ТЕРАПЕВТИЧЕСКОЕ СРЕДСТВО ОТ РАССТРОЙСТВ, СВЯЗАННЫХ С УПОТРЕБЛЕНИЕМ АЛКОГОЛЯ Российский патент 2021 года по МПК A61K31/403 A61P25/32 

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

[0001]

Настоящее изобретение относится к лекарственному средству для лечения расстройства, связанного с употреблением алкоголя, включающему 3–азабицикло[3.1.0]гексановое производное с активностью антагониста µ–опиоидного рецептора в качестве активного ингредиента.

ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0002]

Опиоид является собирательным названием для алкалоидов, таких как наркотические анальгетики и родственные синтетические анальгетики и синтетические или эндогенные пептиды, обладающие морфиноподобной активностью. В настоящее время существует четыре известных подтипа опиоидных рецепторов, вовлеченных в начало действия опиоидов: µ, κ, δ и ORL–1. Среди них µ–опиоидные рецепторы представляют собой рецепторы, которые наиболее связаны с действием морфина, и помимо морфина, фентаниловые и эндогенные опиоиды, метионин–энкефалин и β–эндорфин, также действуют на рецепторы.

[0003]

Известно, что агонисты µ–опиоидных рецепторов, морфин и фентанил, вызывают эффект удовлетворенности или эйфорию, а также, как известно, образуют зависимость после многократного применения. Также считается, что эндогенный опиоид, β–эндорфин и µ–опиоидные рецепторы играют важную роль в эффекте усиления удовлетворенности от алкоголя.

[0004]

Для лечения расстройства, связанного с употреблением алкоголя, используют антагонисты µ–опиоидного рецептора, такие как налтрексон. Однако наблюдались побочные эффекты, такие как тошнота, рвота, гипералгезия, такая как боль в животе, и диарея, и поэтому их применение не всегда было удовлетворительным (Непатентная литература 1). Таким образом, ожидают разработку терапевтического средства от расстройства, связанного с употреблением алкоголя, с меньшими побочными эффектами.

[0005]

До настоящего времени во многих документах (Патентная литература 1–3 и Непатентная литература 2) сообщалось о действиях и эффектах 3–азабицикло[3.1.0]гексановых производных с активностью антагониста µ–опиоидного рецептора на расстройство, связанное с употреблением алкоголя. Однако соединения, раскрытые в документах, имеют структуру, отличную от соединения (Патентная литература 4) в соответствии с изобретением настоящей заявки. Неизвестно, как соединение по изобретению настоящей заявки влияет на спонтанное потребление этанола, или имеет или нет соединение по изобретению настоящей заявки терапевтический эффект на расстройство, связанное с употреблением алкоголя.

ПЕРЕЧЕНЬ ЦИТИРУЕМЫХ ДОКУМЕНТОВ

ПАТЕНТНАЯ ЛИТЕРАТУРА

[0006]

Патентная литература 1: WO 2000/039089

Патентная литература 2: WO 2001/098267

Патентная литература 3: WO 2003/035622

Патентная литература 4: WO 2015/076310

НЕПАТЕНТНАЯ ЛИТЕРАТУРА

[0007]

Непатентная литература 1: Drugs, 35, 192–213 (1988)

Непатентная литература 2: Medicinal Chemistry Communications, 2 (2011) 1001–1005

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

ТЕХНИЧЕСКИЕ ЗАДАЧИ

[0008]

Целью настоящего изобретения является обеспечение нового лекарственного средства для лечения расстройства, связанного с употреблением алкоголя.

РЕШЕНИЕ ЗАДАЧ

[0009]

Авторы настоящего изобретения осуществили исследования для достижения этой цели и, в результате, обнаружили, что следующее 3–азабицикло(3.1.0)гексановое производное полезно для лечения расстройства, связанного с употреблением алкоголя, создав, таким образом, настоящее изобретение.

[0010]

Таким образом, настоящее изобретение представляет собой следующее:

<1> Лекарственное средство для лечения расстройства, связанного с употреблением алкоголя, содержащее соединение, представленное общей формулой (I) ниже, или его фармакологически приемлемую соль в качестве активного ингредиента:

[0011]

[Химическая формула 1]

где R² представляет собой атом водорода или атом галогена, и R¹ представляет собой группу, выбранную из группы, состоящей из

[0012]

[Химическая формула 2]

.

[0013]

<2> Лекарственное средство по пункту <1>, где активный ингредиент представляет собой соединение или его фармакологически приемлемую соль, выбранное из группы, состоящей из: N–(3–{(1R,5S,6r)–6–этил–3–[(2–гидрокси–2,3–дигидро–1H–инден–2–ил)метил]–3–азабицикло[3.1.0]гексан–6–ил}–4–фторфенил)циклопропансульфонамида, N–(3–{(1R,5S,6r)–3–[3–(4,4–дифтор–1–метоксициклогексил)пропил]–6–этил–3–азабицикло[3.1.0]гексан–6–ил}фенил)циклопропансульфонамида и N–(3–{(1R,5S,6r)–3–[3–(4,4–дифторциклогексил)пропил]–6–этил–3–азабицикло[3.1.0]гексан–6–ил}фенил)циклопропансульфонамида.

[0014]

<3> Лекарственное средство по пункту <2>, где активный ингредиент представляет собой N–(3–{(1R,5S,6r)–6–этил–3–[(2–гидрокси–2,3–дигидро–1H–инден–2–ил)метил]–3–азабицикло[3.1.0]гексан–6–ил}–4–фторфенил)циклопропансульфонамид или его фармакологически приемлемую соль.

<4> Лекарственное средство по пункту <2>, где активный ингредиент представляет собой N–(3–{(1R,5S,6r)–3–[3–(4,4–дифтор–1–метоксициклогексил)пропил]–6–этил–3–азабицикло[3.1.0]гексан–6–ил}фенил)циклопропансульфонамид или его фармакологически приемлемую соль.

<5> Лекарственное средство по пункту <2>, где активный ингредиент представляет собой N–(3–{(1R,5S,6r)–3–[3–(4,4–дифторциклогексил)пропил]–6–этил–3–азабицикло[3.1.0]гексан–6–ил}фенил)циклопропансульфонамид или его фармакологически приемлемую соль.

[0015]

<6> Лекарственное средство по пункту <1>, где расстройство, связанное с употреблением алкоголя, представляет собой алкоголизм.

<7> Лекарственное средство по пункту <1>, где расстройство, связанное с употреблением алкоголя, представляет собой пагубное употребление алкоголя.

<8> Лекарственное средство по пункту <1>, где расстройство, связанное с употреблением алкоголя, представляет собой злоупотребление алкоголем.

<9> Лекарственное средство по пункту <1>, где расстройство, связанное с употреблением алкоголя, представляет собой предалкоголизм.

ПОЛЕЗНЫЕ ЭФФЕКТЫ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0016]

Лекарственное средство по настоящему изобретению обладает эффектом подавления спонтанного потребления этанола. Поэтому лекарственное средство по настоящему изобретению является эффективным для лечения расстройства, связанного с употреблением алкоголя, и может быть использовано для лечения злоупотребления алкоголем и алкоголизма.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

[0017]

Фиг. 1 иллюстрирует потребление чистого этанола за 2 часа у крыс с алкогольной зависимостью, которым подкожно вводят носитель или испытуемое вещество A.

Фиг. 2 иллюстрирует потребление чистого этанола за 2 часа у крыс с алкогольной зависимостью, которым подкожно вводят носитель или испытуемое вещество B.

Фиг. 3 иллюстрирует потребление чистого этанола за 2 часа у крыс с алкогольной зависимостью, которым подкожно вводят носитель или испытуемое вещество C.

Фиг. 4 иллюстрирует потребление чистого этанола за 2 часа у крыс с алкогольной зависимостью, которым подкожно вводят носитель или испытуемое вещество A, B или C.

ОПИСАНИЕ ВАРИАНТОВ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ

[0018]

Настоящее изобретение далее будет описано более подробно.

Лекарственное средство для лечения расстройства, связанного с употреблением алкоголя по настоящему изобретению, содержит соединение, представленное следующей общей формулой (I), или его соль в качестве активного ингредиента. Из них предпочтительными являются N–(3–{(1R,5S,6r)–3–[3–(4,4–дифтор–1–метоксициклогексил)пропил]–6–этил–3–азабицикло[3.1.0]гексан–6–ил}фенил)циклопропансульфонамид (соединение 1), N–(3–{(1R,5S,6r)–3–[3–(4,4–дифторциклогексил)пропил]–6–этил–3–азабицикло[3.1.0]гексан–6–ил}фенил)циклопропансульфонамид (соединение 2) и N–(3–{(1R,5S,6r)–6–этил–3–[(2–гидрокси–2,3–дигидро–1H–инден–2–ил)метил]–3–азабицикло[3.1.0]гексан–6–ил}–4–фторфенил)циклопропансульфонамид (соединение 3). Соединения раскрыты в Патентной литературе 4 (WO 2015/076310), и соединение 1 соответствует соединению Примера 6 этой заявки, соединение 2 соответствует соединению Примера 4 этой заявки, и соединение 3 соответствует соединению Примера 2 этой заявки, и они могут быть получены в соответствии со способами получения в соответствующих Примерах.

[0019]

[Химическая формула 3]

где R² представляет собой атом водорода или атом галогена и R¹ представляет собой группу, выбранную из группы, состоящей из

[0020]

[Химическая формула 4]

.

[0021]

Когда соединение образует соль, соль предпочтительно представляет собой фармакологически приемлемую соль, и ее примеры включают соль с неорганической кислотой, соль с органической солью, соль с основной или кислой аминокислотой и подобные. Подходящие примеры соли с неорганической кислотой включают соли с хлористоводородной кислотой, бромистоводородной кислотой, азотной кислотой, серной кислотой, фосфорной кислотой и подобные. Подходящие примеры соли с органической кислотой включают соли с уксусной кислотой, трифторуксусной кислотой, фумаровой кислотой, щавелевой кислотой, винной кислотой, малеиновой кислотой, лимонной кислотой, янтарной кислотой, яблочной кислотой, метансульфоновой кислотой, бензойной кислотой, толуолсульфоновой кислотой и подобные. Подходящие примеры соли с основной аминокислотой включают соли с аргинином и подобные. Подходящие примеры соли с кислой аминокислотой включают соли с аспарагиновой кислотой, глутаминовой кислотой и подобные.

[0022]

Лекарственное средство по настоящему изобретению эффективно от расстройства, связанного с употреблением алкоголя. То есть, лекарственное средство по настоящему изобретению применимо для лекарственного средства для лечения расстройства, связанного с употреблением алкоголя. Термин “расстройство, связанное с употреблением алкоголя”, как он используется в настоящей заявке, относится к алкоголизму и состоянию с психическим или физическим расстройством, вызванным употреблением алкоголя, хотя оно еще не перешло в алкоголизм (пагубное употребление алкоголя), состоянию, вызывающему социальные или семейные проблемы (злоупотребление алкоголем), состоянию с проблемами, связанными с алкоголем, несмотря на отсутствие симптома абстиненции или постоянного употребления алкоголя (предалкоголизм), и подобным.

[0023]

Дозированную форму лекарственного средства по настоящему изобретению можно выбрать в соответствии с назначением из различных дозированных форм, описанных в General Rules for Preparations в “Японской фармакопее”. Например, для получения таблеток для перорального введения таблетки, как правило, можно получить путем выбора добавок, которые используются в данной области и которые можно вводить перорально. Примеры добавок включают различные добавки, которые обычно используют в области получения лекарственных форм, включая эксципиенты, такие как лактоза, кристаллическая целлюлоза, белый мягкий сахар и фосфат калия, связующее, дезинтегрирующий агент, смазывающее вещество и агент, предотвращающий агрегацию.

[0024]

Количество соединения, содержащегося в лекарственном средстве по настоящему изобретению в качестве активного ингредиента, конкретно не ограничено и соответствующим образом выбрано из широкого диапазона. Дозировку соединения в качестве активного ингредиента определяют в соответствии со схемой его введения, возрастом, полом и другими факторами пациента или тяжестью заболевания. В случае перорального введения суточная доза соединения в качестве активного ингредиента составляет от 1 мкг до 20 мг и предпочтительно от 10 мкг до 2 мг на кг массы тела, причем эту дозу можно соответствующим образом разделить и вводить от 1 до 4 раз в день. Однако дозировку и частоту введения определяют в свете связанных с этим обстоятельств, включая тяжесть симптома, подлежащего лечению, выбранного соединения, подлежащего введению, и выбранного пути введения и, таким образом, диапазоны доз и частота введения не ограничивают объем настоящего изобретения.

ПРИМЕРЫ

[0025]

Настоящее изобретение далее будет описано посредством Примеров, но изобретение не ограничено Примерами.

В качестве типичных примеров 3–азабицикло[3.1.0]гексанового производного, следующие соединения подвергали фармакологическому испытанию.

(Соединение 1: испытуемое вещество A) N–(3–{(1R,5S,6r)–3–[3–(4,4–дифтор–1–метоксициклогексил)пропил]–6–этил–3–азабицикло[3.1.0]гексан–6–ил}фенил)циклопропансульфонамид гидрохлорид

(Соединение 2: испытуемое вещество B) N–(3–{(1R,5S,6r)–3–[3–(4,4–дифторциклогексил)пропил]–6–этил–3–азабицикло[3.1.0]гексан–6–ил}фенил)циклопропансульфонамид гидрохлорид

(Соединение 3: испытуемое вещество C) N–(3–{(1R,5S,6r)–6–этил–3–[(2–гидрокси–2,3–дигидро–1H–инден–2–ил)метил]–3–азабицикло[3.1.0]гексан–6–ил}–4–фторфенил)циклопропансульфонамид гидрохлорид

[0026]

Пример испытания с использованием вышеуказанных испытуемых веществ А – С будет показан ниже.

[Пример фармакологического испытания]

Оценка эффекта подавления спонтанного потребления этанола

В этом эксперименте крыс с алкогольной зависимостью получали следующим образом и оценивали действие соединений по настоящему изобретению, подавляющее потребление алкоголя.

В качестве экспериментальных животных использовали 6–недельных самцов крыс Crl:CD(SD), и животные одновременно получали доступ к 12 об/об% этанолу (содержащему 5 масс/об% сахарозы) и воде путем выбора между двумя бутылками воды или этанола. Животные могли получать доступ к этанолу и воде в течение ограниченного 2 часами в день периода времени и не имели доступа в оставшиеся 22 часа. Животные имели свободный доступ к корму в течение 24 часов. Животных содержали в течение 3 недель в вышеуказанных условиях, чтобы крысы могли стабильно принимать этанол. После трех недель приема этанола и подтверждения того, что потребление чистого этанола стабильно достигло 1,5 г/кг/день (в среднем для всех особей в течение 2–3 дней) или более, оценивали подавляющий потребление алкоголя эффект испытуемых веществ.

Крыс с алкогольной зависимостью разделяли на группу введения носителя и группы введения испытуемого вещества, используя массу тела и потребление чистого этанола в качестве показателей, в соответствии с методом случайной выборки (Statlight #11). За тридцать минут до начала доступа к этанолу и воде, каждое из испытуемых веществ A – C, растворенных в физиологическом растворе (включающем 5 об/об% раствор диметилсульфоксида), вводили подкожно в дозе 3 мг/кг. В группе введения носителя подкожно вводили такой же объем (5 мл/кг) физиологического раствора, содержащего 5 об/об% раствор диметилсульфоксида.

Измеряли потребление этанола в течение 2 часов с начала доступа к этанолу и воде, и потребление чистого этанола рассчитывали по следующей формуле:

[0027]

(Уравнение) Потребление чистого этанола (Чистый EtOH; г/кг) = A/d₁×0,12×d₂/BW

A: количество (г) употребленного 12 об/об% этанола (содержащего 5 масс/об% сахарозы)

d1: Удельная плотность (г/см³) 12 об/об% этанола (включающего 5 масс/об% сахарозы)

d2: Удельный вес этанола; 0,79 г/см³

BW: Масса тела крысы (кг)

[0028]

Результаты

Потребление чистого этанола было значительно ниже в группах, которым вводили 3 мг/кг испытуемых веществ, по сравнению с группой введения носителя (Фиг. 1–4). Таким образом, было подтверждено, что соединение по настоящему изобретению проявляло эффект подавления потребления этанола у крыс с алкогольной зависимостью и было эффективно при расстройстве, связанном с употреблением алкоголя.

ПРОМЫШЛЕННАЯ ПРИМЕНИМОСТЬ

[0029]

Лекарственное средство, содержащее соединение, представленное общей формулой (I), или его фармакологически приемлемую соль в качестве активного ингредиента, является полезным в качестве терапевтического средства от расстройства, связанного с употреблением алкоголя.

Изобретение относится к области медицины и фармацевтики, а именно к применению лекарственного средства для лечения расстройства, связанного с употреблением алкоголя, включая пагубное употребление алкоголя, злоупотребление алкоголем, предалкоголизм и алкоголизм, где лекарственное средство включает активный ингредиент, представляющий собой соединение или его фармакологически приемлемую соль, выбранное из группы, состоящей из N–(3–{(1R,5S,6r)–6–этил–3–[(2–гидрокси–2,3–дигидро–1H–инден–2–ил)метил]–3–азабицикло[3.1.0]гексан–6–ил}–4–фторфенил)циклопропансульфонамида, N–(3–{(1R,5S,6r)–3–[3–(4,4–дифтор–1–метоксициклогексил)пропил]–6–этил–3–азабицикло[3.1.0]гексан–6–ил}фенил)циклопропансульфонамида и N–(3–{(1R,5S,6r)–3–[3–(4,4–дифторциклогексил)пропил]–6–этил–3–азабицикло[3.1.0]гексан–6–ил}фенил)циклопропансульфонамида. Изобретение обеспечивает новые лекарственные средства для лечения расстройства, связанного с употреблением алкоголя. 7 з.п. ф-лы, 4 ил., 1 пр.

1. Применение лекарственного средства для лечения расстройства, связанного с употреблением алкоголя, где лекарственное средство включает активный ингредиент, представляющий собой соединение или его фармакологически приемлемую соль, выбранное из группы, состоящей из N–(3–{(1R,5S,6r)–6–этил–3–[(2–гидрокси–2,3–дигидро–1H–инден–2–ил)метил]–3–азабицикло[3.1.0]гексан–6–ил}–4–фторфенил)циклопропансульфонамида, N–(3–{(1R,5S,6r)–3–[3–(4,4–дифтор–1–метоксициклогексил)пропил]–6–этил–3–азабицикло[3.1.0]гексан–6–ил}фенил)циклопропансульфонамида и N–(3–{(1R,5S,6r)–3–[3–(4,4–дифторциклогексил)пропил]–6–этил–3–азабицикло[3.1.0]гексан–6–ил}фенил)циклопропансульфонамида.

2. Применение по п. 1, где активный ингредиент представляет собой N–(3–{(1R,5S,6r)–6–этил–3–[(2–гидрокси–2,3–дигидро–1H–инден–2–ил)метил]–3–азабицикло[3.1.0]гексан–6–ил}–4–фторфенил)циклопропансульфонамид или его фармакологически приемлемую соль.

3. Применение по п. 1, где активный ингредиент представляет собой N–(3–{(1R,5S,6r)–3–[3–(4,4–дифтор–1–метоксициклогексил)пропил]–6–этил–3–азабицикло[3.1.0]гексан–6–ил}фенил)циклопропансульфонамид или его фармакологически приемлемую соль.

4. Применение по п. 1, где активный ингредиент представляет собой N–(3–{(1R,5S,6r)–3–[3–(4,4–дифторциклогексил)пропил]–6–этил–3–азабицикло[3.1.0]гексан–6–ил}фенил)циклопропансульфонамид или его фармакологически приемлемую соль.

5. Применение по п. 1, где расстройство, связанное с употреблением алкоголя, представляет собой алкоголизм.

6. Применение по п. 1, где расстройство, связанное с употреблением алкоголя, представляет собой пагубное употребление алкоголя.

7. Применение по п. 1, где расстройство, связанное с употреблением алкоголя, представляет собой злоупотребление алкоголем.

8. Применение по п. 1, где расстройство, связанное с употреблением алкоголя, представляет собой предалкоголизм.