодид (2,35 г), растворенный в смеси карбоната калия (180 мг) в воде (5 мл), и полученную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1 час. Реакционную смесь выливают в воду и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ/метанол) и получают (R)-1-(5-фтораценафтен-1-ил)пиперидин-4-он (630 мг).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ_TMS: 2,40-2,55 (м, 4Н), 2,65-2,75 (м, 2Н), 2,85-2,95 (м, 2Н), 3,25-3,45 (м, 2Н), 5,05-5,15 (м, 1Н), 7,05-7,20 (м, 2Н), 7,50-7,60 (м, 2Н), 7,85 (д, 1Н).

(4) К охлажденному (0°С) раствору (R)-1-(5-фтораценафтен-1-ил)пиперидин-4-она (630 мг) и 1,2-фенилендиамина (510 мг) в ТГФ (100 мл) добавляют триацетоксиборгидрид натрия (1,35 г) и уксусную кислоту (0,6 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 12 час. Реакционную смесь выливают в воду и нейтрализуют смесь карбонатом калия, а затем экстрагируют хлороформом. Экстракт промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ/метанол) и получают (R)-N-[1-(5-фтораценафтен-1-ил)пиперидин-4-ил]бензол-1,2-диамин (1,08 г). Полученную диаминовую форму (1,08 г) растворяют в ТГФ (10 мл), добавляют карбонилдиимидазол (600 мг) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 час. Реакционную смесь выливают в воду и экстрагируют хлороформом. Экстракт промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ/метанол), перекристаллизовывают из смешанного растворителя этилацетат/диизопропиловый эфир и получают указанное в заголовке соединение (1,1 г) в виде твердого вещества белого цвета.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ_TMS: 1,70-1,90 (м, 2H), 2,35-2,60 (м, 4H), 2,75-2,85 (м, 1H), 2,95-3,10 (м, 1H), 3,38 (д, 2H), 4,27-4,40 (м, 1H), 5,00-5,08 (м, 1H), 7,00-7,40 (м, 5H), 7,25-7,35 (м, 1H), 7,55-7,60 (м, 2H), 7,80-7,90 (м, 1H), 9,85 (ушир.с, 1H).

FAB-MC (М+H)⁺: 388.

Пример 104

(R)-2-{3-[1-(5-фтораценафтен-1-ил)пиперидин-4-ил]-2,3-дигидро-2-оксо-бензимидазол-1-ил}-N-метилацетамид·малеат

(R)-1-[1-(5-Фтораценафтен-1-ил)пиперидин-4-ил]-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он (1,1 г) растворяют в ТГФ (20 мл). Добавляют гидрид натрия (150 мг, 60%) и суспензию перемешивают при температуре 40°С в течение 20 мин. После охлаждения до комнатной температуры добавляют этилбромацетат (550 мг) и полученную смесь перемешивают при температуре 45°С в течение 30 мин. Затем при комнатной температуре добавляют метиламин (40%-ный раствор в метаноле, 27 мл) и смесь перемешивают в течение 40 мин. После подтверждения того, что сложноэфирная форма полностью исчезла, смесь выливают в воду и экстрагируют хлороформом. Экстракт промывают водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом натрия и концентрируют, получая сырой продукт (1,36 г) (R)-2-{3-[1-(5-фтораценафтен-1-ил)пиперидин-4-ил]-2,3-дигидро-2-оксо-бензимидазол-1-ил}-N-метилацетамида. Полученный сырой продукт обрабатывают 1,1 эквивалентами малеиновой кислоты и получают указанное в заголовке соединение (950 мг).

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ_TMS: 1,80-2,00 (м, 2H), 2,59 (c, 3H), 2,50-2,70 (м, 1H), 2,80-3,80 (м, 7H), 4,42 (c, 2H), 4,45-4,60 (м, 1H), 5,50-5,60 (м, 1H), 6,07 (c, 2H), 7, 00-7,15 (м, 3H), 7,30-7,48 (м, 3H), 7,75-7,80 (м, 1H), 7,88 (ушир.с, 1H), 7,99 (д, 1H), 8,05-8,15 (м, 1H).

FAB-MC (М+H)⁺: 459.

[α]_D ²⁰ =+26,4°.

Пример 105

1-[1-(5-фтораценафтен-1-ил)пиперидин-4-ил]-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он

5-Фтораценафтен-1-он (1,9 г) растворяют в метаноле (40 мл), добавляют боргидрид натрия (470 мг) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 40 мин. К реакционной смеси медленно добавляют водный раствор хлорида аммония и экстрагируют смесь этилацетатом. Экстракт промывают насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении, получая 5-фтор-1-аценафтенол (1,8 г). Полученную спиртовую форму (1,56 г) растворяют в хлороформе (12 мл). При охлаждении на бане со льдом добавляют тионилхлорид (2 мл) и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1 час. Растворитель упаривают и полученный остаток растворяют в N,N-диметилформамиде (20 мл). Добавляют 4-(2-кето-1-бензимидазолинил)пиперидин (1,4 г), карбонат калия (3,4 г) и йодид натрия (1,3 г) и полученную смесь перемешивают при температуре 145°С в течение 40 мин. Дают смеси остыть и экстрагируют реакционную смесь этилацетатом, экстракт промывают насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, перекристаллизовывают из этилацетата и получают указанное в заголовке соединение (690 мг).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ_TMS: 1,70-1,90 (м, 2H), 2,35-2,60 (м, 4H), 2,75-2,85 (м, 1H), 2,95-3,10 (м, 1H), 3,38 (д, 2H), 4,27-4,40 (м, 1H), 5,00-5,08 (м, 1H), 7,00-7,40 (м, 5H), 7,25-7,35 (м, 1H), 7,55-7,60 (м, 2H), 7,80-7,90 (м, 1H), 9,85 (ушир.с, 1H).

FAB-MC (М+H)⁺: 388.

Пример 106

2-{3-[1-(5-фтораценафтен-1-ил)пиперидин-4-ил]-2,3-дигидро-2-оксо-бензимидазол-1-ил}-N-метилацетамид·3/2 малеат

Сырой продукт, полученный так же, как в примере 104, с использованием 1-[1-(5-фтораценафтен-1-ил)пиперидин-4-ил]-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-она (700 мг), обрабатывают 1,5 эквивалентами малеиновой кислоты и получают указанное в заголовке соединение (420 мг).

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ_TMS: 1,80-2,00 (м, 2H), 2,59 (c, 3H), 2,55-2,80 (м, 2H), 3,00-3,60 (м, 5H), 3,70-3,90 (м, 2H), 4,42 (c, 2H), 4,50-4,65 (м, 1H), 5,60-5,68 (м, 1H), 6,12 (c, 3H), 7,00-7,15 (м, 3H), 7,30-7,35 (д, 1H), 7,37-7,48 (м, 1H), 7,78-7,85 (м, 1H), 7,83 (д, 1H), 7,90 (д, 1H), 8,08-8,15 (м, 1H).

FAB-MC (М+H)⁺: 459.

Пример 107

1-[1-(3-хлораценафтен-1-ил)пиперидин-4-ил]-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он

(1) К смеси (11 г) 2-хлор-1-нафтилуксусной кислоты и 7-хлор-1-нафтилуксусной кислоты добавляют тионилхлорид (50 мл) и N,N-диметилформамид (несколько капель), а затем смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1 час. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и полученный остаток растворяют в дихлорметане (500 мл). При охлаждении на бане со льдом добавляют хлорид алюминия (13 г) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 час. Реакционную смесь выливают в воду со льдом и экстрагируют хлороформом. Экстракт промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Остаток выделяют, очищают колоночной хроматографией на силикагеле и получают 3-хлораценафтен-1-он (600 мг) и 8-хлораценафтен-1-он (3,0 г).

3-хлораценафтен-1-он:

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ_TMS: 3,82 (c, 2H), 7,26 (д, 1H), 7,54 (т, 1H), 7,70 (д, 1H), 7,98 (д, 1H), 8,07 (д, 1H).

8-хлораценафтен-1-он:

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ_TMS: 3,84 (c, 2H), 7,25 (д, 1H), 7,49 (д, 1H), 7,55-7,65 (м, 2H), 7,80 (д, 1H), 8,08 (д, 1H).

(2) 3-Хлораценафтен-1-он (1,0 г) растворяют в метаноле (25 мл), добавляют боргидрид натрия (220 мг) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 час. К реакционной смеси медленно добавляют водный раствор хлорида аммония и экстрагируют смесь этилацетатом. Экстракт промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении, получая 3-хлор-1-аценафтенол (1,0 г). Спиртовую форму (1,0 г) растворяют в хлороформе (15 мл). При охлаждении на бане со льдом добавляют тионилхлорид (2 мл) и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1 час. Растворитель упаривают и полученный остаток растворяют в N,N-диметилформамиде (12 мл). Добавляют 4-(2-кето-1-бензимидазолинил)пиперидин (900 мг), карбонат калия (2,2 г) и йодид натрия (800 мг) и полученную смесь перемешивают при температуре 145°С в течение 1 час. Дают смеси остыть, и экстрагируют реакционную смесь этилацетатом, экстракт промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле и перекристаллизовывают из этилацетата, получая указанное в заголовке соединение (1,0 г).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ_TMS: 1,70-1,90 (м, 2H), 2,35-2,65 (м, 4H), 2,70-2,80 (м, 1H), 3,00-3,10 (м, 1H), 3,35-3,45 (м, 2H), 4,30-4,40 (м, 1H), 4,90-5,00 (м, 1H), 7,00-7,15 (м, 3H), 7,25-7,35 (м, 1H), 7,49 (д, 1H), 7,50-7,60 (м, 3H), 7,70 (д, 1H), 9,60 (ушир.с, 1H).

FAB-MC (М+H)⁺: 404.

Пример 108

2-{3-[1-(3-хлораценафтен-1-ил)пиперидин-4-ил]-2,3-дигидро-2-оксо-бензимидазол-1-ил}-N-метилацетамид·1/2 фумарат

Сырой продукт, полученный так же, как в примере 104, с использованием 1-[1-(3-хлораценафтен-1-ил)пиперидин-4-ил]-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-она (1,3 г), обрабатывают 1,0 эквивалентом фумаровой кислоты и получают указанное в заголовке соединение (277 мг).

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ_TMS: 1,60-1,80 (м, 2H), 2,25-2,60 (м, 5H), 2,60 (c, 3H), 2,90-3,05 (м, 1H), 3,15-3,55 (м, 3H), 4,25-4,40 (м, 1H), 4,41 (c, 2H), 5,00-5,10 (м, 1H), 6,62 (c, 1H), 7,00-7,15 (м, 2H), 7,30 (д, 1H), 7,48 (д, 1H), 7,55-7,65 (м, 2H), 7,74 (д, 1H), 7,75-7,85 (м, 1H), 8,05-8,15 (м, 1H).

FAB-MC (М+H)⁺: 475.

Пример 109

1-[1-(5-хлораценафтен-1-ил)пиперидин-4-ил]-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он

(1) Аценафтен-1-он (11 г) растворяют в N,N-диметилформамиде (80 мл), добавляют N-хлорсукцинимид (9,0 г) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 дней. Реакционную смесь экстрагируют этилацетатом и экстракт промывают водой и насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле и перекристаллизовывают из этанола, получая сырые кристаллы (3,5 г) 5-хлораценафтен-1-она.

(2) 5-Хлораценафтен-1-он (1,9 г) растворяют в метаноле (35 мл), добавляют боргидрид натрия (430 мг) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 час. К реакционной смеси медленно добавляют водный раствор хлорида аммония и экстрагируют смесь этилацетатом. Экстракт промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении, получая 5-хлор-1-аценафтенол (1,9 г).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ_TMS: 1,80-2,30 (ушир.с, 1Н), 3,20 (д, 1Н), 3,77 (дд, 1Н), 5,70-5,75 (м, 1Н), 7,21 (д, 1Н), 7,52 (д, 1Н), 7,55-7,60 (м, 1Н), 7,66 (дд, 1Н), 7,99 (д, 1Н).

(3) Спиртовую форму (1,9 г) растворяют в хлороформе (20 мл). При охлаждении на бане со льдом добавляют тионилхлорид (3 мл) и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1 час. Растворитель упаривают и полученный остаток растворяют в N,N-диметилформамиде (20 мл). Добавляют 4-(2-кето-1-бензимидазолинил)пиперидин (1,7 г), карбонат калия (4,14 г) и йодид натрия (1,5 г) и полученную смесь перемешивают при температуре 140°С в течение 1 час. Дают смеси остыть и экстрагируют реакционную смесь этилацетатом, экстракт промывают насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, получая указанное в заголовке соединение (1,1 г).

¹Н-ЯМР (ДМСО₆) δ_TMS: 1,50-1,70 (м, 2H), 2,25-2,60 (м, 5H), 2,90-3,00 (м, 1H), 3,30-3,40 (м, 2H), 4,05-4,20 (м, 1H), 4,95-5,00 (м, 1H), 6,90-7,00 (м, 3H), 7,23 (д, 1H), 7,33 (д, 1H), 7,62 (м, 2H), 7,73 (дд, 1H), 7,86 (д, 1H), 10,82 (ушир.с, 1H).

FAB-MC (М+H)⁺: 404.

Пример 110

2-{3-[1-(5-хлораценафтен-1-ил)пиперидин-4-ил]-2,3-дигидро-2-оксо-бензимидазол-1-ил}-N-метилацетамид

Сырой продукт, полученный так же, как в примере 104, с использованием 1-[1-(5-хлораценафтен-1-ил)пиперидин-4-ил]-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-она (1,3 г), промывают путем суспендирования в ацетоне и получают указанное в заголовке соединение (237 мг).

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ_TMS: 1,60-1,75 (м, 2H), 2,25-2,65 (м, 5H), 2,59 (c, 3H), 2,90-3,00 (м, 1H), 3,30-3,40 (м, 2H), 4,10-4,20 (м, 1H), 4,41 (c, 2H), 4,95-5,05 (м, 1H), 7,00-7,10 (м, 3H), 7,25-7,35 (м, 2H), 7,55-7,65 (м, 2H), 7,70-7,80 (дд, 1H), 7,80-7,90 (д, 1H), 8,05-8,15 (ушир.с, 1H).

FAB-MC (М+H)⁺: 475.

Пример 111

1-[1-(8-хлораценафтен-1-ил)пиперидин-4-ил]-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он·гидрохлорид

(1) 8-Хлораценафтен-1-он (2,0 г, 9,87 ммоль) растворяют в метаноле (40 мл), добавляют боргидрид натрия (400 мг) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 час. К реакционной смеси медленно добавляют водный раствор хлорида аммония и экстрагируют смесь этилацетатом. Экстракт промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении, получая 8-хлор-1-аценафтенол (2,0 г).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ_TMS: 1,50-1,60 (ушир.с, 1H), 3,30 (д, 1H), 3,79 (дд, 1H), 5,70-5,80 (м, 1H), 7,34 (д, 1H), 7,42 (д, 1H), 7,48 (дд, 1H), 7,63 (д, 1H), 7,69 (д, 1H).

(2) Спиртовую форму (2,0 г) растворяют в хлороформе (18 мл). При охлаждении на бане со льдом добавляют тионилхлорид (2 мл) и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1 час. Растворитель упаривают и полученный остаток растворяют в N,N-диметилформамиде (20 мл). Добавляют 4-(2-кето-1-бензимидазолинил)пиперидин (1,7 г), карбонат калия (4,14 г) и йодид натрия (1,5 г) и полученную смесь перемешивают при температуре 140°С в течение 1 час. Дают смеси остыть и экстрагируют реакционную смесь этилацетатом, экстракт промывают насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, получая неочищенные кристаллы (2,1 г) (RS)-1-[1-(8-хлораценафтен-1-ил)пиперидин-4-ил]-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-она. Неочищенные кристаллы обрабатывают 4н. раствором хлороводородной кислоты в этилацетате и перекристаллизовывают из ацетона, получая указанное в заголовке соединение (305 мг).

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ_TMS: 1,65-1,75 (м, 1H), 1,90-2,00 (м, 1H), 2,60-2,75 (м, 1H), 2,80-3,15 (м, 3H), 3,60-3,75 (м, 1H), 3,80-3,90 (м, 2H), 4,05-4,20 (м, 1H), 3,50-3,65 (м, 1H), 5,55-5,70 (м, 1H), 6,90-7,00 (м, 3H), 7,50-7,60 (м, 1H), 7,60-7,75 (м, 3H), 7,84 (д, 1H), 8,05 (д, 1H), 10,92 (ушир.с, 1H), 11,67 (ушир.с, 1H).

FAB-MC (М+H)⁺: 404.

Пример 112

2-{3-[1-(8-хлораценафтен-1-ил)пиперидин-4-ил]-2,3-дигидро-2-оксо-бензимидазол-1-ил}-N-метилацетамид·оксалат

Сырой продукт, полученный так же, как в примере 104, с использованием 1-[1-(8-хлораценафтен-1-ил)пиперидин-4-ил]-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-она (1,2 г), обрабатывают 1,1 эквивалентами щавелевой кислоты и получают указанное в заголовке соединение (473 мг).

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ_TMS: 1,55-1,65 (м, 1H), 1,70-1,80 (м, 1H), 2,60 (c, 3H), 2,25-2,70 (м, 5H), 3,05-3,15 (м, 1H), 3,35-3,45 (м, 1H), 3,55-3,65 (м, 1H), 4,20-4,30 (м, 1H), 4,40 (c, 2H), 5,15-5,25 (м, 1H), 7,00-7,10 (м, 3H), 7,26 (д, 1H), 7,43 (д, 1H), 7,50-7,60 (м, 2H), 7,73 (д, 1H), 7,85 (д, 1H), 8,10 (ушир.с, 1H).

FAB-MC (М+H)⁺: 475.

Пример 113

1-[1-(5-бромаценафтен-1-ил)пиперидин-4-ил]-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он

(1) Аценафтен-1-он (25 г) растворяют в N,N-диметилформамиде (200 мл), добавляют N-бромсукцинимид (27 г) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 дней. Выпавшие кристаллы выделяют фильтрованием, перекристаллизовывают из этанола и получают 5-бромаценафтен-1-он (16 г).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ_TMS: 3,79 (c, 2H), 7,33 (д, 1H), 7,80-7,90 (м, 2H), 8,01 (д, 1H), 8,28 (д, 1H).

(2) 5-Бромаценафтен-1-он (5,3 г) растворяют в метаноле (80 мл), добавляют боргидрид натрия (1,0 г) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 час. К реакционной смеси медленно добавляют водный раствор хлорида аммония и экстрагируют смесь этилацетатом. Экстракт промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении, получая 5-бром-1-аценафтенол (4,4 г).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ_TMS: 1,60-1,80 (ушир.с, 1H), 3,19 (д, 1H), 3,76 (дд, 1H), 5,74 (д, 1H), 7,17 (д, 1H), 7,60 (д, 1H), 7,67 (дд, 1H), 7,72 (д, 1H), 7,94 (д, 1H).

(3) Спиртовую форму (4,4 г) растворяют в хлороформе (40 мл). При охлаждении на бане со льдом добавляют тионилхлорид (5 мл) и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1 час. Растворитель упаривают и полученный остаток растворяют в N,N-диметилформамиде (40 мл). Добавляют 4-(2-кето-1-бензимидазолинил)пиперидин (3,2 г), карбонат калия (7,0 г) и йодид натрия (2,65 г) и полученную смесь перемешивают при температуре 140°С в течение 1 час. Дают смеси остыть и экстрагируют реакционную смесь этилацетатом, экстракт промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, получая неочищенные кристаллы (8,0 г). Неочищенные кристаллы (300 мг) промывают путем суспендирования в ацетоне и получают указанное в заголовке соединение (121 мг).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ_TMS: 1,70-1,90 (м, 2H), 2,35-2,60 (м, 4H), 2,70-2,80 (м, 1H), 3,00-3,10 (м, 1H), 3,35-3,40 (м, 2H), 4,25-4,40 (м, 1H), 4,95-5,05 (м, 1H), 7,00-7,10 (м, 3H), 7,17 (д, 1H), 7,25-7,35 (м, 1H), 7,59 (д, 1H), 7,60-7,70 (м, 2H), 7,89 (д, 1H), 8,78 (ушир.с, 1H).

FAB-MC (М+H)⁺: 450.

Пример 114

2-{3-[1-(5-бромаценафтен-1-ил)пиперидин-4-ил]-2,3-дигидро-2-оксо-бензимидазол-1-ил}-N-метилацетамид

Сырой продукт, полученный так же, как в примере 104, с использованием 1-[1-(5-бромаценафтен-1-ил)пиперидин-4-ил]-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-она (1,2 г), промывают путем суспендирования в ацетоне и получают указанное в заголовке соединение (597 мг).

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ_TMS: 1,50-1,75 (м, 2H), 2,20-2,60 (м, 5H), 2,59 (c, 3H), 2,90-3,00 (м, 1H), 3,30-3,45 (м, 1H), 4,00-4,40 (м, 2H), 4,42 (c, 2H), 4,95-5,05 (м, 1H), 6,85-7,10 (м, 3H), 7,25-7,35 (м, 2H), 7,63 (д, 1H), 7,70-7,85 (м, 3H), 8,19 (м, 1H).

FAB-MC (М+H)⁺: 521.

Пример 115

1-[1-(3-бромаценафтен-1-ил)пиперидин-4-ил]-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он

(1) К смеси (43 г) 2-бром-1-нафтилуксусной кислоты и 7-бром-1-нафтилуксусной кислоты добавляют тионилхлорид (100 мл) и N,N-диметилформамид (несколько капель), а затем смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1 час. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и полученный остаток растворяют в дихлорметане (1000 мл). При охлаждении на бане со льдом добавляют хлорид алюминия (43 г) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 час. Реакционную смесь выливают в воду со льдом и экстрагируют хлороформом. Экстракт промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Остаток выделяют и очищают колоночной хроматографией на силикагеле, и получают 3-бромаценафтен-1-он (1,5 г) и 8-бромаценафтен-1-он (6,8 г).

3-бромаценафтен-1-он:

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ_TMS: 3,77 (c, 2H), 7,66 (д, 1H), 7,70-7,75 (м, 2H), 7,97 (д, 1H), 8,06 (д, 1H).

8-бромаценафтен-1-он:

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ_TMS: 3,85 (c, 2H), 7,49 (д, 1H), 7,61 (дд, 1H), 7,74-7,80 (м, 2H), 7,89 (д, 1H).

(2) 3-Бромаценафтен-1-он (1,5 г, 6,07 ммоль) растворяют в метаноле (30 мл), добавляют боргидрид натрия (280 мг) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 час. К реакционной смеси медленно добавляют водный раствор хлорида аммония и экстрагируют смесь этилацетатом. Экстракт промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении, получая 3-бром-1-аценафтенол (1,6 г). Спиртовую форму (1,6 г) растворяют в хлороформе (18 мл). При охлаждении на бане со льдом добавляют тионилхлорид (2 мл) и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1 час. Растворитель упаривают и полученный остаток растворяют в N,N-диметилформамиде (13 мл). Добавляют 4-(2-кето-1-бензимидазолинил)пиперидин (1,5 г, 5,26 ммоль), карбонат калия (2,7 г) и йодид натрия (970 мг) и полученную смесь перемешивают при температуре 140°С в течение 1 час. Дают смеси остыть и экстрагируют реакционную смесь этилацетатом, экстракт промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле и перекристаллизовывают из ацетона, получая указанное в заголовке соединение (1,8 г).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ_TMS: 1,70-1,90 (м, 2H), 2,40-2,60 (м, 4H), 2,70-2,80 (м, 1H), 3,00-3,10 (м, 1H), 3,35-3,45 (м, 2H), 4,30-4,40 (м, 1H), 4,90-5,00 (м, 1H), 7,00-7,15 (м, 3H), 7,25-7,35 (м, 1H), 7,50-7,60 (м, 4H), 7,60-7,70 (м, 1H), 9,85 (ушир.с, 1H).

FAB-MC (М+H)⁺: 450.

Пример 116

2-{3-[1-(3-бромаценафтен-1-ил)пиперидин-4-ил]-2,3-дигидро-2-оксо-бензимидазол-1-ил}-N-метилацетамид

Сырой продукт, полученный так же, как в примере 104, с использованием 1-[1-(3-бромаценафтен-1-ил)пиперидин-4-ил]-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-она (700 мг), перекристаллизовывают из ацетона и получают указанное в заголовке соединение (125 мг).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ_TMS: 1,60-1,75 (м, 2H), 2,25-2,65 (м, 7H), 2,59 (c, 3H), 2,90-3,00 (м, 1H), 3,30-3,40 (м, 1H), 4,15-4,25 (м, 1H), 4,41 (c, 2H), 5,01 (ушир.с, 1H), 6,95-7,10 (м, 3H), 7,31 (д, 1H), 7,55-7,70 (м, 3H), 7,79 (д, 1H), 8,05-8,15 (м, 1H).

FAB-MC (М+H)⁺: 521.

Пример 117

1-[1-(8-бромаценафтен-1-ил)пиперидин-4-ил]-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он

(1) 8-Бромаценафтен-1-он (2,4 г) растворяют в метаноле (45 мл), добавляют боргидрид натрия (450 мг) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 час. К реакционной смеси медленно добавляют водный раствор хлорида аммония и экстрагируют смесь этилацетатом. Экстракт промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при ониженном давлении, получая 8-бром-1-аценафтенол (2,2 г) в качестве сырого продукта.

(2) Сырой продукт спиртовой формы (2,2 г) растворяют в хлороформе (18 мл). При охлаждении на бане со льдом добавляют тионилхлорид (2,5 мл) и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1 час. Растворитель упаривают и полученный остаток растворяют в N,N-диметилформамиде (18 мл). Добавляют 4-(2-кето-1-бензимидазолинил)пиперидин (2,0 г), карбонат калия (3,7 г) и йодид натрия (1,35 г) и полученную смесь перемешивают при температуре 140°С в течение 1 час. Дают смеси остыть и экстрагируют реакционную смесь этилацетатом, экстракт промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле и перекристаллизовывают из этилацетата, получая указанное в заголовке соединение (1,1 г).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ_TMS: 1,60-1,70 (м, 1H), 1,80-1,90 (м, 1H), 2,25-2,50 (м, 3H), 2,50-2,70 (м, 2H), 3,15-3,30 (м, 2H), 3,45-3,55 (м, 1H), 4,30-4,40 (м, 1H), 4,90-5,00 (м, 1H), 7,00-7,15 (м, 3H), 7,25-7,40 (м, 2H), 7,48 (дд, 1H), 7,50-7,65 (м, 3H), 9,48 (ушир.с, 1H).

FAB-MC (М+H)⁺: 450.

Пример 118

2-{3-[1-(8-бромаценафтен-1-ил)пиперидин-4-ил]-2,3-дигидро-2-оксо-бензимидазол-1-ил}-N-метилацетамид

Сырой продукт, полученный так же, как в примере 104, с использованием 1-[1-(8-бромаценафтен-1-ил)пиперидин-4-ил]-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-она (500 мг), перекристаллизовывают из этилацетата и получают указанное в заголовке соединение (285 мг).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ_TMS: 1,60-1,70 (м, 1H), 1,80-1,90 (м, 1H), 2,20-2,30 (м, 1H), 2,30-2,40 (м, 2H), 2,50-2,75 (м, 2H), 2,78 (д, 3H), 3,15-3,30 (м, 2H), 3,45-3,55 (м, 1H), 4,30-4,40 (м, 1H), 4,49 (c, 2H), 4,95-5,00 (м, 1H), 6,15 (ушир.с, 1H), 7,00-7,10 (м, 1H), 7,10-7,20 (м, 2H), 7,30-7,40 (м, 2H), 7,48 (дд, 1H), 7,75-7,65 (м, 3H).

FAB-MC (М+H)⁺: 521.

Пример 119

1-[1-(3-цианоаценафтен-1-ил)пиперидин-4-ил]-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он

1-[1-(3-бромаценафтен-1-ил)пиперидин-4-ил]-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он (1,25 г) растворяют в N,N-диметилформамиде (16 мл), добавляют цианид цинка (380 мг) и тетракистрифенилфосфинпалладий (1,6 г) и полученную смесь перемешивают при температуре 110°С в течение 1 час. Дают смеси остыть, к реакционной смеси приливают воду и этилацетат и смесь фильтруют через целит. Фильтрат экстрагируют этилацетатом, промывают экстракт насыщенным раствором соли и сушат над сульфатом магния. Растворитель удаляют при пониженном давлении и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле и перекристаллизовывают из ацетона, получая указанное в заголовке соединение (1,0 г).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ_TMS: 1,60-1,80 (м, 2H), 2,40-2,65 (м, 4H), 2,70-2,80 (м, 1H), 3,00-3,10 (м, 1H), 3,55-3,65 (м, 2H), 4,25-4,40 (м, 1H), 5,00-5,10 (м, 1H), 7,00-7,15 (м, 3H), 7,20-7,30 (м, 1H), 7,35-7,50 (м, 1H), 7,57 (д, 1H), 7,60-7,80 (м, 3H), 9,55 (ушир.с, 1H).

FAB-MC (М+H)⁺: 395.

Пример 120

2-{3-[1-(3-цианоаценафтен-1-ил)пиперидин-4-ил]-2,3-дигидро-2-оксо-бензимидазол-1-ил}-N-метилацетамид

Сырой продукт, полученный так же, как в примере 104, с использованием 1-[1-(3-цианоаценафтен-1-ил)пиперидин-4-ил]-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-она (800 мг), перекристаллизовывают из смеси растворителей ацетон/этилацетат и получают указанное в заголовке соединение (450 мг).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ_TMS: 1,70-1,90 (м, 3H), 2,40-2,65 (м, 3H), 2,70-2,80 (м, 1H), 2,78 (д, 3H), 3,00-3,20 (м, 1H), 3,55-3,60 (м, 2H), 4,25-4,40 (м, 1H), 4,49 (c, 2H), 5,03-5,06 (м, 1H), 6,18 (ушир.с, 1H), 7,00-7,20 (м, 3H), 7,33 (д, 1H), 7,57 (д, 1H), 7,65-7,80 (м, 4H).

FAB-MC (М+H)⁺: 466.

Пример 121

1-[1-(5-цианоаценафтен-1-ил)пиперидин-4-ил]-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он

Сырой продукт, полученный так же, как в примере 119, с использованием 1-[1-(5-бромаценафтен-1-ил)пиперидин-4-ил]-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-она (2,5 г), перекристаллизовывают из ацетона и получают указанное в заголовке соединение (850 мг).

¹Н-ЯМР (ДМСО₆) δ_TMS: 1,55-1,70 (м, 2H), 2,25-2,60 (м, 5H), 2,90-3,00 (м, 1H), 3,45-3,50 (м, 2H), 4,10-4,20 (м, 1H), 5,00-5,10 (м, 1H), 6,90-7,00 (м, 3H), 7,22 (д, 1H), 7,51 (д, 1H),7,72 (д, 1H), 7,80-7,90 (м, 2H), 8,11 (д, 1H), 10,83 (ушир.с, 1H).

FAB-MC (М+H)⁺: 395.

Пример 122

2-{3-[1-(5-цианоаценафтен-1-ил)пиперидин-4-ил]-2,3-дигидро-2-оксо-бензимидазол-1-ил}-N-метилацетамид·оксалат

Сырой продукт, полученный так же, как в примере 104, с использованием 1-[1-(5-цианоаценафтен-1-ил)пиперидин-4-ил]-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-она (550 мг), обрабатывают 1,1 эквивалентами щавелевой кислоты и получают указанное в заголовке соединение (481 мг).

¹Н-ЯМР (ДМСО₆) δ_TMS: 1,70-1,85 (м, 2H), 2,45-2,70 (м, 2H), 2,60 (c, 3H), 2,76-2,95 (м, 3H), 3,20-3,30 (м, 1H), 3,60-3,80 (м, 2H), 4,35-4,50 (м, 1H), 4,41 (c, 2H), 5,30-5,40 (м, 1H), 7,00-7,10 (м, 3H), 7,30-7,40 (м, 1H), 7,58 (д, 1H), 7,85-8,00 (м, 3H), 8,05-8,15 (м, 1H), 8,17 (д, 1H).

FAB-MC (М+H)⁺: 466.

Пример 123

1-[1-(8-цианоаценафтен-1-ил)пиперидин-4-ил]-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он

Сырой продукт, полученный так же, как в примере 119, с использованием 1-[1-(8-бромаценафтен-1-ил)пиперидин-4-ил]-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-она (1,0 г), перекристаллизовывают из смеси растворителей ацетон/этилацетат и получают указанное в заголовке соединение (1,4 г).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ_TMS: 1,65-1,75 (м, 1H), 1,85-1,95 (м, 1H), 2,30-2,60 (м, 3H), 2,65-2,80 (м, 2H), 3,25-3,40 (м, 2H), 3,50-3,60 (м, 1H), 4,40-4,55 (м, 1H), 5,10-5,20 (м, 1H), 7,00-7,15 (м, 3H), 7,40-7,50 (м, 2H), 7,60-7,70 (м, 3H), 7,75 (д, 1H), 9,63 (ушир.с, 1H).

FAB-MC (М+H)⁺: 395.

Пример 124

2-{3-[1-(8-цианоаценафтен-1-ил)пиперидин-4-ил]-2,3-дигидро-2-оксо-бензимидазол-1-ил}-N-метилацетамид

Сырой продукт, полученный так же, как в примере 104, с использованием 1-[1-(8-цианоаценафтен-1-ил)пиперидин-4-ил]-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-она (1,3 г), дважды очищают колоночной хроматографией на силикагеле и получают указанное в заголовке соединение (122 мг).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ_TMS: 1,70-1,95 (м, 2H), 2,30-2,60 (м, 3H), 2,60-2,80 (м, 2H), 2,78 (д, 2H), 3,25-3,35 (м, 2H), 3,50-3,60 (м, 1H), 4,40-4,45 (м, 1H), 4,50 (c, 2H), 5,10-5,20 (м, 1H), 6,20 (ушир.с, 1H), 7,04 (д, 2H), 7,11 (дд, 1H), 7,17 (дд, 1H), 7,40-7,50 (м, 1H), 7,51 (д, 1H), 7,60-7,70 (м, 3H), 7,68 (д, 1H).

FAB-MC (М+H)⁺: 466.

Пример 125

1-[1-(5-метоксиаценафтен-1-ил)пиперидин-4-ил]-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он

(1) 5-Бром-1-аценафтенол (6,4 г) и трет-бутилдиметилсилилхлорид (4,6 г) растворяют в N,N-диметилформамиде (20 мл), при перемешивании при комнатной температуре добавляют имидазол (4,1 г) и полученную смесь перемешивают при температуре 40°С в течение 30 мин. По окончании реакции смесь экстрагируют этилацетатом, промывают экстракт насыщенным раствором соли и сушат над сульфатом магния. Растворитель упаривают при пониженном давлении и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, получая 5-бром-1-(трет-бутоксидиметилсилилокси)аценафтен (8,3 г).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ_TMS: 0,10 (c, 6H), 0,86 (c, 9H), 3,05 (дд, 1H), 3,56 (дд, 1H), 5,60-5,70 (м, 1H), 6,99 (д, 1H), 7,35 (д, 1H), 7,45-7,60 (м, 2H), 7,77 (д, 1H).

(2) 5-Бром-1-(трет-бутоксидиметилсилилокси)аценафтен (3,0 г) растворяют в тетрагидрофуране (40 мл), по каплям в токе азота и при охлаждении смеси до минус 78°С добавляют раствор н-бутиллития в гексане (1,6 моль/л, 5,5 мл). Перемешивают при температуре минус 78°С в течение 1 час, по каплям добавляют раствор N,N-диметилформамида (640 мг) в тетрагидрофуране и перемешивают смесь еще в течение 15 мин. По окончании реакции добавляют 1н. раствор хлороводородной кислоты и смесь экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают насыщенным раствором соли и сушат над сульфатом магния. Растворитель упаривают при пониженном давлении и получают в качестве сырого продукта (RS)-5-формил-1-(трет-бутоксидиметилсилилокси)аценафтен. Сырой продукт формильной формы растворяют в дихлорметане (60 мл), при охлаждении на бане со льдом добавляют м-хлорнадбензойную кислоту (65%, 3,8 г) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 час. По окончании реакции смесь экстрагируют хлороформом, промывают экстракт насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и сушат над сульфатом натрия. Растворитель упаривают при пониженном давлении и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, получая 5-гидрокси-1-(трет-бутоксидиметилсилилокси)аценафтен (2,1 г).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ_TMS: 0,10 (c, 6H), 0,86 (c, 9H), 3,09 (дд, 1H), 3,60 (дд, 1H), 5,65-5,70 (м, 1H), 7,10-7,15 (м, 2H), 7,36 (д, 1H), 7,47 (дд, 1H), 7,56 (д, 1H), 8,36 (c, 1H).

(3) К раствору 5-гидрокси-1-(трет-бутоксидиметилсилилокси)аценафтена (8,5 г) в N,N-диметилформамиде (70 мл) добавляют карбонат калия (6,0 г), к полученной смеси по каплям при перемешивании при комнатной температуре добавляют метилйодид (5,0 г), а затем смесь перемешивают в течение 9 час. По окончании реакции смесь экстрагируют этилацетатом, промывают экстракт насыщенным раствором соли и сушат над сульфатом магния. Растворитель упаривают при пониженном давлении, и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, получая (RS)-5-метокси-1-(трет-бутоксидиметилсилилокси)аценафтен (7,7 г).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ_TMS: 0,10 (c, 6H), 0,86 (c, 9H), 3,04 (дд, 1H), 3,55 (дд, 1H), 3,86 (c, 3H), 5,65-5,70 (м, 1H), 6,66 (д, 1H), 7,02 (д, 1H), 7,32 (д, 1H), 7,40 (дд, 1H), 7,82 (д, 1H).

(4) 5-Метокси-1-(трет-бутоксидиметилсилилокси)аценафтен (7,7 г) растворяют в тетрагидрофуране (100 мл), при охлаждении на бане со льдом по каплям добавляют раствор (120 мл) тетрабутиламмонийфторида (1,0 моль) в тетрагидрофуране и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 час. По окончании реакции добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония и экстрагируют смесь этилацетатом. Экстракт промывают насыщенным раствором соли и сушат над сульфатом магния. Растворитель упаривают при пониженном давлении, и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, получая 5-метокси-1-аценафтенол (4,0 г). Сырой продукт, полученный так же, как в примере 103(3), с использованием полученной спиртовой формы (4,0 г), перекристаллизовывают из ацетона и получают указанное в заголовке соединение (1,6 г).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ_TMS: 1,70-1,90 (м, 2H), 2,35-2,65 (м, 4H), 2,75-2,85 (м, 1H), 2,95-3,05 (м, 1H), 3,30-3,40 (м, 2H), 3,98 (c, 3H), 4,25-4,40 (м, 1H), 4,90-5,00 (м, 1H), 6,78 (д, 1H), 7,00-7,15 (м, 3H), 7,15-7,20 (д, 1H), 7,25-7,35 (м, 1H), 7,50-7,60 (м, 2H), 7,94 (д, 1H), 9,97 (ушир.с, 1H).

FAB-MC (М+H)⁺: 400.

Пример 126

2-{3-[1-(5-метоксиаценафтен-1-ил)пиперидин-4-ил]-2,3-дигидро-2-оксо-бензимидазол-1-ил}-N-метилацетамид

Сырой продукт, полученный так же, как в примере 104, с использованием 1-[1-(5-метоксиаценафтен-1-ил)пиперидин-4-ил]-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-она (400 мг), перекристаллизовывают из этилацетата и получают указанное в заголовке соединение (450 мг).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ_TMS: 1,70-1,85 (м, 3H), 2,35-2,60 (м, 4H), 2,78 (д, 3H), 3,00-3,05 (м, 1H), 3,30-3,40 (м, 2H), 3,99 (c, 3H),4,25-4,40 (м, 1H), 4,49 (c, 2H), 4,95-5,00 (м, 1H), 6,14 (ушир.с, 1H), 6,79 (д, 1H), 7,00-7,20 (м, 4H), 7,30-7,40 (м, 1H), 7,45-7,60 (м, 2H), 7,90-8,00 (м, 1H).

FAB-MC (М+H)⁺: 471.

Пример 127

1-[1-(5-гидроксиаценафтен-1-ил)пиперидин-4-ил]-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он

Указанное в заголовке соединение получают по методике, приведенной в примере 128, используя 1-[1-(5-метоксиаценафтен-1-ил)пиперидин-4-ил]-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он.

Пример 128

2-{3-[1-(5-гидроксиаценафтен-1-ил)пиперидин-4-ил]-2,3-дигидро-2-оксо-бензимидазол-1-ил}-N-метилацетамид

2-{3-[1-(5-Метоксиаценафтен-1-ил)пиперидин-4-ил]-2,3-дигидро-2-оксо-бензимидазол-1-ил}-N-метилацетамид (780 мг) растворяют в дихлорметане (50 мл), в токе азота при охлаждении до минус 50°С по каплям добавляют раствор (8,0 мл) трибромида бора (1,0 мол) в дихлорметане и смеси медленно дают нагреться в течение 1 час. По окончании реакции реакционную смесь небольшими порциями выливают в водный раствор карбоната калия, при этом ненужные вещества растворяют в ацетоне, затем смесь экстрагируют хлороформом и экстракт сушат над сульфатом натрия. Растворитель упаривают при пониженном давлении, остаток очищают колоночной хроматографией на аминированном силикагеле и получают сырой продукт указанного в заголовке соединения.

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ_TMS: 1,55-1,80 (м, 2H), 2,45-2,60 (м, 5H), 2,60 (c, 3H), 2,90-3,00 (м, 1H), 3,15-3,35 (м, 3H), 4,10-4,25 (м, 1H), 4,41 (c, 2H), 4,90-5,00 (м, 1H), 6,82 (д, 1H), 7,00-7,15 (м, 3H), 7,30 (д, 1H), 7,40-7,50 (м, 2H), 7,75-7,85 (м, 1H), 8,08-8,15 (м, 1H), 9,78 (ушир.с, 1H).

FAB-MC (М+H)⁺: 457.

Пример 129

1-[1-(3-метоксиаценафтен-1-ил)пиперидин-4-ил]-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он

Указанное в заголовке соединение получают по методике, приведенной в примере 125, используя 3-бром-1-аценафтенол.

Пример 130

2-{3-[1-(3-метоксиаценафтен-1-ил)пиперидин-4-ил]-2,3-дигидро-2-оксо-бензимидазол-1-ил}-N-метилацетамид

Указанное в заголовке соединение получают по методике, приведенной в примере 104, используя 1-[1-(3-метоксиаценафтен-1-ил)пиперидин-4-ил]-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он.

Пример 131

1-[1-(3-гидроксиаценафтен-1-ил)пиперидин-4-ил]-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он

Указанное в заголовке соединение получают по методике, приведенной в примере 128, используя 1-[1-(3-метоксиаценафтен-1-ил)пиперидин-4-ил]-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он.

Пример 132

2-{3-[1-(3-гидроксиаценафтен-1-ил)пиперидин-4-ил]-2,3-дигидро-2-оксо-бензимидазол-1-ил}-N-метилацетамид

Указанное в заголовке соединение получают по методике, приведенной в примере 104, используя 1-[1-(3-гидроксиаценафтен-1-ил)пиперидин-4-ил]-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он.

Пример 133

1-[1-(8-метоксиаценафтен-1-ил)пиперидин-4-ил]-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он

Известное соединение, 8-гидроксиаценафтен-1-он (7,0 г) (J. Chem. Soc., 1954, p.4299), растворяют в N,N-диметилформамиде (70 мл), добавляют карбонат калия (7,9 г) и метилйодид (6,8 г) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 час. По окончании реакции смесь экстрагируют этилацетатом, экстракт промывают насыщенным раствором соли и сушат над сульфатом магния. Растворитель упаривают при пониженном давлении, и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, получая 8-метоксиаценафтен-1-он (5,7 г). Полученную метокси форму растворяют в метаноле (25 мл), добавляют боргидрид натрия (220 мг) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 час. К реакционной смеси медленно добавляют водный раствор хлорида аммония и смесь экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении, получая 8-метокси-1-аценафтенол (5,6 г). Указанное в заголовке соединение (2,28 г) получают по методике, приведенной в примере 125, используя полученную спиртовую форму.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ_TMS: 1,65-1,95 (м, 2H), 2,10-2,20 (м, 1H), 2,30-2,50 (м, 2H), 2,65-2,90 (м, 3H), 3,30-3,40 (м, 1H), 3,45-3,60 (м, 1H), 4,07 (c, 3H), 4,20-4,40 (м, 1H), 5,00-5,10 (м, 1H), 7,00-7,15 (м, 3H), 7,20-7,35 (м, 4H), 7,56 (д, 1H), 7,71 (д, 1H), 9,80-10,10 (ушир.с, 1H).

FAB-MC (М+H)⁺: 400.

Пример 134

2-{3-[1-(8-метоксиаценафтен-1-ил)пиперидин-4-ил]-2,3-дигидро-2-оксо-бензимидазол-1-ил}-N-метилацетамид

Указанное в заголовке соединение (1,4 г) получают по методике, приведенной в примере 104, используя 1-[1-(8-метоксиаценафтен-1-ил)пиперидин-4-ил]-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он (1,58 г).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ_TMS: 1,65-1,85 (м, 2H), 2,10-2,20 (м, 1H), 2,35-2,50 (м, 2H), 2,78 (д, 3H), 2,65-2,95 (м, 3H), 3,30-3,40 (м, 1H), 3,45-3,55 (м, 1H), 4,07 (c, 3H), 4,20-4,35 (м, 1H), 4,48 (c, 2H), 5,00-5,05 (м, 1H), 6,14 (ушир.с, 1H), 7,00-7,15 (м, 3H), 7,20-7,40 (м, 4Н), 7,57 (д, 1Н), 7,72 (д, 1Н).

FAB-MC (М+H)⁺: 471.

Пример 135

1-[1-(8-гидроксиаценафтен-1-ил)пиперидин-4-ил]-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он

Указанное в заголовке соединение получают по методике, приведенной в примере 128, используя 1-[1-(8-метоксиаценафтен-1-ил)пиперидин-4-ил]-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он.

Пример 136

2-{3-[1-(8-гидроксиаценафтен-1-ил)пиперидин-4-ил]-2,3-дигидро-2-оксо-бензимидазол-1-ил}-N-метилацетамид

Указанное в заголовке соединение получают по методике, приведенной в примере 104, используя 1-[1-(8-гидроксиаценафтен-1-ил)пиперидин-4-ил]-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он.

Пример 137

(R)-1-[1-(6-фтораценафтен-1-ил)пиперидин-4-ил]-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он

К суспензии 60%-ного гидрида натрия (5,00 г) в толуоле (250 мл) при охлаждении на бане со льдом по каплям добавляют этил диэтилфосфоноацетат (23,9 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 час. Затем по каплям добавляют раствор 5-фтор-3,4-дигидро-2Н-нафталин-1-она (18,0 г) в толуоле (50 мл) и смесь перемешивают при температуре 80°С в течение 3 час. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь выливают в воду со льдом и экстрагируют смесь толуолом. Экстракт промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/этилацетат) и получают этил (5-фтор-3,4-дигидронафталин-1-ил)ацетат (17,4 г).

К раствору этил (5-фтор-3,4-дигидронафталин-1-ил)ацетата (16,4 г) в бензоле (500 мл) добавляют DDQ (2,3-дихлор-5,6-дицианобензохинон) (21,5 г) и смесь при нагревании перемешивают в течение 3 час. После охлаждения выпавшее в осадок твердое вещество растворяют 1н. раствором гидроксида натрия и экстрагируют смесь толуолом. Экстракт промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/этилацетат) и получают этил (5-фторнафталин-1-ил)ацетат (5,66 г).

К раствору этил (5-фторнафталин-1-ил)ацетата (5,96 г) в этаноле (50 мл) добавляют 1н. раствор гидроксида натрия (50 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 час. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, полученный остаток выливают в воду и смесь промывают этилацетатом. Водный слой подкисляют 1н. раствором хлороводородной кислоты и экстрагируют хлороформом, промывают экстракт водой и насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении, получая (5-фторнафталин-1-ил)уксусную кислоту (4,34 г). Указанное в заголовке соединение получают по методике, приведенной в примере 103, используя (5-фторнафталин-1-ил)уксусную кислоту.

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ_TMS: 1,56-1,68 (м, 2H), 2,27-2,59 (м, 5H), 2,95 (д, 1H), 3,39-3,45 (м, 2H), 4,11-4,13 (м, 1H), 4,91-4,94 (м, 1H), 6,92-7,00 (м, 4H), 7,22-7,48 (м, 4H), 7,59 (т, 1H), 7,72 (д, 1H).

FAB-MC (М+H)⁺: 388.

Пример 138

(R)-2-{3-[1-(6-фтораценафтен-1-ил)пиперидин-4-ил]-2,3-дигидро-2-оксо-бензимидазол-1-ил}-N-метилацетамид

Указанное в заголовке соединение получают по методике, приведенной в примере 104, используя (R)-1-[1-(6-фтораценафтен-1-ил)пиперидин-4-ил]-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он.

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ_TMS: 1,62-1,72 (м, 2H), 2,29-2,62 (м, 9H), 2,95 (д, 2H), 3,30-3,40 (м, 1H), 3,40-3,55 (м, 2H), 4,10-4,30 (м, 1H), 4,41 (c, 2H), 4,92-4,95 (м, 1H), 7,01-7,06 (м, 4H), 7,29-7,48 (м, 4H), 7,61-7,56 (м, 1H), 7,72 (д, 1H), 8,07-8,08 (м, 1H).

FAB-MC (М+H)⁺: 458.

[α]_D ²⁰=+32,2°.

Пример 139

(R)-1-[1-(6-хлораценафтен-1-ил)пиперидин-4-ил]-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он

Указанное в заголовке соединение получают по методике, приведенной в примере 103, используя 6-хлор-1-аценафтенон.

Пример 140

(R)-2-{3-[1-(6-хлораценафтен-1-ил)пиперидин-4-ил]-2,3-дигидро-2-оксо-бензимидазол-1-ил}-N-метилацетамид

Указанное в заголовке соединение получают по методике, приведенной в примере 104, используя (R)-1-[1-(6-хлораценафтен-1-ил)пиперидин-4-ил]-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он.

Пример 141

(R)-1-[1-аценафтен-1-ил)пиперидин-4-ил]-1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5-b]пиридин-2-он

(1) (R)-1-(1-Аценафтен-1-ил)пиперидин-4-он (2,5 г) растворяют в этаноле (20 мл) и добавляют 2,3-диаминопиридин (1,1 г). Раствор охлаждают на бане со льдом и добавляют тетраизопропил ортотитанат (3,5 г). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 час, охлаждают реакционную смесь на бане со льдом и добавляют боргидрид натрия (0,6 г). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 час, затем реакционную смесь выливают в воду со льдом, и нерастворимые вещества отделяют фильтрованием. Фильтрат экстрагируют хлороформом и промывают экстракт насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ/метанол) и получают (R)-N³-[1-(1-аценафтен-1-ил)пиперидин-4-ил]пиридин-2,3-диамин (1,4 г) в виде порошка красно-желтого цвета.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ_TMS: 1,45-1,56 (м, 2H), 1,94-2,01 (м, 2H), 2,26 (м, 1H), 2,49 (м, 1H), 2,66 (м, 1H), 2,85 (м, 1H), 3,07-3,20 (м, 2H), 3,39 (м, 2H), 4,26 (ушир.с, 1H), 4,91 (т, J=5 Гц, 1H), 6,63 (дд, J=5 Гц, 7,6 Гц, 1H), 6,74 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,27 (д, J=6,9 Гц, 1H), 7,43-7,52 (м, 3H), 7,56 (д, J=5 Гц, 1H), 7,61 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,68 (д, J=7,7 Гц, 1H).

(2) (R)-N³-[1-(1-Аценафтен-1-ил)пиперидин-4-ил]-пиридин-2,3-диамин (1,4 г) растворяют в тетрагидрофуране (10 мл), добавляют 1,1'-карбонилдиимидазол (0,8 г) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 час. Реакционную смесь выливают в воду и экстрагируют смесь этилацетатом. Экстракт промывают насыщенным водным раствором хлорида аммония, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ/метанол) и получают указанное в заголовке соединение (1,3 г) в виде твердого вещества желтого цвета.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ_TMS: 1,78-1,85 (м, 2H), 2,26-2,46 (м, 3H), 2,54-2,60 (м, 1H), 2,81 (м, 1H), 3,02 (м, 1H), 3,43 (м, 2H), 4,38 (м, 1H), 4,99 (т, J=5,5 Гц, 1H), 6,99 (дд, J=5,3 Гц, 7,8 Гц, 1H), 7,30 (д, J=6,8 Гц, 1H), 7,45-7,55 (м, 4H), 7,63 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,71 (м, 1H), 8,04 (д, J=5,3 Гц, 1H), 10,34 (ушир.с, 1H).

FAB-MC (М+H)⁺: 371.

[α]_D ²⁴=+48,44° (c 1,0, хлороформ).

Пример 142

(R)-2-{1-[1-(аценафтен-1-ил)пиперидин-4-ил]-2,3-дигидро-2-оксо-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил}-N-метилацетамид

(R)-1-[1-(Аценафтен-1-ил)пиперидин-4-ил]-1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5-b]пиридин-2-он (1 г) растворяют в ДМФА (30 мл). Добавляют гидрид натрия (120 мг, 60%) и полученную суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение 20 мин. Добавляют этилбромацетат (500 мг) и полученную смесь перемешивают в течение 2 час. Реакционную смесь выливают в воду со льдом и экстрагируют смесь этилацетатом. Экстракт промывают водой и насыщенным водным раствором хлорида аммония, сушат над сульфатом магния и концентрируют, получая этил (R)-2-{1-[1-аценафтен-1-ил)пиперидин-4-ил]-1,2-дигидро-2-оксо-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил}ацетат. Добавляют 40%-ный раствор метиламина в метаноле (20 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 час, а затем реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ/метанол) и получают указанное в заголовке соединение (0,86 г) в виде порошка белого цвета.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ_TMS: 1,78-1,86 (м, 2H), 2,24-2,44 (м, 3H), 2,54 (м, 1H), 2,78 (м, 1H), 2,80 (д, J=4,7 Гц, 3H), 3,02 (м, 1H), 3,42 (д, J=5,4 Гц, 2H), 4,38 (м, 1H), 4,62 (c, 2H), 4,98 (т, J=5,4 Гц, 1H), 6,24 (ушир.с, 1H), 7,02 (дд, J=5,2 Гц, 7,8 Гц, 1H), 7,30 (д, J=6,9 Гц, 1H), 7,45-7,55 (м, 4H), 7,63 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,71 (м, 1H), 8,03 (дд, J=1,2 Гц, 5,2 Гц, 1H).

FAB-MC (М+H)⁺: 442.

[α]_D ²⁴=+42,16° (с 1,0, хлороформ).

Пример 143

(R)-1-[1-(1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)пиперидин-4-ил]-1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5-b]пиридин-2-он

Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого вещества белого цвета по методике, приведенной в примере 141, используя (R)-1-(1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)пиперидин-4-он и 2,3-диаминопиридин.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ_TMS: 1,60-1,80 (м, 3H), 1,85-2,10 (м, 3H), 2,15-2,25 (м, 2H), 2,45 (м, 1H), 2,70-2,90 (м, 4H), 3,05 (м, 1H), 3,92 (м, 1H), 4,37 (м, 1H), 7,00-7,12 (м, 2H), 7,14 (дд, J=7,7, 7,8 Гц, 1H), 7,19 (дд, J=7,7, 7,8 Гц, 1H), 7,51 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,77 (д, J=7,7 Гц, 1H), 8,06 (д, J=5,4 Гц, 1H), 10,00 (ушир.с, 1H).

FAB-MC (М+H)⁺: 349.

[α]_D ²⁴=+46,0° (с 0,5, хлороформ).

Пример 144

(R)-2-{3-[1-(1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)пиперидин-4-ил]-2,3-дигидро-2-оксо-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил}-N-метилацетамид·фумарат

Указанное в заголовке соединение получают в виде порошка белого цвета, приготовив раствор в ацетоне из аморфного вещества, полученного так же, как описано в примере 142, с использованием (R)-1-[1-(1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)пиперидин-4-ил]-1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5-b]пиридин-2-она, и обработав раствор в ацетоне 1,1 эквивалентами фумаровой кислоты.

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ_TMS: 1,60-1,75 (м, 3H), 1,82 (м, 1H), 1,85-2,00 (м, 2H), 2,10-2,30 (м, 2H), 2,35-2,55 (м, 2H), 2,57 (c, 3H), 2,60-2,90 (м, 3H), 3,02 (м, 1H), 3,90 (м, 1H), 4,33 (м, 1H), 4,41 (c, 2H), 6,62 (c, 2H), 7,02-7,25 (м, 4H), 7,65-7,75 (м, 2H), 7,94 (д, J=5,2 Гц, 1H), 8,08 (м, 1H).

FAB-MC (М+H)⁺: 420.

[α]_D ²⁴=+13,65° (c 0,25, метанол).

Пример 145

(R)-1-[1-(аценафтен-1-ил)пиперидин-4-ил]-3-метил-1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5-b]пиридин-2-он

(R)-1-[1-(Аценафтен-1-ил)пиперидин-4-ил]-1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5-b]пиридин-2-он (0,78 г) растворяют в ДМФА (20 мл), добавляют 60% гидрида натрия (90 мг) и полученную суспензию перемешивают в течение 20 мин. Затем добавляют метилйодид (340 мг) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 час. Реакционную смесь выливают в насыщенный водный раствор хлорида аммония и экстрагируют смесь этилацетатом. Экстракт промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ/метанол) и получают указанное в заголовке соединение (0,58 г) в виде порошка желтого цвета.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ_TMS: 1,76-1,84 (м, 2H), 2,24-2,45 (м, 3H), 2,53-2,59 (м, 1H), 2,78 (м, 1H), 3,01 (м, 1H), 3,43 (м, 2H), 3,49 (c, 3H), 4,39 (м, 1H), 4,98 (т, J=5,5 Гц, 1H), 6,98 (дд, J=5,3 Гц, 7,8 Гц, 1H), 7,30 (д, J=6,8 Гц, 1H), 7,45-7,55 (м, 4H), 7,63 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,72 (м, 1H), 8,04 (д, J=5,3 Гц, 1H).

FAB-MC (М+H)⁺: 385.

[α]_D ²⁴=+45,29° (с 0,6, хлороформ).

Пример 146

(R)-1-[1-(аценафтен-1-ил)пиперидин-4-ил]-3-этил-1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5-b]пиридин-2-он·2 гидрохлорид

Сырой продукт, полученный так же, как описано в примере 145, с использованием этилбромида (250 мг), обрабатывают 4н. раствором хлороводородной кислоты в этилацетате и получают указанное в заголовке соединение (150 мг) в виде порошка желтого цвета.

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ_TMS: 1,25 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,83 (м, 1H), 1,96 (м, 1H), 2,82 (м, 1H), 2,94 (м, 1H), 3,10 (м, 1H), 3,30 (м, 2H), 3,56 (м, 1H), 3,68-3,75 (м, 1H), 3,90 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 4,79 (м, 1H), 5,65 (м, 1H), 7,08 (м, 1H), 7,47 (м, 1H), 7,59 (м, 1H), 7,68 (м, 1H), 7,78 (м, 1H), 7,93 (м, 1H), 8,01 (м, 1H), 8,25-8,30 (м, 2H), 12,41 (ушир.с, 1H).

FAB-MC (М+H)⁺: 399.

[α]_D ²⁴=+46,76° (с 0,6, метанол).

Пример 147

(R)-1-[1-(аценафтен-1-ил)пиперидин-4-ил]-3-(2-метоксиэтил)-1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5-b]пиридин-2-он

Указанное в заголовке соединение (670 мг) получают в виде порошка желтого цвета, по методике, приведенной в примере 145, используя 2-бромэтилметиловый эфир (320 мг).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ_TMS: 1,77-1,85 (м, 2H), 2,26-2,44 (м, 3H), 2,53-2,59 (м, 1H), 2,78 (м, 1H), 3,01 (м, 1H), 3,35 (c, 3H), 3,42 (м, 2H), 3,76 (т, J=5,7 Гц, 2H), 4,18 (т, J=5,7 Гц, 2H), 4,39 (м, 1H), 4,98 (т, J=5,5 Гц, 1H), 6,97 (дд, J=5,3 Гц, 7,8 Гц, 1H), 7,30 (д, J=6,8 Гц, 1H), 7,45-7,55 (м, 4H), 7,63 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,71 (м, 1H), 8,04 (д, J=5,3 Гц, 1H).

FAB-MC (М+H)⁺: 429.

[α]_D ²⁴=+40,22° (с 1,0, хлороформ).

Пример 148

(R)-1-[1-(аценафтен-1-ил)пиперидин-4-ил]-3-циклопропилметил-1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5-b]пиридин-2-он·2 гидрохлорид

Указанное в заголовке соединение (270 мг) получают в виде порошка желтого цвета, обработав сырой продукт, полученный так же, как в примере 145, с использованием 1-(бромметил)циклопропана (310 мг), 4н. раствором хлороводородной кислоты в этилацетате.

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ_TMS: 0,38-0,47 (м, 4H), 1,24 (м, 1H), 1,83 (м, 1H), 1,97 (м, 1H), 2,85 (м, 1H), 2,95 (м, 1H), 3,13 (м, 1H), 3,32 (м, 2H), 3,57 (м, 1H), 3,69-3,75 (м, 3H), 3,96 (м, 1H), 4,78 (м, 1H), 5,66 (м, 1H), 7,08 (м, 1H), 7,47 (м, 1H), 7,59 (м, 1H), 7,68 (м, 1H), 7,78 (м, 1H), 7,93 (м, 1H), 8,01 (м, 1H), 8,25-8,30 (м, 2H), 12,42 (ушир.с, 1H).

FAB-MC (М+H)⁺: 425.

[α]_D ²⁴=+38,58° (c 0,7, метанол).

Структурные формулы соединений по примерам настоящего изобретения приведены в следующих таблицах:

Фармакологическое действие соединения по настоящему изобретению поясняется ниже с помощью экспериментальных примеров.

Используемые для сравнения контрольные соединения приведены ниже.

Соединение А (WO2005/028466, цис- или транс-стереоизомер соединения 1)

Соединение В (WO2005/028466, другой стереоизомер соединения А)

Экспериментальный пример 1: тест на связывание рецептора ORL-1

Экспериментальный метод и измерение

Используя препарат мембранного рецептора, полученный из клетки НЕК293, принудительно экспрессирующей рецептор ORL-1 человека, проводят тест на связывание [³H]-ноцицептина. А именно: раствор тестируемого соединения (50 мкл) с различными концентрациями, раствор препарата рецептора (900 мкл) и содержащий радиоактивную метку лиганд [³H]-ноцицептин (50 мкл) последовательно добавляют в полипропиленовую пробирку и дают им прореагировать при 25°С в течение 60 мин. Реакционную смесь фильтруют путем отсоса в харвестер клеток, используя стеклянный фильтр Whatman GF/B. Фильтр промывают 3 раза охлажденным льдом 50 ммоль/л буфером HEPES и помещают фильтрат в измерительную ампулу. Добавляют жидкий коктейль для сцинтилляции ACS-II (Amersham) (2 мл) и дозу радиации измеряют жидкостным сцинтилляционным счетчиком (LSC-5100, Aloka). Уровень неспецифического связывания определяют, используя не содержащий метку лиганд налтрексон. Уровень ингибирующего связывания (%) и константу ингибирования (величину Ki) рассчитывают в соответствии со следующей расчетной формулой:

Уровень ингибирующего связывания (%)={1-(B-N)/(T-N)}×100

N: уровень неспецифического связывания, T: общий уровень связывания, B: уровень связывания в присутствии тестируемого соединения

Константа ингибирования (величина Ki)=IC₅₀/(1+L/Kd)

IC₅₀: 50%-ная ингибирующая концентрация, L: концентрация меченого лиганда, Kd: константа диссоциации меченого лиганда

Экспериментальный пример 2: тест на связывание рецептора μ

Метод тестирования и измерение

Используя препарат мембранного рецептора, полученный из клетки СНО, принудительно экспрессирующей рецептор μ человека, проводят тест на связывание [³H]-DAMGO. А именно: раствор тестируемого соединения (50 мкл) с различными концентрациями, раствор препарата рецептора (900 мкл) и содержащий радиоактивную метку лиганд [³H]-DAMGO (50 мкл) последовательно добавляют в полипропиленовую пробирку и дают им прореагировать при 25°С в течение 60 мин. Реакционную смесь фильтруют путем отсоса в харвестер клеток, используя стеклянный фильтр Whatman GF/B. Фильтр промывают 3 раза охлажденным льдом 50 ммоль/л буфером Tris/HCl и помещают фильтрат в измерительную ампулу. Добавляют жидкий коктейль для сцинтилляции ACS-II (Amersham) (2 мл) и дозу радиации измеряют жидкостным сцинтилляционным счетчиком (LSC-5100, Aloka). Уровень неспецифического связывания определяют, используя в качестве лиганда не содержащее метку тестируемое соединение А. Уровень ингибирующего связывания (%) и константу ингибирования (величину Ki) рассчитывают в соответствии со следующей расчетной формулой:

Уровень ингибирующего связывания (%)={1-(B-N)/(T-N)}×100

N: уровень неспецифического связывания, T: общий уровень связывания, B: уровень связывания в присутствии тестируемого соединения

Константа ингибирования (величина Ki)=IC₅₀/(1+L/Kd)

IC₅₀: 50%-ная ингибирующая концентрация, L: концентрация меченого лиганда, Kd: константа диссоциации меченого лиганда

Результаты и обсуждение

Результаты приведены в таблице 35. Сродство (величина Ki) для ингибирования в вышеуказанных экспериментах помечено как “+++” для концентрации не более чем 10 нМ, как “++” для концентраций 10-30 нМ, как “+” для концентраций 30-100 нМ, как “-” для концентрации не меньше чем 100 нМ, а ND указывает на отсутствие данных.

Таблица 35 Тестируемое соединение Сродство Ki (нМ) ORL-1 μ Соединение А +++ ++ Соединение В +++ ++ Пример 2 +++ ND Пример 4 +++ ND Пример 8 +++ ND Пример 16 +++ ND Пример 79 +++ + Пример 80 +++ - Пример 103 +++ ND Пример 104 +++ ND Пример 108 +++ ND Пример 110 +++ ND

Как указано в вышеприведенной таблице, соединения по примерам 2, 4, 8, 16, 79, 80, 103, 104, 108 и 110 показывают высокое сродство к рецептору ORL-1, о чем свидетельствует значение Ki, равное 10 нМ или меньше.

Более того, было показано, что соединения по примерам 79 и 80 обладают слабым сродством к рецептору μ и оказывают селективное действие на рецептор ORL-1.

Экспериментальный пример 3: агонистическое действие

Экспериментальный метод и измерение

Используя препарат мембранного рецептора, полученный из клетки НЕК293, принудительно экспрессирующей рецептор ORL-1 человека, проводят тест на связывание GTPγ³⁵S. А именно: буфер для проведения реакции или раствор тестируемого соединения (50 мкл) с различными концентрациями, буфер для проведения реакции (для общего связывания) или раствор GTPγS (для неспецифического связывания, конечная концентрация: 10 мкмоль/л) (50 мкл), мембранный раствор (850 мкл) и раствор GTPγ³⁵S (Amersham Pharmacia Biotech) (конечная концентрация: 100 пмоль/л) (50 мкл) последовательно добавляют в полипропиленовую пробирку и дают им прореагировать при 30°С в течение 60 мин. Реакционную смесь фильтруют путем отсоса в харвестер клеток, используя стеклянный фильтр Whatman GF/B. Фильтр промывают 3 раза охлажденным льдом 50 ммоль/л буфером Tris/HCl (рН 7,4) и помещают фильтрат в измерительную ампулу. Добавляют жидкий коктейль для сцинтилляции ACS-II (Amersham) (2 мл) и дозу радиации измеряют жидкостным сцинтилляционным счетчиком (LSC-5100, Aloka). Выражая уровень неспецифического связывания с добавлением GTPγS как N, уровень связывания с добавлением буфера для проведения реакции вместо тестируемого соединения как А, а уровень связывания в присутствии тестируемого соединения как В, агонистическую активность, а именно связанный GTPγ³⁵S (%), определяют с помощью следующей расчетной формулы:

Связанный GTPγ³⁵S (%)={(B-N)/(A-N)}×100

Результаты и обсуждение

Как показано на фиг.1-3, соединения по примерам 2, 4, 8, 79, 80, 104 и 110 повышают пропорцию связанного GTPγ³⁵S в зависимости от концентрации. Таким образом, было показано, что соединения по примерам 2, 4, 8, 79, 80, 104 и 110 действуют как агонисты по отношению к рецептору ORL-1.

Экспериментальный пример 4: усиливающее потребление пищи действие на крыс

Экспериментальный метод и измерение

Сообщалось, что введение ноцицептина, который является эндогенным агонистом рецептора ORL-1, в желудочек головного мозга крыс временно усиливает потребление ими пищи (NeuroReport 8: 369-371, 1996). Таким образом, можно измерить in vivo агонистическую активность по отношению к рецептору ORL-1, используя в качестве показателя усиление потребления пищи крысами. Когда крысу содержат в условиях 12-часового цикла дня и ночи, то крыса поглощает наибольшее количество пищи в темный период суток. Поэтому эксперимент проводят в светлый период суток, когда крыса редко принимает пищу. А именно: тестируемое соединение перорально вводят через 3-4 час после начала светлого периода, и массу пищи определяют через 1, 2, 4 и 6 час после введения. Разницу между массой пищи сразу же после введения и массой пищи после введения принимают за количество потребленной пищи, которое пересчитывают на 1 кг массы тела крысы.

Результаты и обсуждение

Соединения по примерам 2, 4, 8, 79 и 80 приводят к значительному усилению потребления пищи крысами. Таким образом, in vivo было показано, что указанные соединения действуют как агонисты рецептора ORL-1.

Пример состава 1: таблетка

Соединение по настоящему изобретению 10 мг Кристаллическая целлюлоза 180 мг Кукурузный крахмал 300 мг Лактоза 600 мг Стеарат магния 15 мг

Вышеуказанные компоненты смешивают обычным образом и таблетируют с помощью обычного устройства.

Пример состава 2: таблетка

Соединение по настоящему изобретению 10 мг Лактоза 50 мг Кукурузный крахмал 20 мг Кристаллическая целлюлоза 29,7 мг Поливинилпирролидон К30 5,0 мг Тальк 5,0 мг Стеарат магния 0,3 мг   120,0 мг

Соединение по настоящему изобретению, лактозу, кукурузный крахмал и кристаллическую целлюлозу смешивают и формуют, используя пасту поливинилпирролидона К30, а затем смесь просеивают через сито 20 меш и получают гранулы. После сушки при 50°С в течение 2 час гранулы просеивают через сито 24 меш, смешивают с тальком и стеаратом магния и готовят таблетку, масса которой составляет 120 мг, с помощью пестика с диаметром 7 мм.

Промышленное применение

Соединение (I) по настоящему изобретению обладает лучшей метаболической устойчивостью и сильным агонистическим действием по отношению к рецептору ORL-1 и может применяться для профилактики и/или лечения заболеваний, связанных с рецепторами ORL-1, таких как заболевания центральной нервной системы (в частности, страх и стрессовое расстройство, меланхолия, травматическое повреждение, болезнь Альцгеймера, деменция, расстройство сна, привыкание к чрезмерному употреблению лекарственных средств, алкоголизм), симптом острой и/или хронической боли, расстройство артериального кровяного давления или нарушения режима питания, такие как ожирение и анорексия.

Данная заявка основывается на патентных заявках №№ 2007-051842, 2007-059260, 2007-078845 и 2007-093846, подданных в Японии, содержание которых целиком включено в настоящее описание посредством ссылки. Кроме того, в настоящее изобретение посредством ссылки в той степени, в которой они раскрыты в настоящем описании, включены также все приведенные выше в настоящем описании патентные документы и непатентные документы.

Описываются новые соединения общей формулы (I)

где значение каждого символа определено в формуле изобретения, которые являются агонистами рецептора ORL-1, обладают улучшенной биодоступностью, основанной на лучшей метаболической устойчивости, сильной и высокой селективностью и могут найти применение в медицине. 5 н. и 2 з.п. ф-лы, 148 прим., 35 табл., 3 ил.

1. Соединение, представленное формулой (I)

где означает следующую формулу (а)

n означает целое число от 1 до 3;
R¹ означает С_1-6алкил-C(O)-NR₃R⁴;
один из R³ и R⁴ означает атом водорода, а другой означает атом водорода, C_1-6алкил или С_3-7циклоалкил, или же R³ и R⁴ вместе с соседним атомом азота образуют насыщенное азотсодержащее 5- или 6-членное кольцо, необязательно дополнительно содержащее 1-3 гетероатома, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, и которое может быть замещено С_1-6алкилом, атомом галогена, С_1-6алкокси, фенокси или бензилокси;
R² означает атом водорода;
Ra и Rb одинаковы или различны и каждый означает атом водорода, C_1-6алкил, атом галогена или С_1-6алкокси;
Х означает О;
Y означает CH₂, C(CH₃)₂ или О; и
Z означает СН,
или его фармацевтически приемлемая соль.

2. Соединение по п.1, которое выбрано из
2-{3-[1-(1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)пиперидин-4-ил]-2,3-дигидро-2-оксо-бензимидазол-1-ил}-N-метилацетамида,
2-{3-[1-(5-метил-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)пиперидин-4-ил]-2,3-дигидро-2-оксо-бензимидазол-1-ил}-N-метилацетамида,
2-{3-[1-(5-хлор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)пиперидин-4-ил]-2,3-дигидро-2-оксо-бензимидазол-1-ил}-N-метилацетамида,
2-{3-(1-индан-1-илпиперидин-4-ил)-2,3-дигидро-2-оксо-бензимидазол-1-ил}-N-метилацетамида,
2-{3-(4-метил-1-индан-1-илпиперидин-4-ил)-2,3-дигидро-2-оксо-бензимидазол-1-ил}-N-метилацетамида,
2-{3-(3,3-диметил-1-индан-1-илпиперидин-4-ил)-2,3-дигидро-2-оксо-бензимидазол-1-ил}-N-метилацетамида,
или его фармацевтически приемлемой соли.

3. Соединение по п.1, которое представляет собой
(R)-2-{3-[1-(5-метил-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)пиперидин-4-ил]-2,3-дигидро-2-оксо-бензимидазол-1-ил}-N-метилацетамид или его фармацевтически приемлемую соль.

4. Фармацевтическая композиция для профилактики или лечения расстройства сна, которая содержит соединение (I) по любому одному из пп.1-3 или его фармацевтически приемлемую соль.

5. Фармацевтическая композиция для профилактики или лечения алкоголизма, которая содержит соединение (I) по любому одному из пп.1-3 или его фармацевтически приемлемую соль.

6. Фармацевтическая композиция для профилактики или лечения привыкания к чрезмерному употреблению лекарственных средств, которая содержит соединение (I) по любому одному из пп.1-3 или его фармацевтически приемлемую соль.

7. Фармацевтическая композиция для профилактики или лечения страха или стрессового расстройства, которая содержит соединение (I) по любому одному из пп.1-3 или его фармацевтически приемлемую соль.