АНАЛОГИ НОНИЦЕПТИНА И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ИХ ОСНОВЕ Российский патент 2006 года по МПК C07D285/16 C07D285/14 C07D285/06 A61K31/5415 A61K31/433 A61K31/445 A61P25/04 

По настоящей заявке испрашивается приоритет по предварительным заявкам на патент США №№ 60/284674 и 60/284676, поданным 18 апреля 2001 г., которые включены в данное описание изобретения в качестве ссылки.

Предпосылки изобретения

Хронические боли вызывают потерю трудоспособности и являются причиной невыносимых страданий. Лечащий врач прежде всего стремится избавить пациента от сильных и хронических болей главным образом при помощи опиоидных анальгетиков.

До настоящего времени были известны три основных класса опиоидных рецепторов в центральной нервной системе (CNS), каждый из которых включает рецепторы разных подтипов. Указанные классы рецепторов классифицированы как μ, δ и κ. Так как опиаты обладают высоким сродством к указанным рецепторам, не являясь эндогенными для организма, были проведены исследования, направленные на идентификацию и выделение эндогенных лигандов для таких рецепторов. Идентифицированы такие лиганды, как энкефалины, эндорфины и динорфины.

Недавно выполненные исследования позволили идентифицировать кДНК, кодирующую рецептор, подобный опиоидному рецептору (ORL1), который характеризуется высокой степенью гомологии с известными классами рецепторов. Обнаруженный рецептор классифицирован как опиоидный рецептор только на основании его структуры при отсутствии фармакологической гомологии. Установлено, что неизбирательные лиганды, обладающие высоким сродством к рецепторам μ, δ и κ, характеризуются низким сродством к рецепору ORL1. Данная отличительная особенность наряду с отсутствием эндогенного лиганда, который не был еще обнаружен, послужила основой для обозначения данного рецептора термином "рецептор-сирота".

Последующие исследования позволили выделить и определить структуру эндогенного лиганда рецептора ORL1. Данный лиганд представляет собой пептид, состоящий из семнадцати аминокислот, который в структурном отношении подобен членам семейства опиоидных пептидов.

Открытие рецептора ORL1 предоставляет благоприятную возможность для создания новых соединений, которые можно использовать для лечения болевых или других синдромов, опосредуемых данным рецептором.

Все приведенные документы, включая вышеуказанные, полностью включены в данное описание изобретения в качестве ссылки.

Объекты изобретения и краткое изложение сущности изобретения

Объектом некоторых вариантов осуществления настоящего изобретения являются новые соединения, обладающие сродством к рецептору ORL1.

Объектом других вариантов осуществления настоящего изобретения являются новые соединения, обладающие сродством к рецептору ORL1 и одному или нескольким рецепторам μ, δ или κ.

Объектом других вариантов осуществления настоящего изобретения являются новые соединения, предназначенные для лечения пациента, страдающего от хронической или острой боли, путем введения соединения, обладающего сродством к рецептору ORL1.

Объектом других вариантов осуществления настоящего изобретения являются новые соединения, обладающие агонистической активностью в отношении рецепторов μ, δ и κ, которая выше активности соединений, используемых в настоящее время, например морфина.

Объектом других вариантов осуществления настоящего изобретения являются способы лечения хронической и острой боли путем введения соединений, обладающих агонистической активностью в отношении рецепторов μ, δ и κ, которая выше активности соединений, используемых в настоящее время.

Объектом других вариантов осуществления настоящего изобретения являются способы лечения хронической и острой боли путем введения неопиоидных соединений, обладающих агонистической активностью в отношении рецепторов μ, δ и κ и вызывающих меньше побочных эффектов по сравнению с соединениями, используемыми в настоящее время.

Объектом других вариантов осуществления настоящего изобретения являются соединения, которые могут использоваться для использования в качестве анальгетиков, противовоспалительных средств, мочегонных средств, анестезирующих средств и нейрозащитных средств, гипотензивных средств и транквилизаторов, средств, регулирующих аппетит, средств, улучшающих слух, противокашлевых средств, противоастматических средств, модуляторов двигательной активности, модуляторов познавательной способности и памяти, средств, регулирующих высвобождение нейротрансмиттеров и гормонов, модуляторов функции почек, антидепрессантов, средств для лечения нарушений памяти вследствие болезни Альцгеймера или других видов старческого слабоумия, противоэпилептических средств, противосудорожных средств, средств для лечения алкогольной и наркотической зависимости, средств, регулирующих водный баланс, средств, регулирующих выделение натрия, средств, регулирующих кровяное давление, и способы введения указанных соединений.

Соединения по настоящему изобретению могут использоваться для модуляции фармакодинамической реакции одного или нескольких опиоидных рецепторов (ORL1, μ, δ и κ) в центральной и/или периферической нервной системе. Указанная реакция может быть вызвана соединением, стимулирующим (агонист) или ингибирующим (антагонист) один или несколько рецепторов. Некоторые соединения могут стимулировать один рецептор (например, агонист рецептора μ) и ингибировать другой рецептор (например, антагонист рецептора ORL1).

Другие цели и преимущества настоящего изобретения станут очевидными из нижеследующего подробного описания изобретения.

Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения относятся к соединениям общей формулы (I):

где W означает водород, С_1-10 алкил, С_3-12 циклоалкил, С_3-12 циклоалкилС_1-4 алкил-, С_1-10 алкокси, С_3-12 циклоалкокси-, С_1-10 алкил, замещенный 1-3 галогенами, С_3-12 циклоалкил, замещенный 1-3 галогенами, C_3-12 циклоалкилC_1-4 алкил-, замещенный 1-3 галогенами, С_1-10 алкокси, замещенный 1-3 галогенами, С_3-12 циклоалкокси-, замещенный 1-3 галогенами, -COOV₁, -C_1-4COOV₁,

-CH₂OH, -SO₂N(V₁)₂, гидроксиС_1-10 алкил-, гидрокси-С_3-10 циклоалкил-, цианоС_1-10 алкил-, цианоС_3-10 циклоалкил-,

-CON(V₁)₂, NH₂SO₂C_1-4 алкил-, NH₂SOC_1-4 алкил, сульфониламиноС_1-10 алкил-, диаминоалкил-, -сульфонилС_1-4 алкил, 6-членное гетероциклическое кольцо, 6-членное гетероароматическое кольцо, 6-членный гетероциклический C_1-4 алкил-, 6-членный гетероароматический С_1-4 алкил-, 6-членное ароматическое кольцо, 6-членный ароматический С_1-4 алкил-, 5-членное гетероциклическое кольцо, необязательно замещенное оксо или тио, 5-членное гетероароматическое кольцо, 5-членный гетероциклический С_1-4 алкил-, необязательно замещенный оксо или тио, 5-членный гетероароматический С_1-4 алкил-, -С_1-5(=O)W₁, -C_1-5(=NH)W₁,

-C_1-5NHC(=O)W₁, -C_1-5NHS(=O)₂W₁, -C_1-5NHS(=O)W₁, где W₁ означает водород, С_1-10 алкил, С_3-12 циклоалкил, С_1-10 алкокси, С_3-12 циклоалкокси, -СН₂ОН, амино, С_1-4 алкиламино-, диС_1-4 алкиламино или 5-членное гетероароматическое кольцо, необязательно замещенное 1-3 низшими алкилами;

все V₁ независимо выбраны из Н, С_1-6 алкила, С_3-6 циклоалкила, бензила и фенила;

Q означает 5-8-членный циклоалкил, 5-8-членную гетероциклическую, 6-членную ароматическую или гетероароматическую группу;

все n независимо означают целое число от 0 до 3;

А, В и С независимо означают водород, С_1-10 алкил, С_3-12 циклоалкил, С_1-10 алкокси, С_3-12 циклоалкокси, -СН₂ОН, -NHSO₂, гидроксиС_1-10 алкил-, аминокарбонил-, С_1-4 алкиламинокарбонил-, диС_1-4 алкиламинокарбонил-, ациламино-, ациламиноалкил-, амид, сульфониламиноС_1-10 алкил- либо А-В могут вместе образовывать С_2-6 мостик, В-С могут вместе образовывать С_3-7 мостик или А-С могут вместе образовывать С_1-5 мостик;

Z выбран из группы, включающей связь, С_1-6 алкилен с прямой или разветвленной цепью, -NH-, -CH₂O-, -CH₂NH-, -CH₂N(CH₃)-,

-NHCH₂-, -CH₂CONH-, -NHCH₂CO-, -CH₂CO-, -COCH₂-, -CH₂COCH₂-,

-CH(CH₃)-, -CH=, -O- или -НС=СН-, где атомы углерода и/или азота не замещены или замещены одним или несколькими низшими алкилами, гидрокси, галогенами или алкоксильными группами;

R₁ выбран из группы, включающей водород, С_1-10 алкил, С_3-12 циклоалкил, С_2-10 алкенил, амино, С_1-10 алкиламино-, С_3-12 циклоалкиламино-, -COOV₁, -C_1-4COOV₁, циано, цианоС_1-10 алкил-, цианоС_3-10 циклоалкил-, NH₂SO₂-, NH₂SO₂C_1-4 алкил-, NH₂SOC_1-4 алкил-, аминокарбонил-, С_1-4 алкиламинокарбонил-, диС_1-4 алкиламинокарбонил-, бензил, С_3-12 циклоалкенил-, моноциклический, бициклический или трициклический арил, гетероарильное кольцо, гетеромоноциклическое кольцо, гетеробициклическую кольцевую систему и спирокольцевую систему формулы (III):

где Х₁ и Х₂ независимо выбраны из группы, включающей NH, O, S и СН₂; указанный алкил, циклоалкил, алкенил, С_1-10 алкиламино-, С_3-12 циклоалкиламино- или бензил R₁ необязательно замещены 1-3 заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, гидрокси, С_1-10 алкил, С_1-10 алкокси, нитро, трифторметил-, циано, -COOV₁, -C_1-4COOV₁, цианоС_1-10 алкил-,

-С_1-5(=O)W₁, -C_1-5NHS(=O)₂W₁, -C_1-5NHS(=O)W₁, 5-членный гетероароматический С_0-4 алкил-, фенил, бензил, бензилокси, причем указанный фенил, бензил и бензилокси необязательно замещены 1-3 заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, С_1-10 алкил-, С_1-10 алкокси- и циано; и указанный С_3-12 циклоалкил, С_3-12 циклоалкенил, моноциклический, бициклический или трициклический арил, гетероарильное кольцо, гетеромоноциклическое кольцо, гетеробициклическая кольцевая система или спирокольцевая система формулы (III) необязательно замещены 1-3 заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, С_1-10 алкил, С_1-10 алкокси, нитро, трифторметил-, фенил, бензил, фенилокси и бензилокси, причем указанный фенил, бензил, фенилокси или бензилокси необязательно замещены 1-3 заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, С_1-10 алкил, С_1-10 алкокси и циано;

R₂ выбран из группы, включающей водород, С_1-10 алкил, С_3-12 циклоалкил- и галоген, причем указанный алкил или циклоалкил необязательно замещен оксо-, амино-, алкиламино- или диалкиламиногруппой;

и их фармацевтически приемлемым солям и сольватам.

Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения относятся к соединениям формулы (IA):

в которой все n независимо означают целое число от 0 до 3;

Z выбран из группы, включающей связь, -СН₂-, -NH-, -CH₂O-,

-СН₂СН₂-, -CH₂NH-, -CH₂N(CH₃)-, -NHCH₂-, -CH₂CONH-, -NHCH₂CO-,

-CH₂CO-, -COCH₂-, -CH₂COCH₂-, -CH(CH₃)-, -CH= и -НС=СН-, где атомы углерода и/или азота не замещены или замещены низшим алкилом, галогеном, гидроксильной или алкоксильной группой;

R₁ выбран из группы, включающей водород, С_1-10 алкил, С_3-12 циклоалкил, С_2-10 алкенил, амино, С_1-10 алкиламино, С_3-12 циклоалкиламино, бензил, С_3-12 циклоалкенил, моноциклический, бициклический или трициклический арил, гетероарильное кольцо, гетеромоноциклическое кольцо, гетеробициклическую кольцевую систему и спирокольцевую систему формулы (III):

где Х₁ и Х₂ независимо выбраны из группы, включающей NH, O, S и СН₂;

указанный моноциклический арил предпочтительно является фенилом;

указанный бициклический арил предпочтительно является нафтилом;

указанный алкил, циклоалкил, алкенил, С_1-10 алкиламино, С_3-12 циклоалкиламино или бензил необязательно замещены 1-3 заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, С_1-10 алкил, С_1-10 алкокси, нитро, трифторметил, циано, фенил, бензил, бензилокси, причем указанный фенил, бензил и бензилокси необязательно замещены 1-3 заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, С_1-10 алкил, С_1-10 алкокси и циано;

указанный С_3-12 циклоалкил, С_3-12 циклоалкенил, моноциклический, бициклический или трициклический арил, гетероарильнное кольцо, гетеромоноциклическое кольцо, гетеробициклическая кольцевая система и спирокольцевая система формулы (III) необязательно замещены 1-3 заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, С_1-10 алкил, С_1-10 алкокси, нитро, трифторметил, фенил, бензил, фенилокси и бензилокси, причем указанный фенил, бензил, фенилокси и бензилокси необязательно замещены 1-3 заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, С_1-10 алкил, С_1-10 алкокси и циано;

R₂ выбран из группы, включающей водород, С_1-10 алкил, С_3-12 циклоалкил и галоген, причем указанный алкил необязательно замещен оксогруппой;

и их фармацевтически приемлемым солям и сольватам.

Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения относятся к соединениям общей формулы (II):

(II)

где W означает водород, С_1-10 алкил, С_3-12 циклоалкил, С_3-12 циклоалкилС_1-4 алкил-, С_1-10 алкокси, С_3-12 циклоалкокси-, С_1-10 алкил, замещенный 1-3 галогенами, С_3-12 циклоалкил, замещенный 1-3 галогенами, С_3-12 циклоалкилС_1-4 алкил-, замещенный 1-3 галогенами, С_1-10 алкокси, замещенный 1-3 галогенами, С_3-12 циклоалкокси-, замещенный 1-3 галогенами, -COOV₁, -C_1-4COOV₁,

-CH₂OH, -SO₂N(V₁)₂, гидроксиС_1-10 алкил-, гидрокси-С_3-10 циклоалкил-, цианоС_1-10 алкил, циано-С_3-10 циклоалкил-,

-CON(V₁)₂, NH₂SO₂C_1-4 алкил-, NH₂SOC_1-4 алкил, сульфониламиноС_1-10 алкил-, диаминоалкил-, -сульфонилС_1-4 алкил, 6-членное гетероциклическое кольцо, 6-членное гетероароматическое кольцо, 6-членный гетероциклический С_1-4 алкил-, 6-членный гетероароматический С_1-4 алкил-, 6-членное ароматическое кольцо, 6-членный ароматический С_1-4 алкил-, 5-членное гетероциклическое кольцо, необязательно замещенное оксо или тио, 5-членное гетероароматическое кольцо, 5-членный гетероциклический С_1-4 алкил-, необязательно замещенный оксо или тио, 5-членный гетероароматический С_1-4 алкил-, -С_1-5(=O)W₁, -C_1-5(=NH)W₁, -C_1-5NHC(=O)W₁, -C_1-5NHS(=O)₂W₁, -C_1-5NHS(=O)W₁, где W₁ означает выдород, С_1-10 алкил, С_3-12 циклоалкил, С_1-10 алкокси, С_3-12 циклоалкокси, -СН₂ОН, амино, С_1-4 алкиламино-, диС_1-4 алкиламино или 5-членное гетероароматическое кольцо, необязательно замещенное 1-3 низшими алкилами;

все V₁ независимо выбраны из Н, С_1-6 алкила, С_3-6 циклоалкила, бензила и фенила;

Q означает 5-8-членный циклоалкил, 5-8-членную гетероциклическую, 6-членную ароматическую или гетероароматическую группу;

n означает целое число от 0 до 3;

А, В и С независимо означают водород, С_1-10 алкил, С_3-12 циклоалкил, С_1-10 алкокси, С_3-12 циклоалкокси, -СН₂ОН, -NHSO₂, гидроксиС_1-10 алкил-, аминокарбонил-, С_1-4 алкиламинокарбонил-, диС_1-4 алкиламинокарбонил-, ациламино-, ациламиноалкил-, амид, сульфониламиноС_1-10 алкил- либо А-В могут вместе образовывать С_2-6 мостик, В-С могут вместе образовывать С_3-7 мостик или А-С могут вместе образовывать С_1-5 мостик;

Z выбран из группы, включающей связь, С_1-6 алкилен с прямой или разветвленной цепью, -NH-, -CH₂O-, -CH₂NH-, -CH₂N(CH₃)-,

-NHCH₂-, -CH₂CONH-, -NHCH₂CO-, -CH₂CO-, -COCH₂-, -CH₂COCH₂-,

-CH(CH₃)-, -CH=, -O- и -НС=СН-, где атомы углерода и/или азота не замещены или замещены одним или несколькими низшими алкилами, гидрокси, галогенами или алкоксильными группами;

R₁ выбран из группы, включающей водород, С_1-10 алкил, С_3-12 циклоалкил, С_2-10 алкенил, амино, С_1-10 алкиламино-, С_3-12 циклоалкиламино-, -COOV₁, -C_1-4COOV₁, циано, цианоС_1-10 алкил-, цианоС_3-10 циклоалкил-, NH₂SO₂-, NH₂SO₂C_1-4 алкил-, NH₂SOC_1-4 алкил-, аминокарбонил-, С_1-4 алкиламинокарбонил-, диС_1-4 алкиламинокарбонил-, бензил, С_3-12 циклоалкенил-, моноциклический, бициклический или трициклический арил, гетероарильное кольцо, гетеромоноциклическое кольцо, гетеробициклическую кольцевую систему и спирокольцевую систему формулы (III):

где Х₁ и Х₂ независимо выбраны из группы, включающей NH, O, S и СН₂; указанный алкил, циклоалкил, алкенил, С_1-10 алкиламино-, С_3-12 циклоалкиламино- или бензил R₁ необязательно замещены 1-3 заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, гидрокси, С_1-10 алкил, С_1-10 алкокси, нитро, трифторметил-, циано, -COOV₁, -C_1-4COOV₁, циано-С_1-10 алкил-,

-С_1-5(=O)W₁, -C_1-5NHS(=O)₂W₁, -C_1-5NHS(=O)W₁, 5-членный гетероароматический С_0-4 алкил-, фенил, бензил, бензилокси, причем указанный фенил, бензил и бензилокси необязательно замещены 1-3 заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, С_1-10 алкил-, С_1-10 алкокси- и циано; и указанный С_3-12 циклоалкил, С_3-12 циклоалкенил, моноциклический, бициклический или трициклический арил, гетероарильное кольцо, гетеромоноциклическое кольцо, гетеробициклическая кольцевая система или спирокольцевая система формулы (III) необязательно замещены 1-3 заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, С_1-10 алкил, С_1-10 алкокси, нитро, трифторметил-, фенил, бензил, фенилокси и бензилокси, причем указанный фенил, бензил, фенилокси или бензилокси необязательно замещены 1-3 заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, С_1-10 алкил, С_1-10 алкокси и циано;

R₂ выбран из группы, включающей водород, С_1-10 алкил, С_3-12 циклоалкил- и галоген, причем указанный алкил или циклоалкил необязательно замещен оксо-, амино-, алкиламино- или диалкиламиногруппой;

и их фармацевтически приемлемым солям и сольватам.

Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения относятся к соединениям формулы (IIA):

где

n означает целое число от 0 до 3;

Z выбран из группы, включающей связь, -СН₂-, -NH-, -CH₂O-,

-СН₂СН₂-, -CH₂NH-, -CH₂N(CH₃)-, -NHCH₂-, -CH₂CONH-, -NHCH₂CO-,

-CH₂CO-, -COCH₂-, -CH₂COCH₂-, -CH(CH₃)-, -CH= и -НС=СН-, где атомы углерода и/или азота не замещены или замещены низшим алкилом, галогеном, гидроксильной или алкоксильной группой;

R₁ выбран из группы, включающей водород, С_1-10 алкил, С_3-12 цикло-алкил, С_2-10 алкенил, амино, С_1-10 алкиламино, С_3-12 циклоалкиламино, бензил, С_3-12 циклоалкенил, моноциклический, бициклический или трициклический арил, гетероарильное кольцо, гетеромоноциклическое кольцо, гетеробициклическую кольцевую систему и спирокольцевую систему формулы (III):

где Х₁ и Х₂ независимо выбраны из группы, включающей NH, O, S и СН₂;

указанный моноциклический арил предпочтительно является фенилом;

указанный бициклический арил предпочтительно является нафтилом;

указанный алкил, циклоалкил, алкенил, С_1-10 алкиламино, С_3-12 циклоалкиламино или бензил необязательно замещены 1-3 заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, С_1-10 алкил, С_1-10 алкокси, нитро, трифторметил, циано, фенил, бензил, бензилокси, причем указанный фенил, бензил и бензилокси необязательно замещены 1-3 заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, С_1-10 алкил, С_1-10 алкокси и циано;

указанный С_3-12 циклоалкил, С_3-12 циклоалкенил, моноциклический, бициклический или трициклический арил, гетероарильнное кольцо, гетеромоноциклическое кольцо, гетеробициклическая кольцевая система и спирокольцевая система формулы (III) необязательно замещены 1-3 заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, С_1-10 алкил, С_1-10 алкокси, нитро, трифторметил, фенил, бензил, фенилокси и бензилокси, причем указанный фенил, бензил, фенилокси и бензилокси необязательно замещены 1-3 заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, С_1-10 алкил, С_1-10 алкокси и циано;

R₂ выбран из группы, включающей водород, С_1-10 алкил, С_3-12 циклоалкил и галоген, причем указанный алкил необязательно замещен оксогруппой;

и их фармацевтически приемлемым солям и сольватам.

Некоторые предпочтительные варианты осуществления изобретения относятся к соединениям формулы (I) или (II), в которой Q означает фенил или 6-членную гетероароматическую группу, содержащую 1-3 атома азота.

Некоторые предпочтительные варианты осуществления изобретения относятся к соединениям формулы (I), (II), (IA) или (IIA), в которой алкил R₁ представляет собой метил, этил, пропил, бутил, пентил или гексил.

Некоторые предпочтительные варианты осуществления изобретения относятся к соединениям формулы (I), (II), (IA) или (IIA), в которой циклоалкил R₁ представляет собой циклогексил, циклогептил, циклооктил, циклононил, циклодецил или норборнил.

Другие предпочтительные варианты осуществления изобретения относятся к соединениям формулы (I), (II), (IA) или (IIA), в которой бициклическая кольцевая система R₁ представляет собой нафтил. Другие предпочтительные варианты осуществления изобретения относятся к соединениям формулы (I), (II), (IA) или (IIA), в которой бициклическая кольцевая система R₁ представляет собой тетрагидронафтил или декагидронафтил и трициклическая кольцевая система R₁ представляет собой дибензоциклогептил. В других предпочтительных вариантах осуществления изобретения R₁ означает фенил или бензил.

Другие предпочтительные варианты осуществления изобретения относятся к соединениям формулы (I), (II), (IA) или (IIA), в которой бициклическое ароматическое кольцо R₁ представляет собой 10-членное кольцо, предпочтительно хинолин или нафтил.

Другие предпочтительные варианты осуществления изобретения относятся к соединениям формулы (I), (II), (IA) или (IIA), в которой бициклическое ароматическое кольцо R₁ представляет собой 9-членное кольцо, предпочтительно инденил.

Некоторые предпочтительные варианты осуществления изобретения относятся к соединениям формулы (I), (II), (IA) или (IIA), в которой Z означает связь, метил или этил.

Некоторые предпочтительные варианты осуществления изобретения относятся к соединениям формулы (I), (II), (IA) или (IIA), в которой группа Z максимально замещена и не может быть далее замещена в положении атомов водорода. Например, если основная группа Z представляет собой -СН₂-, то замещение двумя метильными группами удаляет все атомы водорода из основной группы Z, представляющей -СН₂-.

Другие предпочтительные варианты осуществления изобретения относятся к соединениям формулы (I), (II), (IA) или (IIA), в которой n равно 0.

Некоторые варианты осуществления изобретения относятся к соединениям формулы (I), (II), (IA) или (IIA), в которой оба Х₁ и Х₂ означают О.

Некоторые варианты осуществления изобретения относятся к соединениям формулы (I) или (II), в которой W означает

-СН₂С(=O)NH₂, -C(NH)NH₂, пиридилметил, циклопентил, циклогексил, фуранилметил, -С(=О)СН₃, -CH₂CH₂NHC(=O)CH₃, -SO₂CH₃, CH₂CH₂NHSO₂CH₃, фуранилкарбонил-, метилпирролилкарбонил-, диазолкарбонил-, азолметил-, трифторэтил-, гидроксиэтил-, цианометил-, оксооксазолметил- или диазолметил-.

Некоторые варианты осуществления изобретения относятся к соединениям формулы (I) или (II), в которой ZR₁ означает циклогексилэтил-, циклогексилметил-, циклопентилметил-, диметилциклогексилметил-, фенилэтил-, пирролилтрифторэтил-, тиенилтрифторэтил-, пиридилэтил-, циклопентил-, циклогексил-, метоксициклогексил-, тетрагидропиранил-, пропилпиперидинил-, индолилметил-, пиразоилпентил-, тиазолилэтил-,

фенилтрифторэтил-, гидроксигексил-, метоксигексил-, изопропоксибутил-, гексил- или оксоканилпропил-.

Некоторые варианты осуществления изобретения относятся к соединениям формулы (I) или (II), в которой по крайней мере один из ZR₁ или W означает -CH₂COOV₁, тетразолилметил-, цианометил-, NH₂SO₂метил-, NH₂SOметил-, аминокарбонилметил-, С_1-4 алкиламинокарбонилметил- или диС_1-4 алкиламинокарбонилметил-.

Некоторые варианты осуществления изобретения относятся к соединениям формулы (I) или (II), в которой ZR₁ означает 3,3-дифенилпропил, необязательно замещенный в положении 3 атома углерода пропила группой -COOV₁, тетразолилС_0-4 алкилом-,

циано-, аминокарбонилом-, С_1-4 алкиламинокарбонилом- или диС_1-4 алкиламинокарбонилом-.

Альтернативные варианты осуществления изобретения относятся к соединениям формулы (I), (II), (IA) или (IIA), в которой ZR₁ означает:

где:

Y₁ означает R₃-(C₁-C₁₂)алкил, R₄-арил, R₅-гетероарил, R₆-(C₃-C₁₂)циклоалкил, R₇-(C₃-C₇)гетероциклоалкил, -СО₂(С₁-С₆)алкил, CN или -С(O)NR₈R₉; Y₂ означает водород или Y₁; Y₃ означает водород или (С₁-С₆)алкил; либо Y₁, Y₂ и Y₃ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют одну из нижеследующих структур:

где r равно 0-3; w и u равны 0-3 при условии, что сумма w и u равна 1-3; с и d независимо равны 1 или 2; s равно 1-5; и кольцо Е представляет собой конденсированное R₄-фенильное или R₅-гетероарильное кольцо;

R₁₀ представляет собой 1-3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей Н, (С₁-С₆)алкил, -OR₈, -(C₁-C₆)алкил-OR₈, -NR₈R₉ и -(С₁-С₆)-алкил-NR₈R₉;

R₁₁ представляет собой 1-3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей R₁₀, -CF₃, -OCF₃, NO₂ и галоген или заместители R₁₁ у смежных атомов углерода в кольце могут вместе образовывать метилендиоксильной или этилендиоксильное кольцо;

R₈ и R₉ независимо выбраны из группы, включающей водород, (С₁-С₆)акил, (С₃-С₁₂)циклоалкил, арил и арил(С₁-С₆)алкил;

R₃ представляет собой 1-3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей Н, R₄-арил, R₆-(C₃-C₁₂)циклоалкил, R₅-гетероарил, R₇-(C₃-C₇)-гетероциклоалкил, -NR₈R₉, -OR₁₂ и -S(O)_0-2R₁₂;

R₆ представляет собой 1-3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей Н, (С₁-С₆)алкил, R₄-арил, -NR₈R₉, -OR₁₂ и -SR₁₂;

R₄ представляет собой 1-3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей водород, галоген, (С₁-С₆)алкил, R₁₃-арил, (С₃-С₁₂)циклоалкил, -CN, -CF₃, -OR₈, -(C₁-C₆)алкил-OR₈, -OCF₃,

-NR₈R₉, -(C₁-C₆)алкил-NR₈R₉, -NHSO₂R₈, -SO₂N(R₁₄)₂, -SO₂R₈, -SOR₈, -SR₈, -NO₂, -CONR₈R₉, -NR₉COR₈, -COR₈, -COCF₃, -OCOR₈,

-OCO₂R₈, -COOR₈, -(C₁-C₆)алкил-NHCOOC(CH₃)₃, -(C₁-C₆)алкил-NHCOCF₃, -(C₁-C₆)алкил-NHSO₂-(C₁-C₆)алкил, -(С₁-С₆)алкил-NHCONH-(C₁-C₆)алкил и

где f равно 0-6; или заместители R₄ у смежных атомов углерода в кольце могут вместе образовывать метилендиоксильное или этилендиоксильное кольцо;

R₅ представляет собой 1-3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей водород, галоген, (С₁-С₆)алкил, R₁₃-арил, (С₃-С₁₂)циклоалкил, -CN, -CF₃, -OR₈, -(C₁-C₆)алкил-OR₈, -OCF₃,

-NR₈R₉, -(C₁-C₆)алкил-NR₈R₉, -NHSO₂R₈, -SO₂N(R₁₄)₂, -NO₂,

-CONR₈R₉, -NR₉COR₈, -COR₈, -OCOR₈, -OCO₂R₈ или -COOR₈;

R₇ означает Н, (С₁-С₆)алкил, -OR₈, -(C₁-C₆)алкил-OR₈, -NR₈R₉ или -(С₁-С₆)алкил-NR₈R₉;

R₁₂ означает Н, (С₁-С₆)алкил, R₄-арил, -(С₁-С₆)алкил-OR₈,

-(C₁-C₆)-алкил-NR₈R₉, -(C₁-C₆)алкил-SR₈ или арил(С₁-С₆)алкил;

R₁₃ представляет собой 1-3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей Н, (С₁-С₆)алкил, (С₁-С₆)алкокси и галоген;

R₁₄ независимо выбран из группы, включающей Н, (С₁-С₆)алкил и R₁₃-C₆H₄-CH₂-.

В используемом здесь значении термин "алкил" означает насыщенную алифатическую углеводородную группу с линейной или разветвленной цепью, имеющую один радикал и 1-10 атомов углерода. Примеры алкильных групп включают метил, пропил, изопропил, бутил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил и пентил. Алкил с разветвленной цепью означает, что одна или несколько алкильных групп, таких как метил, этил или пропил, замещают один или два атома углерода в группе -СН₂- линейной алкильной цепи. Термин "низший алкил" означает алкил с 1-3 атомами углерода.

Термин "алкокси" означает вышеуказанный "алкил", присоединенный к кислородному радикалу.

Термин "циклоалкил" означает неароматическую моно- или полициклическую углеводородную кольцевую систему, имеющую один радикал и 3-12 атомов углерода. Типичные моноциклические циклоалкильные кольца включают циклопропил, циклопентил и циклогексил. Типичные полициклические циклоалкильные кольца включают адамантил и норборнил.

Термин "алкенил" означает алифатическую углеводородную группу с линейной или разветвленной цепью, имеющую углерод-углеродную двойнную связь, один радикал и 2-10 атомов углерода.

Алкенил "с разветвленной цепью" означает, что одна или несколько алкильных групп, таких как метил, этил или пропил, замещают один или оба атома водорода в линейной алкенильной цепи -СН₂- или -СН=. Типичные алкенильные группы включают этенил, 1- и 2-пропенил, 1-, 2- и 3-бутенил, 3-метилбут-2-енил, 2-пропенил, гептенил, октенил и деценил.

Термин "циклоалкенил" означает неароматическую моноциклическую или полициклическую углеводородную кольцевую систему, имеющую углерод-углеродную двойную связь, один радикал и 3-12 атомов углерода. Типичные моноциклические циклоалкенильные кольца включают циклопропенил, циклопентенил, циклогексенил или циклогептенил. Типичным полициклическим циклоалкенильным кольцом является норборненил.

Термин "арил" означает карбоциклическую ароматическую кольцевую систему, имеющую один, два или три кольца, которые могут быть присоединены вместе в виде боковой цепи или конденсированы, и один радикал. Типичные арильные группы включают фенил, нафтил и аценафтил.

Термин "гетероциклический" означает циклические соединения, имеющие один или несколько гетероатомов (не являющихся атомами углерода) в кольце и один радикал. Кольцо может быть насыщенным, частично насыщенным или ненасыщенным, и гетероатомы выбраны из группы, включающей азот, серу и кислород. Примеры насыщенных гетероциклических радикалов включают насыщенные 3-6-членные гетеромоноциклические группы, содержащие 1-4 атома азота, такие как пирролидинил, имидазолидинил, пиперидино, пиперазинил; насыщенные 3-6-членные гетеромоноциклические группы, содержащие 1-2 атома кислорода и 1-3 атома азота, такие как морфолинил; насыщенные 3-6-членные гетеромоноциклические группы, содержащие 1-2 атома серы и 1-3 атома азота, такие как тиазолидинил. Примеры частично насыщенных гетероциклических радикалов включают дигидротиофен, дигидропиран и дигидрофуран. Другие гетероциклические группы могут представлять кольца с 7-10 атомами углерода, замещенные гетероатомами, такие как оксоканил и тиоканил. Когда гетероатомом является сера, такая сера может представлять диоксид серы, например, тиоканилдиоксид.

Термин "гетероарил" означает ненасыщенные гетероциклические радикалы, где термин "гетероциклический" имеет вышеуказанные значения. Типичные гетероарильные группы включают ненасыщеннные 3-6-членные гетеромоноциклические группы, содержащие 1-4 атома азота, такие как пирролил, пиридил, пиримидил и пиразинил; ненасыщенные конденсированные гетероциклические группы, содержащие 1-5 атомов азота, такие как индолил, хинолил и изохинолил; ненасыщенные 3-6-членные гетеромоноциклические группы, содержащие атом кислорода, такие как фурил; ненасыщенные 3-6-членные гетеромоноциклические группы, содержащие атом серы, такие как тиенил; ненасыщенные 3-6-членные гетеромоноциклические группы, содержащие 1-2 атома кислорода и 1-3 атома азота, такие как оксазолил; ненасыщенные конденсированные гетероциклические группы, содержащие 1-2 атома кислорода и 1-3 атома азота, такие как бензоксазолил; ненасыщенные 3-6-членные гетеромоноциклические группы, содержащие 1-2 атома серы и 1-3 атома азота, такие как тиазолил; и ненасыщенные конденсированные гетероциклические группы, содержащие 1-2 атома серы и 1-3 атома азота, такие как бензотиазолил. Термин "гетероарил" означает также ненасыщенные гетероциклические радикалы, где термин "гетероциклический" имеет указанные выше значения, в которых гетероциклическая группа конденсирована с арильной группой, где арил имеют указанные выше значения. Типичные конденсированные радикалы включают бензофуран, бензодиоксол и бензотиофен.

В используемом здесь значении термины "гетероциклический

С_1-4 алкил", "гетероароматический С_1-4 алкил" и тому подобные означают кольцевую структуру, присоединенную к С_1-4 алкильному радикалу.Все циклические кольцевые структуры, рассмотренные в данном описании изобретения, могут быть присоединены в любом месте, где такое соединение возможно, как это должно быть известно специалисту в данной области.

В используемом здесь значении термин "нуждающийся субъект" означает человека или животное, в частности комнатное животное или домашний скот.

В используемом здесь значении термин "галоген" означает фторид, бромид, хлорид, йодид или алабамид.

В объем настоящего изобретения входят все фармацевтически приемлемые соли описанных соединений. Фармацевтически приемлемые соли включают, не ограничиваясь ими, соли металлов, такие как соль натрия, соль калия, соль цезия и тому подобные; соли щелочно-земельных металлов, такие как соль кальция, соль магния и тому подобные; соли органического амина, такие как соль триэтиламина, соль пиридина, соль пиколина, соль этаноламина, соль триэтаноламина, соль дициклогексиламина, соль N,N'-дибензилэтилендиамина и тому подобные; соли неорганческих кислот, такие как гидрохлорид, гидробромид, сульфат, фосфат и тому подобные; соли органических кислот, такие как формиат, ацетат, трифторацетат, малеат, фумарат, тартрат и тому подобные; сульфонаты, такие как метансульфонат, бензолсульфонат, п-толуолсульфонат и тому подобные; соли аминокислот, такие как аргинат, аспарагинат, глутамат и тому подобные.

В объем настоящего изобретения входят также все пролекарства описанных соединений. Пролекарствами считаются любые ковалентно связанные носители, которые высвобождают активное исходное лекарственное вещество in vivo.

В объем настоящего изобретения входят также продукты обмена вещества in vivo описанных соединений. Такие продукты могут образовываться, например, в результате окисления, восстановления, гидролиза, амидирования, этерификации и подобных процессов, воздействующих на введенное соединение, прежде всего ферментативных процессов. Поэтому данное изобретение относится к соединениям, образующимся в результате процессов, воздействующих на соединение по данному изобретению в организме млекопитающего в течение периода времени, достаточного для образования продукта обмена такого соединения. Такие продукты обычно идентифицируют при помощи соединения по данному изобретению, меченого радиоактивным изотопом, которое вводят парентерально в обнаруживаемой дозе животному, такому как крыса, мышь, морская свинка, обезьяна, или человеку, выжидают в течение периода времени, достаточного для обмена веществ, и выделяют образовавшиеся продукты из мочи, крови или других биологических жидкостей.

В объем данного изобретения входят также описанные соединения, меченные радиоактивными изотопами, в которых один или несколько атомов замещены атомом, имеющим другую атомную массу или массовое число. Примеры изотопов, которые могут быть введены в описанные соединения, включают водород, углерод, азот, кислород, фосфор, фтор и хлор, и представляют собой соответственно 2_Н, 3_Н, 13_С, 14_С, 15_N, 18_O, 17_O, 31_P, 32_P, 35_S, 18_F и 36_Cl. Некоторые соединения, ассмотренные в данном описании изобретения, могут иметь один или несколько асимметричных центров и поэтому могут образовывать энантиомеры, диастереомеры и другие стереоизомерные формы. В объем настоящего изобретения входят все такие возможные формы, а также их рацемические и разделенные формы и смеси. Когда описанные соединения имеют двойные этиленовые связи или другие центры геометрической асимметрии, то за исключением особо оговоренных случаев в объем изобретения входят как Е, так и Z геометрические изомеры. В объем настоящего изобретения входят также все таутомеры.

В используемом здесь значении термин "стереоизомеры" является общим термином, используемым для обозначения всех изомеров отдельных молекул, которые отличаются только ориентацией атомов в пространстве. Данный термин относится к энантиомерам и изомерам соединений, имеющих несколько хиральных центров, не являющихся зеркальными отображениями друг друга (диастереомеры).

Термин "хиральный центр" означает атом углерода, к которому присоединены четыре разные группы.

Термин "энантиомер" или "энантиомерный" означает молекулу, которая не налагается на свое зеркальное отображение и поэтому является оптически активной, при этом энантиомер поворачивает плоскость поляризованного света в одном направлении и его зеркальное отображение поворачивает плоскость поляризованного света в противоположном направлении.

Термин "рацемат" означает смесь равных частей энантиомеров, которая является оптически неактивной.

Термин "разделение" означает отделение, концентрирование или выделение одной из двух энантиомерных форм молекулы.

Термин "модуляция" в значении, используемом по отношению к рецептору ORL1, означает опосредование фармакодинамической реакции (например, аналгезию) у субъекта в результате (I) ингибирования или активации рецептора, (II) прямого или косвенного влияния на нормальную регуляцию активности рецептора. Соединения, модулирующие активность рецептора, являются агонистами, антагонистами, смешанными агонистами/антагонистами и соединениями, которые прямо или косвенно влияют на регуляцию активности рецептора.

Некоторые предпочтительные соединения формулы (I) и (IA) по данному изобретению включают:

1-[1-(нафт-2-илметил)-4-пиперидинил]-2,1,3-бензотиадиазол-2,2-дион;

1-[1-(п-фенилбензил)-4-пиперидинил]-2,1,3-бензотиадиазол-2,2-дион;

1-[1-(3,3-бис(фенил)пропил)-4-пиперидинил]-2,1,3-бензотиадиазол-2,2-дион;

1-[1-(п-бензилоксибензил)-4-пиперидинил]-2,1,3-бензотиадиазол-2,2-дион;

1-[1-(4-пропилциклогексил)-4-пиперидинил]-2,1,3-бензотиадиазол-2,2-дион;

1-[1-(5-метилгекс-2-ил)-4-пиперидинил]-2,1,3-бензотиадиазол-2,2-дион;

1-[1-[4-(2-пропил)циклогексил]-4-пиперидинил]-2,1,3-бензотиадиазол-2,2-дион;

1-[1-(циклооктилметил)-4-пиперидинил]-2,1,3-бензотиадиазол-2,2-дион;

1-[1-(1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтил)-4-пиперидинил]-2,1,3-бензотиадиазол-2,2-дион;

1-[1-(декагидро-2-нафтил)-4-пиперидинил]-2,1,3-бензотиадиазол-2,2-дион;

1-[1-(1,3-дигидроинден-2-ил)-4-пиперидинил]-2,1,3-бензотиадиазол-2,2-дион;

1-[1-(циклооктил)-4-пиперидинил]-2,1,3-бензотиадиазол-2,2-дион;

1-[1-(нафт-2-илметил)-4-пиперидинил]-2,1,3-бензотиадиазин-2,2-дион;

1-[1-(п-бензилоксибензил)-4-пиперидинил]-2,1,3-бензотиадиазин-2,2-дион;

1-[1-(п-фенилбензил)-4-пиперидинил]-2,1,3-бензотиадиазин-2,2-дион;

1-[1-(декагидро-2-нафтил)-4-пиперидинил]-2,1,3-бензотиадиазин-2,2-дион;

1-[1-[4-(2-пропил)циклогексил]-4-пиперидинил]-2,1,3-бензотиадиазин-2,2-дион;

1-[1-(4-пропилциклогексил)-4-пиперидинил]-2,1,3-бензотиадиазин-2,2-дион;

1-[1-(бензил)-4-пиперидинил]-2,1,3-бензотиадиазин-2,2-дион;

1-[1-(10,11-дигидро-5Н-дибензо[a,d]циклогептен-5-ил)-4-пиперидинил]-2,1,3-бензотиадиазин-2,2-дион;

1-[1-(1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтил)-4-пиперидинил]-2,1,3-бензотиадиазин-2,2-дион;

1-[1-(5-метилгекс-2-ил)-4-пиперидинил]-2,1,3-бензотиадиазин-2,2-дион;

1-[1-(норборнан-2-ил)-4-пиперидинил]-2,1,3-бензотиадиазин-2,2-дион;

1-[1-(циклооктил)-4-пиперидинил]-2,1,3-бензотиадиазин-2,2-дион;

1-[1-(1,3-дигидроинден-2-ил)-4-пиперидинил]-2,1,3-бензотиадиазин-2,2-дион;

1-[1-(3,3-бис(фенил)пропил)-4-пиперидинил]-2,1,3-бензотиадиазин-2,2-дион; и

фармацевтически приемлемые соли и сольваты указанных соединений.

Другие предпочтительные соединения формулы (I) включают:

3-бутил-1-[1-[4-(2-пропил)циклогексил]-4-пиперидинил]-2,1,3-бензотиадиазин-2,2-дион;

3-ацетамидо-1-[1-[4-(2-пропил))циклогексил]-4-пиперидинил]-2,1,3-бензотиадиазин-2,2-дион;

3-(2-метансульфонамидо)-1-[1-[4-(2-пропил)циклогексил]-4-пиперидинил]-2,1,3-бензотиадиазин-2,2-дион;

3-метоксикарбонилметил-1-[1-[4-(2-пропил)циклогексил]-4-пиперидинил]-2,1,3-бензотиадиазин-2,2-дион;

3-цианометил-1-[1-[4-(2-пропил)циклогексил]-4-пиперидинил]-2,1,3-бензотиадиазин-2,2-дион;

3-(2-гидроксиэтил)-1-[1-[4-(2-пропил)циклогексил]-4-пиперидинил]-2,1,3-бензотиадиазин-2,2-дион;

3-бутоксикарбонилметил-1-[1-[4-(2-пропил)циклогексил]-4-пиперидинил]-2,1,3-бензотиадиазин-2,2-дион; и

фармацевтически приемлемые соли и сольваты указанных соединений.

Некоторые предпочтительные соединения формулы (II) и (IIA) по данному изобретению включают:

1,2,3,4-тетрагидро-1-[1-(нафт-2-илметил)-4-пиперидинил]хинолин-2-он;

1,2,3,4-тетрагидро-1-[1-(п-фенилбензил)-4-пиперидинил]хинолин-2-он;

1,2,3,4-тетрагидро-1-[1-[4,4-бис(4-фторфенил)бутил]-4-пиперидинил]-хинолин-2-он;

1,2,3,4-тетрагидро-1-[1-(п-бензилоксибензил)-4-пиперидинил]-хинолин-2-он;

1,2,3,4-тетрагидро-1-[1-(1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтил)-4-пиперидинил]-хинолин-2-он;

1,2,3,4-тетрагидро-1-[1-(4-пропилциклогексил)-4-пиперидинил]-хинолин-2-он;

1,2,3,4-тетрагидро-1-[1-(5-метилгекс-2-ил)-4-пиперидинил]хинолин-2-он;

1,2,3,4-тетрагидро-1-[1-(норборнан-2-ил)-4-пиперидинил]хинолин-2-он;

1,2,3,4-тетрагидро-1-[1-(декагидро-2-нафтил)-4-пиперидинил]-хинолин-2-он;

1,2,3,4-тетрагидро-1-[1-(10,11-дигидро-5Н-дибензо[a,d]циклогептен-5-ил)-4-пиперидинил]хинолин-2-он;

1,2,3,4-тетрагидро-1-[1-(3,3-дифенилпропил)-4-пиперидинил]хинолин-2-он;

1,2,3,4-тетрагидро-1-[1-(циклооктил)-4-пиперидинил]хинолин-2-он;

1,2,3,4-тетрагидро-1-[1-[4-(1-метилэтил)циклогексил]-4-пиперидинил]-хинолин-2-он;

1,2,3,4-тетрагидро-1-[1-(1,3-дигидроинден-2-ил)-4-пиперидинил]-хинолин-2-он;

1,2,3,4-тетрагидро-1-[1-(циклооктилметил)-4-пиперидинил]хинолин-2-он; и

фармацевтически приемлемые соли и сольваты указанных соединений.

Подробное описание изобретения

Соединения по настоящему изобретению можно вводить любому субъекту, нуждающемуся в модуляции опиоидных рецепторов и рецептора ORL1. Указанные соединения можно вводить перорально, местно, в виде суппозиториев, путем ингаляции или парентерально.

В объем настоящего изобретения входят также все фармацевтически приемлемые соли вышеуказанных соединений. Специалисту в данной области должно быть известно, что кислотно-аддитивные соли соединений по данному изобретению можно получить, осуществляя взаимодействие описанных соединений с соответствующей кислотой разными известными способами.

Можно использовать разные дозированные лекарственные формы для перорального введения, включая твердые формы, такие как таблетки, желатиновые колпачки, капсулы, шарики, гранулы, лепешки, порошки и жидкие формы, такие как эмульсии, растворы и суспензии. Соединения по настоящему изобретению можно вводить отдельно или в сочетании с разными фармацевтически приемлемыми носителями и наполнителями, известными специалистам в данной области, которые включают, не ограничиваясь ими, разбавители, суспендирующие вещества, солюбилизаторы, связывающие вещества, дезинтеграторы, консерванты, красители, смазывающие вещества и тому подобные.

Соединения по настоящему изобретению, предназначенные для перорального введения, могут входить в состав таблеток, представляющих прессованные таблетки, растертые таблетки, таблетки с энтеросолюбильным покрытием, таблетки с сахарным покрытием, таблетки с пленочным покрытием, прессованные таблетки со сложной структурой или многослойные таблетки. Жидкие дозированные лекарственные формы для перорального введения включают водные и неводные растворы, эмульсии, суспензии и растворы и/или суспензии, получаемые из нешипучих гранул, которые содержат приемлемые растворители, консерванты, эмульгаторы, суспендирующие вещества, разбавители, подсластители, красители и ароматизаторы. Соединения по настоящему изобретению, предназначенные для парентерального введения в виде инъекций, могут представлять, например, изотонический стерильный раствор. Соединения по настоящему изобретению, предназначенные для ингаляции, могут представлять сухой аэрозоль, а также водный или частично водный раствор.

Кроме того, дозированные лекарственные формы для перорального введения, содержащие соединения по настоящему изобретению, могут обеспечивать быстрое высвобождение данного соединения в желудочно-кишечнном тракте или альтернативно регулируемое и/или пролонгированное высвобождение активного компонента на всем протяжении желудочно-кишечного тракта. Специалистам в данной области хорошо известны разные препараты с регулируемым и/или пролонгированным действием, которые могут быть использованы в соответствии с настоящим изобретением. Регулируемое и/или пролонгированное высвобождение активного компонента может быть обеспечено при помощи покрытия, наносимого на дозированную лекарственную форму для перорального введения, или путем введения соединения по данному изобретению в матрицу с регулируемым и/или пролонгированным высвобождением активного компонента.

Типичные примеры фармацевтически приемлемых носителей и наполнителей, которые могут быть использованы для получения дозированных лекарственных форм для перорального введения приведены в справочнике Handbook of Pharmaceutical Excipients, American Pharmaceutical Association (1986). Методы и композиции для получения твердых дозированных лекарственных форм для перорального введения описаны в издании Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (Lieberman, Lachman and Schwartz, editors) 2nd edition, published by Marcel Dekker, Inc. Методы и композиции для получения таблеток (прессованных и формованных), капсул (твердых и мягких желатиновых) и пилюль описаны также в издании Remington's Pharmaceutical Sciences (Arthur Osol, editor), 1553B1593 (1980). Методы и композиции для получения жидких дозированных лекарственных форм для перорального введения описаны в издании Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems (Lieberman, Rieger and Banker, editors), published by Marcel Dekker, Inc.

Соединения по настоящему изобретению, предназначенные для парентерального введения в виде инъекций (например, для вливания или введения ударной дозы вещества), могут входить в состав препаратов для парентерального введения, представляющих суспензии, растворы, эмульсии в масляных или водных носителях, которые могут также включать фармацевтически необходимые добавки, такие как стабилизаторы, суспендирующие вещества, диспергаторы и тому подобные. Соединения по данному изобретению могут быть также в форме порошка, предназначенного для восстановления в виде инъекционного препарата.

В некоторых вариантах осуществления изобретения соединения по настоящему изобретению могут быть использованы в комбинации по крайней мере с одним другим лекарственным средством. Такие лекарственные средства включают, не ограничиваясь ими, агонисты μ-опиоидов; неопиоидные аналгетики; нестероидные противовоспалительные средства; ингибиторы Сох-II; противорвотные средства; β-адренергические блокаторы; противосудорожные средства; антидепрессанты; блокаторы Са₂ ⁺-каналов; противораковые средства и их смеси.

В некоторых вариантах осуществления изобретения соединения по настоящему изобретению могут входить в состав лекарственной дозированной формы в комбинации с агонистом μ-опиоида. Агонисты μ-опиоидов, которые могут быть включены в состав, согласно изобретению включают, не ограничиваясь ими, альфентанил, аллилпродин, альфапродин, анилеридин, бензилморфин, безитрамид, бупренорфин, буторфанол, клонитазен, кодеин, дезоморфин, декстроморамид, дезоцин, диампромид, диаморфон, дигидрокодеин, дигидроморфин, дименоксадол, димефептанол, диметилтиамбутен, диоксафетилбутират, дипипанон, эптазоцин, этогептазин, этилметилтиамбутен, этилморфин, этонитазенфентанил, героин, гидрокодон, гидроморфон, гидроксипетидин, изометадон, кетобемидон, леворфанол, левофенацилморфан, лофентанил, меперидин, мептазинол, метазоцин, метадон, метопон, морфин, мирофин, налбуфин, нарцеин, никоморфин, норлеворфанол, норметадон, налорфин, норморфин, норпипанон, опиум, оксикодон, оксиморфон, папаверетум, пентазоцин, фенадоксон, феноморфан, феназоцин, феноперидин, пиминодин, пиритрамид, прогептазин, промедол, проперидин, пропирам, пропоксифен, суфентанил, тилидин, трамадол, фармацевтически приемлемые соли и смеси указанных веществ.

В некоторых предпочтительных вариантах осуществления изобретения агонисты μ-опиоидов выбраны из группы, включающей кодеин, гидроморфон, гидрокодон, оксикодон, дигидрокодеин, дигидроморфин, морфин, трамадол, оксиморфон, фармацевтически приемлемые соли и смеси указанных веществ.

В другом варианте осуществления изобретения лекарственное средство представляет собой смесь ингибитора Сох-II и ингибитора 5-липоксигеназы для лечения боли и/или воспаления. Приемлемые ингибиторы Сох-II и ингибиторы 5-липоксигеназы, а также их комбинации описаны в патенте США №6136839, который полностью включен в данное описание изобретения в качестве ссылки. Ингибиторы Сох-II включают, не ограничиваясь ими, рофекоксиб (Vioxx), целекоксиб (Celebrex) DUP-697, флозулид, мелоксикам, 6-MNA, L-745337, набуметон, нимезулид, NS-398, SC-5766, T-614, L-768277, GR-253035, JTE-522, RE-57067-000, SC-58125, SC-078, PD-138387, NS-398, флозулид, D-1367, SC-5766, PD-164387, эторикоксиб, валдекоксиб и парекоксиб, фармацевтически приемлемые соли, энантиомеры или таутомеры указанных веществ.

Соединения по настоящему изобретению могут входить в состав дозированных лекарственных форм вместе с неопиоидными аналгетиками, такими как, например, нестероидные противовоспалительные средства, включающие аспирин, ибупрофен, диклофенак, напроксен, беноксапрофен, флурбипрофен, фенопрофен, флубуфен, кетопрофен, индопрофен, пиропрофен, карпрофен, оксапрозин, прамопрофен, муропрофен, триоксапрофен, супрофен, аминопрофен, тиапрофеновую кислоту, флупрофен, буклоксиновую кислоту, индометацин, сулиндак, толметин, зомепирак, тиопинак, зидометацин, ацеметацин, фентиазак, клиданак, окспинак, мефенаминовую кислоту, меклофенаминовую кислоту, флуфенаминовую кислоту, нифлуминовую кислоту, толфенаминовую кислоту, дифлуризал, флуфенизал, пироксикам, судоксикам или изоксикам, фармацевтически приемлемые соли и смеси указанных веществ. Другие приемлемые неопиоидные аналгетики, которые могут входить в состав дозированных лекарственных форм по настоящему изобретению, включают без каких-либо ограничений нижеследующие химические классы аналгезирующих, жаропонижающих, нестероидных противовоспалительных средств, таких как производные салициловой кислоты, включая аспирин, салицилат натрия, холинмагнийтрисалицилат, сальсалат, дифлунизал, салицилсалициловую кислоту, сульфасалазин и олсалазин; производные параминофенола, включая ацетаминофен; индол- и инденуксусные кислоты, включая индометацин, сулиндак и этодолак; гетероарилуксусные кислоты, включая толметин, диклофенак и кеторолак; антранилиновые кислоты (фенаматы), включая мефенаминовую кислоту и меклофенаминовую кислоту; еноловые кислоты, включая оксикамы (пироксикам, теноксикам), и пиразолидиндионы (фенилбутазон, оксифентартазон); и алканоны, включая набуметон. Более подробно со средствами нестероидной противовоспалительной терапии (NSAID), которые могут входить в состав лекарственных средств по настоящему изобретению, можно ознакомиться в публикациях Paul A. Insel Analgesic-Atiopyretic and Antiinflammatory Agents and Drugs Enployed in the treatment of Gout in Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 617-57 (Perry B. Molinhoff and Raymond W. Ruddon, Eds. Ninth Edition, 1996), и Glen R. Hanson Analgesic, Antipyretic and Anti-Inflammatory Drugs in Remington: The Science and Practice of Pharmacy Vol II, 1196-1221 (A.R. Gennaro, Ed. 19th 1995), которые полностью включены в данное описание изобретения в качестве ссылки.

В некоторых вариантах осуществления изобретения соединения по настоящему изобретению могут входить в состав дозированных лекарственных форм в комбинации со средствами против мигрени. Средства против мигрени включают, не ограничиваясь ими, альпироприд, дигидроэрготамин, долазетрон, эргокорнин, эргокорнинин, эргокриптин, эргот, эрготамин, флумедроксонацетат, фоназин, лизурид, ломеризин, метизергидоксеторон, пизотилин и смеси указанных веществ.

Препараты по данному изобретению могут также содержать другие лекарственные средства, уменьшающие возможные побочные эффекты, например, противорвотные средства. Приемлемые противорвотные средства включают, не ограничиваясь ими, метоклопромид, домперидон, прохлорперазин, прометазин, хлорпромазин, триметобензамид, ондансетрон, гранисетрон, гидроксизин, ацетиллейцинмоноэтаноламин, ализаприд, азасетрон, бензхинамид, биетанаутин, бромоприд, буклизин, клебоприд, циклизин, дименгидринат, дифенидол, доласетрон, меклизин, металлатал, метопимазин, набилон, оксипернидил, пипамазин, скополамин, сульпирид, тетрагидроканнабинолы, тиэтилперазин, тиопроперазин, трописетрон и смеси указанных веществ.

В некоторых вариантах осуществления изобретения соединения по настоящему изобретению могут входить в состав дозированной лекарственной формы в комбинации с β-адренергическими блокаторами. Приемлемые β-адренергические блокаторы включают, не ограничиваясь ими, ацебутолол, альпренолол, амосулабол, аротинолол, атенолол, бефунолол, бетаксолол, бевантолол, бизопролол, бопиндолол, букумолол, буфетолол, буфуралол, бунитролол, бупранолол, бутидрингидрохлорид, бутофилолол, каразолол, картеолол, карведилол, целипролол, цетамолол, клоранолол, дилевалол, эпанолол, эсмолол, инденолол, лабеталол, левобунолол, мепиндолол, метипранолол, метопролол, мопролол, надолол, надоксолол, небивалол, нифеналол, нипрадилол, окспренолол, пенбутолол, пиндолол, практолол, пронеталол, пропранолол, соталол, сульфиналол, талинолол, тертатолол, тилизолол, тимолол, толипролол и ксибенолол.

В некоторых вариантах осуществления изобретения соединения по настоящему изобретению могут входить в состав дозированной лекарственной формы в комбинации с противосудорожными средствами. Приемлемые противосудорожные средства включают, не ограничиваясь ими, ацетилфенетурид, альбутоин, алоксидон, аминоглутетимид, 4-амино-3-гидроксимасляную кислоту, атролактамид, бекламид, бурамат, бромид кальция, карбамазепин, цинромид, клометиазол, клоназепам, децимемид, диэтадион, диметадион, доксенитроин, этеробарб, этадион, этосуксимид, этотоин, фелбамат, флуорезон, габапентин, 5-гидрокситриптофан, ламотригин, бромид магния, сульфат магния, мефенитоин, мефобарбитал, метарбитал, мететоин, метсуксимид, 5-метил-5-(3-фенантрил)гидантоин, 3-метил-5-фенилгидантоин, наркобарбитал, ниметазепам, нитразепам, окскарбазепин, параметадион, фенацемид, фенетарбитал, фенетурид, фенобарбитал, фенсуксимид, фенилметилбарбитуровую кислоту, фенитоин, фетенилат натрия, бромид калия, прегабалин, примидон, прогабид, бромид натрия, соланум, бромид стронция, суклофенид, сультиам, тетрантоин, тиагабин, топирамат, триметадион, вальпроиновую кислоту, вальпромид, вигабатрин и зонизамид.

В некоторых вариантах осуществления изобретения соединения по настоящему изобретению могут входить в состав дозированной лекарственной формы в комбинации с антидепрессантами. Приемлемые антидепрессанты включают, не ограничиваясь ими, бинедалин, кароксазон, циталопрам, диметазан, фенкамин, индалпин, инделоксазингидрохлорид, нефопам, номифензин, окситриптан, оксипертин, пароксетин, сертралин, тиазезим, тразодон, бенмоксин, ипроклозид, ипрониазид, изокарбоксазид, ниаламид, октамоксин, фенелзин, котинин, ролициприн, ролипрам, мапротилин, метралиндол, миансерин, миртазепин, адиназолам, амитриптилин, амитриптилиноксид, амоксапин, бутриптилин, кломипрамин, демексиптилин, дезипрамин, дибензепин, диметакрин, дотиепин, доксепин, флуацизин, имипрамин, имипрамин-N-оксид, иприндол, лофепрамин, мелитрацен, метапрамин, нортриптилин, ноксиптилин, опипрамол, пизотилин, пропизепин, протриптилин, хинупрамин, тианептин, тримипрамин, адрафинил, бенактизин, бупропион, бутацетин, диоксадрол, дулоксетин, этоперидон, фебарбамат, фемоксетин, фенпентадиол, флуоксетин, флувоксамин, гематопорфирин, гиперицин, левофацетоперан, медифоксамин, милнаципран, минаприн, моклобемид, нефазодон, оксафлозан, пибералин, пролинтан, пирисукцидеанол, ритансерин, роксиндол, хлорид рубидия, сульпирид, тандоспирон, тозалинон, тофенацин, толоксатон, транилципромин, L-триптофан, венлафаксин, вилоксазин и зимелдин.

В некоторых вариантах осуществления изобретения соединения по настоящему изобретению могут входить в состав дозированной лекарственной формы в комбинации с блокаторами Са₂ ⁺-каналов. Приемлемые блокаторы Са₂ ⁺-каналов включают, не ограничиваясь ими, бепридил, клентиазем, дилтиазем, фендилин, галлопамил, мибефрадил, прениламин, семотиадил, теродилин, верапамил, амлодипин, аранидипин, барнидипин, бенидипин, цилнидипин, эфонидипин, элгодипин, фелодипин, израдипин, лацидипин, лерканидипин, манидипин, никардипин, нифедипин, нилвадипин, нимодипин, низолдипин, нитрендипин, циннаризин, флунаризин, лидофлазин, ломеризин, бенциклан, этафенон, фантофарон и пергексилин.

В некоторых вариантах осуществления изобретения соединения по настоящему изобретению могут входить в состав дозированной лекарственной формы в комбинации с противораковыми средствами. Приемлемые противораковые средства включают, не ограничиваясь ими, ацивицин, акларубицин, акодазолгидрохлорид, акронин, адозелезин, алдеслейкин, алтретамин, амбомицин, аметантронацетат, аминоглутетимид, амсакрин, анастрозол, антрамицин, аспарагиназу, асперлин, азацитидин, азетепа, азотомицин, батимастат, бензодепа, бикалутамид, бизантренгидрохлорид, биснафиддимезилат, бизелезин, блеомицинсульфат, брекинарнатрий, бропиримин, бусульфан, кактиномицин, калустерон, карацемид, карбетимер, карбоплатин, кармустин, карубицингидрохлорид, карзелезин, цедефингол, хлорамбуцил, циролемицин, цисплатин, кладрибин, криснатолмезилат, циклофосфамид, цитарабин, дакарбазин, дактиномицин, даунорубицингидрохлорид, децитабин, дексормаплатин, дезагуанин, дезагуанинмезилат, диазихон, доцетаксель, доксорубицин, доксорубицингидрохлорид, дролоксифен, дролоксифенцитрат, дромостанолонпропионат, дуазомицин, эдатрексат, эфлорнитингидрохлорид, элсамитруцин, энлоплатин, энпромат, эпипропидин, эпирубицингидрохлорид, эрбулозол, эзорубицингидрохлорид, эстрамустин, эстрамустинфосфат натрия, этанидазол, этопозид, этопозидфосфат, этоприн, фадрозолгидрохлорид, фазарабин, фенретинид, флоксуридин, флударабинфосфат, фторурацил, флуроцитабин, фосхидон, фостриециннатрий, гемцитабин, гемцитабингидрохлорид, гидроксимочевина, идарубицингидрохлорид, ифосфамид, илмофозин, интерлейкин II (включая рекомбинантный интерлейкин II или rIL2), интерферон альфа-2а, интерферон альфа-2b, интерферон альфа-n1, интерферон альфа-n3, интерферон бета-Ia, интерферон гамма-Ib, ипроплатин, иринотекангидрохлорид, ланреотидацетат, летрозол, леупролидацетат, лиарозолгидрохлорид, лометрексолнатрий, ломустин, лозоксантронгидрохлорид, мазопрокол, майтанзин, гидрохлорид мехлорэтамина, мегестролацетат, меленгестролацетат, мелфалан, меногарил, меркаптопурин, метотрексат, метотрексат натрия, метоприн, метуредепа, митиндомид, митокарцин, митокромин, митогиллин, митомальцин, митомицин, митоспер, митотан, митоксантронгидрохлорид, микофенольную кислоту, нокодазол, ногаламицин, ормаплатин, оксисуран, паклитаксель, пегаспаргазу, пелиомицин, пентамустин, пепломицинсульфат, перфосфамид, пипоброман, пипосульфан, пироксантронгидрохлорид, пликамицин, пломестан, порфимернатрий, порфиромицин, преднимустин, прокарбазингидрохлорид, пуромицин, пуромицингидрохлорид, пуразофурин, рибоприн, роглетимид, сафингол, сафинголгидрохлорид, семустин, симтразен, спарфозат натрия, спарсомицин, гидрохлорид спирогермания, спиромустин, спироплатин, стрептонигрин, стрептозоцин, сулофенур, тализомицин, текогаланнатрий, тегафур, телоксантронгидрохлорид, темопорфин, тенипозид, тероксирон, тестолактон, тиамиприн, тиогуанин, тиотепа, тиазофурин, тирапазамин, торемифенцитрат, трестолонацетат, трицирибинфосфат, триметрексат, триметрексат глюкуронат, трипторелин, тубулозолгидрохлорид, uracil mustard, уредепа, вапреотид, вертепорфин, винбластинсульфат, винкристинсульфат, виндезин, виндезинсульфат, винепидинсульфат, винглицинат сульфат, винлеурозинсульфат, винорелбинтартрат, винрозидинсульфат, винзолидинсульфат, ворозол, зениплатин, зиностатин, зорубицингидрохлорид. Другие противораковые средства включают, не ограничиваясь ими, 20-эпи-1,25 дигидроксивитамин D3, 5-этинил-урацил, абиратерон, акларубицин, ацилфулвен, адеципенол, адозелезин, альдеслейкин, антагоннисты ALL-TK, алтретамин, амбамустин, амидокс, амифостин, аминолевулиновую кислоту, амрубицин, амсакрин, анагрелид, анастрозол, андрографолид, ингибиторы развития кровеносных сосудов, антагонист D, антагонист G, антареликс, антидорсальный морфогенетический белок-1, антиандроген против карциномы предстательной железы, антиэстроген, антинеопластон, антисмысловые олигонуклеотиды, афидиколинглицинат, модуляторы апоптозного гена, регуляторы апоптоза, апуриновую кислоту, ara-CDP-DL-PTBA, аргининдеаминазу, асулакрин, атаместан, атримустин, аксинастатин 1, аксинастатин 2, аксинастатин 3, азасетрон, азатоксин, азатирозин, производные баккатина III, баланол, батимастат, антагонисты BCR/ABL, бензохлорины, бензоилстауроспорин, производные бета-лактама, бета-алетин, бетакламицин В, бетулиновую кислота, ингибитор bFGF, бикалутамид, бизантрен, бисазиридинилспермин, биснафид, бистратен А, бизелезин, брефлат, бропиримин, будотитан, бутионинсульфоксимин, кальципотриол, кальфостин С, производные камптотецина, канарипокс IL-2, капецитабин, карбоксамидаминотриазол, карбоксиамидотриазол, CaRest M3, CARN 700, ингибитор, выделенный из хряща, карзелезин, ингибиторы казеинкиназы (ICOS), кастаноспермин, цекропин В, цетрореликс, хлорины, хлорхиноксалинсульфонамид, цикапрост, цис-порфирин, кладрибин, аналоги кломифена, клотримазол, коллисмицин А, коллисмицин В, комбретастатин А4, аналог комбретастатина, конагенин, крамбесцидин 816, криснатол, криптофицин 8, производные криптофицина А, курацин А, циклопентантрахиноны, циклоплатам, ципемицин, цитарабинокфосфат, цитолитический фактор, цитостатин, дакликсимаб, децитабин, дегидродидемнин В, деслорелин, дексаметазон, дексифосфамид, дексразоксан, дексверапамил, диазихон, дидемнин В, дидокс, диэтилнорспермин, дигидро-5-азацитидин, дигидротаксол, 9-диоксамицин, дифенилспиромустин, доцетаксел, докосанол, доласетрон, доксифлуридин, дролоксифен, дронабинол, дуокармицин SA, эбселен, экомустин, эделфозин, эдреколомаб, эфлорнитин, элемен, эмитефур, эпирубицин, эпристерид, аналог эстрамустина, агонисты эстрогена, антагонисты эстрогена, этанидазол, этопозидфосфат, эксеместан, фадрозол, фазарабин, фенретинид, филграстим, финастерид, флавопиридол, флезеластин, флуастерон, флударабин, фтордауноруницингидрохлорид, форфенимекс, форместан, фостриецин, фотемустин, гадолинийтексафирин, нитрат галлия, галоцитабин, ганиреликс, ингибиторы желатиназы, гемцитабин, ингибиторы глутатиона, гепсульфам, герегулин, гексаметиленбисацетамид, гиперицин, ибандроновую кислоту, идарубицин, идоксифен, идрамантон, илмофозин, иломастат, имидазоакридоны, имихимод, иммуностимулирующие пептиды, ингибитор рецептора инсулиноподобного фактора роста 1, агонисты интерферона, интерфероны, интерлейкины, иобенгуан, йододоксорубицин, 4-ипомеанол, ироплакт, ирсогладин, изобенгазол, изогомогаликондрин В, итазетрон, жасплакинолид, кагалалид F, ламелларин-N-триацетат, ланреотид, лейнамицин, ленограстим, лентинансульфат, лептолстатин, летрозол, фактор ингибирования лейкоза, альфа-интерферон лейкоцитов, лейпролид+эстроген+прогестерон, лейпрорелин, левамизол, лиарозол, аналог полиамина с линейной цепью, липофильный пептид дисахарида, липофильные соединения платины, лиссоклинамид 7, лобаплатин, ломбрицин, лометрексол, лонидамин, лозоксантрон, ловастатин, локсорибин, луртотекан, лютецийтексафирин, лизофиллин, литические пептиды, майтанзин, манностатин А, маримастат, мазопрокол, маспин, ингибиторы матрилизина, ингибиторы матриксной металлопротеиназы, меногарил, мербарон, метерелин, метиониназа, метоклопрамид, ингибитор MIF, мифепристон, милтефозин, миримостим, ошибочно спаренную двухцепочечную РНК, митогуазон, митолактол, аналоги митомицина, митонафид, митотоксиновый фактор роста фибробласта-сапорин, митоксантрон, мофаротен, молграмостим, моноклональное антитело, хориональный гонадотрофин человека, монофосфориллипид А + клеточная оболочка миобактерий, мопидамол, ингибитор гена устойчивости к лекарственным средствам, терапия на основе супрессора опухолей 1, горчичное противораковое средство, микапероксид В, экстракт клеточной оболочки микобактерий, мириапорон, N-ацетилдиналин, N-замещенные бензамиды, нафарелин, нагрестип, налоксон+пентазоцин, напавин, нафтерпин, нартограстим, недаплатин, неморубицин, неридроновую кислоту, нейтральную эндопептидазу, нилутамид, низамицин, модуляторы оксида азота, антиоксиданты нитроксидов, нитруллин, О6-бензилгуанин, октреотид, окиценон, олигонуклеотиды, онапристон, ондансетрон, орацин, пероральный индуктор цитокинов, ормаплатин, озатерон, оксалиплатин, оксауномицин, паклитаксел, аналоги паклитаксела, производные паклитаксела, палауамин, палмитоилризоксин, памидроновую кислоту, ранакситриол, паномифен, парабактин, пазеллиптин, пегаспаргазу, пелдезин, пентозанполисульфат натрия, пентостатин, пентрозол, перфлуброн, перфосфамид, периллиловый спирт, феназиномицин, фенилацетат, ингибиторы фосфатазы, пицибанил, пилокарпингидрохлорид, пирарубицин, пиритрексим, плацетин А, плацетин В, ингибитор активатора плазминогена, платиновый комплекс, соединения платины, комплекс платины и триамина, порфимернатрий, порфиромицин, преднизон, пропилбисакридон, простагландин J2, ингибиторы протеазомы, иммунный модулятор на основе белка А, ингибитор протеинкиназы С, ингибиторы протеинкиназы С, микроалгал, ингибиторы протеинтирозинфосфатазы, ингибиторы пуриннуклеозидфосфорилазы, пурпурины, пиразолоакридин, конъюгат пиридоксилированного гемоглобина и полиоксиэтилена, антагонисты raf, ралтитрексед, рамосетрон, ингибиторы фарнезилпротеинтрансферазы ras, ингибиторы ras, ингибиторы ras-GAP, деметилированный ретеллиптин, этидронат рения Re 186, ризоксин, рибозимы, ретинамид RII, роглетимид, рохитукин, ромуртид, рохинимекс, рубигинон В1, рубоксил, сафингол, саинтопин, SarCNU, саркофитол А, сарграмостим, вещества, имитирующие Sdi 1, семустин, ингибитор 1, выделенный из стареющего организма, смысловые олигонуклеотиды, ингибиторы трансдукции сигналов, модуляторы трансдукции сигналов, одноцепочечный антигенсвязывающий белок, сизофиран, собузоксан, борокаптат натрия, фенилацетат натрия, солверол, соматомединсвязывающий белок, сонермин, спарфосоновую кислоту, спикамицин D, спиромустин, спленопентин, спонгистатин 1, скваламин, ингибитор стволовых клеток, ингибиторы деления стволовых клеток, стипиамид, ингибиторы стромелизина, сульфинозин, суперактивный антагонист вазоактивного кишечного пептида, сурадиста, сурамин, свайнсонин, синтетические гликозаминогликаны, таллимустин, тамоксифенметиодид, тауромустин, тазаротен, текогаланнатрий, тегафур, теллурапирилий, ингибиторы теломеразы, темопорфин, темозоломид, тенипозид, тетрахлордекаоксид, тетразомин, талибластин, тиокоралин, тромбопоэтин, вещество, имитирующее тромбопоэтин, тималфазин, агонист рецептора тимопоэтина, тимотринан, тироидстимулирующий гормон, олово-этилэтиопурпурин, тирапазамин, титаноценбихлорид, топсентин, торемифен, тотипотентный фактор стволовых клеток, ингибиторы трансляции, третиноин, триацетилуридин, трицирибин, триметрексат, трипторелин, тропизетрон, туростерид, ингибиторы тирозинкиназы, тирфостины, ингибиторы UBC, убенимекс, ингибирующий фактор роста, выделенный из мочеполового синуса, антагонисты рецептора урокиназы, вапреотид, вариолин В, векторная система, генотерапия эритроцитов, веларезол, верамин, вердины, вертепорфин, винорелбин, винксалтин, витаксин, ворозол, занотерон, зениплатин, зиласкорб и зиностатинстималамер.

Соединения по настоящему изобретению и другие лекарственные средства дополняют действие друг друга или более предпочтительно оказывают синергичное действие. В предпочтительном варианте осуществления изобретения композицию, содержащую соединения по настоящему изобретению, вводят одновременно с другим лекарственным средством в одной или разных композициях. В другом варианте осуществления изобретения композицию, содержащую соединения по настоящему изобретению, вводят до или после введения другого лекарственного средства.

Соединения по настоящему изобретению, предназначенные для перорального, парентерального или местного введения млекопитающим, вводят в количестве от около 0,01 кг/кг до около 3000 мг/кг массы тела субъекта в сутки, предпочтительно от около 0,01 мг/кг до около 1000 мг/кг массы тела в сутки в виде однократной или раздельной дозы. Однако доза может изменяться в зависимости от массы тела и физического состояния (например, с учетом функции печени и почек) нуждающегося субъекта, характера заболевания, тяжести симптомов, способа введения, промежутка времени между вводимыми дозами, наличия вредных побочных эффектов и используемого соединения наряду с другими факторами.

Соединения по настоящему изобретению предпочтительно характеризуются сродством связывания K_i для рецептора ORL1 человека около 500 нМ или меньше, 100 нМ или меньше, 50 нМ или меньше, 20 нМ или меньше, 5 нМ или меньше. Сродство связывания K_i можно измерить при помощи описанного ниже анализа с использованием мембран, полученных из рекомбинантных клеток НЕК-293, экспрессирующих рецептор, подобный опиоидному рецептору человека (ORL1).

Приведенные ниже примеры только иллюстрируют разные объекты настоящего изобретения и не ограничивают объем формулы изобретения.

Пример 1

Синтез головных групп "5-членного SO₂"

Способ синтеза

1,2-Фенилендиамин 1 (160 г, 1,50 моль) и 4-оксопиперидин-трет-бутиловый эфир 2 (100 г, 0,50 моль) растворяют при перемешивании в 1,2-дихлорэтане (2,0 л). Добавляют уксусную кислоту (31,6 мл) и триацетоксиборогидрид натрия (148 г, 0,70 моль) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов. Расворитель выпаривают и остаток распределяют между простым эфиром и 1М раствором уксусной кислоты. Органический слой отделяют и промывают 1М раствором уксусной кислоты (3 раза) и раствором бикарбоната натрия (1 раз). Водные фазы подвергают обратной экстракции простым эфиром (1 раз), объединенные органические экстракты сушат над MgSO₄, фильтруют и выпаривают растворитель с образованием оранжевой смолы. Добавляют 600 мл эфира/гексана (1:1) и производят затравочную кристаллизацию. Через 15 минут смесь фильтруют и промывают 300 мл эфира/гексана (1:1), получая при этом чистое соединение 3 в виде белого твердого вещества (79,2 г, 53%).

т.п. = 107,1-107,6°С.

¹H-ЯМР (CDCL): d 1,30 (ушир.д, 2H), 1,40 (с, 9H), 1,95 (ушир.д, 2H), 3,90 (ушир.т, 2H), 3,25 (ушир., 2H), 3,30 (м, 1H), 3,95 (ушир., 2H), 6,60-6,80 (м, 4H).

Диамин 3 (5,4 г, 18,6 ммоль) растворяют в сухом пиридине (30 мл). Добавляют сульфамид (3,58 г, 37,2 ммоль) и смесь нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в течение 2 часов. Затем смесь охлаждают до комнатной температуры и растворитель выпаривают досуха. Осаток распределяют между дихлорметаном:метанолом (10:1, 500 мл) и 1М раствором соляной кислоты (500 мл), органическую фазу отделяют, промывают насыщенным раствором соли (500 мл), сушат над MgSO₄, фильтруют и выпаривают расворитель. Остаток растирают в этилацетате, получая при этом чистое соединение 4 в виде бледно-розового твердого вещества (5,15 г, 79%).

т.п. = 204,7-205,4°С.

¹H-ЯМР (ДМСО): d 1,30 (с, 9H), 1,80-1,95(м, 4H), 2,80 (ушир., 2H), 3,95(м, 2H), 4,10(м, 1H), 6,70-7,00 (м, 4H), 11,25 (ушир.с, 1H).

Соединение 4 (5,15 г, 14,57 ммоль) суспендируют в 100 мл этилацетата, добавляют 20 мл смеси концентрированная соляная кислота/этилацетат (1:1) и перемешивают суспензию при комнатной температуре в течение 2 часов. Смесь фильтруют и фильтрат промывают этилацетатом, получая при этом соединение 5 (HCl соль) в виде бледно-розового твердого вещества (3,82 г, 91%).

¹H-ЯМР (ДМСО) (HCl соль): d 2,10(м, 2H), 2,50 (м, 2H), 3,12 (м, 2H), 3,52(м, 2H), 4,40(м, 1H), 5,80 (ушир., 1H), 6,90-7,20(м 3H), 7,35(м, 1H), 9,20 (ушир., 1H), 9,40 (ушир., 1H), 11,70 (ушир.,1H).

Элементный анализ:

С₁₁Н₁₅N₃O₂S.HCl.0,75 H₂O: вычислено: С, 43,56; Н, 5,81; N, 13,85; найдено: С, 43,90; Н, 5,78; N, 13,51.

Пример 2

Синтез головных групп "6-членнного SO₂"

Способ синтеза

Антраниламид 6 (15,0 г, 110,1 ммоль) и N-бензил-4-пиперидон (20,96 г, 110,1 ммоль) растворяют в ледяной уксусной кислоте (150 мл) при перемешивании в атмосфере азота в течение 15 минут. Порциями добавляют триацетоксиборогидрид натрия (35,14 г, 165,8 ммоль) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 60 часов. Смесь выливают в воду и экстрагируют этилацетатом (1 раз). Этилацетатный экстракт подвергают обратной экстракции водой (3 раза). Объединенные водные экстракты осторожно подщелачивают гранулами гидроксида натрия до рН12, смесь фильтруют и получают белое твердое вещество, которое растирают в ацетоне, получая при этом соединение 7 в виде белого кристаллического твердого вещества (19,8 г, 58%).

т.п. = 249,8-250,7°С (разложение).

К суспензии алюмогидрида лития (3,58 г, 96,7 ммоль) в 50 мл сухого диоксана по каплям добавляют суспензию соединения 7 (10,0 г, 32,3 ммоль) в 100 мл сухого диоксана. Полученную смесь перемешивают в течение 1 часа при комнатной температуре и нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в течение ночи. Смесь охлаждают до комнатной температуры и осторожно гасят водой в течение 1 часа. Добавляют сульфат магния (примерно 20 г), смесь фильтруют через целит и осадок на фильтре промывают дихлорметаном. Фильтрат сушат над MgSO₄, фильтруют и упаривают. Остаток растирают в эфире, получая при этом соединение 8 в виде белого твердого вещества (6,70 г, 71%).

т.п. = 116-118°С.

¹H-ЯМР (CDC13): d 1,60 (м, 2H), 2,10 (м, 2H), 2,25 (ушир.т, 2H), 2,85 (ушир., 2H), 3,40 (м,1H), 3,60 (с, 2H), 3,91 (с, 2H), 6,63(м, 2H), 7,05 (д, 1H), 7,20 (м, 1H), 7,25-7,4 (м, 5H).

К раствору соединения 8 (7,00 г, 23,7 ммоль) в 50 мл пиридина добавляют сульфамид (4,55 г, 47,4 ммоль) и полученный раствор нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в течение 18 часов. Смесь охлаждают до комнатной температуры и упаривают с образованием коричневой камеди. Полученное вещество распределяют между хлороформом и 1М раствором карбоната калия и отделяют органическую фазу. Водную фазу экстрагируют хлороформом (2 раза), объединенные органические экстракты сушат над MgSO₄, фильтруют и упаривают. Остаток хроматографируют с образованием бледно-желтой пены (6,00 г). Пену растворяют в 60 мл этилацетата и добавляют 4 мл смеси концентрированная соляная кислота:этилацетат (1:1). Смесь оставляют выстаиваться в течение 30 минут до полной кристаллизации. Затем смесь фильтруют и твердое вещество промывают этилацетатом, получая при этом чистое соединение 9 в виде белого кристаллического твердого вещества (6,28 г, 67%).

т.п. = 248-249,9°С.

¹H-ЯМР (ДМСО) (HCl соль): d 2,05 (м, 2H), 2,32 (м, 2H), 3,12 (м, 2H), 3,40 (ушир., 2H), 4,30 (ушир., 3H), 4,45 (ушир., 2H), 7,10-7,30 (м, 4H), 7,40-7,60 (м,5H), 7,85 (м, 1H).

Соединение 9 (4,0 г, 11 ммоль) гидрируют над Pd/C в 100 мл метанола/воды (3:1) в течение 24 часов. Реакционную смесь фильтруют и упаривают с образованием остатка, который растирают в этилацетате/метанолем (1:1), получая при этом чистое соединение 10 в виде белого кристаллического твердого вещества (2,72 г, 89%).

МС: m/z 268,1 (М+1).

¹H-ЯМР (CDCl₃) (HC1 соль): d 2,00 (м, 4H), 2,70 (м, 2H), 3,2 (м, 2H), 4,15 (м,1H), 4,52 (с, 2H), 7,15-7,35(м, 5H).

Элементный анализ:

С₁₂Н₁₇N₃O₂S.HCl.0,4 H₂O: вычислено: С, 46,34; Н, 6,09; N, 13,51; найдено: С, 46,36; Н, 5,88; N, 13,37.

Пример 3

Присоединение концевых групп к головным группам "5-членного SO₂" и "6-членного SO₂"

Концевые группы присоединяют к головным группам нижеследующими способами:

Общий способ алкилирования

К раствору амина (1 экв.) и триэтиламина (1 экв.) в диметилформамиде одной порцией добавляют 1 экв. алкилбромида или алкилхлорида. Смесь перемешивают и нагревают при 80°С в течение ночи. Результаты ТСХ свидетельствуют об окончании реакции. Реакционную смесь гасят, добавляя воду и 1 н раствор NaOH до достижения рН 10. Смесь дважды экстрагируют Et₂O. Объединенные органические экстракты сушат над карбонатом калия, растворитель выпаривают и смесь очищают хроматографией, получая чистый продукт.

Общий способ восстановительного аминирования

К смеси кетона или альдегида (1 экв.), амина (1 экв.) и уксусной кислоты (1 экв.) в метаноле одной порцией добавляют цианоборогидрид натрия (1,4 экв.). Смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Результаты ТСХ свидетельствуют об окончании реакции. Реакционную смесь гасят, добавляя воду и 1 н раствор NaOH до достижения рН 10. Смесь дважды экстрагируют Et₂O. Объединенные органические экстракты сушат над карбонатом калия, растворитель выпаривают и смесь очищают хроматографией, получая при этом чистый продукт.

Нижеследующие соединения получают, присоединяя концевые группы вышеописанными общими способами.

1-[1-(нафт-2-илметил)-4-пиперидинил]-2,1,3-бензотиадиазол-2,2-дион

ЖХ: 93,2%

МС: m/z 394,2 (M+1)

¹H-ЯМР (ДМСО): d 1,95 (ушир., 2H), 2,22 (м, 2H), 2,40 (ушир., 2H), 3,10 (м, 2H), 3,80-4,00 (ушир., 3H), 6,60-6,80 (м, 4H), 7,50 (м, 3H), 7,90 (м, 4H), 10,8 (ушир., 1H).

1-[1-(п-фенилбензил)-4-пиперидинил]-2,1,3-бензотиадиазол-2,2-дион

ЖХ: 96,4%

МС: m/z 420,6 (M+1)

¹H-ЯМР (CDCl₃): d 2,07 (м, 2H), 2,30 (м, 2H), 2,48 (м, 2H), 3,15 (м, 2H), 3,65 (с, 2H), 3,90 (м, 1H), 6,78-6,95 (м, 4H), 7,30-7,60 (м, 9H).

1-[1-(3,3-бис(фенил)пропил)-4-пиперидинил]-2,1,3-бензотиадиазол-2,2-дион

ЖХ: 100%

МС: m/z 448,2 (M+1)

¹H-ЯМР (ДМСО): d 2,00 (ушир., 2H), 2,20-2,40 (м, 4H), 2,60-2,85 (м, 4H), 3,20-3,50 (м, 2H), 3,90 (ушир.т, 1H), 4,00 (т, 1H), 6,40-6,60 (м, 4H), 7,18 (м, 2H), 7,25-7,40 (м, 8H).

1-[1-(п-бензилоксибензил)-4-пиперидинил]-2,1,3-бензотиадиазол-2,2-дион

ЖХ: 98%

МС: m/z 450,7 (M+1)

¹H-ЯМР (CDCl₃): d 2,23 (м, 2H), 2,75 (м, 2H), 2,90 (м, 2H), 3,62 (с, 2H), 3,85 (м, 2H), 4,12 (м,1H), 5,10 (с, 2H), 6,90-7,48 (м, 13H).

1-[1-(1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтил)-4-пипердинил]-2,1,3-бензотиадиазол-2,2-дион

ЖХ: 100%

МС: m/z 384,6 (M+1)

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): d 1,20-2,60 (м, 10H), 2,75-3,10 (м,5H), 3,90 (м, 1H), 6,40 (ушир.,2H), 6, 55 (ушир., 2H), 7,10 (ушир., 4H).

1-[1-(4-пропилциклогексил)-4-пиперидинил]-2,1,3-бензотиадиазол-2,2-дион

ЖХ: 92,7%

МС: m/z 378,3 (M+1)

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): d 0,85 (т, 3H), 1,15 (м, 1H), 1,30 (м, 4H), 1,35-1,55 (м, 2H), 1,55-1,65 (м, 4H), 1,70 (ушир., 1H), 1,85 (ушир.,1H), 1,90-2,10 (м, 2H), 2,35-2,50 (ушир., 2H), 3,00 (ушир., 3H), 3,55 (ушир., 2H), 3,92 (м, 1H), 6,30 (м, 2H), 6,50 (м, 2H), 10,1 (ушир., 1H).

1-[1-(5-метилгекс-2-ил)-4-пиперидинил]-2,1,3-бензотиадиазол-2,2-дион

ЖХ: 100%

МС: m/z 352,3 (M+1)

¹H-ЯМР (ДМСО): d 0,85 (м, 6H), 1,10-1,30 (м, 6H), 1,40 (м, 1H), 1,50 (м, 1H), 1,70 (ушир., 1H), 2,05 (ушир.д, 2H), 2,45 (м, 2H), 2,90-3,20 (м, 3H), 3,90-4,10 (м, 2H), 6,30 (м, 2H), 6,50 (м, 2H).

1-[1-(декагидро-2-нафтил)-4-пиперидинил]-2,1,3-бензотиадиазол-2,2-дион

ЖХ: 95%

МС: m/z 390,7 (M+1)

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): d 0,8-2,10 (м, 20H), 2,90-3,60 (м, 5H), 3,95 (м, 1H), 6,30 (ушир., 2H), 6,50 (ушир., 2H).

1-[1-(циклооктил)-4-пиперидинил]-2,1,3-бензотиадиазол-2,2-дион

ЖХ: 100%

МС: m/z 364,3 (M+1)

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): d 1,30-2,10 (м, 18H), 2,35-2,55 (м, 2H), 2,90-3,40 (м, 3H), 4,00 (м, 1H), 6,30 (м, 2H), 6,50 (м, 2H).

1-[1-[4-(2-пропил)циклогексил]-4-пиперидинил]-2,1,3-бензотиадиазол-2,2-дион

ЖХ: 95,1%

МС: m/z 378,3 (M+1)

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): d 0,80-0,95 (м, 6H), 1,03 (ушир., 1H), 1,15 (м, 1H), 1,30-1,50 (м, 2H), 1,55-1,90 (м, 6H), 2,05 (ушир., 2H), 2,30-2,50 (м, 2H), 2,80-3,20 (ушир., 3H), 3,40-3,60 (ушир., 2H), 3,95 (м, 1H), 6,38 (м, 2H), 6,45 (м, 2H), 7,00 (ушир., 1H).

1-[1-(1,3-дигидроинден-2-ил)-4-пиперидинил]-2,1,3-бензотиадиазол-2,2-дион

ЖХ: 96,5%

МС: m/z 370,6 (M+1)

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): d 2,00 (ушир., 2H), 2,30 (м, 2H), 2,70 (м, 2H), 3,10 (м, 2H), 3,20-3,60 (м, 5H), 3,90 (м, 1H), 6,40-6,65 (м, 4H), 7,10-7,30 (м, 4H).

1-[1-(циклооктилметил)-4-пиперидинил]-2,1,3-бензотиадиазол-2,2-дион

ЖХ: 100%

МС: m/z 392,7 (M+15)

¹H-ЯМР (MeOH): d 1,30-1,80 (м, 14H), 2,05 (м, 1H), 2,22 (м, 2H), 2,50 (м, 2H), 2,85 (м, 2H), 3,00 (м, 2H), 3,60(м, 2H), 4,30 (м, 1H), 4,50 (с, 2H), 7,10-7,40 (м, 4H).

1-[1-(бензил)-4-пиперидинил]-2,1,3-бензотиадиазин-2,2-дион

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) в форме HCl соли: d 2,05 (м, 2H), 2,32 (м, 2H), 3,12 (м, 2H), 3,40 (ушир., 2H), 4,30 (ушир., 3H), 4,45 (ушир., 2H), 7,10-7,30 (м, 4H), 7,40-7,60 (м,5H), 7,85 (м, 1H).

1-[1-(нафт-2-ил-метил)-4-пиперидинил]-2,1,3-бензотиадиазин-2,2-дион

ЖХ: 100%

МС: m/z 408,3 (M+1)

¹H-ЯМР (CDC1₃): d 1,95 (ушир., 2H), 2,20 (м, 4H), 3,05 (м, 2H), 3,70 (с, 2H), 4,10 (м, 1H), 4,50 (с, 2H), 7,10 (м, 2H), 7,20 (м,1H), 7,30 (м, 1H), 7,45 (м, 3H), 7,75 (с,1H), 7,85 (м, 3H).

1-[1-(п-фенилбензил)-4-пиперидинил]-2,1,3-бензотиадиазин-2,2-дион

ЖХ: 92,3%

МС: m/z 434,1 (M+1)

¹H-ЯМР (CDCl): d 1,95-2,30 (м, 6H), 3,10 (ушир., 2H), 3,65 (с, 2H), 4,10 (м, 1H), 4,50 (с, 2H), 7,10-7,70 (м, 13H).

1-[1-(10,11-дигидро-5Н-дибензо[a,d]циклогептен-5-ил)-4-пиперидинил]-2,1,3-бензотиадиазин-2,2-дион

ЖХ: 100%

МС: m/z 482,2

¹H-ЯМР (ДМСО): d 1,75 (ушир., 4H), 1,92 (м, 2H), 2,60-2,80 (м, 4H), 3,82 (м, 3H), 4,00 (с, 1H), 4,30 (с, 2H), 7,00-7,40 (м, 12H).

1-[1-(3,3-бис(фенил)пропил)-4-пиперидинил]-2,1,3-бензотиадиазин-2,2-дион

ЖХ: 100%

МС: m/z 461,7

¹H-ЯМР (ДМСО): d 1,75-2,00 (м, 6H), 2,17 (ушир., 4H), 2, 82 (м, 2H), 3,85 (м, 1H), 3,95 (м, 1H), 4,35 (с, 2H), 7,05-7,20 (м, 5H), 7,22-7,35 (м, 9H).

1-[1-(п-бензилоксибензил)-4-пиперидинил]-2,1,3-бензотиадиазин-2,2-дион

ЖХ: 100%

МС: m/z 464 (M+1)

¹H-ЯМР (CDCl₃): d 1,90 (м,2H), 2,10 (м, 4H), 2,98 (м, 2H), 3,45 (с, 2H), 4,10 (м, 1H), 4,45 (с, 2H), 5,10 (с, 2H), 6,90 (д, 2H), 7,10-7,50 (м, 11H).

1-[1-(1,2,3,4-тетрагидронафтил)-4-пиперидинил]-2,1,3-бензотиадиазин-2,2-дион

ЖХ: 100%

МС: m/z 398,5 (M+1)

¹H-ЯМР (MeOH-d₄): d 1,75-3,45 (м, 14H), 3,60 (м, 1H), 4,30 (м, 1H), 4,50 (с, 2H), 7,10-7,40 (м, 8H).

1-[1-(4-пропилциклогексил)-4-пиперидинил]-2,1,3-бензотиадиазин-2,2-дион

ЖХ: 95,1%

МС: m/z 391,9

¹H-ЯМР (CDCl₃): d 0,90 (м, 4H), 1,20 (м, 1H), 1,30 (м,5H), 1,60-1,95 (м, 6H), 2,00 (м, 2H), 2,17 (м, 2H), 2,30-2,50 (м, 3H), 3,20(м, 2H), 4,10 (м, 1H), 4,50 (с, 2H), 7,15 (м, 2H), 7,23 (д, 1H), 7,35 (т, 1H).

1-[1-(5-метилгекс-2-ил)-4-пиперидинил]-2,1,3-бензотиадиазин-2,2-дион

ЖХ: 77,0%

МС: m/z 366,2 (M+1)

¹H-ЯМР (CDCl₃): d 0,85 (д, 6H), 0,95 (д,3H), 1,15-2,15 (м, 9H), 2,22-2,60 (м, 3H), 2,90 (м, 2H), 4,01 (м, 1H), 4,50 (с, 2H), 7,08-7,40 (м, 4H).

1-[1-(норборнан-2-ил)-4-пиперидинил]-2,1,3-бензотиадиазин-2,2-дион

ЖХ: 100%

МС: m/z 362,6 (M+1)

¹H-ЯМР (CDCl₃): d 1,10 (м, 1H), 1,40-1,75 (м, 6H), 2,05 (м, 1H), 2,15 (м, 2H), 2,30-2, 55 (м, 3H), 2,60 (ушир., 1H), 2,80 (м, 2H), 3,10 (м, 1H), 3,51 (м, 2H), 4,25 (м, 1H), 4,50 (с, 2H), 7,20-7,40 (м, 4H).

1-[1-(декагидро-2-нафтил)-4-пиперидинил]-2,1,3-бензотиадиазин-2,2-дион

ЖХ: 100%

МС: m/z 404,2 (M+1)

¹H-ЯМР (ДМСО): d 1,15-1,78 (м, 16H), 1,85 (м, 1H), 1,90-2,10 (м, 3H), 2,32 (м, 2H), 2,51 (м, 1H), 2,98 (м, 2H), 4,05 (м, 1H), 4,50 (с, 2H), 7,10-7,35 (м, 4H).

1-[1-(циклооктил)-4-пиперидинил]-2,1,3-бензотиадиазин-2,2-дион

ЖХ: 96,0%

МС: m/z 378,5 (M+1)

¹H-ЯМР (MeOH): d 1,5-2,05 (м, 14H), 2,30 (м, 2H), 2,50 (м, 2H), 3,30 (м, 2H), 3,52 (м, 3H), 4,35 (м, 1H), 4,50 (с, 2H), 7,10-7,40 (м, 4H).

1-[1-[4-(2-пропил)циклогексил]-4-пиперидинил]-2,1,3-бензотиадиазин-2,2-дион

ЖХ: 100%

МС: m/z 392,2 (M+1)

¹H-ЯМР (CDCl₃): d 0,90 (м, 5H), 1,12 (м, 1H), 1,25 (м, 2H), 1,47 (ушир., 2H), 1,65 (м, 2H), 1,80-2,00 (м, 3H), 2,18 (м, 3H), 2,54 (м, 2H), 3,08 (м, 3H), 3,50 (м, 2H), 4,29 (м, 1H), 4,53 (с, 2H), 7,10-7,30 (м, 3H), 7,40 (т, 1H).

1-[1-(1,3-дигидроинден-2-ил)-4-пиперидинил]-2,1,3-бензотиадиазин-2,2-дион

ЖХ: 100%

МС: m/z 384,3 (M+1)

¹H-ЯМР (ДМСО): d 1,78-2,10 (м, 6H), 2,70 (м, 2H), 2,90-3,10 (м, 5H), 3,89 (м, 1H), 4,35 (с, 2H), 7,00-7,25 (м, 8H).

3-бутил-1-[1-[4-(2-пропил)циклогексил]-4-пиперидинил]-2,1,3-бензотиадиазин-2,2-дион

ЖХ: 100%

МС: 448,4

¹H-ЯМР (ДМСО): 7,35 т (1H); 7,11-7,23 м (3H); 6,60 с (2H); 4,48 с (2H); 3,88-3,97 м (1H); 3,25 д (2H); 2,95 т (2H); 2,41 ушир.с (1H); 2,25 ушир.с (2H); 1,87 м (4H); 1,65 м (7H); 1,51 м (2H); 1,33 м (4H); 0,88 т (3H); 0,81 д (6H)

3-ацетамидо-1-[1-[4-(2-пропил)циклогексил]-4-пиперидинил]-2,1,3-бензотиадиазин-2,2-дион

ЖХ: 100%

МС: 449,2

¹H-ЯМР (CDCl₃): 7,48 с (1H); 7,35 т (1H); 7,25-7,33 м (3H); 6,55 с (2H); 4,51 с (2H); 3,90 м (1H); 3,56 с (2H); 3,18 д (2H); 2,45 ушир.с (1H); 2,33 ушир.с (2H); 1,75-1,95 м (4H); 1,50-1,68 м (6H); 1,44 м (1H); 1,33 м (1H); 1,12 м (1H); 0,78 д (6H)

3-(2-метансульфонамидо)-1-[1-[4-(2-пропил)циклогексил]-4-пиперидинил]-2,1,3-бензотиадиазин-2,2-дион

ЖХ: 100%

МС: 513,2

¹H-ЯМР (ДМСО): 7,09-7,30 м (4H); 6,58 с (2H); 4,54 с (2H); 4,46 д (2H); 3,99 м (4H); 3,12 м (5H); 2,88 с (3H); 2,33 ушир.с (3H); 1,98 с (3H); 1,89 м (5H); 1,34 м (6 H); 1,18 м (4H); 1,16 т (2H); 0,82 д (6H)

3-метоксикарбонилметил-1-[1-[4-(2-пропил)циклогексил]-4-пиперидинил]-2,1,3-бензотиадиазин-2,2-дион

ЖХ: 100%

МС: 464,2

¹H-ЯМР (ДМСО): 7,41 м (1H); 7,33 м (3H); 6,67 с (4H); 4,65 с (2H); 3,95 с (3H); 3,65 с (3H); 2,49 м (1H); 2,38 м (2H); 2,05 м (2H); 1,77 м (2H); 1,56 м (6H); 1,35 м (2H); 1,25 м (1H); 0,80 д (6H)

3-цианометил-1-[1-[4-(2-пропил)циклогексил]-4-пиперидинил]-2,1,3-бензотиадиазин-2,2-дион

ЖХ: 100%

МС: 431,3

¹H-ЯМР (ДМСО): 7,10-7,48 м (4H); 4,60 с (2H); 4,45 с (2H); 3,77 м (1H); 2,91 д (2H); 2,25 м (1H); 1,90 т (2H); 1,85 д (2H); 1,50-1,66 м (7H); 1,21-1,44 м (5H); 1,07 м (1H); 0,82 д (6H)

3-(2-гидроксиэтил)-1-[1-[4-(2-пропил)циклогексил]-4-пиперидинил]-2,1,3-бензотиадиазин-2,2-дион

ЖХ: 100%

МС: 436,2

¹H-ЯМР (CDCl₃): 7,38 т (1H); 7,22 м (3H); 6,67 с (2H); 4,55 с (2H); 3,95 м (1H); 3,62 м (2H); 3,11 м (4H); 2,44 ушир.с (1H); 2,35 ушир.с (2H); 1,85 ушир.с (4H); 1,55-1,65 м (5H); 1,48 м (2H); 1,33 м (2H); 1,12 м (1H); 0,82 д (6H)

3-бутоксикарбонилметил-1-[1-[4-(2-пропил)циклогексил]-4-пиперидинил]-2,1,3-бензотиадиазин-2,2-дион

ЖХ: 100%

МС: 506,2

¹H-ЯМР (ДМСО): 7,31 м (1H); 7,22 м (3H); 4,50 с (2H); 3,71 с (3H); 2,90 д (2H); 2,22 м (1H); 1,98 т (2H); 1,80 д (2H); 1,50-1,70 м (4H); 1,44-1,58 м (12H); 1,28 м (5H); 1,01 м (1H) 0,81 д (6H)

Другие соединения, соответствующие формуле (I) или (IA) по настоящему изобретению, можно синтезировать аналогичными способами.

Пример 4

Сродство к ноцицептину рецептора ORL1 для предпочтительных соединений определяют при помощи нижеследующего анализа.

Получают мембраны рекомбинантных клеток НЕК-293, экспрессирующих рецептор, подобный опиоидному рецептору человека (ORL1) (биология рецепторов), для чего клетки лизируют в охлаждаемом льдом гипотоническом буфере (2,5 мМ MgCl₂, 50 мМ HEPES, рН 7,4) (10 мл/10 см чашка) и гомогенизируют при помощи ступки и тефлонового пестика для измельчения тканей. Мембраны собирают центрифугированием с ускорением 30000 х g в течение 15 минут при 4°С и дебрис вновь суспендируют в гипотоническом буфере до достижения конечной концентрации, равной 1-3 мг/мл. Концентрации белка определяют при помощи реагента для анализа белка BioRad, используя в качестве эталона альбумин бычьей сыворотки. Аликвоты мембран рецептора ORL1 хранят при -80°С.

Анализы связывания функционального SGTPgS выполняют следующим образом. Получают раствор мембран ORL1, последовательно добавляя на льду в конечных концентрациях 0,066 мг/мл белка мембран ORL1, 10 мг/мл сапонина, 3 мМ GDP и 0,20 нМ [³⁵S]GTPgS к буферу для связывания (100 мМ NaCl, 10 мМ MgCl₂, 20 мМ HEPES, pH 7,4). Полученный раствор мембран (190 мл/лунку) переносят на 96-луночные полипропиленовые планшеты, содержащие 10 мл 20-кратно концентрированных исходных растворов агониста, полученных в ДМСО. Планшеты инкубируют при встряхивании в течение 30 минут при комнатной температуре. Реакции прекращают путем быстрой фильтрации на 96-луночных фильтровальных планшетах Unifilter GF/B (Packard), используя 96-луночный харвестер ткани (Brandel), и выполняют три фильтрующие промывки 200 мл охлаждаемого льдом буфера для связывания (10 мМ NaH₂PO₃, 10 мМ Na₂HPO₄, pH 7,4). Затем фильтровальные планшеты сушат при 50°С в течение 2-3 часов. Добавляют пятьдесят мл/лунку сцинтилляционного коктейля (BetaScint; Wallac) и производят подсчет в сцинтилляторе Top-Count фирмы Packard со скоростью 1 лунка/мин.

Данные анализируют при помощи функций подбора кривой в программе GraphPad PRISMO, версия 3,0. Результаты анализа приведены в нижеследующей таблице 1.

Таблица 1Сродство к ноцицептинуСоединениеВычисленное значение K_i (нМ)1-1-[1-(нафт-2-илметил)-4-пиперидинил]-2,1,3-бензотиадиазол-2,2-дион>10000

1-1-[1-(п-фенилбензил)-4-пиперидинил]-2,1,3-бензотиадиазол-2,2-дион>100001-1-[1-(3,3-бис(фенил)пропил)-4-пиперидинил]-2,1,3-бензотиадиазол-2,2-дион44611-1-[1-(п-бензилоксибензил)-4-пиперидинил]-2,1,3-бензотиадиазол-2,2-дион71141-1-[1-(циклооктилметил)-4-пиперидинил]-2,1,3-бензотиадиазол-2,2-дион491-[1-(4-пропилциклогексил)-4-пиперидинил]-2,1,3-бензотиадиазол-2,2-дион51021-[1-(5-метилгекс-2-ил)-4-пиперидинил]-2,1,3-бензотиадиазол-2,2-дион35921-[1-[4-(2-пропил)циклогексил]-4-пиперидинил]-2,1,3-бензотиадиазол-2,2-дион3571-[1-(1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтил)-4-пиперидинил]-2,1,3-бензотиадиазол-2,2-дион34541-[1-(декагидро-2-нафтил)-4-пиперидинил]-2,1,3-бензотиадиазол-2,2-дион2251-[1-(1,3-дигидроинден-2-ил)-4-пиперидинил]-2,1,3-бензотиадиазол-2,2-дион56701-[1-(циклооктил)-4-пиперидинил]-2,1,3-бензотиадиазол-2,2-дион22971-[1-(нафт-2-илметил)-4-пиперидинил]-2,1,3-бензо-тиадиазин-2,2-дион6091-[1-(п-бензилоксибензил)-4-пиперидинил]-2,1,3-бензотиадиазин-2,2-дион18781-[1-(п-фенилбензил)-4-пиперидинил]-2,1,3-бензотиадиазин-2,2-дион95351-[1-(декагидро-2-нафтил)-4-пиперидинил]-2,1,3-бензотиадиазин-2,2-дион28,71-[1-[4-(2-пропил)циклогексил]-4-пиперидинил]-2,1,3-бензотиадиазин-2,2-дион35,31-1-[1-(4-пропилциклогексил)-4-пиперидинил]-2,1,3-бензотиадиазин-2,2-дион231

1-1-[1-(бензил)-4-пиперидинил]-2,1,3-бензотиадиазин-2,2-дион39001-1-[1-(10,11-дигидро-5Н-дибензо[a,d]циклогептен-5-ил)-4-пиперидинил]-2,1,3-бензотиадиазин-2,2-дион5051-1-[1-(1,2,3,4-тетрагидронафтил)-4-пиперидинил]-2,1,3-бензотиадиазин-2,2-дион26141-1-[1-(5-метилгекс-2-ил)-4-пиперидинил]-2,1,3-бензотиадиазин-2,2-дион401-1-[1-(норборнан-2-ил)-4-пиперидинил]-2,1,3-бензотиадиазин-2,2-дион63291-1-[1-(циклооктил)-4-пиперидинил]-2,1,3-бензотиадиазин-2,2-дион1871-1-[1-(1,3-дигидроинден-2-ил)-4-пиперидинил]-2,1,3-бензотиадиазин-2,2-дион461-[1-(3,3-бис(фенил)пропил)-4-пиперидинил]-2,1,3-бензотиадиазин-2,2-дион833-бутил-1-[1-[4-(2-пропил)циклогексил]-4-пиперидинил]-2,1,3-бензотиадиазин-2,2-дион183-ацетамидо-1-[1-[4-(2-пропил)циклогексил]-4-пиперидинил]-2,1,3-бензотиадиазин-2,2-дион3,93-(2-метансльфонамидо)-1-[1-[4-(2-пропил)циклогексил]-4-пиперидинил]-2,1,3-бензотиадиазин-2,2-дион53-метоксикарбонилметил-1-[1-[4-(2-пропил)циклогексил]-4-пиперидинил]-2,1,3-бензотиадиазин-2,2-дион413-цианометил-1-[1-[4-(2-пропил)циклогексил]-4-пиперидинил]-2,1,3-бензотиадиазин-2,2-дион333-(2-гидроксиэтил)-1-[1-[4-(2-пропил)циклогексил]-4-пиперидинил]-2,1,3-бензотиадиазин-2,2-дион7,43-бутоксикарбонилметил-1-[1-[4-(2-пропил)циклогексил]-4-пиперидинил]-2,1,3-бензотиадиазин-2,2-дион63

Пример 5

Синтез головных групп хинолина

Способ синтеза

К раствору соединения 1 (5 г, 25,1 ммоль) в 125 мл МеОН при комнатной температуре порциями добавляют NaBH₄ (1,9 г, 50,2 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение 2 часов. Смесь упаривают досуха и добавляют насыщенный раствор NaH4Cl. Затем смесь экстрагируют EtOAc (5 раз). Объединенные органические экстракты сушат над К₂СО₃, фильтруют и упаривают при пониженном давлении с образованием сырого продукта 2 в виде белого твердого вещества. Полученное вещество используют на следующей стадии без дополнительной очистки.

¹H-ЯМР (CDCl₃): d 1,40-1,55 (м, 11H), 1,85 (м, 2H), 3,00 (м, 2H), 3,85 (м, 3H).

К раствору соединения 2 (5,05 г, 25,1 ммоль)) в 50 мл ТГФ при 0°С добавляют Et₃N (5,25 мл, 37,6 ммоль) и CH₃SO₂Cl (2,14 мл, 27,6 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Полученную смесь разбавляют простым эфиром, промывают насыщенным раствором NH₄Cl (3 раза), сушат над MgSO₄ и упаривают с образованием сырого продукта в виде твердого вещества. Продукт растирают с гексаном, получая при этом соединение 3 в виде не совсем белого твердого вещества (6,30 г, 90% на двух стадиях).

¹H-ЯМР (CDCl): d 1,45 (с, 9H), 1,80 (м, 2H), 1,95 (м, 2H), 3,02 (с, 3H), 3,30 (м, 2H), 3,72 (м, 2H), 4,90 (м, 1H).

К раствору соединения 4 (5,00 г, 34,0 ммоль) в 500 мл ксилола добавляют NaH (1,63 г, 40,8 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в течение 2 часов. Затем смесь охлаждают до комнатной температуры и одной порцией добавляют соединение 3 (11,39 г, 40,8 ммоль). Реакционную смесь нагревают до температуры слабого кипения с обратным холодильником и выдерживают в течение 20 часов. Охлажденный раствор распределяют между насыщенным раствором соли и EtOAc. Слои разделяют и водный слой экстрагируют EtOAc (1 раз). Объединенные органические экстракты сушат над MgSO₄, фильтруют и упаривают с образованием сырого соединения 5 в виде масла, который используют на следующей стадии без очистки.

Смесь концентрированной HCl в EtOAc (150 мл, 1:10) добавляют к соединению 5 (11,2 г, 34,0 ммоль) при комнатной температуре. Ход реакции контролируют при помощи ТСХ. После окончания реакции добавляют воду и EtOAc, слои разделяют и водный слой промывают EtOAc (1 раз). Органические промывные воды сливают, водный слой подщелачивают при помощи К2СО3 и экстрагируют EtOAc (3 раза). Органические экстракты сушат над MgSO₄, фильтруют и упаривают с образованием сырого продукта, который очищают хроматографией на колонке, получая при этом соединение 6 (4,30 г, 55% на 2 стадиях) в виде прозрачного стекла.

¹H-ЯМР (CDCl₃): d 1,75(м, 2H), 2,47-2,88(м, 8H), 3,20(м, 2H), 4,35(м, 1H), 7,02(м, 1H), 7,12-7,25(м, 3H).

Пример 6

Присоединение концевых групп

Концевые группы присоединяют к головным группам хинолина следующим способом:

Общий способ алкилирования

К раствору амина (1 экв.) и триэтиламина (1 экв.) в диметилформамиде одной порцией добавляют 1 экв. алкилбромида или алкилхлорида. Смесь перемешивают и нагревают при 80°С в течение ночи. Результаты ТСХ свидетельствуют об окончании реакции. Реакционную смесь гасят, добавляя воду и 1 н. раствор NaOH до достижения рН 10. Смесь дважды экстрагируют Et₂O. Объединенные органические экстракты сушат над карбонатом калия, растворитель выпаривают и смесь очищают хроматографией, получая чистый продукт.

Общий способ восстановительного аминирования

К смеси кетона или альдегида (1 экв.), амина (1 экв.) и уксусной кислоты (1 экв.) в метаноле одной порцией добавляют цианоборогидрид натрия (1,4 экв.). Смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Результаты ТСХ свидетельствуют об окончании реакции. Реакционную смесь гасят, добавляя воду и 1 н раствор NaOH до достижения рН 10. Смесь дважды экстрагируют Et₂O. Объединенные органические экстракты сушат над карбонатом калия, растворитель выпаривают и смесь очищают хроматографией, получая при этом чистый продукт.

Нижеследующие соединения получают, присоединяя концевые группы вышеописанными общими способами.

1,2,3,4-тетрагидро-1-[1-(нафт-2-илметил)-4-пиперидинил]хинолин-2-он

ЖХ: 97,4%

МС: m/z 371,2 (M+1)

¹H-ЯМР (CDCl₃): d 1,70 (м, 2H), 2,20 (м, 2H), 2,55 (м, 2H), 2,68 (м, 2H), 2,82 (м, 2H), 3,05 (ушир., 2H), 3,70 (с,2H), 4,32(м, 1H), 7,02 (м, 1H), 7,15 (д, 1H), 7,20-7,30 (м, 2H), 7,42 (м, 2H), 7,51 (д, 1H), 7,75 (с, 1H), 7,85 (м, 3H).

1,2,3,4-тетрагидро-1-[1-(п-фенилбензил)-4-пиперидинил]хинолин-2-он

ЖХ: 100%

МС: m/z 397,2 (M+1)

¹H-ЯМР (CDCl₃): d 1,75 (ушир., 2H), 2,20(м, 2H), 2,60 (м, 2H), 2,72 (м, 2H), 2,85 (м, 2H), 3,08 (ушир., 2H), 3,62 (с, 2H), 4,35(м, 1H), 7,00-7,70 (м, 13H).

1,2,3,4-тетрагидро-1-[1-[4,4-бис(4-фторфенил)бутил]-4-пиперидинил]-хинолин-2-он

ЖХ: 93,6%

МС: m/z 475,3 (M+1)

¹H-ЯМР (CDCl₃): d 1,50 (м, 2H), 1,75 (м,2H), 2,05 (м, 4H), 2,4 (м, 2H), 2,65 (м, 4H), 2,80 (м, 2H), 3,01 (м, 2H), 3,90 (т, 1H), 4,35 (м, 1H), 6,90-7,35 (м, 12H).

1,2,3,4-тетрагидро-1-[1-(п-бензилоксибензил)-4-пиперидинил]хинолин-2-он

ЖХ: 100%

МС: m/z 427,2 (M+1)

¹H-ЯМР (CDCl₃): d 1,75 (м, 2H), 2,10 (м, 2H), 2,78-2,90 (м, 4H), 2,85 (м, 2H), 3,05 (м, 2H), 3,50 (с, 2H), 4,40 (м, 1H), 5,05 (с, 2H), 7,00-7,60 (м, 13H).

1,2,3,4-тетрагидро-1-[1-(1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтил)-4-пиперидинил]-хинолин-2-он

ЖХ: 98,8%

МС: m/z 361,2 (M+1)

¹H-ЯМР (CDCl₃): d 1,88-2,12 (м, 3H), 2,45 (м, 1H), 2,65 (м, 2H), 2,80-2,35 (м, 8H), 3,50-3,75 (м, 3H), 3,90 (м, 2H), 4,80 (м, 1H), 7,05-7,55 (м, 8H).

1,2,3,4-тетрагидро-1-[1-(4-пропилциклогексил)-4-пиперидинил]хинолин-2-он

ЖХ: 100%

МС: m/z 355,2 (M+1)

¹H-ЯМР (CDCl₃): d 0,80-2,25 (м, 18H), 3,55-3,70 (м, 2H), 2,85-3,30 (м, 6H), 3,45-3,80 (м, 4H), 7,00-7,50 (м, 4H).

1,2,3,4-тетрагидро-1-[1-(5-метилгекс-2-ил)-4-пиперидинил]хинолин-2-он

ЖХ: 100%

МС: m/z 329,6 (M+1)

¹H-ЯМР (CDCl₃): d 0,95 (м, 6H), 1,25-1,35 (м, 3H), 1,42 (д, 3H), 1,53-1,70 (м, 2H), 2,10 (м, 2H), 3,60 (м, 2H), 2,85-3,55 (м, 12H), 7,05-7,40 (м, 4H).

1,2,3,4-тетрагидро-1-[1-(норборнан-2-ил)-4-пиперидинил]хинолин-2-он

ЖХ: 100%

МС: m/z 325,2 (M+1)

¹H-ЯМР CDCl₃): d 1,22 (м, 1H), 1,40-1,65 (м, 5H), 1,80-2,10 (м, 5H), 2,30 (ушир., 1H), 2,50 (м, 2H), 2,61 (ушир., 1H), 2,85 (м, 2H), 2,90-3,20 (м, 4H), 3,50 (м, 2H), 4,45 (м,1H), 7,02 (т, 1H), 7,22 (д,1H), 7,28-7,40 (м, 2H).

1,2,3,4-тетрагидро-1-[1-(декагидро-2-нафтил)-4-пиперидинил]хинолин-2-он

ЖХ: 100%

МС: m/z 367,2 (M+1)

¹H-ЯМР (CDCl₃): d 1,20-2,15 (м, 12H), 3,63 (м, 2H), 2,85-3,75 (м, 14H), 4,25-4,45 (м, 2H), 7,05-7,45 (м, 4H).

1,2,3,4-тетрагидро-1-[1-(10,11-дигидро-5Н-дибензо[a,d]циклогептен-5-ил)-4-пиперидинил]хинолин-2-он

ЖХ: 100%

¹H-ЯМР (CDCl₃): d 1,62 (ушир., 2H), 2,00 (м, 2H), 2,51-2,70 (м,4H), 3,85 (м, 6H), 4,00 (с, 1H), 4,05-4,25(м, 3H), 7,00-7,30 (м, 12H).

1,2,3,4-тетрагидро-1-[1-(3,3-дифенилпропил)-4-пиперидинил]хинолин-2-он

ЖХ: 99,3%

МС: m/z 425,3 (M+1)

¹H-ЯМР (CDCl₃): d 1,70 (ушир., 2H), 2,05 (м, 2H), 2,30 (м, 4H), 2,55-2,70 (м, 4H), 2,80 (м, 2H), 3,02 (ушир., 2H), 4,02 (м, 1H), 4,30 (м, 1H), 7,00 (м, 1H), 7,12-7,35 (м, 13H).

1,2,3,4-тетрагидро-1-[1-(циклооктил)-4-пиперидинил]хинолин-2-он

ЖХ: 100%

МС: m/z 341,2 (M+1)

¹H-ЯМР (CDCl₃): d 1,36-1,76 (м,11H), 1,78-1,89 (м, 2H), 1,92-1,95 (м, 2H), 1,98-2,09 (м, 2H), 2,58-2,62 (м, 2H), 2,79-2,82 (м, 2H), 3,00-3,08 (м, 3H), 3,28-3,42 (м, 3H), 4,90-4,98 (м, 1H), 7,05 (т, 1H), 7,14 (д, 1H), 7,40 (д, 1H), 7,51 (т, 1H).

1,2,3,4-тетрагидро-1-[1-[4-(1-меилэтил)циклогексил]-4-пиперидинил]-хинолин-2-он

ЖХ: 100%

МС: m/z 355,2 (M+1)

¹H-ЯМР (CDCl₃): d 0,90-1,05(м, 6H), 1,05-2,30(м, 13H),2, 60(м, 2H), 2,80-3,80 (м, 6H), 4,35(м, 2H), 4,55(м, 1H), 7,05-7,45 (м, 4H).

1,2,3,4-тетрагидро-1-[1-(1,3-дигидроинден-2-ил)-4-пиперидинил]хинолин-2-он

ЖХ: 90,4%

МС: m/z 347,2 (M+1)

¹H-ЯМР (CDCl₃): d 1,90 (ушир., 2H), 2,60 (м, 2H), 2,70-3,00 (м, 6H), 3,25 (м, 4H), 3,40 (ушир., 2H), 3,80 (м, 1H), 4,70 (м, 1H), 7,00-7,40 (м, 8H).

1,2,3,4-тетрагидро-1-[1-(циклооктилметил)-4-пиперидинил]хинолин-2-он

ЖХ: 100%

МС: m/z 355,3 (M+1)

¹H-ЯМР (CDCl₃): d 1,15-1,28 (м, 2H), 1,39-1,78 (м, 15H), 1,98-2,10 (м, 4H), 2,51-2,68 (м, 4H), 2,79 (т, 2H), 2,98 (д, 2H), 4,21-4,31 (м, 1H), 6,95-7,01 (м, 1H), 7,11-7,14 (м, 1H), 7,20-7,24 (м, 2H).

Другие соединения, соответствующие формуле (II) или (IIA) по настоящему изобретению, можно синтезировать аналогичными способами.

Пример 7

Сродство к ноцицептину рецептора ORL1 для предпочтительных соединений определяют при помощи нижеследующего анализа.

Получают мембраны рекомбинантных клеток НЕК-293, экспрессирующих рецептор, подобный опиоидному рецептору человека (ORL1) (биология рецепторов), для чего клетки лизируют в охлаждаемом льдом гипотоническом буфере (2,5 мМ MgCl₂, 50 мМ HEPES, рН 7,4) (10 мл/10 см чашка) и гомогенизируют при помощи ступки и тефлонового пестика для измельчения тканей. Мембраны собирают центрифугированием с ускорением 30000 х g в течение 15 минут при 4°С и дебрис вновь суспендируют в гипотоническом буфере до достижения конечной концентрации, равной 1-3 мг/мл. Концентрации белка определяют при помощи реагента для анализа белка BioRad, используя в качестве эталона альбумин бычьей сыворотки. Аликвоты мембран рецептора ORL1 хранят при -80°С.

Анализы связывания функционального SGTPgS выполняют следующим образом. Получают раствор мембран ОRL1, последовательно добавляя на льду в конечных концентрациях 0,066 мг/мл белка мембран ORL1, 10 мг/мл сапонина, 3 мМ GDP и 0,20 нМ [³⁵S]GTPgS к буферу для связывания (100 мМ NaCl, 10 мМ MgCl₂, 20 мМ HEPES, рН 7,4). Полученный раствор мембран (190 мл/лунку) переносят на 96-луночные полипропиленовые планшеты, содержащие 10 мл 20-кратно концентрированных исходных растворов агониста, полученных в ДМСО. Планшеты инкубируют при встряхивании в течение 30 минут при комнатной температуре. Реакции прекращают путем быстрой фильтрации на 96-луночных фильтровальных планшетах Unifilter GF/B (Packard), используя 96-луночный харвестер ткани (Brandel), и выполняют три фильтрующие промывки 200 мл охлаждаемого льдом буфера для связывания (10 мМ NaH₂PO₃, 10 мМ Na₂HPO₄, рН 7,4). Затем фильтровальные планшеты сушат при 50°С в течение 2-3 часов. Добавляют пятьдесят мл/лунку сцинтилляционного коктейля (BetaScint; Wallac) и производят подсчет в сцинтилляторе Top-Count фирмы Packard со скоростью 1 лунка/мин.

Данные анализируют при помощи функций подбора кривой в программе GraphPad PRISMO, версия 3,0. Результаты анализа приведены в нижеследующей таблице 2.

Таблица 2
Сродство к ноцицептинуСоединениеВычисленное значение K_i (нМ)1,2,3,4-тетрагидро-1-[1-(нафт-2-илметил)-4-пиперидинил]хинолин-2-он33891,2,3,4-тетрагидро-1-[1-(п-фенилбензил)-4-пиперидинил]хинолин-2-он>100001,2,3,4-тетрагидро-1-[1-[4,4-бис(4-фторфенил)бутил]-4-пиперидинил]хинолин-2-он28981,2,3,4-тетрагидро-1-[1-(п-бензилоксибензил)-4-пиперидинил]хинолин-2-он35021,2,3,4-тетрагидро-1-[1-(1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтил)-4-пиперидинил]хинолин-2-он1761,2,3,4-тетрагидро-1-[1-(4-пропилциклогексил)-4-пиперидинил]хинолин-2-он12571,2,3,4-тетрагидро-1-[1-(5-метилгекс-2-ил)-4-пиперидинил]хинолин-2-он5051,2,3,4-тетрагидро-1-[1-(норборнан-2-ил)-4-пиперидинил]хинолин-2-он7811,2,3,4-тетрагидро-1-[1-(декагидро-2-нафтил)-4-пиперидинил]хинолин-2-он1051,2,3,4-тетрагидро-1-[1-(10,11-дигидро-5Н-дибензо[a,d]-циклогептен-5-ил)-4-пиперидинил]хинолин-2-он951,2,3,4-тетрагидро-1-[1-(3,3-дифенилпропил)-4-пиперидинил]хинолин-2-он711,2,3,4-тетрагидро-1-[1-[4-(1-метилэтил)-циклогексил]-4-пиперидинил]хинолин-2-он801,2,3,4-тетрагидро-1-[1-(1,3-дигидроинден-2-ил)-4-пиперидинил]хинолин-2-он711,2,3,4-тетрагидро-1-[1-(циклооктил)-4-пиперидинил]хинолин-2-он14

Пример 8

Сродство рецептора μ к соединениям по настоящему изобретению определяют при помощи нижеследующего анализа.

Получают раствор мембран опиоидного рецептора Mu, последовательно добавляя на льду в конечных концентрациях 0,075 мкг/мкл белка требуемых мембран, 10 мкг/мл сапонина, 3 мкМ GDP и 0,20 нМ [³⁵S]GTPγS к буферу для связывания (100 мМ NaCl, 10 мМ MgCl₂, 20 мМ HEPES, рН 7,4). Полученный раствор мембран (190 мкл/лунку) переносят на 96-луночные полипропиленовые планшеты, содержащие 10 мкл 20-кратно концентрированных исходных растворов агониста, полученных в ДМСО. Планшеты инкубируют при встряхивании в течение 30 минут при комнатной температуре. Реакции прекращают путем быстрой фильтрации на 96-луночных фильтровальных планшетах Unifilter GF/B (Packard), используя 96-луночный харвестер ткани (Brandel), и выполняют три фильтрующие промывки 200 мкл охлаждаемого льдом буфера для связывания (10 мМ NaH₂PO₃, 10 мМ Na₂HPO₄, рН 7,4). Затем фильтровальные планшеты сушат при 50°С в течение 2-3 часов. Добавляют пятьдесят мкл/лунку сцинтилляционного коктейля (MicroScin20, Packard) и производят подсчет в сцинтилляторе Top-Count фирмы Packard со скоростью 1 лунка/мин.

Данные анализируют при помощи функций подбора кривой в программе GraphPad PRISM™, версия 3,0. Результаты анализа приведены в нижеследующей таблице 3.

Таблица 3
Сродство рецептора MuСоединениеВычисленное значение K_i (нМ)1-[1-(декагидро-2-нафтил)-4-пиперидинил]-2,1,3-бензотиадиазин-2,2-дион91,71-[1-[4-(2-пропил)циклогексил]4-пиперидинил]-2,1,3-бензотиадиазин-2,2-дион2071-1-[1-(циклооктил)-4-пиперидинил]-2,1,3-бензотиадиазин-2,2-дион13761-1-[1-(1,3-дигидроинден-2-ил)-4-пиперидинил]-2,1,3-бензотиадиазин-2,2-дион6601,2,3,4-тетрагидро-1-[1-(циклооктил)-4-пиперидинил]-хинолин-2-он861,2,3,4-тетрагидро-1-[1-(5-метилгекс-2-ил)-4-пиперидинил]хинолин-2-он1561,2,3,4-тетрагидро-1-[1-(норборнан-2-ил)-4-пиперидинил]хинолин-2-он9571,2,3,4-тетрагидро-1-[1-(декагидро-2-нафтил)-4-пиперидинил]хинолин-2-он341

ПРИЛОЖЕНИЕ 1

Показательные данные ингибирования Cyp3А4, свидетельствующие об отсутствии токсичности (цифры показывают % активности Cyp3А4, остающейся через 40 мин) (таблица 4)

Таблица 4СоединениеCyp3А41-[1-(нафт-2-илметил)-4-пиперидинил]-2,1,3-бензотиадиазол-2,2-дион911-[1-(п-фенилбензил)-4-пиперидинил]-2,1,3-бензотиадиазол-2,2-дион861-[1-(3,3-бис(фенил)пропил)-4-пиперидинил]-2,1,3-бензотиадиазол-2,2-дион701-[1-(п-бензилоксибензил)-4-пиперидинил]-2,1,3-бензотиадиазол-2,2-дион911-[1-(циклооктилметил)-4-пиперидинил]-2,1,3-бензотиадиазол-2,2-дион951-[1-(4-пропилциклогексил)-4-пиперидинил]-2,1,3-бензотиадиазол-2,2-дион851-[1-(5-метилгекс-2-ил)-4-пиперидинил]-2,1,3-бензотиадиазол-2,2-дион721-[1-[4-(2-пропил)циклогексил]-4-пиперидинил]-2,1,3-бензотиадиазол-2,2-дион871-[1-(1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтил)-4-пиперидинил]-2,1,3-бензотиадиазол-2,2-дион861-[1-(декагидро-2-нафтил)-4-пиперидинил]-2,1,3-бензотиадиазол-2,2-дион911-[1-(1,3-дигидроинден-2-ил)-4-пиперидинил]-2,1,3-бензотиадиазол-2,2-дион931-[1-(декагидро-2-нафтил)-4-пиперидинил]-2,1,3-бензотиадиазин-2,2-дион901-[1-[4-(2-пропил)циклогексил]-4-пиперидинил]-2,1,3-бензотиадиазин-2,2-дион89

1-[1-(бензил)-4-пиперидинил]-2,1,3-бензотиадиазин-2,2-дион921-[1-(1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтил)-4-пиперидинил]-2,1,3-бензотиадиазин-2,2-дион931-[1-(5-метилгекс-2-ил)-4-пиперидинил]-2,1,3-бензотиадиазин-2,2-дион891-[1-(норборнан-2-ил)-4-пиперидинил]-2,1,3-бензотиадиазин-2,2-дион951-[1-(циклооктил)-4-пиперидинил]-2,1,3-бензотиадиазол-2,2-дион931-[1-(1,3-дигидроинден-2-ил)-4-пиперидинил]-2,1,3-бензотиадиазин-2,2-дион911-[1-(3,3-бис(фенил)пропил)-4-пиперидинил]-2,1,3-бензотиадиазин-2,2-дион823-бутил-1-[1-[4-(2-пропил)циклогексил]-4-пиперидинил]-2,1,3-бензотиадиазин-2,2-дион893-ацетамидо-1-[1-[4-(2-пропил))циклогексил]-4-пиперидинил]-2,1,3-бензотиадиазин-2,2-дион983-(2-метансульфонамидо)-1-[1-[4-(2-пропил)циклогексил]-4-пиперидинил]-2,1,3-бензотиадиазин-2,2-дион893-метоксикарбонилметил-1-[1-[4-(2-пропил)циклогексил]-4-пиперидинил]-2,1,3-бензотиадиазин-2,2-дион933-цианометил-1-[1-[4-(2-пропил)циклогексил]-4-пиперидинил]-2,1,3-бензотиадиазин-2,2-дион953-(2-гидроксиэтил)-1-[1-[4-(2-пропил)циклогексил]-4-пиперидинил]-2,1,3-бензотиадиазин-2,2-дион87

ПРИЛОЖЕНИЕ 2

Таблица данных биологических исследований некоторых соединений по изобретению (таблица 5)

Изобретение относится к новым биологически активным соединениям, которые способны модулировать фармакологическую реакцию одного или нескольких опиоидных рецепторов, выбранных из ORL-1 и μ рецепторов. Описывается соединение формулы (I):

где W представляет собой водород, C_1-10алкил, C_1-4алкилSO₂N(V₁)₂, цианоС_1-10алкил, С_1-4алкилCON(V₁)₂, NH₂SO₂C_1-4алкил-, С_1-4алкилCOOV₁; все V₁ представляют собой C_1-6алкил; Q представляет собой 6-членную ароматическую группу; n представляет собой целое число от 0 до 3; n' представляет собой целое число 0 или 1; А, В и С представляют собой водород; Z выбран из группы, включающей связь, прямой или разветвленный C_1-6алкилен; R₁ выбран из группы, включающей водород, С_1-10алкил, С_3-12циклоалкил, C_2-10алкилен, С_3-12циклоалкиламино, бензил, С_3-12циклоалкенил, моноциклический, бициклический или трициклический арил, где указанные алкил, циклоалкил, алкенил, С_3-12циклоалкиламино или бензил необязательно замещены заместителями, выбранными из группы, включающей C_1-10алкил, фенил, бензил, бензилокси, где указанные фенил, бензил и бензилокси необязательно 1-3 замещены C_1-10алкилом, и указанные С_3-12циклоалкал, С_3-12циклоалкенил, моноциклический, бициклический или трициклический арил необязательно замещены 1-3 заместителями, выбранными из группы, включающей C_1-10 алкил и бензил, где указанный бензил необязательно замещен C_1-10 алкилом; R₂ представляет собой водород; при условии, что, когда n'=0, то ZR₁ не обозначает Н, или его фармацевтически приемлемая соль или сольват. Также описывается фармацевтическая композиция на их основе. Технический результат - получены новые соединения, обладающие полезными биологическими свойствами. 2 н. и 19 з.п. ф-лы, 5 табл.

1. Соединение формулы (I)

где W представляет собой водород, C_1-10алкил, С_1-4алкилSO₂N(V₁)₂, цианоС_1-10алкил, С_1-4алкилCON(V₁)₂, NH₂SO₂С_1-4алкил-, С_1-4алкилCOOV₁;

все V₁ представляют собой C_1-6алкил;

Q представляет собой 6-членную ароматическую группу;

n представляет собой целое число от 0 до 3;

n' представляет собой целое число 0 или 1;

А, В и С представляют собой водород;

Z выбран из группы, включающей связь, прямой или разветвленный С_1-6алкилен; R₁ выбран из группы, включающей водород, C_1-10алкил, С_3-12циклоалкил, С_2-10алкилен, С_3-12циклоалкиламино, бензил, С_3-12циклоалкенил, моноциклический, бициклический или трициклический арил, где указанные алкил, циклоалкил, алкенил, С_3-12циклоалкиламино или бензил необязательно замещены заместителями, выбранными из группы, включающей C_1-10алкил, фенил, бензил, бензилокси, где указанные фенил, бензил и бензилокси необязательно 1-3 замещены С_1-10алкилом и указанные С_3-12циклоалкил, С_3-12циклоалкенил, моноциклический, бициклический или трициклический арил необязательно замещены 1-3 заместителями, выбранными из группы, включающей C_1-10 алкил и бензил, где указанный бензил необязательно замещен C_1-10 алкилом;

R₂ представляет собой водород;

при условии, что когда n'=0, то ZR₁ не обозначает Н,

или его фармацевтически приемлемая соль или сольват.

1-[1-(нафт-2-илметил)-4-пиперидинил]-2,1,3-бензотиадиазол-2,2-дион;

1-[1-(п-фенилбензил)-4-пиперидинил]-2,1,3-бензотиадиазол-2,2-дион;

1-[1-(3,3-бис(фенил)пропил)-4-пиперидинил]-2,1,3-бензотиадиазол-2,2-дион;

1-[1-(п-бензилоксибензил)-4-пиперидинил]-2,1,3-бензотиадиазол-2,2-дион;

1-[1-(4-пропилциклогексил)-4-пиперидинил]-2,1,3-бензотиадиазол-2,2-дион;

1-[1-(5-метилгекс-2-ил)-4-пиперидинил]-2,1,3-бензотиадиазол-2,2-дион;

1-[1-[4-(2-пропил)циклогексил]-4-пиперидинил]-2,1,3-бензотиадиазол-2,2-дион;

1-[1-(циклооктилметил)-4-пиперидинил]-2,1,3-бензотиадиазол-2,2-дион;

1-[1-(1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтил)-4-пиперидинил]-2,1,3-бензотиадиазол-2,2-дион;

1-[1-(декагидро-2-нафтил)-4-пиперидинил]-2,1,3-бензотиадиазол-2,2-дион;

1-[1-(1,3-дигидроинден-2-ил)-4-пиперидинил]-2,1,3-бензотиадиазол-2,2-дион;

1-[1-(циклооктил)-4-пиперидинил]-2,1,3-бензотиадиазол-2,2-дион;

1-[1-(нафт-2-илметил)-4-пиперидинил]-2,1,3-бензотиадиазин-2,2-дион;

1-[1-(п-бензилоксибензил)-4-пиперидинил]-2,1,3-бензотиадиазин-2,2-дион;

1-[1-(п-фенилбензил)-4-пиперидинил]-2,1,3-бензотиадиазин-2,2-дион;

1-[1-(декагидро-2-нафтил)-4-пиперидинил]-2,1,3-бензотиадиазин-2,2-дион;

1-[1-[4-(2-пропил)циклогексил]-4-пиперидинил]-2,1,3-бензотиадиазин-2,2-дион;

1-[1-(4-пропилциклогексил)-4-пиперидинил]-2,1,3-бензотиадиазин-2,2-дион;

1-[1-(бензил)-4-пиперидинил]-2,1,3-бензотиадиазин-2,2-дион;

1-[1-(10,11-дигидро-5Н-дибензо[а,d]циклогептен-5-ил)-4-пиперидинил]-2,1,3-бензотиадиазин-2,2-дион;

1-[1-(1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтил)-4-пиперидинил]-2,1,3-бензотиадиазин-2,2-дион;

1-[1-(5-метилгекс-2-ил)-4-пиперидинил]-2,1,3-бензотиадиазин-2,2-дион;

1-[1-(норборнан-2-ил)-4-пиперидинил]-2,1,3-бензотиадиазин-2,2-дион;

1-[1-(циклооктил)-4-пиперидинил]-2,1,3-бензотиадиазин-2,2-дион;

1-[1-(1,3-дигидроинден-2-ил)-4-пиперидинил]-2,1,3-бензотиадиазин-2,2-дион;

1-[1-(3,3-бис(фенил)пропил)-4-пиперидинил]-2,1,3-бензотиадиазин-2,2-дион

и их фармацевтически приемлемые соли и сольваты.

3-бутил-1-[1-[4-(2-пропил)циклогексил]-4-пиперидинил]-2,1,3-бензотиадиазин-2,2-дион;

3-ацетамидо-1-[1-[4-(2-пропил))циклогексил]-4-пиперидинил]-2,1,3-бензотиадиазин-2,2-дион;

3-(2-метансульфонамидо)-1-[1-[4-(2-пропил)циклогексил]-4-пиперидинил]-2,1,3-бензотиадиазин-2,2-дион;

3-метоксикарбонилметил-1-[1-[4-(2-пропил)циклогексил]-4-пиперидинил]-2,1,3-бензотиадиазин-2,2-дион;

3-цианометил-1-[1-[4-(2-пропил)циклогексил]-4-пиперидинил]-2,1,3-бензотиадиазин-2,2-дион;

3-(2-гидроксиэтил)-1-[1-[4-(2-пропил)циклогексил]-4-пиперидинил]-2,1,3-бензотиадиазин-2,2-дион;

3-бутоксикарбонилметил-1-1-[4-(2-пропил)циклогексил]-4-пиперидинил]-2,1,3-бензотиадиазин-2,2-дион

и их фармацевтически приемлемые соли и сольваты.