ТРИЦИКЛИЧЕСКОЕ СОЕДИНЕНИЕ И ЕГО ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЕ ПРИМЕНЕНИЕ Российский патент 2012 года по МПК C07D263/52 C07D277/60 A61K31/423 A61K31/428 A61P25/00 

Область техники

Настоящее изобретение относится к трициклическому соединению, обладающему превосходным сродством к рецептору мелатонина и являющемуся полезным в качестве средства для профилактики или лечения заболеваний, связанных с действием мелатонина.

Уровень техники

Уровень мелатонина (N-ацетил-5-метокситриптамин), являющегося гормоном, синтезируемым и выделяемым, главным образом, в шишковидном теле, увеличивается в условиях темноты и уменьшается в условиях освещения. Мелатонин подавляет пигментные клетки и женские гонады и действует в качестве синхронизирующего фактора биологических часов, участвуя в фотопериодической регуляции. Поэтому ожидается, что мелатонин применим для лечения заболеваний, связанных с активностью мелатонина, таких как расстройства, связанные с репродуктивными и эндокринными функциями, расстройства ритмов сна-бодрствования, синдром десинхронизации физиологических циклов после трансмеридиональных перелетов, различные расстройства, связанные со старением, и т.п. Выяснено, что вырабатываемое количество мелатонина уменьшается с возрастом, и существует свидетельство, подтверждающее, что поддержание вырабатываемого количества мелатонина могло бы предотвратить старение [Ann. N. Y. Acad. Sci., Vol. 719, p. 456-460, (1994)]. Однако мелатонин легко метаболизируется посредством метаболических ферментов in vivo [Clinical Examinations, Vol. 38, № 11, p. 282-284 (1994)]. Поэтому мелатонин не является полностью подходящим в качестве лекарственного средства.

US2003/0216456 раскрывает соединение, представленное формулой:

в которой A представляет C_1-4 алкилен или 1,2-дизамещенный циклопропил; B представляет C_1-6 алкил, C_3-6 циклоалкил, C_1-6 алкокси или C_1-4 алкиламино; X представляет водород, галоген, C_2-4 алкенил, C_1-6 алкил, фурил или фенил, необязательно замещенный галогеном, C_1-6 алкокси или галогеналкил; и Y представляет водород, фенил или C_1-6 алкил, необязательно замещенный фенилом, которое обладает сродством к рецептору мелатонина и применимо в качестве терапевтического средства для расстройств, связанных с циркадным ритмом. Кроме того, соединение, схожее с вышеуказанным соединением, также раскрыто в Bioorg. Med. Chem. Lett. Vol. 14, p. 1197-1200 (2004) and Bioorg. Med. Chem. Lett. Vol. 14, p. 3799-3802 (2004).

Патент США № 6569894 раскрывает соединение, имеющее формулу:

в которой пунктирная линия обозначает одинарную или двойную связь; R¹ и R², каждый независимо, является водородом или галогеном; R³ представляет водород или C_1-4 алкил; R⁴ представляет C_1-4 алкил, C_3-6 циклоалкил, С_1-3 галогеналкил, C_2-6 алкенил, C_1-4 алкокси, С_1-2 трифторметилалкил или C_1-4 алкиламино; R⁵ представляет водород, галоген, C_1-4 алкил или C_1-4 алкокси; Y представляет водород или галоген; W представляет этилен или 1,2-дизамещенную циклопропильную группу; m равно 1 или 2; и n равно 1-9, которое имеет сродство к рецептору мелатонина и применимо в качестве терапевтического средства для расстройств, связанных с циркадным ритмом.

Патент США № 6034239 раскрывает соединение, представленное формулой:

в которой R¹ представляет необязательно замещенную углеводородную группу, необязательно замещенную аминогруппу или необязательно замещенную гетероциклическую группу; R² представляет атом водорода или необязательно замещенную углеводородную группу; R³ представляет атом водорода, необязательно замещенную углеводородную группу или необязательно замещенную гетероциклическую группу; X представляет CHR⁴, NR⁴, O или S, где R⁴ представляет атом водорода или необязательно замещенную углеводородную группу; Y представляет C, CH или N при условии, что, когда X является CH₂, Y является C или CH; представляет одинарную связь или двойную связь; кольцо A представляет необязательно замещенное 5-7-членное кислородсодержащее гетероциклическое кольцо; кольцо B представляет необязательно замещенное бензольное кольцо; и m равно целому числу 1-4, или его соль, обладающую сродством к рецептору мелатонина и применимую в качестве терапевтического средства при расстройстве сна.

Описание изобретения

Ожидается, что агонисты мелатонина, имеющие структуры, отличные от структуры мелатонина, и обладающие превосходным сродством к рецептору мелатонина, превосходной внутримозговой мобильностью и превосходной устойчивостью к метаболическим превращениям, более эффективны для лечения расстройства сна и т.п., чем мелатонин. Тогда как вышеуказанные соединения и подобные им приводят в качестве агонистов мелатонина, желательна разработка нового соединения, отличающегося от вышеуказанных известных соединений химической структурой, обладающего превосходным агонистическим действием на рецептор мелатонина и применимого в качестве фармацевтического продукта.

Заявители настоящего изобретения провели различные исследования и первыми добились получения нового соединения, представленного следующей формулой (I) и его соли. Они дополнительно обнаружили, что соединение и его соль обладают неожиданными превосходными свойствами в качестве агонистов мелатонина и применимы в качестве фармацевтических средств, и на основе этих результатов завершили настоящее изобретение.

Соответственно, настоящее изобретение включает

(1) соединение, представленное формулой:

в которой

R¹ представляет углеводородную группу, необязательно содержащую заместитель(и), аминогруппу, необязательно содержащую заместитель(и), гидроксигруппу, необязательно содержащую заместитель, или гетероциклическую группу, необязательно содержащую заместитель(и);

R⁵ представляет атом водорода, атом галогена, углеводородную группу, необязательно содержащую заместитель(и), аминогруппу, необязательно содержащую заместитель(и), гидроксигруппу, необязательно содержащую заместитель, или меркаптогруппу, необязательно содержащую заместитель;

R⁶ представляет атом водорода или углеводородную группу, необязательно содержащую заместитель(и);

X представляет атом кислорода или атом серы;

m равно 0, 1 или 2;

кольцо A является 5-членным кольцом, необязательно содержащим заместитель(и);

кольцо B является 6-членным кольцом, необязательно содержащим заместитель(и);

кольцо C является 5-членным кольцом, необязательно содержащим заместитель(и); и

обозначает одинарную связь или двойную связь, или его соль [далее в настоящем описании иногда обозначаемые как соединение (I)];

(2) соединение вышеуказанного (1), представленное формулой:

в которой

R² представляет атом водорода, атом галогена, углеводородную группу, необязательно содержащую заместитель(и), или гетероциклическую группу, необязательно содержащую заместитель(и);

R³ представляет атом водорода, углеводородную группу, необязательно содержащую заместитель(и), аминогруппу, необязательно содержащую заместитель(и), гидроксигруппу, необязательно содержащую заместитель, меркаптогруппу, необязательно содержащую заместитель, или гетероциклическую группу, необязательно содержащую заместитель(и);

R^4a и R^4b являются одинаковыми или различными, и каждый является атомом водорода, атомом галогена, углеводородной группой, необязательно содержащей заместитель(и), аминогруппой, необязательно содержащей заместитель(и), гидроксигруппой, необязательно содержащей заместитель, или меркаптогруппой, необязательно содержащей заместитель;

а другие символы являются такими, как определено в вышеуказанном (1);

(3) соединение вышеуказанного (1) или (2), представленное формулой:

в которой R², R³, R^4a и R^4b являются такими, как определено в вышеуказанном (2), а другие символы являются такими, как определено в вышеуказанном (1);

(4) соединение вышеуказанного (1) или (2), в котором R¹ представляет C_1-6 алкил, необязательно содержащий заместитель(и), C_3-6 циклоалкил, необязательно содержащий заместитель(и), или C_2-6 алкенил, необязательно содержащий заместитель(и);

(5) соединение вышеуказанного (1) или (2), в котором R⁵ представляет атом водорода или C_1-6 алкил, необязательно содержащий заместитель(и);

(6) соединение вышеуказанного (1) или (2), в котором R⁶ представляет атом водорода или C_1-6 алкил, необязательно содержащий заместитель(и);

(7) соединение вышеуказанного (1), в котором m равно 1;

(8) соединение вышеуказанного (1), в котором кольцо A представляет 5-членное кольцо, необязательно содержащее 1 или 2 заместителя, выбранных из атома галогена, углеводородной группы, необязательно содержащей заместитель(и), амино, необязательно содержащего заместитель(и), гидрокси, необязательно содержащего заместитель, и меркапто, необязательно содержащего заместитель;

(9) соединение вышеуказанного (1), в котором кольцо B представляет 6-членное кольцо, необязательно содержащее 1 или 2 заместителя, выбранных из атома галогена, углеводородной группы, необязательно содержащей заместитель(и), амино, необязательно содержащего заместитель(и), гидрокси, необязательно содержащего заместитель, меркапто, необязательно содержащего заместитель, и гетероциклической группы, необязательно содержащей заместитель(и);

(10) соединение вышеуказанного (1), в котором кольцо C представляет 5-членное кольцо, необязательно содержащее 1 или 2 заместителя, выбранных из атома галогена, углеводородной группы, необязательно содержащей заместитель(и), гидрокси, необязательно содержащей заместитель, и гетероциклической группы, необязательно содержащей заместитель(и);

(11) соединение вышеуказанного (2), в котором R² представляет атом водорода, углеводородную группу, необязательно содержащую заместитель(и), или гетероциклическую группу, необязательно содержащую заместитель(и);

(12) соединение вышеуказанного (2), в котором R³ представляет атом водорода, C_1-6 алкил, необязательно содержащий заместитель(и), C_2-6 алкенил, необязательно содержащий заместитель(и), или амино, необязательно содержащий заместитель(и);

(13) соединение вышеуказанного (2), в котором R^4a и R^4b являются одинаковыми или различными и каждый является атомом водорода, атомом галогена, гидрокси, необязательно содержащей заместитель, или C_1-6 алкилом, необязательно содержащим заместитель(и);

(14) соединение вышеуказанного (2), в котором R¹ представляет C_1-6 алкил, необязательно содержащий заместитель(и), C_3-6 циклоалкил, необязательно содержащий заместитель(и), или C_2-6 алкенил, необязательно содержащий заместитель(и);

R² представляет атом водорода, углеводородную группу, необязательно содержащую заместитель(и), или гетероциклическую группу, необязательно содержащую заместитель(и);

R³ представляет атом водорода, C_1-6 алкил, необязательно содержащий заместитель(и), C_2-6 алкенил, необязательно содержащий заместитель(и), или аминогруппу, необязательно содержащую заместитель(и);

R^4a и R^4b являются одинаковыми или различными, и каждый является атомом водорода, атомом галогена, гидрокси, необязательно содержащей заместитель, или C_1-6 алкилом, необязательно содержащим заместитель(и);

R⁵ представляет атом водорода или C_1-6 алкил, необязательно содержащий заместитель(и); и

R⁶ представляет атом водорода или C_1-6 алкил, необязательно содержащий заместитель(и);

(15) соединение вышеуказанного (2), в котором R¹ представляет C_1-6 алкил, необязательно содержащий заместитель(и);

R² представляет атом водорода;

R³ представляет атом водорода или C_1-6 алкил, необязательно содержащий заместитель(и);

R^4a и R^4b являются одинаковыми или различными, и каждый является атомом водорода или атомом галогена;

R⁵ представляет атом водорода или C_1-6 алкил, необязательно содержащий заместитель(и); и

R⁶ представляет атом водорода;

(16) соединение вышеуказанного (1), представленное формулой:

в которой

R^1a представляет (a) C_1-6 алкил, необязательно содержащий 1-3 заместителя, выбранных из C_1-6 алкилкарбонилокси, гидрокси и атома галогена, (b) C_3-6 циклоалкил, (c) фенил или (d) моно- или ди-С_1-6 алкиламино;

R^2a представляет атом водорода или C_1-6 алкил;

R^2b представляет атом водорода или гидрокси;

R^3a представляет (a) атом водорода, (b) C_1-6 алкил, необязательно содержащий 1-3 заместителя, выбранных из фенила, гидрокси, атома галогена, C_1-6 алкилкарбонила, C_7-13 аралкилокси и пиридила, (c) C_3-6 циклоалкил, (d) фенил, (e) C_1-6 алкокси, (f) меркапто, (g) C_1-6 алкилтио или (h) моно- или ди-С_1-6 алкиламино;

(17) N-[2-(2-метил-6,7-дигидро-8Н-индено[5,4-d][1,3]оксазол-8-илиден)этил]ацетамид,

N-[2-(2-метил-6Н-индено[5,4-d][1,3]оксазол-8-ил)этил]ацетамид,

N-[2-(2-метил-6,7-дигидро-8Н-индено[5,4-d][1,3]оксазол-8-илиден)этил]пропионамид,

N-{2-[2-(4-фенилбутил)-6,7-дигидро-8H-индено[5,4-d][1,3]оксазол-8-илиден]этил}ацетамид,

N-[2-(2-метил-6,7-дигидро-8Н-индено[5,4-d][1,3]тиазол-8-илиден)этил]ацетамид,

N-[2-(2-метил-7,8-дигидро-6Н-индено[5,4-d][1,3]оксазол-8-ил)этил]ацетамид,

(R)-N-[2-(2-метил-7,8-дигидро-6Н-индено[5,4-d][1,3]оксазол-8-ил)этил]ацетамид,

(S)-N-[2-(2-метил-7,8-дигидро-6Н-индено[5,4-d][1,3]оксазол-8-ил)этил]ацетамид,

N-[2-(2-метил-7,8-дигидро-6Н-индено[5,4-d][1,3]оксазол-8-ил)этил]пропионамид,

(R)-N-[2-(2-метил-7,8-дигидро-6Н-индено[5,4-d][1,3]оксазол-8-ил)этил]пропионамид,

(S)-N-[2-(2-метил-7,8-дигидро-6Н-индено[5,4-d][1,3]оксазол-8-ил)этил]пропионамид,

N-[2-(2-метил-7,8-дигидро-6Н-индено[5,4-d][1,3]тиазол-8-ил)этил]ацетамид,

(R)-N-[2-(2-метил-7,8-дигидро-6Н-индено[5,4-d][1,3]тиазол-8-ил)этил]ацетамид,

(S)-N-[2-(2-метил-7,8-дигидро-6Н-индено[5,4-d][1,3]тиазол-8-ил)этил]ацетамид,

N-[2-(2-этил-7,8-дигидро-6Н-индено[5,4-d][1,3]оксазол-8-ил)этил]ацетамид,

(R)-N-[2-(2-этил-7,8-дигидро-6Н-индено[5,4-d][1,3]оксазол-8-ил)этил]ацетамид,

(S)-N-[2-(2-этил-7,8-дигидро-6Н-индено[5,4-d][1,3]оксазол-8-ил)этил]ацетамид,

N-[2-(2-метокси-7,8-дигидро-6Н-индено[5,4-d][1,3]оксазол-8-ил)этил]ацетамид,

(R)-N-[2-(2-метокси-7,8-дигидро-6Н-индено[5,4-d][1,3]оксазол-8-ил)этил]ацетамид,

(S)-N-[2-(2-метокси-7,8-дигидро-6Н-индено[5,4-d][1,3]оксазол-8-ил)этил]ацетамид или их соли;

(18) пролекарство соединения вышеуказанного (1);

(19) фармацевтическую композицию, включающую соединение вышеуказанного (1) или его пролекарство;

(20) фармацевтическую композицию вышеуказанного (19), являющегося агонистом рецептора мелатонина;

(21) фармацевтическую композицию вышеуказанного (19), являющегося средством для профилактики или лечения расстройства сна;

(22) соединение, представленное формулой:

в которой каждый символ является таким, как определено в вышеуказанном (1), или его соль;

(23) соединение вышеуказанного (22), представленное формулой:

в которой R², R³, R^4a и R^4b являются такими, как определено в вышеуказанном (2), а другие символы являются такими, как определено в вышеуказанном (1); и тому подобные.

В вышеуказанных формулах кольцо, представленное посредством

, обозначает

или .

В вышеуказанных формулах кольцо, представленное посредством

, обозначает

или .

Поскольку соединение (I) по настоящему изобретению проявляет превосходное сродство к рецепторам мелатонина, превосходную фармакокинетику (например, устойчивость к метаболическим превращениям) и т.п., можно получить клинически применимое средство для профилактики или лечения заболеваний, связанных с действием мелатонина в живом организме.

В качестве “атома галогена”, используемого в настоящем описании, могут быть указаны фтор, хлор, бром или йод.

Термин "необязательно галогенированный", используемый в настоящем описании, обозначает быть необязательно замещенным 1-5, предпочтительно 1-3, атомами галогена.

В качестве "углеводородной группы" термина “углеводородная группа, необязательно содержащая заместитель(и)”, используемого в настоящем описании, могут быть указаны, например, алифатическая углеводородная группа, моноциклическая насыщенная углеводородная группа и ароматическая углеводородная группа и т.п., предпочтительно содержащие 1-16 атомов углерода. В частности, используют, например, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил и т.п.

"Алкил" предпочтительно является, например, низшим алкилом или тому подобным, и, например, широко используют C_1-6 алкил, такой как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, гексил и т.д. и тому подобные.

"Алкенил" предпочтительно является, например, низшим алкенилом или тому подобным, и, например, широко используют C_2-6 алкенил, такой как винил, 1-пропенил, аллил, изопропенил, бутенил, изобутенил и т.д., и тому подобные.

"Алкинил" предпочтительно является, например, низшим алкинилом или тому подобным, и, например, широко используют C_2-6 алкинил, такой как этинил, пропаргил, 1-пропинил и т.д., и тому подобные.

"Циклоалкил" предпочтительно является, например, низшим циклоалкилом или тому подобным, и, например, широко используют C_3-6 циклоалкил, такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил, и тому подобные.

"Арил" предпочтительно является, например, C_6-14 арилом, таким как фенил, 1-нафтил, 2-нафтил, бифенилил, 2-антрил и т.д. или подобным, более предпочтительно широко используют С_6-10 арил и, например, фенил, и тому подобные.

В качестве заместителя, который может содержать "углеводородная группа" “углеводородной группы, необязательно содержащей заместитель(и)”, используют, например,

(1) атом галогена (например, фтор, хлор, бром, йод),

(2) нитрогруппу,

(3) цианогруппу,

(4) низший алкил, необязательно содержащий заместитель(и) (например, C_1-6 алкил, необязательно содержащий 1-5 заместителей, выбранных из атома галогена, нитро, циано, гидрокси, необязательно галогенированного C_1-6 алкокси, амино, моно-С_1-6 алкиламино, ди-С_1-6 алкиламино, карбокси, C_1-6 алкилкарбонила, C_1-6 алкоксикарбонила, карбамоила, моно-С_1-6 алкилкарбамоила, ди-С_1-6 алкилкарбамоила, С_6-10 арилкарбамоила, С_6-10 арила, С_6-10 арилокси, необязательно галогенированной C_1-6 алкилкарбониламино и т.п.; например, необязательно галогенированный C_1-6 алкил, такой как метил, хлорметил, дифторметил, трихлорметил, трифторметил, этил, 2-бромэтил, 2,2,2-трифторэтил, пентафторэтил, пропил, 3,3,3-трифторпропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, 4,4,4-трифторбутил, пентил, изопентил, неопентил, 5,5,5-трифторпентил, гексил, 6,6,6-трифторгексил и т.д., и тому подобные),

(5) арил, необязательно содержащий заместитель(и) (например, С_6-10 арил, необязательно содержащий 1-5 заместителей, выбранных из атома галогена, нитро, циано, гидрокси, необязательно галогенированного C_1-6 алкила, необязательно галогенированного C_1-6 алкокси, амино, моно-С_1-6 алкиламино, ди-С_1-6 алкиламино, карбокси, C_1-6 алкилкарбонила, C_1-6 алкоксикарбонила, карбамоила, моно-С_1-6 алкилкарбамоила, ди-С_1-6 алкилкарбамоила, С_6-10 арилкарбамоила, С_6-10 арила, С_6-10 арилокси, необязательно галогенированной C_1-6 алкилкарбониламино и т.п.; например, С_6-10 арил, такой как фенил, нафтил и т.д., и тому подобные),

(6) гидрокси,

(7) алкилендиокси (например, С_1-3 алкилендиокси, такой как метилендиокси, этилендиокси и т.д., и тому подобные),

(8) низший алкокси, необязательно содержащий заместитель(и) (например, C_1-6 алкокси, необязательно содержащий 1-5 заместителей, выбранных из атома галогена, нитро, циано, гидрокси, необязательно галогенированного C_1-6 алкокси, амино, моно-С_1-6 алкиламино, ди-С_1-6 алкиламино, карбокси, C_1-6 алкилкарбонила, C_1-6 алкоксикарбонила, карбамоила, моно-С_1-6 алкилкарбамоила, ди-С_1-6 алкилкарбамоила, С_6-10 арилкарбамоила, С_6-10 арила, С_6-10 арилокси, необязательно галогенированного C_1-6 алкилкарбониламино и т.п.; например, необязательно галогенированный C_1-6 алкокси, такой как метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, пентилокси, гексилокси, трифторметокси и т.д., и тому подобные),

(9) арилокси, необязательно содержащий заместитель(и) (например, С_6-10 арилокси, необязательно содержащий 1-5 заместителей, выбранных из атома галогена, нитро, циано, гидрокси, необязательно галогенированного C_1-6 алкила, необязательно галогенированного C_1-6 алкокси, амино, моно-С_1-6 алкиламино, ди-С_1-6 алкиламино, карбокси, C_1-6 алкилкарбонила, C_1-6 алкоксикарбонила, карбамоила, моно-С_1-6 алкилкарбамоила, ди-С_1-6 алкилкарбамоила, С_6-10 арилкарбамоила, С_6-10 арила, С_6-10 арилокси, необязательно галогенированного C_1-6 алкилкарбониламино и т.п.; например, С_6-10 арилокси, такой как фенилокси, нафтилокси и т.д., и тому подобные),

(10) низший алканоилокси, необязательно содержащий заместитель(и) (например, формилокси; C_1-6 алкилкарбонилокси, необязательно содержащий 1-5 заместителей, выбранных из атома галогена, нитро, циана, гидрокси, необязательно галогенированного C_1-6 алкила, необязательно галогенированного C_1-6 алкокси, амино, моно-С_1-6 алкиламино, ди-С_1-6 алкиламино, карбокси, C_1-6 алкилкарбонила, C_1-6 алкоксикарбонила, карбамоила, моно-С_1-6 алкилкарбамоила, ди-С_1-6 алкилкарбамоила, С_6-10 арилкарбамоила, С_6-10 арила, С_6-10 арилокси, необязательно галогенированного C_1-6 алкилкарбониламино и т.п.; например, C_1-6 алкилкарбонилокси, такой как ацетилокси, пропионилокси, бутирилокси, изобутирилокси и т.д., и тому подобные,

(11) арилкарбонилокси, необязательно содержащий заместитель(и) (например, С_6-10 арилкарбонилокси, необязательно содержащий 1-5 заместителей, выбранных из атома галогена, нитро, циано, гидрокси, необязательно галогенированного C_1-6 алкила, необязательно галогенированного C_1-6 алкокси, амино, моно-С_1-6 алкиламино, ди-С_1-6 алкиламино, карбокси, C_1-6 алкилкарбонила, C_1-6 алкоксикарбонила, карбамоила, моно-С_1-6 алкилкарбамоила, ди-С_1-6 алкилкарбамоила, С_6-10 арилкарбамоила, С_6-10 арила, С_6-10 арилокси, необязательно галогенированного C_1-6 алкилкарбониламино и т.п.; например, С_6-10 арилкарбонилокси, такой как бензоилокси, нафтоилокси и т.д., и тому подобные),

(12) карбокси,

(13) низший алканоил, необязательно содержащий заместитель(и) (например, C_1-6 алкилкарбонил, необязательно содержащий 1-5 заместителей, выбранных из атома галогена, нитро, циано, гидрокси, необязательно галогенированного C_1-6 алкокси, амино, моно-С_1-6 алкиламино, ди-С_1-6 алкиламино, карбокси, C_1-6 алкилкарбонила, C_1-6 алкоксикарбонила, карбамоила, моно-С_1-6 алкилкарбамоила, ди-С_1-6 алкилкарбамоила, С_6-10 арилкарбамоила, С_6-10 арила, С_6-10 арилокси, необязательно галогенированного C_1-6 алкилкарбониламино и т.п., или формила; например, C_1-6 алкилкарбонил, такой как ацетил, пропионил и т.д., и тому подобные),

(14) арилкарбонил, необязательно содержащий заместитель(и) (например, С_6-10 арилкарбонил, необязательно содержащий 1-5 заместителей, выбранных из атома галогена, нитро, циано, гидрокси, необязательно галогенированного C_1-6 алкила, необязательно галогенированного C_1-6 алкокси, амино, моно-С_1-6 алкиламино, ди-С_1-6 алкиламино, карбокси, C_1-6 алкилкарбонила, C_1-6 алкоксикарбонила, карбамоила, моно-С_1-6 алкилкарбамоила, ди-С_1-6 алкилкарбамоила, С_6-10 арилкарбамоила, С_6-10 арила, С_6-10 арилокси, необязательно галогенированного C_1-6 алкилкарбониламино и т.п.; например, С_6-10 арилкарбонил, такой как бензоил, нафтоил и т.д., и тому подобные),

(15) низший алкоксикарбонил, необязательно содержащий заместитель(и) (например, C_1-6 алкоксикарбонил, необязательно содержащий 1-5 заместителей, выбранных из атома галогена, нитро, циано, гидрокси, необязательно галогенированного C_1-6 алкокси, амино, моно-С_1-6 алкиламино, ди-С_1-6 алкиламино, карбокси, C_1-6 алкилкарбонила, C_1-6 алкоксикарбонила, карбамоила, моно-С_1-6 алкилкарбамоила, ди-С_1-6 алкилкарбамоила, С_6-10 арилкарбамоила, С_6-10 арила, С_6-10 арилокси, необязательно галогенированного C_1-6 алкилкарбониламино и т.п.; например, C_1-6 алкоксикарбонил, такой как метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, бутоксикарбонил и т.д., и тому подобные),

(16) аралкилоксикарбонил, необязательно содержащий заместитель(и) (например, С_7-12 аралкилоксикарбонил, необязательно содержащий 1-5 заместителей, выбранных из атома галогена, нитро, циано, гидрокси, необязательно галогенированного C_1-6 алкила, необязательно галогенированного C_1-6 алкокси, амино, моно-С_1-6 алкиламино, ди-С_1-6 алкиламино, карбокси, C_1-6 алкилкарбонила, C_1-6 алкоксикарбонила, карбамоила, моно-С_1-6 алкилкарбамоила, ди-С_1-6 алкилкарбамоила, С_6-10 арилкарбамоила, С_6-10 арила, С_6-10 арилокси, необязательно галогенированного C_1-6 алкилкарбониламино и т.п.; например, С_7-12 аралкилоксикарбонил, такой как бензилоксикарбонил и т.д., и тому подобные),

(17) карбамоил,

(18) моно-низший алкилкарбамоил, необязательно содержащий заместитель(и) (например, моно-С_1-6 алкилкарбамоил, необязательно содержащий 1-5 заместителей, выбранных из атома галогена, нитро, циано, гидрокси, необязательно галогенированного C_1-6 алкокси, амино, моно-С_1-6 алкиламино, ди-С_1-6 алкиламино, карбокси, C_1-6 алкилкарбонила, C_1-6 алкоксикарбонила, карбамоила, моно-С_1-6 алкилкарбамоила, ди-С_1-6 алкилкарбамоила, С_6-10 арилкарбамоила, С_6-10 арила, С_6-10 арилокси, необязательно галогенированного C_1-6 алкилкарбониламино и т.п.; например, моно-С_1-6 алкилкарбамоил, такой как метилкарбамоил, этилкарбамоил и т.д., и тому подобные),

(19) ди-низший алкилкарбамоил, необязательно содержащий заместитель(и) (например, ди-С_1-6 алкилкарбамоил, необязательно содержащий 1-5 заместителей, выбранных из атома галогена, нитро, циано, гидрокси, необязательно галогенированного C_1-6 алкокси, амино, моно-С_1-6 алкиламино, ди-С_1-6 алкиламино, карбокси, C_1-6 алкилкарбонила, C_1-6 алкоксикарбонила, карбамоила, моно-С_1-6 алкилкарбамоила, ди-С_1-6 алкилкарбамоила, С_6-10 арилкарбамоила, С_6-10 арила, С_6-10 арилокси, необязательно галогенированного C_1-6 алкилкарбониламино и т.п.; например, ди-С_1-6 алкилкарбамоил, такой как диметилкарбамоил, диэтилкарбамоил и т.д., и тому подобные),

(20) арилкарбамоил, необязательно содержащий заместитель(и) (например, С_6-10 арилкарбамоил, необязательно содержащий 1-5 заместителей, выбранных из атома галогена, нитро, циано, гидрокси, необязательно галогенированного C_1-6 алкила, необязательно галогенированного C_1-6 алкокси, амино, моно-С_1-6 алкиламино, ди-С_1-6 алкиламино, карбокси, C_1-6 алкилкарбонила, C_1-6 алкоксикарбонила, карбамоила, моно-С_1-6 алкилкарбамоила, ди-С_1-6 алкилкарбамоила, С_6-10 арилкарбамоила, С_6-10 арила, С_6-10 арилокси, необязательно галогенированного C_1-6 алкилкарбониламино и т.п.; например, С_6-10 арилкарбамоил, такой как фенилкарбамоил, нафтилкарбамоил и т.д., и тому подобные),

(21) амино,

(22) моно-низший алкиламино, необязательно содержащий заместитель(и) (например, моно-С_1-6 алкиламино, необязательно содержащий 1-5 заместителей, выбранных из атома галогена, нитро, циано, гидрокси, необязательно галогенированного C_1-6 алкокси, амино, моно-С_1-6 алкиламино, ди-С_1-6 алкиламино, карбокси, C_1-6 алкилкарбонила, C_1-6 алкоксикарбонила, карбамоила, моно-С_1-6 алкилкарбамоила, ди-С_1-6 алкилкарбамоила, С_6-10 арилкарбамоила, С_6-10 арила, С_6-10 арилокси, необязательно галогенированного C_1-6 алкилкарбониламино и т.п.; например, моно-С_1-6 алкиламино, такой как метиламино, этиламино и т.д., и тому подобные),

(23) ди-низший алкиламино, необязательно содержащий заместитель(и) (например, ди-С_1-6 алкиламино, необязательно содержащий 1-5 заместителей, выбранных из атома галогена, нитро, циано, гидрокси, необязательно галогенированного C_1-6 алкокси, амино, моно-С_1-6 алкиламино, ди-С_1-6 алкиламино, карбокси, C_1-6 алкилкарбонила, C_1-6 алкоксикарбонила, карбамоила, моно-С_1-6 алкилкарбамоила, ди-С_1-6 алкилкарбамоила, С_6-10 арилкарбамоила, С_6-10 арила, С_6-10 арилокси, необязательно галогенированного C_1-6 алкилкарбониламино и т.п.; например, ди-С_1-6 алкиламино, такой как диметиламино, диэтиламино и т.д., и тому подобные),

(24) 3-6-членный циклический амино, необязательно содержащий помимо атома углерода и одного атома азота 1-3 гетероатома, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, который, необязательно, имеет заместитель(и) (например, 3-6-членный циклический амино, необязательно содержащий помимо атома углерода и одного атома азота 1-3 гетероатома, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, который, необязательно, имеет 1-5 заместителей, выбранных из атома галогена, нитро, циано, гидрокси, необязательно галогенированного C_1-6 алкила, необязательно галогенированного C_1-6 алкокси, амино, моно-С_1-6 алкиламино, ди-С_1-6 алкиламино, карбокси, C_1-6 алкилкарбонила, C_1-6 алкоксикарбонила, карбамоила, моно-С_1-6 алкилкарбамоила, ди-С_1-6 алкилкарбамоила, С_6-10 арилкарбамоила, С_6-10 арила, С_6-10 арилокси, необязательно галогенированного C_1-6 алкилкарбониламино, оксо и т.п.; например, азиридинил, азетидинил, пирролидинил, пирролинил, пирролил, имидазолил, пиразолил, имидазолидинил, пиперидил, морфолинил, дигидропиридил, тетрагидропиридил, пиперазинил, N-метилпиперазинил, N-этилпиперазинил и т.п.),

(25) низший алкилкарбониламино, необязательно содержащий заместитель(и) (например, C_1-6 алкилкарбониламино, необязательно содержащий 1-5 заместителей, выбранных из атома галогена, нитро, циано, гидрокси, необязательно галогенированного C_1-6 алкокси, амино, моно-С_1-6 алкиламино, ди-С_1-6 алкиламино, карбокси, C_1-6 алкилкарбонила, C_1-6 алкоксикарбонила, карбамоила, моно-С_1-6 алкилкарбамоила, ди-С_1-6 алкилкарбамоила, С_6-10 арилкарбамоила, С_6-10 арила, С_6-10 арилокси, необязательно галогенированного C_1-6 алкилкарбониламино и т.п.; например, необязательно галогенированный C_1-6 алкилкарбониламино, такой как ацетиламино, трифторацетиламино и т.д., и тому подобные),

(26) оксо,

(27) гетероциклическую группу, необязательно содержащую заместитель(и) (например, 5-6-членная гетероциклическая группа, необязательно содержащая помимо атома углерода 1-3 гетероатома, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, который, необязательно, имеет 1-5 заместителей, выбранных из атома галогена, нитро, циано, гидрокси, необязательно галогенированного C_1-6 алкила, необязательно галогенированного C_1-6 алкокси, амино, моно-С_1-6 алкиламино, ди-С_1-6 алкиламино, карбокси, C_1-6 алкилкарбонила, C_1-6 алкоксикарбонила, карбамоила, моно-С_1-6 алкилкарбамоила, ди-С_1-6 алкилкарбамоила, С_6-10 арилкарбамоила, С_6-10 арила, С_6-10 арилокси, необязательно галогенированного C_1-6 алкилкарбониламино, оксо и т.п.; например, тиенил, фурил, пирролил, пирролидинил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, пиразолил, пиразолидинил, имидазолил, имидазолинил, триазолил, тетразолил, пиридил, пиримидинил, тиоморфолинил, морфолинил, пиперидино, пиперидил, тиопиранил, оксазинил, тиазинил, пиперазинил, триазинил, пиридазинил, пиразинил и т.п.; предпочтительно пиридил и т.п.),

(28) меркапто,

(29) низший алкилтио (например, C_1-6 алкилтио, такой как метилтио, этилтио, пропилтио, изопропилтио, бутилтио, втор-бутилтио, трет-бутилтио и т.д., и тому подобные),

(30) арилтио (например, С_6-10 арилтио, такой как фенилтио, нафтилтио и т.д., и тому подобные),

(31) низший алкилсульфинил (например, C_1-6 алкилсульфинил, такой как метилсульфинил, этилсульфинил, пропилсульфинил, бутилсульфинил и т.д., и тому подобные),

(32) арилсульфинил (например, С_6-10 арилсульфинил, такой как фенилсульфинил, нафтилсульфинил и т.д., и тому подобные),

(33) низший алкилсульфонил (например, C_1-6 алкилсульфонил, такой как метилсульфонил, этилсульфонил, пропилсульфонил, бутилсульфонил и т.д., и тому подобные),

(34) арилсульфонил (например, С_6-10 арилсульфонил, такой как фенилсульфонил, нафтилсульфонил и т.д., и тому подобные)

(35) сульфамоил,

(36) моно-низший алкилсульфамоил (например, моно-С_1-6 алкилсульфамоил, такой как N-метилсульфамоил, N-этилсульфамоил, N-пропилсульфамоил, N-изопропилсульфамоил, N-бутилсульфамоил и т.д., и тому подобные),

(37) ди-низший алкилсульфамоил (например, ди-С_1-6 алкилсульфамоил, такой как N,N-диметилсульфамоил, N,N-диэтилсульфамоил, N,N-дипропилсульфамоил, N,N-дибутилсульфамоил и т.д., и тому подобные) и т.п.

"Углеводородная группа" “углеводородной группы, необязательно содержащей заместитель(и)” может содержать 1-5, предпочтительно 1-3 заместителя, выбранных из вышеуказанных заместителей (1)-(37) [далее в настоящем описании для группы, состоящей из приведенных (1)-(37), иногда используется сокращение “группа заместителей А”] в замещаемом положении(ях) углеводородной группы. Когда количество заместителей равно двум или более, заместители могут быть одинаковыми или различными.

В качестве заместителя, который, необязательно, имеет "углеводородная группа", могут быть указаны предпочтительно 1-5 (предпочтительно 1-3) заместителей, выбранных из (1) атома галогена, (2) нитро, (3) циано, (4) гидрокси, (5) необязательно галогенированного C_1-6 алкила, (6) необязательно галогенированного C_1-6 алкокси, (7) C_7-13 аралкилокси, (8) амино, (9) моно-С_1-6 алкиламино, (10) ди-С_1-6 алкиламино, (11) карбокси, (12) C_1-6 алкилкарбонила, (13) C_1-6 алкоксикарбонила, (14) карбамоила, (15) моно-С_1-6 алкилкарбамоила, (16) ди-С_1-6 алкилкарбамоила, (17) С_6-10 арилкарбамоила, (18) С_6-10 арила (например, фенила), (19) С_6-10 арилокси, (20) C_1-6 алкилкарбониламино, (21) C_1-6 алкилкарбонилокси, (22) гетероциклической группы (например, пиридила и т.п.) и т.п.

В качестве “гетероциклической группы” термина “гетероциклическая группа, необязательно содержащая заместитель(и)”, используемого в настоящем описании, могут быть указаны, например, 5-14-членная (предпочтительно 5-10-членная) (моноциклическая, бициклическая или трициклическая, предпочтительно моноциклическая или бициклическая) гетероциклическая группа, необязательно содержащая помимо атома углерода 1-4 (предпочтительно 1-3) гетероатома одного или двух видов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы. Например, используют группу с 5-членной кольцевой структурой, содержащую помимо атома углерода 1-4 гетероатома, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, такую как 2- или 3-тиенил, 2- или 3-фурил, 1-, 2-или 3-пирролил, 1-, 2- или 3-пирролидинил, 2-, 4- или 5-оксазолил, 3-, 4- или 5-изоксазолил, 2-, 4- или 5-тиазолил, 3-, 4- или 5-изотиазолил, 3-, 4- или 5-пиразолил, 2-, 3- или 4-пиразолидинил, 2-, 4- или 5-имидазолил, 2- или 4-имидазолинил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, 1H- или 2Н-тетразолил и т.п.; например, группу с 6-членной кольцевой структурой, содержащую помимо атома углерода 1-4 гетероатома, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, такую как 2-, 3- или 4-пиридил, N-оксидо-2-, 3- или 4-пиридил, 2-, 4- или 5-пиримидинил, N-оксидо-2-,4- или 5-пиримидинил, тиоморфолинил, морфолинил, пиперидино, 2-, 3- или 4-пиперидил, тиопиранил, 1,4-оксазинил, 1,4-тиазинил, 1,3-тиазинил, 1- или 2-пиперазинил, триазинил, 3- или 4-пиридазинил, пиразинил, N-оксидо-3- или 4-пиридазинил и т.п.; например, группу с бициклической или трициклической конденсированной кольцевой структурой, содержащую помимо атома углерода 1-4 гетероатома, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы (предпочтительно, группа, образованная путем конденсации вышеуказанных 5- или 6-членных колец с одной или двумя группами, имеющими 5- или 6-членную кольцевую структуру, необязательно содержащими помимо атома углерода 1-4 гетероатома, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы), такую как индолил, бензофурил, бензотиазолил, бензоксазолил, бензимидазолил, хинолил, изохинолил, фталазинил, хиназолинил, хиноксалинил, индолизинил, хинолизинил, 1,8-нафтиридинил, дибензофуранил, карбазолил, акридинил, фенантридинил, хроманил, фенотиазинил, феноксазинил и т.п.; и т.п. Среди них предпочтительны 5-7-членные (предпочтительно, 5- или 6-членные) гетероциклические группы, содержащие помимо атома углерода 1-3 гетероатома, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы.

В качестве заместителя, который может содержать “гетероциклическая группа” “гетероциклической группы, необязательно содержащей заместитель(и)”, могут быть указаны (i) вышеуказанная “углеводородная группа, необязательно содержащая заместитель(и)”, (ii) группы, приведенные в качестве примеров заместителей, которые может содержать “углеводородная группа, необязательно содержащая заместитель(и)”, и т.п. В частности, предпочтительно применяют, например,

(1) атом галогена (например, фтор, хлор, бром, йод),

(2) необязательно галогенированный низший алкил (например, необязательно галогенированный C_1-6 алкил, такой как метил, хлорметил, дифторметил, трихлорметил, трифторметил, этил, 2-бромэтил, 2,2,2-трифторэтил, пентафторэтил, пропил, 3,3,3-трифторпропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, 4,4,4-трифторбутил, пентил, изопентил, неопентил, 5,5,5-трифторпентил, гексил, 6,6,6-трифторгексил и т.д., и тому подобные),

(3) циклоалкил (например, C_3-6 циклоалкил, такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и т.п.),

(4) низший алкинил (например, C_2-6 алкинил, такой как этинил, 1-пропинил, пропаргил и т.д., и тому подобные),

(5) низший алкенил (например, C_2-6 алкенил, такой как винил, аллил, изопропенил, бутенил, изобутенил и т.д., и тому подобные),

(6) аралкил (например, С_7-12 аралкил, такой как бензил, α-метилбензил, фенетил и т.д., и тому подобные),

(7) арил (например, С_6-10 арил, такой как фенил, нафтил и т.д., и тому подобные, предпочтительно фенил),

(8) низший алкокси (например, C_1-6 алкокси, такой как метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси и т.д., и тому подобные),

(9) арилокси (например, С_6-10 арилокси, такой как фенокси и т.д., и тому подобные),

(10) низший алканоил (например, формил; C_1-6 алкилкарбонил, такой как ацетил, пропионил, бутирил, изобутирил и т.д., и тому подобные),

(11) арилкарбонил (например, С_6-10 арилкарбонил, такой как бензоил, нафтоил и т.д., и тому подобные),

(12) низший алканоилокси (например, формилокси; C_1-6 алкилкарбонилокси, такой как ацетилокси, пропионилокси, бутирилокси, изобутирилокси и т.д., и тому подобные),

(13) арилкарбонилокси (например, С_6-10 арилкарбонилокси, такой как бензоилокси, нафтоилокси и т.д., и тому подобные),

(14) карбокси,

(15) низший алкоксикарбонил (например, C_1-6 алкоксикарбонил, такой как метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, бутоксикарбонил, изобутоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил и т.д., и тому подобные),

(16) аралкилоксикарбонил (например, С_7-12 аралкилоксикарбонил, такой как бензилоксикарбонил и т.д., и тому подобные),

(17) карбамоил,

(18) оксо,

(19) амидино,

(20) имино,

(21) амино,

(22) моно-низший алкиламино (например, моно-С_1-6 алкиламино, такой как метиламино, этиламино, пропиламино, изопропиламино, бутиламино и т.д., и тому подобные),

(23) ди-низший алкиламино (например, ди-С_1-6 алкиламино, такой как диметиламино, диэтиламино, дипропиламино, диизопропиламино, дибутиламино, N-этил-N-метиламино и т.д., и тому подобные),

(24) 3-6-членный циклический амино, необязательно содержащий помимо атома углерода и одного атома азота 1-3 гетероатома, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, который, необязательно, имеет заместитель(и) (например, 3-6-членный циклический амино, необязательно содержащий помимо атома углерода и одного атома азота 1-3 гетероатома, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, который, необязательно, имеет 1-5 заместителей, выбранных из атома галогена, нитро, циано, гидрокси, необязательно галогенированного C_1-6 алкила, необязательно галогенированного C_1-6 алкокси, амино, моно-С_1-6 алкиламино, ди-С_1-6 алкиламино, карбокси, C_1-6 алкилкарбонила, C_1-6 алкоксикарбонила, карбамоила, моно-С_1-6 алкилкарбамоила, ди-С_1-6 алкилкарбамоила, С_6-10 арилкарбамоила, С_6-10 арила, С_6-10 арилокси, необязательно галогенированного C_1-6 алкилкарбониламино, оксо и т.п.; например, азиридинил, азетидинил, пирролидинил, пирролинил, пирролил, имидазолил, пиразолил, имидазолидинил, пиперидил, морфолинил, дигидропиридил, тетрагидропиридил, пиперазинил, N-метилпиперазинил, N-этилпиперазинил и т.п.),

(25) алкилендиокси (например, С_1-3 алкилендиокси, такой как метилендиокси, этилендиокси и т.д., и тому подобные),

(26) гидроксигруппу,

(27) нитрогруппу,

(28) цианогруппу,

(29) меркаптогруппу,

(30) сульфо,

(31) сульфино,

(32) фосфоно,

(33) сульфамоил,

(34) моно-низший алкилсульфамоил (например, моно-С_1-6 алкилсульфамоил, такой как N-метилсульфамоил, N-этилсульфамоил, N-пропилсульфамоил, N-изопропилсульфамоил, N-бутилсульфамоил и т.д., и тому подобные),

(35) ди-низший алкилсульфамоил (например, ди-С_1-6 алкилсульфамоил, такой как N,N-диметилсульфамоил, N,N-диэтилсульфамоил, N,N-дипропилсульфамоил, N,N-дибутилсульфамоил и т.д., и тому подобные),

(36) низший алкилтио (например, C_1-6 алкилтио, такой как метилтио, этилтио, пропилтио, изопропилтио, бутилтио, втор-бутилтио, трет-бутилтио и т.д., и тому подобные),

(37) арилтио (например, С_6-10 арилтио, такой как фенилтио, нафтилтио и т.д., и тому подобные),

(38) низший алкилсульфинил (например, C_1-6 алкилсульфинил, такой как метилсульфинил, этилсульфинил, пропилсульфинил, бутилсульфинил и т.д., и тому подобные),

(39) арилсульфинил (например, С_6-10 арилсульфинил, такой как фенилсульфинил, нафтилсульфинил и т.д., и тому подобные),

(40) низший алкилсульфонил (например, C_1-6 алкилсульфонил, такой как метилсульфонил, этилсульфонил, пропилсульфонил, бутилсульфонил и т.д., и тому подобные),

(41) арилсульфонил (например, С_6-10 арилсульфонил, такой как фенилсульфонил, нафтилсульфонил и т.д., и тому подобные) и т.п.

“Гетероциклическая группа” “гетероциклической группы, необязательно содержащей заместитель(и)” может содержать 1-5, предпочтительно 1-3, заместителей, выбранных из вышеуказанных заместителей (1)-(41) [далее в настоящем описании для группы, состоящей из приведенных заместителей (1)-(41), иногда используется аббревиатура “группа заместителей B”], в замещаемом положении(ях) гетероциклической группы. Когда количество заместителей равно двум или более, заместители могут быть одинаковыми или различными.

Термин “амино, необязательно содержащий заместитель(и)”, используемый в настоящем описании, обозначает амино, необязательно содержащий в качестве заместителя 1 или 2 одинаковые или различные группы, выбранные из, например, (i) вышеуказанной “углеводородной группы, необязательно содержащей заместитель(и)”, (ii) групп, приведенных в качестве примеров заместителя, которые может содержать “углеводородная группа, необязательно содержащая заместитель(и)”, и т.п. Предпочтительные примеры заместителей, которые может содержать "амино", включают C_1-6 алкил, необязательно содержащий заместитель(и), С_6-10 арил, необязательно содержащий заместитель(и), и т.п. В качестве заместителя, который могут содержать “C_1-6 алкил” и “С_6-10 арил”, используются заместители, подобные тем заместителям, которые может содержать вышеуказанная "углеводородная группа".

Термин “гидрокси, необязательно содержащий заместитель”, используемый в настоящем описании, обозначает (1) гидрокси или (2) гидроксил, содержащий вместо атома водорода гидроксила одну группу, выбранную из, например, (i) вышеуказанной “углеводородной группы, необязательно содержащей заместитель(и)”, (ii) групп, приведенных в качестве примеров заместителя, которые может содержать “углеводородная группа, необязательно содержащая заместитель(и)” и т.п. В качестве “гидрокси, необязательно содержащего заместитель” могут быть указаны, например, гидрокси, C_1-6 алкокси, необязательно содержащий заместитель(и), C_2-6 алкенилокси, необязательно содержащий заместитель(и), C_2-6 алкинилокси, необязательно содержащий заместитель(и), C_3-6 циклоалкилокси, необязательно содержащий заместитель(и), C_6-14 арилокси, необязательно содержащий заместитель(и), и т.п. Предпочтительны гидрокси, C_1-6 алкокси, необязательно содержащий заместитель(и), C_6-14 арилокси, необязательно содержащий заместитель(и), и т.п. В качестве заместителя, который могут содержать “C_1-6 алкокси”, “C_2-6 алкенилокси”, “C_2-6 алкинилокси”, “C_3-6 циклоалкилокси” и “C_6-14 арилокси”, могут быть использованы заместители, подобные тем, которые может содержать вышеуказанная "углеводородная группа".

Термин “меркапто(тиол), необязательно содержащий заместитель”, используемый в настоящем описании, обозначает (1) меркапто или (2) меркапто, содержащий вместо атома водорода меркапто одну группу, выбранную из, например, (i) вышеуказанной “углеводородной группы, необязательно содержащей заместитель(и)”, (ii) групп, приведенных в качестве примеров заместителя, которые может содержать “углеводородная группа, необязательно содержащая заместитель(и)” и т.п. В качестве “меркапто, необязательно содержащего заместитель” могут быть указаны, например, меркапто, C_1-6 алкилтио, необязательно содержащий заместитель(и), C_2-6 алкенилтио, необязательно содержащий заместитель(и), C_2-6 алкинилтио, необязательно содержащий заместитель(и), C_3-6 циклоалкилтио, необязательно содержащий заместитель(и), C_6-14 арилтио, необязательно содержащий заместитель(и), и т.п. Предпочтительны меркапто, C_1-6 алкилтио, необязательно содержащий заместитель(и), C_6-14 арилтио, необязательно содержащий заместитель(и), и т.п. В качестве заместителя, который могут содержать “C_1-6 алкилтио”, “C_2-6 алкенилтио”, “C_2-6 алкинилтио”, “C_3-6 циклоалкилтио” и “C_6-14 арилтио”, используют заместители, подобные тем, которые может содержать вышеуказанная "углеводородная группа".

В качестве “низшего алкила” термина “низший алкил, необязательно содержащий заместитель(и)”, используемого в настоящем описании, может быть указан, например, C_1-6 алкил, такой как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил и т.д., и тому подобные. “Низший алкил” может содержать в качестве заместителя, например, 1-3 заместителя, которые может содержать вышеуказанная "углеводородная группа", и тому подобные.

В качестве “необязательно галогенированного C_1-6 алкила”, используемого в настоящем описании, может быть указан, например, C_1-6 алкил, необязательно содержащий 1-5 (предпочтительно 1-3) атомов галогена, такой как метил, хлорметил, дифторметил, трихлорметил, трифторметил, этил, 2-бромэтил, 2,2,2-трифторэтил, пентафторэтил, пропил, 3,3,3-трифторпропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, 4,4,4-трифторбутил, пентил, изопентил, неопентил, 5,5,5-трифторпентил, гексил, 6,6,6-трифторгексил и т.п.

В качестве “необязательно галогенированного C_1-6 алкокси”, используемого в настоящем описании, может быть указан, например, C_1-6 алкокси, необязательно содержащий 1-5 (предпочтительно 1-3) атомов галогена, такой как метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, пентилокси, гексилокси, трифторметокси и т.п.

В качестве “необязательно галогенированного C_1-6 алкилкарбониламино”, используемого в настоящем описании, может быть указан, например, C_1-6 алкилкарбониламино, необязательно содержащий 1-5 (предпочтительно 1-3) атомов галогена, такой как ацетиламино, трифторацетиламино и т.п.

В качестве “C_7-13 аралкилокси”, используемого в настоящем описании, может быть указан, например, бензилокси, фенетилокси и т.п.

В вышеуказанных формулах R¹ представляет углеводородную группу, необязательно содержащую заместитель(и), амино, необязательно содержащий заместитель(и), гидрокси, необязательно содержащий заместитель, или гетероциклическая группа, необязательно содержащая заместитель(и).

Предпочтительные примеры "углеводородной группы" “углеводородной группы, необязательно содержащей заместитель(и)” для R¹ включают алкил (например, C_1-6 алкил, такой как метил, этил, пропил, изопропил и т.д., и тому подобные), алкенил (например, C_2-6 алкенил, такой как винил и т.д., и тому подобные), алкинил (например, C_2-6 алкинил, такой как этинил и т.д., и тому подобные), циклоалкил (например, C_3-6 циклоалкил, такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, и т.п.), арил (например, C_6-14 арил, такой как фенил и т.д., и тому подобные) и т.п. Более предпочтительные примеры включают алкил (например, C_1-6 алкил, такой как метил, этил и т.д., и тому подобные), алкенил (например, C_2-6 алкенил, такой как винил и т.д., и тому подобные), циклоалкил (например, C_3-6 циклоалкил, такой как циклопропил и т.д., и тому подобные), фенил и т.п. "Алкил", "алкенил", "алкинил", "циклоалкил" и "арил" могут содержать, например, 1-5, предпочтительно 1-3, заместителей (предпочтительно, атом галогена, такой как хлор, фтор и т.д.; C_1-6 алкокси, такой как метокси, этокси и т.д.; гидрокси; C_1-6 алкилкарбонилокси, такой как ацетилокси и т.д., и тому подобные), которые может содержать вышеуказанная "углеводородная группа" и т.п.

В качестве заместителя “амино, необязательно содержащего заместитель(и)” для R¹ предпочтительно используют, например, 1 или 2 заместителя, выбранных из низшего алкила, необязательно содержащего заместитель(и), арила, необязательно содержащего заместитель(и), и т.п., и, в частности, один низший алкил, необязательно содержащий заместитель(и). В качестве “низшего алкила” используют, например, C_1-6 алкил, такой как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил и т.д., и тому подобные. “Низший алкил” может содержать, например, 1-3 заместителя, которые может содержать вышеуказанная "углеводородная группа", и т.п. В качестве "арила" используют, например, С_6-10 арил, такой как фенил и т.д., и тому подобные. "Арил" может содержать, например, 1-5, предпочтительно 1-3, заместителей (предпочтительно, атом галогена, такой как фтор, хлор и т.д.; C_1-6 алкокси, такой как метокси, этокси и т.д., и тому подобные), которые может содержать вышеуказанная "углеводородная группа", и т.п. В качестве “амино, необязательно содержащего заместитель(и)” широко используют, например, С_6-10 ариламино (например, фениламино и т.п.), необязательно содержащий 1-3 C_1-6 алкокси (например, метокси и т.п.), или моно- или ди-С_1-6 алкиламино (например, метиламино, этиламино, пропиламино, изопропиламино, бутиламино, трет-бутиламино, диметиламино, диэтиламино, N-этил-N-метиламино и т.п.) и тому подобные.

Предпочтительные примеры “гидрокси, необязательно содержащего заместитель” для R¹ включают гидрокси, C_1-6 алкокси (например, метокси, этокси, пропокси, изопропокси и т.п.), необязательно содержащий заместитель(и), C_2-6 алкенилокси (например, винилокси и т.п.), необязательно содержащий заместитель(и), C_2-6 алкинилокси (например, этинилокси и т.п.), необязательно содержащий заместитель(и), C_3-6 циклоалкилокси (например, циклопропилокси, циклобутилокси, циклопентилокси, циклогексилокси и т.п.), необязательно содержащий заместитель(и), C_6-14 арилокси (например, фенокси и т.п.), необязательно содержащий заместитель(и), и т.п. Более предпочтительные примеры включают C_1-6 алкокси (например, метокси и т.п.), необязательно содержащий заместитель(и), C_2-6 алкенилокси (например, винилокси и т.п.), необязательно содержащий заместитель(и), C_3-6 циклоалкилокси (например, циклопропилокси и т.п.), необязательно содержащий заместитель(и), и т.п. “C_1-6 алкокси”, “C_2-6 алкенилокси”, “C_2-6 алкинилокси”, “C_3-6 циклоалкилокси” и “C_6-14 арилокси” могут содержать, например, 1-5, предпочтительно 1-3, заместителей (предпочтительно, атом галогена, такой как хлор, фтор и т.д.; C_1-6 алкокси, такой как метокси, этокси и т.д., и тому подобные), которые может содержать вышеуказанная "углеводородная группа", и т.п.

Предпочтительные примеры “гетероциклической группы” в термине “гетероциклической группы, необязательно содержащей заместитель(и)” для R¹ включают 5- или 6-членную гетероциклическую группу, содержащую помимо атома углерода 1-3 гетероатома, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, и т.п. В частности, могут быть указаны, например, 1-, 2- или 3-пирролидинил, 2- или 4-имидазолинил, 2-, 3- или 4-пиразолидинил, пиперидино, 2-, 3- или 4-пиперидил, 1- или 2-пиперазинил, морфолинил, 2- или 3-тиенил, 2-, 3- или 4-пиридил, 2- или 3-фурил, пиразинил, 2-пиримидинил, 3-пирролил, 3-пиридазинил, 3-изотиазолил, 3-изоксазолил и т.п. Конкретно, предпочтительно используют 6-членную азотсодержащую гетероциклическую группу (например, пиридил и т.п.) и т.п. Предпочтительные примеры заместителя “гетероциклической группы, необязательно содержащей заместитель(и)” для R¹ включают атом галогена (например, хлор, фтор и т.п.), C_1-6 алкил (например, метил, этил и т.п.), C_1-6 алкокси (например, метокси, этокси и т.п.), С_7-12 аралкилоксикарбонил (например, бензилоксикарбонил и т.п.) и т.п.

R¹ предпочтительно является, например, (i) C_1-6 алкилом, необязательно содержащим заместитель(и), (ii) C_3-6 циклоалкилом, необязательно содержащим заместитель(и), (iii) C_2-6 алкенилом, необязательно содержащим заместитель(и), или подобным. Конкретным более предпочтительным является C_1-6 алкил (например, метил, этил), необязательно содержащий заместитель(и). Эти группы, необязательно, содержат в качестве заместителя, например, 1-5 заместителей, которые может содержать вышеуказанная "углеводородная группа" и т.п.

R¹ предпочтительно является (i) C_1-6 алкилом, необязательно содержащим заместитель(и), (ii) C_3-6 циклоалкилом, (iii) C_6-14 арилом, (iv) амино, необязательно содержащим заместитель(и), или подобным. Более предпочтительно, R¹ является (i) C_1-6 алкилом, необязательно содержащим 1-3 заместителя, выбранных из C_1-6 алкилкарбонилокси, гидрокси, атома галогена и т.п., (ii) C_3-6 циклоалкилом, (iii) фенилом, (iv) моно- или ди-C_1-6 алкиламино или подобным.

В вышеуказанных формулах R⁵ является атомом водорода, атомом галогена, углеводородной группой, необязательно содержащей заместитель(и), амино, необязательно содержащим заместитель(и), гидрокси, необязательно содержащим заместитель, или меркапто, необязательно содержащим заместитель.

“Атом галогена” для R⁵ предпочтительно является, фтором, хлором или бромом.

Предпочтительные примеры "углеводородной группы" “углеводородной группы, необязательно содержащей заместитель(и)” для R⁵ включают алкил (например, C_1-6 алкил, такой как метил, этил, пропил, изопропил и т.д., и тому подобные), алкенил (например, C_2-6 алкенил, такой как винил и т.д., и тому подобные), алкинил (например, C_2-6 алкинил, такой как этинил и т.д., и тому подобные), циклоалкил (например, C_3-6 циклоалкил, такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, и т.п.), арил (например, C_6-14 арил, такой как фенил и т.д., и тому подобные) и т.п. Конкретно, предпочтительно, могут быть указаны алкил (например, C_1-6 алкил, такой как метил и т.д., и тому подобные), алкенил (например, C_2-6 алкенил, такой как винил и т.д., и тому подобные) и т.п. "Алкил", "алкенил", "алкинил", "циклоалкил" и "арил" могут содержать, например, 1-5, предпочтительно 1-3, заместителей, которые может содержать вышеуказанная "углеводородная группа", и т.п.

Предпочтительные примеры заместителя “амино, необязательно содержащего заместитель(и)” для R⁵ включают 1 или 2 заместителя, выбранных из низшего алкила, необязательно содержащего заместитель(и), арила, необязательно содержащего заместитель(и), и т.п. Более предпочтительно, используют, например, один низший алкил, необязательно содержащий заместитель(и). В качестве “низшего алкила” используют, например, C_1-6 алкил, такой как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил и т.д., и т.п. “Низший алкил” может содержать, например, 1-3 заместителя, которые может содержать вышеуказанная "углеводородная группа", и т.п. В качестве "арила" используют, например, С_6-10 арил, такой как фенил и т.д., и тому подобные. "Арил" может содержать, например, 1-5, предпочтительно 1-3, заместителей (предпочтительно атом галогена, такой как фтор, хлор и т.д.; C_1-6 алкокси, такой как метокси, этокси и т.д., и т.п.), которые может содержать вышеуказанная "углеводородная группа", и т.п. В качестве “амино, необязательно содержащего заместитель(и)” широко используют, например, С_6-10 ариламино (например, фениламино и т.п.), необязательно содержащий 1-3 C_1-6 алкокси (например, метокси и т.п.), моно- или ди-С_1-6 алкиламино (например, метиламино, этиламино, пропиламино, изопропиламино, бутиламино, трет-бутиламино, диметиламино, диэтиламино, N-этил-N-метиламино и т.п.) и тому подобные.

Предпочтительные примеры “гидрокси, необязательно содержащего заместитель” для R⁵ включают гидрокси, C_1-6 алкокси (например, метокси, этокси, пропокси, изопропокси и т.п.), необязательно содержащий заместитель(и), C_2-6 алкенилокси (например, винилокси и т.п.), необязательно содержащий заместитель(и), C_2-6 алкинилокси (например, этинилокси и т.п.), необязательно содержащий заместитель(и), C_3-6 циклоалкилокси (например, циклопропилокси, циклобутилокси, циклопентилокси, циклогексилокси и т.п.), необязательно содержащий заместитель(и), C_6-14 арилокси (например, фенокси и т.п.), необязательно содержащий заместитель(и), и т.п. Более предпочтительные примеры включают гидрокси, C_1-6 алкокси (например, метокси и т.п.), необязательно содержащий заместитель(и), C_6-14 арилокси (например, фенокси и т.п.), необязательно содержащий заместитель(и), и т.п. “C_1-6 алкокси”, “C_2-6 алкенилокси”, “C_2-6 алкинилокси”, “C_3-6 циклоалкилокси” и “C_6-14 арилокси” могут содержать, например, 1-5, предпочтительно 1-3, заместителей (предпочтительно, атом галогена, такой как хлор, фтор и т.д.; C_1-6 алкокси, такой как метокси, этокси и т.д., и тому подобные), которые может содержать вышеуказанная "углеводородная группа", и т.п.

Предпочтительные примеры “меркапто, необязательно содержащего заместитель” для R⁵ включают меркапто, C_1-6 алкилтио (например, метилтио, этилтио, пропилтио, изопропилтио и т.п.), необязательно содержащий заместитель(и), C_2-6 алкенилтио (например, винилтио и т.п.), необязательно содержащий заместитель(и), C_2-6 алкинилтио (например, этинилтио и т.п.), необязательно содержащий заместитель(и), C_3-6 циклоалкилтио (например, циклопропилтио, циклобутилтио, циклопентилтио, циклогексилтио и т.п.), необязательно содержащий заместитель(и), C_6-14 арилтио (например, фенилтио и т.п.), необязательно содержащий заместитель(и), и т.п. Более предпочтительные примеры включают меркапто, C_1-6 алкилтио (например, метилтио и т.п.), необязательно содержащий заместитель(и), C_6-14 арилтио (например, фенилтио и т.п.), необязательно содержащий заместитель(и), и т.п. “C_1-6 алкилтио”, “C_2-6 алкенилтио”, “C_2-6 алкинилтио”, “C_3-6 циклоалкилтио” и “C_6-14 арилтио” могут содержать, например, 1-5, предпочтительно 1-3, заместителей (предпочтительно, атом галогена, такой как хлор, фтор и т.д.; C_1-6 алкокси, такой как метокси, этокси и т.д., и тому подобные), которые может содержать вышеуказанная "углеводородная группа", и т.п.

R⁵ предпочтительно является атомом водорода, C_1-6 алкилом, необязательно содержащим заместитель(и), или подобным. Более предпочтительно, он является атомом водорода, C_1-6 алкилом или подобным, конкретно, предпочтительно атомом водорода.

В вышеуказанных формулах R⁶ является атомом водорода или углеводородной группой, необязательно содержащей заместитель(и).

Предпочтительные примеры "углеводородной группы" “углеводородной группы, необязательно содержащей заместитель(и)” для R⁶ включают алкил (например, C_1-6 алкил, такой как метил, этил, пропил, изопропил и т.д., и тому подобные), алкенил (например, C_2-6 алкенил, такой как винил и т.д., и тому подобные), алкинил (например, C_2-6 алкинил, такой как этинил и т.д., и тому подобные), циклоалкил (например, C_3-6 циклоалкил, такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, и т.п.), арил (например, C_6-14 арил, такой как фенил и т.д., и тому подобные) и т.п. Более предпочтительны алкил (например, C_1-6 алкил, такой как метил и т.д., и тому подобные), арил (например, C_6-14 арил, такой как фенил и т.д., и тому подобные) и т.п. "Алкил", "алкенил", "алкинил", "циклоалкил" и "арил" могут содержать, например, 1-5, предпочтительно 1-3, заместителей (предпочтительно, атом галогена, такой как хлор, фтор и т.д.; C_1-6 алкокси, такой как метокси, этокси и т.д., и тому подобные), который может содержать вышеуказанная "углеводородная группа", и т.п.

R⁶ предпочтительно является атомом водорода, C_1-6 алкилом, необязательно содержащим заместитель(и), или подобным. Более предпочтительно он является атомом водорода, C_1-6 алкилом или подобным. Конкретно, предпочтительно он является атомом водорода.

В вышеуказанных формулах кольцо A является 5-членным кольцом, необязательно содержащим заместитель(и).

В качестве заместителя “5-членного кольца, необязательно содержащего заместитель(и)” могут быть указаны, например, атом галогена, углеводородная группа, необязательно содержащая заместитель(и), амино, необязательно содержащий заместитель(и), гидрокси, необязательно содержащий заместитель, меркапто, необязательно содержащий заместитель, гетероциклическая группа, необязательно содержащая заместитель(и) и т.п. Кольцо A может содержать 1 или 2 из вышеуказанных заместителей в замещаемом положении(ях).

Предпочтительные примеры “атома галогена” включают фтор, хлор и бром.

Предпочтительные примеры "углеводородной группы" “углеводородной группы, необязательно содержащей заместитель(и)” включают алкил (например, C_1-6 алкил, такой как метил, этил, пропил, изопропил и т.д., и тому подобные), алкенил (например, C_2-6 алкенил, такой как винил и т.д., и тому подобные), алкинил (например, C_2-6 алкинил, такой как этинил и т.д., и тому подобные), циклоалкил (например, C_3-6 циклоалкил, такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, и т.п.), арил (например, C_6-14 арил, такой как фенил и т.д., и тому подобные) и т.п. Более предпочтительные примеры включают алкил (например, C_1-6 алкил, такой как метил и т.д., и тому подобные), алкенил (например, C_2-6 алкенил, такой как винил и т.д., и тому подобные) и т.п. "Алкил", "алкенил", "алкинил", "циклоалкил" и "арил" могут содержать, например, 1-5, предпочтительно 1-3, заместителей, которые может содержать вышеуказанная «углеводородная группа», и т.п.

Предпочтительные примеры “амино, необязательно содержащего заместитель(и)” включают амино, C_1-6 алкиламино, необязательно содержащий заместитель(и), С_6-10 ариламино, необязательно содержащий заместитель(и), и т.п. Более предпочтительные примеры включают амино, моно- или ди-С_1-6 алкиламино (например, метиламино, этиламино, пропиламино, изопропиламино, бутиламино, трет-бутиламино, диметиламино, диэтиламино, N-этил-N-метиламино и т.п.), С_6-10 ариламино (например, фениламино и т.п.) и т.п.

Предпочтительные примеры “гидрокси, необязательно содержащего заместитель” включают гидрокси, C_1-6 алкокси (например, метокси, этокси, пропокси, изопропокси и т.п.), необязательно содержащий заместитель(и), C_2-6 алкенилокси (например, винилокси и т.п.), необязательно содержащий заместитель(и), C_2-6 алкинилокси (например, этинилокси и т.п.), необязательно содержащий заместитель(и), C_3-6 циклоалкилокси (например, циклопропилокси, циклобутилокси, циклопентилокси, циклогексилокси и т.п.), необязательно содержащий заместитель(и), C_6-14 арилокси (например, фенокси и т.п.), необязательно содержащий заместитель(и), и т.п. Более предпочтительные примеры включают гидрокси, C_1-6 алкокси (например, метокси и т.п.), необязательно содержащий заместитель(и), C_6-14 арилокси (например, фенокси и т.п.), необязательно содержащий заместитель(и), и т.п. “C_1-6 алкокси”, “C_2-6 алкенилокси”, “C_2-6 алкинилокси”, “C_3-6 циклоалкилокси” и “C_6-14 арилокси” могут содержать, например, 1-5, предпочтительно 1-3, заместителей (предпочтительно, атом галогена, такой как хлор, фтор и т.д.; C_1-6 алкокси, такой как метокси, этокси и т.д., и тому подобные), которые может содержать вышеуказанная "углеводородная группа", и т.п.

Предпочтительные примеры “меркапто, необязательно содержащего заместитель” включают меркапто, C_1-6 алкилтио (например, метилтио, этилтио, пропилтио, изопропилтио и т.п.), необязательно содержащий заместитель(и), C_2-6 алкенилтио (например, винилтио и т.п.), необязательно содержащий заместитель(и), C_2-6 алкинилтио (например, этинилтио и т.п.), необязательно содержащий заместитель(и), C_3-6 циклоалкилтио (например, циклопропилтио, циклобутилтио, циклопентилтио, циклогексилтио и т.п.), необязательно содержащий заместитель(и), C_6-14 арилтио (например, фенилтио и т.п.), необязательно содержащий заместитель(и), и т.п. Более предпочтительные примеры включают меркапто, C_1-6 алкилтио (например, метилтио и т.п.), необязательно содержащий заместитель(и), C_6-14 арилтио (например, фенилтио и т.п.), необязательно содержащий заместитель(и), и т.п. “C_1-6 алкилтио”, “C_2-6 алкенилтио”, “C_2-6 алкинилтио”, “C_3-6 циклоалкилтио” и “C_6-14 арилтио” могут содержать, например, 1-5, предпочтительно 1-3, заместителей (предпочтительно, атом галогена, такой как хлор, фтор и т.д.; C_1-6 алкокси, такой как метокси, этокси и т.д., и тому подобные), которые может содержать вышеуказанная "углеводородная группа", и т.п.

Предпочтительные примеры “гетероциклической группы” “гетероциклической группы, необязательно содержащей заместитель(и)” включают 5- или 6-членную гетероциклическую группу, содержащую помимо атома углерода 1-3 гетероатома, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы и т.п. В частности, могут быть указаны, например, 1-, 2- или 3-пирролидинил, 2- или 4-имидазолинил, 2-, 3- или 4-пиразолидинил, пиперидино, 2-, 3- или 4-пиперидил, 1- или 2-пиперазинил, морфолинил, 2- или 3-тиенил, 2-, 3- или 4-пиридил, 2- или 3-фурил, пиразинил, 2-пиримидинил, 3-пирролил, 3-пиридазинил, 3-изотиазолил, 3-изоксазолил и т.п. Более предпочтительные примеры включают 6-членную азотсодержащую гетероциклическую группу (например, пиридил и т.п.) и т.п. Предпочтительные примеры заместителя “гетероциклической группы, необязательно содержащей заместитель(и)” включают атом галогена (например, хлор, фтор и т.п.), C_1-6 алкил (например, метил, этил и т.п.), C_1-6 алкокси (например, метокси, этокси и т.п.), С_7-12 аралкилоксикарбонил (например, бензилоксикарбонил и т.п.), амино, моно-С_1-6 алкиламино (например, метиламино, этиламино и т.п.), ди-С_1-6 алкиламино (например, диметиламино, диэтиламино и т.п.) и т.п.

Кольцо A является предпочтительно 5-членным кольцом, необязательно содержащим 1 или 2 заместителя, выбранных из атома галогена, углеводородной группы, необязательно содержащей заместитель(и), амино, необязательно содержащего заместитель(и), гидрокси, необязательно содержащего заместитель, и меркапто, необязательно содержащего заместитель. Предпочтительные примеры кольца A включают 5-членное кольцо, необязательно содержащее 1 или 2 заместителя, выбранных из C_1-6 алкила, необязательно содержащего заместитель(и) (например, 1-5 заместителей, выбранных из группы заместителей A), C_2-6 алкенила, необязательно содержащего заместитель(и) (например, 1-5 заместителей, выбранных из группы заместителей A), и C_3-6 циклоалкила, необязательно содержащего заместитель(и) (например, 1-5 заместителей, выбранных из группы заместителей A), и т.п. Более предпочтительные примеры включают 5-членное кольцо, необязательно содержащее 1 или 2 C_1-6 алкила, необязательно содержащих заместитель(и) (например, 1-5 заместителей, выбранных из группы заместителей A) и т.п. Конкретно, предпочтительно 5-членное кольцо, необязательно содержащее один C_1-6 алкил, необязательно содержащий заместитель(и) (например, 1-5 заместителей, выбранных из группы заместителей A). Предпочтительные примеры "заместителя" включают атом галогена, необязательно галогенированный C_1-6 алкил, необязательно галогенированный C_1-6 алкокси, С_7-12 аралкил, фенил и т.п.

В вышеуказанных формулах кольцо B является 6-членным кольцом, необязательно содержащим заместитель(и).

В качестве заместителя “6-членного кольца, необязательно содержащего заместитель(и)” могут быть указаны атом галогена, углеводородная группа, необязательно содержащая заместитель(и), амино, необязательно содержащий заместитель(и), гидрокси, необязательно содержащий заместитель, меркапто, необязательно содержащий заместитель, гетероциклическая группа, необязательно содержащая заместитель(и), и т.п. Кольцо B необязательно содержит 1 или 2 вышеуказанных заместителя в замещаемом положении(ях). Предпочтительные примеры этих заместителей включают предпочтительные примеры заместителя кольца A и т.п.

Предпочтительные примеры кольца B включают 6-членное кольцо, необязательно содержащее 1 или 2 заместителя, выбранных из атома галогена, углеводородной группы, необязательно содержащей заместитель(и), амино, необязательно содержащего заместитель(и), гидрокси, необязательно содержащего заместитель, и меркапто, необязательно содержащего заместитель, и т.п. Кольцо B, более предпочтительно, является 6-членным кольцом, необязательно содержащим 1 или 2 заместителя, выбранных из атома галогена, гидрокси, необязательно содержащего заместитель, и C_1-6 алкила, необязательно содержащего заместитель(и). Из них 6-членное кольцо, необязательно содержащее 1 или 2 атома галогена предпочтительно. Незамещенное 6-членное кольцо более предпочтительно.

В вышеуказанных формулах кольцо C является 5-членным кольцом, необязательно содержащим заместитель(и).

В качестве заместителя “5-членного кольца, необязательно содержащего заместитель(и)” могут быть указаны, например, атом галогена, углеводородная группа, необязательно содержащая заместитель(и), гидрокси, необязательно содержащий заместитель, гетероциклическая группа, необязательно содержащая заместитель(и), и т.п. Кольцо C, необязательно, содержит 1 или 2 вышеуказанных заместителя в замещаемом положении(ях).

Предпочтительные примеры “атома галогена” включают фтор, хлор и бром.

Предпочтительные примеры "углеводородной группы" “углеводородной группы, необязательно содержащей заместитель(и)” включают алкил (например, C_1-6 алкил, такой как метил, этил, пропил, изопропил и т.д., и тому подобные), алкенил (например, C_2-6 алкенил, такой как винил и т.д., и тому подобные), алкинил (например, C_2-6 алкинил, такой как этинил и т.д., и тому подобные), циклоалкил (например, C_3-6 циклоалкил, такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, и т.п.), арил (например, C_6-14 арил, такой как фенил и т.д., и тому подобные) и т.п. Более предпочтительные примеры включают, например, алкил (например, C_1-6 алкил, такой как метил и т.д., и тому подобные), арил (например, C_6-14 арилзамещенный фенил и т.д., и тому подобные) и т.п. "Алкил", "алкенил", "алкинил", "циклоалкил" и "арил" могут содержать, например, 1-5, предпочтительно 1-3, заместителей (предпочтительно, атом галогена, такой как хлор, фтор и т.д.; C_1-6 алкокси, такой как метокси, этокси и т.д., и тому подобные), которые может содержать вышеуказанная "углеводородная группа", и т.п.

Предпочтительные примеры “гидрокси, необязательно содержащего заместитель” включают гидрокси, C_1-6 алкокси (например, метокси, этокси, пропокси, изопропокси и т.п.), необязательно содержащий заместитель(и), C_2-6 алкенилокси (например, винилокси и т.п.), необязательно содержащий заместитель(и), C_2-6 алкинилокси (например, этинилокси и т.п.), необязательно содержащий заместитель(и), C_3-6 циклоалкилокси (например, циклопропилокси, циклобутилокси, циклопентилокси, циклогексилокси и т.п.), необязательно содержащий заместитель(и), C_6-14 арилокси (например, фенокси и т.п.), необязательно содержащий заместитель(и), и т.п. Более предпочтительные примеры включают гидрокси, C_1-6 алкокси (например, метокси и т.п.), необязательно содержащий заместитель(и), C_6-14 арилокси (например, фенокси и т.п.), необязательно содержащий заместитель(и), и т.п. “C_1-6 алкокси”, “C_2-6 алкенилокси”, “C_2-6 алкинилокси”, “C_3-6 циклоалкилокси” и “C_6-14 арилокси” могут содержать, например, 1-5, предпочтительно 1-3, заместителей (предпочтительно, атом галогена, такой как хлор, фтор и т.д.; C_1-6 алкокси, такой как метокси, этокси и т.д., и тому подобные), которые может содержать вышеуказанная "углеводородная группа", и т.п.

В качестве предпочтительных примеров “гетероциклической группы” “гетероциклической группы, необязательно содержащей заместитель(и)” могут быть указаны, например, 5- или 6-членная гетероциклическая группа, содержащая помимо атома углерода 1-3 гетероатома, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы и т.п. В частности, могут быть указаны, например, 1-, 2- или 3-пирролидинил, 2- или 4-имидазолинил, 2-, 3- или 4-пиразолидинил, пиперидино, 2-, 3- или 4-пиперидил, 1- или 2-пиперазинил, морфолинил, 2- или 3-тиенил, 2-, 3- или 4-пиридил, 2- или 3-фурил, пиразинил, 2-пиримидинил, 3-пирролил, 3-пиридазинил, 3-изотиазолил, 3-изоксазолил и т.п. Конкретно, предпочтительно могут быть указаны 6-членная азотсодержащая гетероциклическая группа (например, пиридил и т.п.) и т.п. Предпочтительные примеры заместителя “гетероциклической группы, необязательно содержащей заместитель(и)” включают атом галогена (например, хлор, фтор и т.п.), C_1-6 алкил (например, метил, этил и т.п.), C_1-6 алкокси (например, метокси, этокси и т.п.), С_7-12 аралкилоксикарбонил (например, бензилоксикарбонил и т.п.), амино, моно-С_1-6 алкиламино (например, метиламино, этиламино и т.п.), ди-С_1-6 алкиламино (например, диметиламино, диэтиламино и т.п.) и т.п.

Предпочтительные примеры кольца C включают 5-членное кольцо, необязательно содержащее 1 или 2 заместителя, выбранных из атома галогена, углеводородной группы, необязательно содержащей заместитель(и), гидрокси, необязательно содержащего заместитель, и гетероциклической группы, необязательно содержащей заместитель(и), и т.п. Более предпочтительные примеры кольца C включают 5-членное кольцо, необязательно содержащее 1 или 2 заместителя, выбранных из C_1-6 алкила, необязательно содержащего заместитель(и) (например, 1-5 заместителей, выбранных из группы заместителей A), C_3-6 циклоалкила, необязательно содержащего заместитель(и) (например, 1-5 заместителей, выбранных из группы заместителей A), С_6-10 арила, необязательно содержащего заместитель(и) (например, 1-5 заместителей, выбранных из группы заместителей A), и 5- или 6-членной гетероциклической группы, необязательно содержащей заместитель(и) (например, 1-5 заместителей, выбранных из группы заместителей B). В качестве заместителя могут быть указаны 1 или 2 заместителя, выбранные из атома галогена, необязательно галогенированного C_1-6 алкила, необязательно галогенированного C_3-6 циклоалкила, необязательно галогенированного С_6-10 арила, необязательно галогенированного С_7-12 аралкила, необязательно галогенированного C_1-6 алкокси, амино, моно-С_1-6 алкиламино, ди-С_1-6 алкиламино, необязательно галогенированной 5- или 6-членной ароматической гетероциклической группы и т.п. Кольцо C, более предпочтительно, является 5-членным кольцом, необязательно содержащим один заместитель, выбранный из необязательно галогенированного C_1-6 алкила, необязательно галогенированного C_3-6 циклоалкила, необязательно галогенированного фенила, необязательно галогенированного С_7-12 аралкила и необязательно галогенированной 5- или 6-членной ароматической гетероциклической группы.

В качестве трициклического соединения, состоящего из кольца A, кольца B и кольца C, могут быть указаны, например, кольцо представленное формулой

в которой кольцо Aa является таким, как определено для кольца A, кольцо Ba является таким, как определено для кольца B, кольцо Са является таким, как определено для кольца C, и X является таким, как определено выше, и т.п. Предпочтительные примеры трициклического соединения включают кольцо, представленное формулой

в которой кольцо Ab является таким, как определено для кольца A, кольцо Сb является таким, как определено для кольца C, и другие символы является такими, как определено выше, и т.п.

В вышеуказанных формулах R² представляет атом водорода, атом галогена, углеводородную группу, необязательно содержащую заместитель(и), или гетероциклическую группу, необязательно содержащую заместитель(и).

“Атом галогена” для R² предпочтительно является фтором, хлором или бромом.

Предпочтительные примеры "углеводородной группы" “углеводородной группы, необязательно содержащей заместитель(и)” для R² включают алкил (например, C_1-6 алкил, такой как метил, этил, пропил, изопропил и т.д., и тому подобные), алкенил (например, C_2-6 алкенил, такой как винил и т.д., и тому подобные), алкинил (например, C_2-6 алкинил, такой как этинил и т.д., и тому подобные), циклоалкил (например, C_3-6 циклоалкил, такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, и т.п.), арил (например, C_6-14 арил, такой как фенил и т.д., и тому подобные) и т.п. Более предпочтительные примеры включают алкил (например, C_1-6 алкил, такой как метил и т.д., и тому подобные), арил (например, C_6-14 арил, такой как фенил и т.д., и тому подобные) и т.п. "Алкил", "алкенил", "алкинил", "циклоалкил" и "арил" могут содержать, например, 1-5, предпочтительно 1-3, заместителей (предпочтительно, атом галогена, такой как хлор, фтор и т.д.; C_1-6 алкокси, такой как метокси, этокси и т.д, и тому подобные), которые может содержать вышеуказанная "углеводородная группа", и т.п.

Предпочтительные примеры “гетероциклической группы” “гетероциклической группы, необязательно содержащей заместитель(и)” для R² включают 5- или 6-членную гетероциклическую группу, содержащую помимо атома углерода 1-3 гетероатома, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы и т.п. В частности, могут быть указаны, например, 1-, 2- или 3-пирролидинил, 2- или 4-имидазолинил, 2-, 3- или 4-пиразолидинил, пиперидино, 2-, 3- или 4-пиперидил, 1- или 2-пиперазинил, морфолинил, 2- или 3-тиенил, 2-, 3- или 4-пиридил, 2- или 3-фурил, пиразинил, 2-пиримидинил, 3-пирролил, 3-пиридазинил, 3-изотиазолил, 3-изоксазолил и т.п. Конкретно, предпочтительно могут быть указаны 6-членная азотсодержащая гетероциклическая группа (например, пиридил и т.п.) и т.п. Предпочтительные примеры заместителя “гетероциклической группы, необязательно содержащей заместитель(и)” для R² включают атом галогена (например, хлор, фтор и т.п.), C_1-6 алкил (например, метил, этил и т.п.), C_1-6 алкокси (например, метокси, этокси и т.п.), С_7-12 аралкилоксикарбонил (например, бензилоксикарбонил и т.п.), амино, моно-С_1-6 алкиламино (например, метиламино, этиламино и т.п.), ди-С_1-6 алкиламино (например, диметиламино, диэтиламино и т.п.) и т.п.

R² предпочтительно является, например, атомом водорода, углеводородной группой, необязательно содержащей заместитель(и), гетероциклической группой, необязательно содержащей заместитель(и), или подобным. Более предпочтительные примеры включают (i) атом водорода, (ii) C_1-6 алкил, необязательно содержащий заместитель(и), (iii) С_6-10 арил, необязательно содержащий заместитель(и), (iv) 5- или 6-членную гетероциклическую группу, необязательно содержащую заместитель(и) и т.п. Более предпочтительно, могут быть указаны, например, (i) атом водорода, (ii) C_1-6 алкил, (iii) С_6-10 арил, необязательно содержащий 1 или 2 заместителя, выбранных из атома галогена, C_1-6 алкила, C_1-6 алкокси, амино и моно- или ди-С_1-6 алкиламино, (iv) 6-членная азотсодержащая гетероциклическая группа, необязательно содержащая 1 или 2 заместителя, выбранных из атома галогена, C_1-6 алкила, C_1-6 алкокси, амино и моно- или ди-С_1-6 алкиламино и т.п. Более предпочтительно, R² включает атом водорода, C_1-6 алкил, фенил и т.п. Более предпочтительно, R² включает атом водорода, C_1-6 алкил и т.п. Конкретно, предпочтительно, R² является атомом водорода.

В вышеуказанных формулах R³ представляет атом водорода, углеводородную группу, необязательно содержащую заместитель(и), амино, необязательно содержащий заместитель(и), гидрокси, необязательно содержащий заместитель, меркапто, необязательно содержащий заместитель, или гетероциклическую группу, необязательно содержащую заместитель(и).

Предпочтительные примеры "углеводородной группы" “углеводородной группы, необязательно содержащей заместитель(и)” для R³ включают алкил (например, C_1-6 алкил, такой как метил, этил, пропил, изопропил и т.д., и тому подобные), алкенил (например, C_2-6 алкенил, такой как винил и т.д., и тому подобные), алкинил (например, C_2-6 алкинил, такой как этинил и т.д., и тому подобные), циклоалкил (например, C_3-6 циклоалкил, такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, и т.п.), арил (например, C_6-14 арил, такой как фенил и т.д., и тому подобные) и т.п. Более предпочтительные примеры включают алкил (например, C_1-6 алкил, такой как метил и т.д., и тому подобные), алкенил (например, C_2-6 алкенил, такой как винил и т.д., и тому подобные) и т.п. "Алкил", "алкенил", "алкинил", "циклоалкил" и "арил" могут содержать, например, 1-5, предпочтительно 1-3, заместителей, которые может содержать вышеуказанная «углеводородная группа», и т.п.

Предпочтительные примеры заместителя “амино, необязательно содержащего заместитель(и)” для R³ включают 1 или 2 заместителя, выбранных из низшего алкила, необязательно содержащего заместитель(и), арила, необязательно содержащего заместитель(и), и т.п. Более предпочтительно, используют один низший алкил, необязательно содержащий заместитель(и). В качестве “низшего алкила” используют, например, C_1-6 алкил, такой как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил и т.д., и тому подобные. “Низший алкил” может содержать, например, 1-3 заместителя, которые может содержать вышеуказанная «углеводородная группа», и т.п. В качестве "арила" используют, например, С_6-10 арил, такой как фенил и т.д., и тому подобные. "Арил" может содержать, например, 1-5, предпочтительно 1-3, заместителей (предпочтительно, атом галогена, такой как фтор, хлор и т.д.; C_1-6 алкокси, такой как метокси, этокси и т.д., и тому подобные), которые может содержать вышеуказанная "углеводородная группа", и т.п. В качестве “амино, необязательно содержащего заместитель(и)” широко используют, например, С_6-10 ариламино (например, фениламино и т.п.), необязательно содержащий 1-3 C_1-6 алкокси (например, метокси и т.п.) или моно- или ди-С_1-6 алкиламино (например, метиламино, этиламино, пропиламино, изопропиламино, бутиламино, трет-бутиламино, диметиламино, диэтиламино, N-этил-N-метиламино и т.п.) и тому подобные.

Предпочтительные примеры “гидрокси, необязательно содержащего заместитель” для R³ включают гидрокси, C_1-6 алкокси (например, метокси, этокси, пропокси, изопропокси и т.п.), необязательно содержащий заместитель(и), C_2-6 алкенилокси (например, винилокси и т.п.), необязательно содержащий заместитель(и), C_2-6 алкинилокси (например, этинилокси и т.п.), необязательно содержащий заместитель(и), C_3-6 циклоалкилокси (например, циклопропилокси, циклобутилокси, циклопентилокси, циклогексилокси и т.п.), необязательно содержащий заместитель(и), C_6-14 арилокси (например, фенокси и т.п.), необязательно содержащий заместитель(и), и т.п. Более предпочтительные примеры включают гидрокси, C_1-6 алкокси (например, метокси и т.п.), необязательно содержащий заместитель(и), C_6-14 арилокси (например, фенокси и т.п.), необязательно содержащий заместитель(и), и т.п. “C_1-6 алкокси”, “C_2-6 алкенилокси”, “C_2-6 алкинилокси”, “C_3-6 циклоалкилокси” и “C_6-14 арилокси” могут содержать, например, 1-5, предпочтительно 1-3, заместителей (предпочтительно, атом галогена, такой как хлор, фтор и т.д.; C_1-6 алкокси, такой как метокси, этокси и т.д., и тому подобные), которые может содержать вышеуказанная "углеводородная группа", и т.п.

Предпочтительные примеры “меркапто, необязательно содержащего заместитель” для R³ включают меркапто, C_1-6 алкилтио (например, метилтио, этилтио, пропилтио, изопропилтио и т.п.), необязательно содержащий заместитель(и), C_2-6 алкенилтио (например, винилтио и т.п.), необязательно содержащий заместитель(и), C_2-6 алкинилтио (например, этинилтио и т.п.), необязательно содержащий заместитель(и), C_3-6 циклоалкилтио (например, циклопропилтио, циклобутилтио, циклопентилтио, циклогексилтио и т.п.), необязательно содержащий заместитель(и), C_6-14 арилтио (например, фенилтио и т.п.), необязательно содержащий заместитель(и), и т.п. Более предпочтительные примеры включают меркапто, C_1-6 алкилтио (например, метилтио и т.п.), необязательно содержащий заместитель(и), C_6-14 арилтио (например, фенилтио и т.п.), необязательно содержащий заместитель(и), и т.п. “C_1-6 алкилтио”, “C_2-6 алкенилтио”, “C_2-6 алкинилтио”, “C_3-6 циклоалкилтио” и “C_6-14 арилтио” могут содержать, например, 1-5, предпочтительно 1-3, заместителей (предпочтительно, атом галогена, такой как хлор, фтор и т.д.; C_1-6 алкокси, такой как метокси, этокси и т.д., и тому подобные), которые может содержать вышеуказанная "углеводородная группа", и т.п.

Предпочтительные примеры “гетероциклической группы” “гетероциклической группы, необязательно содержащей заместитель(и)” для R³ включают 5- или 6-членную гетероциклическую группу, содержащую помимо атома углерода 1-3 гетероатома, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, и т.п. В частности, используют, например, 1-, 2- или 3-пирролидинил, 2- или 4-имидазолинил, 2-, 3- или 4-пиразолидинил, пиперидино, 2-, 3- или 4-пиперидил, 1- или 2-пиперазинил, морфолинил, 2- или 3-тиенил, 2-, 3- или 4-пиридил, 2- или 3-фурил, пиразинил, 2-пиримидинил, 3-пирролил, 3-пиридазинил, 3-изотиазолил, 3-изоксазолил и т.п. Конкретно, предпочтительно используют 6-членную азотсодержащую гетероциклическую группу (например, пиридил и т.п.) и т.п. Предпочтительные примеры заместителя “гетероциклической группы, необязательно содержащей заместитель(и)” для R³ включают атом галогена (например, хлор, фтор и т.п.), C_1-6 алкил (например, метил, этил и т.п.), C_1-6 алкокси (например, метокси, этокси и т.п.), С_7-12 аралкилоксикарбонил (например, бензилоксикарбонил и т.п.), амино, моно-С_1-6 алкиламино (например, метиламино, этиламино и т.п.), ди-С_1-6 алкиламино (например, диметиламино, диэтиламино и т.п.) и т.п.

R³ предпочтительно является атомом водорода, C_1-6 алкилом, необязательно содержащим заместитель(и), C_2-6 алкенилом, необязательно содержащим заместитель(и), амино, необязательно содержащим заместитель(и), или подобным. Более предпочтительные примеры включают атом водорода, C_1-6 алкил, необязательно содержащий заместитель(и), и т.п.

В качестве более предпочтительных примеров для R³ могут быть указаны (i) атом водорода, (ii) C_1-6 алкил, необязательно содержащий 1-5 заместителей, выбранных из атома галогена и C_1-6 алкокси, (iii) С_6-10 арил-C_1-6 алкил, необязательно содержащий 1-5 заместителей, выбранных из атома галогена, нитро, циана, гидрокси, необязательно галогенированного C_1-6 алкила, необязательно галогенированного C_1-6 алкокси, амино, моно-С_1-6 алкиламино, ди-С_1-6 алкиламино, карбокси, C_1-6 алкилкарбонила, C_1-6 алкоксикарбонила, карбамоила, моно-С_1-6 алкилкарбамоила, ди-С_1-6 алкилкарбамоила, С_6-10 арилкарбамоила, С_6-10 арила, С_6-10 арилокси и необязательно галогенированного C_1-6 алкилкарбониламино, и т.п.

R³ предпочтительно является, например, (i) атомом водорода, (ii) C_1-6 алкилом, необязательно содержащим заместитель(и), (iii) C_3-6 циклоалкилом, (iv) C_6-14 арилом, (v) гидрокси, необязательно содержащим заместитель, (vi) меркапто, необязательно содержащим заместитель, (vii) амино, необязательно содержащим заместитель(и), или подобным. Более предпочтительные примеры включают (i) атом водорода, (ii) C_1-6 алкил, необязательно содержащий 1-3 заместителя, выбранных из фенила, гидрокси, атома галогена, C_1-6 алкилированного карбонила, C_7-13 аралкилокси, пиридила и т.п., (iii) C_3-6 циклоалкил, (iv) фенил, (v) C_1-6 алкокси, (vi) меркапто, (vii) C_1-6 алкилтио, (viii) моно- или ди-С_1-6 алкиламино и т.п.

В вышеуказанных формулах R^4a и R^4b являются одинаковыми или различными и каждый является атомом водорода, атомом галогена, углеводородной группой, необязательно содержащей заместитель(и), амино, необязательно содержащим заместитель(и), гидрокси, необязательно содержащим заместитель, меркапто, необязательно содержащим заместитель, или гетероциклической группой, необязательно содержащей заместитель(и).

“Атом галогена” для R^4a или R^4b предпочтительно является фтором, хлором или бромом.

Предпочтительные примеры “углеводородной группы, необязательно содержащей заместитель(и)” для R^4a или R^4b включают подобные “углеводородной группе, необязательно содержащей заместитель(и)” для R³.

Предпочтительные примеры “амино, необязательно содержащего заместитель(и)” для R^4a или R^4b включают подобные “амино, необязательно содержащему заместитель(и)” для R³.

Предпочтительные примеры “гидрокси, необязательно содержащего заместитель” для R^4a или R^4b включают гидрокси, C_1-6 алкокси (например, метокси, этокси, пропокси, изопропокси и т.п.), необязательно содержащий заместитель(и), C_2-6 алкенилокси (например, винилокси и т.п.), необязательно содержащий заместитель(и), C_2-6 алкинилокси (например, этинилокси и т.п.), необязательно содержащий заместитель(и), C_3-6 циклоалкилокси (например, циклопропилокси, циклобутилокси, циклопентилокси, циклогексилокси и т.п.), необязательно содержащий заместитель(и), C_6-14 арилокси (например, фенокси и т.п.), необязательно содержащий заместитель(и), и т.п. Более предпочтительные примеры включают гидрокси, C_1-6 алкокси (например, метокси и т.п.), необязательно содержащий заместитель(и), C_6-14 арилокси (например, фенокси и т.п.), необязательно содержащий заместитель(и), и т.п. “C_1-6 алкокси”, “C_2-6 алкенилокси”, “C_2-6 алкинилокси”, “C_3-6 циклоалкилокси” и “C_6-14 арилокси” могут содержать, например, 1-5, предпочтительно 1-3, заместителей (предпочтительно, атом галогена, такой как хлор, фтор и т.д.; C_1-6 алкокси, такой как метокси, этокси и т.д., и тому подобные), которые может содержать вышеуказанная "углеводородная группа", и т.п.

Предпочтительные примеры “меркапто, необязательно содержащего заместитель” для R^4a или R^4b включают меркапто, C_1-6 алкилтио (например, метилтио, этилтио, пропилтио, изопропилтио и т.п.), необязательно содержащий заместитель(и), C_2-6 алкенилтио (например, винилтио и т.п.), необязательно содержащий заместитель(и), C_2-6 алкинилтио (например, этинилтио и т.п.), необязательно содержащий заместитель(и), C_3-6 циклоалкилтио (например, циклопропилтио, циклобутилтио, циклопентилтио, циклогексилтио и т.п.), необязательно содержащий заместитель(и), C_6-14 арилтио (например, фенилтио и т.п.), необязательно содержащий заместитель(и), и т.п. Более предпочтительные примеры включают меркапто, C_1-6 алкилтио (например, метилтио и т.п.), необязательно содержащий заместитель(и), C_6-14 арилтио (например, фенилтио и т.п.), необязательно содержащий заместитель(и), и т.п. “C_1-6 алкилтио”, “C_2-6 алкенилтио”, “C_2-6 алкинилтио”, “C_3-6 циклоалкилтио” и “C_6-14 арилтио” могут содержать, например, 1-5, предпочтительно 1-3, заместителей (предпочтительно, атом галогена, такой как хлор, фтор и т.д.; C_1-6 алкокси, такой как метокси, этокси и т.д., и тому подобные), которые может содержать вышеуказанная "углеводородная группа", и т.п.

Предпочтительные примеры “гетероциклической группы, необязательно содержащей заместитель(и)” для R^4a или R^4b включают подобные “гетероциклической группе, необязательно содержащей заместитель(и)”, приведенные в качестве примеров заместителей, которые может содержать “6-членное кольцо, необязательно содержащее заместитель(и)” для кольца B.

Предпочтительные примеры R^4a включают атом водорода, атом галогена, гидрокси, необязательно содержащий заместитель, C_1-6 алкил, необязательно содержащий заместитель(и), и т.п. Более предпочтительно, R^4a является атомом водорода или атомом галогена и, конкретно, предпочтительно атомом водорода.

Предпочтительные примеры R^4b включают атом водорода, атом галогена, гидрокси, необязательно содержащий заместитель, C_1-6 алкил, необязательно содержащий заместитель(и), и т.п. Более предпочтительно, R^4b является атомом водорода или атомом галогена и, конкретно, предпочтительно атомом водорода.

В вышеуказанных формулах X является атомом кислорода или атомом серы.

В качестве формулы (I) может быть указана, например, следующая формула

в которой каждый символ является таким, как определено выше.

Предпочтительные примеры соединения (I) включают соединение, представленное формулой

в которой каждый символ является таким, как определено выше, и т.п.

Более предпочтительные примеры соединения (I) включают соединение, представленное формулой

в которой каждый символ является таким, как определено выше, и т.п.

Более предпочтительные примеры соединения (I) включают соединение, представленное формулой

в которой каждый символ является таким, как определено выше, и т.п.

Особенно предпочтительные примеры соединения (I) включают соединение, представленное формулой

в которой каждый символ является таким, как определено выше, и т.п.

Предпочтительные примеры соединения (I) включают следующие соединения и т.п.

[Соединение А]

Соединение по формуле (I'), в которой

R¹ представляет C_1-6 алкил, необязательно содержащий заместитель(и), C_3-6 циклоалкил, необязательно содержащий заместитель(и), или C_2-6 алкенил, необязательно содержащий заместитель(и);

R² представляет атом водорода, углеводородную группу, необязательно содержащую заместитель(и), или гетероциклическую группу, необязательно содержащую заместитель(и);

R³ представляет атом водорода, C_1-6 алкил, необязательно содержащий заместитель(и), C_2-6 алкенил, необязательно содержащий заместитель(и), или амино, необязательно содержащий заместитель(и);

R^4a и R^4b являются одинаковыми или различными, и каждый является атомом водорода, атомом галогена, гидроксигруппой, необязательно содержащей заместитель, или C_1-6 алкилом, необязательно содержащим заместитель(и);

R⁵ представляет атом водорода или C_1-6 алкил, необязательно содержащий заместитель(и); и

R⁶ представляет атом водорода или C_1-6 алкил, необязательно содержащий заместитель(и), или его соль.

[Соединение B]

Соединение по формуле (I'), в которой

R¹ представляет

(i) (a) C_1-6 алкил, (b) C_2-6 алкенил, (c) C_2-6 алкинил, (d) C_3-6 циклоалкил или (e) C_6-14 арил, каждый из которых необязательно содержит 1-5 заместителей, выбранных из группы заместителей A,

(ii) амино, необязательно содержащий 1 или 2 заместителя, выбранных из (a) C_1-6 алкила, (b) C_2-6 алкенила, (c) C_2-6 алкинила, (d) C_3-6 циклоалкила и (e) C_6-14 арила, каждый из которых необязательно содержит 1-5 заместителей, выбранных из группы заместителей A, или

(iii) 5-14-членная гетероциклическая группа, содержащая помимо атома углерода 1-3 гетероатома, выбранных из атома кислорода, атома серы и атома азота, который необязательно содержит 1-5 заместителей, выбранных из группы заместителей B;

R² представляет

(i) атом водорода,

(ii) атом галогена,

(iii) (a) C_1-6 алкил, (b) C_2-6 алкенил, (c) C_2-6 алкинил, (d) C_3-6 циклоалкил или (e) C_6-14 арил, каждый из которых необязательно содержит 1-5 заместителей, выбранных из группы заместителей A, или

(iv) 5-14-членная гетероциклическая группа, содержащая помимо атома углерода 1-3 гетероатома, выбранных из атома кислорода, атома серы и атома азота, который необязательно содержит 1-5 заместителей, выбранных из группы заместителей B;

R³ предсталяет

(i) атом водорода,

(ii) (a) C_1-6 алкил, (b) C_2-6 алкенил, (c) C_2-6 алкинил, (d) C_3-6 циклоалкил или (e) C_6-14 арил, каждый из которых необязательно содержит 1-5 заместителей, выбранных из группы заместителей A,

(iii) амино, необязательно содержащий 1 или 2 заместителя, выбранных из (a) C_1-6 алкила, (b) C_2-6 алкенила, (c) C_2-6 алкинила, (d) C_3-6 циклоалкила и (e) C_6-14 арила, каждый из которых необязательно содержит 1-5 заместителей, выбранных из группы заместителей A,

(iv) (1) гидрокси или (2) (a) C_1-6 алкокси, (b) C_2-6 алкенилокси, (c) C_2-6 алкинилокси, (d) C_3-6 циклоалкилокси или (e) C_6-14 арилокси, каждый из которых необязательно содержит 1-5 заместителей, выбранных из группы заместителей A,

(v) (1) меркапто или (2) (a) C_1-6 алкилтио, (b) C_2-6 алкенилтио, (c) C_2-6 алкинилтио, (d) C_3-6 циклоалкилтио или (e) C_6-14 арилтио, каждый из которых необязательно содержит 1-5 заместителей, выбранных из группы заместителей A, или

(vi) 5-14-членная гетероциклическая группа, содержащая помимо атома углерода 1-3 гетероатома, выбранных из атома кислорода, атома серы и атома азота, необязательно содержащего 1-5 заместителей, выбранных из группы заместителей B;

R^4a и R^4b являются одинаковыми или различными, и каждый является

(i) атомом водорода,

(ii) атомом галогена,

(iii) (a) C_1-6 алкилом, (b) C_2-6 алкенилом, (c) C_2-6 алкинилом, (d) C_3-6 циклоалкилом или (e) C_6-14 арилом, каждый из которых необязательно содержит 1-5 заместителей, выбранных из группы заместителей A,

(iv) амином, необязательно содержащим 1 или 2 заместителя, выбранных из (a) C_1-6 алкила, (b) C_2-6 алкенила, (c) C_2-6 алкинила, (d) C_3-6 циклоалкила и (e) C_6-14 арила, каждый из которых необязательно содержит 1-5 заместителей, выбранных из группы заместителей A,

(v) (1) гидрокси или (2) (a) C_1-6 алкокси, (b) C_2-6 алкенилокси, (c) C_2-6 алкинилокси, (d) C_3-6 циклоалкилокси или (e) C_6-14 арилокси, каждый из которых необязательно содержит 1-5 заместителей, выбранных из группы заместителей A, или

(vi) (1) меркапто или (2) (a) C_1-6 алкилтио, (b) C_2-6 алкенилтио, (c) C_2-6 алкинилтио, (d) C_3-6 циклоалкилтио или (e) C_6-14 арилтио, каждый из которых необязательно содержит 1-5 заместителей, выбранных из группы заместителей A;

R⁵ является

(i) атомом водорода,

(ii) атомом галогена,

(iii) (a) C_1-6 алкилом, (b) C_2-6 алкенилом, (c) C_2-6 алкинилом, (d) C_3-6 циклоалкилом или (e) C_6-14 арилом, каждый из которых необязательно содержит 1-5 заместителей, выбранных из группы заместителей A,

(iv) амино, необязательно содержащим 1 или 2 заместителя, выбранных из (a) C_1-6 алкила, (b) C_2-6 алкенила, (c) C_2-6 алкинила, (d) C_3-6 циклоалкила и (e) C_6-14 арила, каждый из которых необязательно содержит 1-5 заместителей, выбранных из группы заместителей A,

(v) (1) гидрокси или (2) (a) C_1-6 алкокси, (b) C_2-6 алкенилокси, (c) C_2-6 алкинилокси, (d) C_3-6 циклоалкилокси или (e) C_6-14 арилокси, каждый из которых необязательно содержит 1-5 заместителей, выбранных из группы заместителей A, или

(vi) (1) меркапто или (2) (a) C_1-6 алкилтио, (b) C_2-6 алкенилтио, (c) C_2-6 алкинилтио, (d) C_3-6 циклоалкилтио или (e) C_6-14 арилтио, каждый из которых необязательно содержит 1-5 заместителей, выбранных из группы заместителей A;

R⁶ является

(i) атомом водорода или

(ii) (a) C_1-6 алкилом, (b) C_2-6 алкенилом, (c) C_2-6 алкинилом, (d) C_3-6 циклоалкилом или (e) C_6-14 арилом, каждый из которых необязательно содержит 1-5 заместителей, выбранных из группы заместителей A; и

X является атомом кислорода или атомом серы, или его соль.

[Соединение C]

Соединение по формуле (I'), в которой

R¹ представляет C_1-6 алкил, C_3-6 циклоалкил или C_2-6 алкенил, каждый из которых необязательно содержит 1-5 заместителей, выбранных из группы заместителей A;

R² представляет (i) атом водорода, (ii) (a) C_1-6 алкил, (b) C_2-6 алкенил, (c) C_2-6 алкинил, (d) C_3-6 циклоалкил или (e) C_6-14 арил, каждый из которых необязательно содержит 1-5 заместителей, выбранных из группы заместителей A, или (iii) 6-членная азотсодержащая гетероциклическая группа (например, пиридил и т.п.), необязательно содержащая 1-5 заместителей, выбранных из заместителя B;

R³ представляет

(i) атом водорода, (ii) (a) C_1-6 алкил или (b) C_2-6 алкенил, каждый из которых необязательно содержит 1-5 заместителей, выбранных из группы заместителей A, или (iii) амино, необязательно содержащий 1 или 2 заместителя, выбранных из (a) C_1-6 алкила, (b) C_2-6 алкенила, (c) C_2-6 алкинила, (d) C_3-6 циклоалкила и (e) C_6-14 арила, каждый из которых необязательно содержит 1-5 заместителей, выбранных из группы заместителей A;

R^4a и R^4b являются одинаковыми или различными, и каждый является (i) атомом водорода, (ii) атомом галогена, (iii) гидрокси, необязательно замещенным C_1-6 алкилом, необязательно содержащим 1-5 заместителей, выбранных из группы заместителей A, или (iv) C_1-6 алкилом, необязательно содержащим 1-5 заместителей, выбранных из группы заместителей A;

R⁵ представляет (i) атом водорода или (ii) C_1-6 алкил, необязательно содержащий 1-5 заместителей, выбранных из группы заместителей A;

R⁶ представляет (i) атом водорода или (ii) C_1-6 алкил, необязательно содержащий 1-5 заместителей, выбранных из группы заместителей A; и

X является атомом кислорода или атомом серы, или его соль.

[Соединение D]

Соединение по формуле (I'), в которой

R¹ представляет C_1-6 алкил, необязательно содержащий заместитель(и) (например, 1-5 заместителей, выбранных из группы заместителей A);

R² представляет атом водорода;

R³ представляет атом водорода или C_1-6 алкил, необязательно содержащий заместитель(и) (например, 1-5 заместителей, выбранных из группы заместителей A);

R^4a и R^4b являются одинаковыми или различными, и каждый является атомом водорода или атомом галогена;

R⁵ представляет атом водорода или C_1-6 алкил, необязательно содержащий заместитель(и) (например, 1-5 заместителей, выбранных из группы заместителей A); и

R⁶ представляет атом водорода, или его соль.

[Соединение E]

Соединение по формуле (I'), в которой

R¹ представляет C_1-6 алкил, необязательно содержащий 1-5 заместителей, выбранных из группы, состоящей из атома галогена, нитро, циано, гидрокси, необязательно галогенированного C_1-6 алкокси, C_7-13 аралкилокси, амино, моно-С_1-6 алкиламино, ди-С_1-6 алкиламино, карбокси, C_1-6 алкилкарбонила, C_1-6 алкоксикарбонила, карбамоила, моно-С_1-6 алкилкарбамоила, ди-С_1-6 алкилкарбамоила, С_6-10 арилкарбамоила, С_6-10 арила (например, фенила), С_6-10 арилокси, C_1-6 алкилкарбониламино, C_1-6 алкилкарбонилокси и гетероциклической группы (например, 5- или 6-членной гетероциклической группы, содержащей помимо атома углерода 1-3 гетероатома, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы; например, пиридил и т.п.) (далее в настоящем описании используется аббревиатура "группа заместителей C");

R² представляет атом водорода;

R³ представляет атом водорода или C_1-6 алкил, необязательно содержащий 1-5 заместителей, выбранных из группы заместителей C;

R^4a и R^4b являются одинаковыми или различными, и каждый является атомом водорода или атомом галогена;

R⁵ представляет атом водорода или C_1-6 алкил, необязательно содержащий 1-5 заместителей, выбранных из группы заместителей C; и

R⁶ представляет атом водорода, или его соль.

[Соединение F]

Соединение, представленное формулой

в которой R^1a представляет (a) C_1-6 алкил, необязательно содержащий 1-3 заместителя, выбранных из C_1-6 алкилкарбонилокси, гидрокси и атома галогена, (b) C_3-6 циклоалкил, (c) фенил или (d) моно- или ди-С_1-6 алкиламино;

R^2a представляет атом водорода или C_1-6 алкил;

R^2b представляет атом водорода или гидрокси;

R^3a представляет (a) атом водорода, (b) C_1-6 алкил, необязательно содержащий 1-3 заместителя, выбранных из фенила, гидрокси, атома галогена, C_1-6 алкилкарбонил, C_7-13 аралкилокси и пиридил, (c) C_3-6 циклоалкил, (d) фенил, (e) C_1-6 алкокси, (f) меркапто, (g) C_1-6 алкилтио или (h) моно- или ди-С_1-6 алкиламино, или его соль.

Предпочтительные конкретные примеры соединения (I) включают

N-[2-(2-метил-6,7-дигидро-8Н-индено[5,4-d][1,3]оксазол-8-илиден)этил]ацетамид,

N-[2-(2-метил-6Н-индено[5,4-d][1,3]оксазол-8-ил)этил]ацетамид,

N-[2-(2-метил-6,7-дигидро-8Н-индено[5,4-d][1,3]оксазол-8-илиден)этил]пропионамид,

N-{2-[2-(4-фенилбутил)-6,7-дигидро-8H-индено[5,4-d][1,3]оксазол-8-илиден]этил}ацетамид,

N-[2-(2-метил-6,7-дигидро-8Н-индено[5,4-d][1,3]тиазол-8-илиден)этил]ацетамид,

N-[2-(2-метил-7,8-дигидро-6Н-индено[5,4-d][1,3]оксазол-8-ил)этил]ацетамид,

(R)-N-[2-(2-метил-7,8-дигидро-6Н-индено[5,4-d][1,3]оксазол-8-ил)этил]ацетамид,

(S)-N-[2-(2-метил-7,8-дигидро-6Н-индено[5,4-d][1,3]оксазол-8-ил)этил]ацетамид,

N-[2-(2-метил-7,8-дигидро-6Н-индено[5,4-d][1,3]оксазол-8-ил)этил]пропионамид,

(R)-N-[2-(2-метил-7,8-дигидро-6Н-индено[5,4-d][1,3]оксазол-8-ил)этил]пропионамид,

(S)-N-[2-(2-метил-7,8-дигидро-6Н-индено[5,4-d][1,3]оксазол-8-ил)этил]пропионамид,

N-[2-(2-метил-7,8-дигидро-6Н-индено[5,4-d][1,3]тиазол-8-ил)этил]ацетамид,

(R)-N-[2-(2-метил-7,8-дигидро-6Н-индено[5,4-d][1,3]тиазол-8-ил)этил]ацетамид,

(S)-N-[2-(2-метил-7,8-дигидро-6Н-индено[5,4-d][1,3]тиазол-8-ил)этил]ацетамид,

N-[2-(2-этил-7,8-дигидро-6Н-индено[5,4-d][1,3]оксазол-8-ил)этил]ацетамид,

(R)-N-[2-(2-этил-7,8-дигидро-6Н-индено[5,4-d][1,3]оксазол-8-ил)этил]ацетамид,

(S)-N-[2-(2-этил-7,8-дигидро-6Н-индено[5,4-d][1,3]оксазол-8-ил)этил]ацетамид,

N-[2-(2-метокси-7,8-дигидро-6Н-индено[5,4-d][1,3]оксазол-8-ил)этил]ацетамид,

(R)-N-[2-(2-метокси-7,8-дигидро-6Н-индено[5,4-d][1,3]оксазол-8-ил)этил]ацетамид,

(S)-N-[2-(2-метокси-7,8-дигидро-6Н-индено[5,4-d][1,3]оксазол-8-ил)этил]ацетамид или их соль и т.п.

В качестве соли соединения (I) используют, например, фармакологически приемлемую соль и т.п. Например, могут быть указаны соль неорганического основания, соль органического основания, соль неорганической кислоты, соль органической кислоты, соль основной или кислой аминокислоты и т.п. Предпочтительные примеры солей неорганического основания включают соль щелочного металла, такую как соль натрия, соль калия и т.п., соль щелочноземельного металла, такую как соль кальция, соль магния и т.п., и соль алюминия, соль аммония и т.п. Предпочтительные примеры солей органического основания включают соли триметиламина, триэтиламина, пиридина, пиколина, 2,6-лутидина, этаноламина, диэтаноламина, триэтаноламина, циклогексиламина, дициклогексиламина, N,N'-дибензилэтилендиамина и т.п. Предпочтительные примеры солей неорганической кислоты включают соли хлористоводородной кислоты, бромистоводородной кислоты, азотной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты и т.п. Предпочтительные примеры солей органической кислоты включают соли муравьиной кислоты, уксусной кислоты, трифторуксусной кислоты, фталевой кислоты, фумаровой кислоты, щавелевой кислоты, винной кислоты, малеиновой кислоты, лимонной кислоты, янтарной кислоты, яблочной кислоты, метансульфоновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты, п-толуолсульфоновой кислоты и т.п. Предпочтительные примеры солей основной аминокислоты включают соли аргинина, лизина, орнитина и т.п., и предпочтительные примеры солей кислой аминокислоты включают соли аспарагиновой кислоты, глутаминовой кислоты и т.п. Среди них предпочтительна фармацевтически приемлемая соль. Их примеры, когда соединение (I) содержит основную функциональную группу, включают соли неорганической кислоты, такой как соляная кислота, бромистоводородная кислота, азотная кислота, серная кислота, фосфорная кислота и т.п., и соли органической кислоты, такой как уксусная кислота, фталевая кислота, фумаровая кислота, винная кислота, малеиновая кислота, лимонная кислота, янтарная кислота, метансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота и т.п. Их примеры, когда соединение (I) содержит кислотную функциональную группу, включают соли щелочных металлов, такие как соль натрия, соль калия и т.п., соли щелочноземельных металлов, такие как соль кальция, соль магния и т.п., соль аммония и т.п.

Способы получения соединения (I) по настоящему изобретению описаны ниже.

Соединение (I) по настоящему изобретению может быть получено, например, способом, проиллюстрированным следующей схемой реакций или способом, аналогичным этому и подобными. Соединения (II)-(XXX) в схемах включают их соли. В качестве соли используют, например, соль, подобную соли соединения (I), и т.п.

Соединение, полученное в каждой стадии, может быть непосредственно использовано в качестве реакционной смеси или сырья для следующей реакции. Соединение может быть выделено из реакционной смеси традиционным методом и может быть легко очищено средствами разделения, такими как перекристаллизация, дистилляция, хроматография и т.п.

Далее показаны схемы реакций, на которых каждый символ соединения является таким, как определено выше.

(Реакция 1)

Ureation - получение производного мочевины.

Соединение (II) может быть получено способом, известным по существу, например способами, описанными в J. Chem. Soc., Vol. 71, p. 3523 (1949), J. Chem. Res. Miniprint, Vol. 11, p. 2544 (1995) и т.п., или аналогичным способом.

Соединение (VII) может быть получено способом, известным по существу, например способами, описанными в J. Chem. Soc., Vol. 123, p. 1469 (1923), J. Med. Chem., Vol. 46, p. 399 (2003) и т.п., или аналогичным способом.

Соединение (IX') может быть легко получено из коммерчески доступных соединений или также может быть получено способом, известным по существу, или аналогичным способом.

Если соединение в схемах коммерчески доступно, можно непосредственно использовать коммерчески доступный продукт.

Соединение (III) может быть получено путем реакции соединения (II) с нитрующим агентом. В качестве нитрующего агента могут быть указаны, например, нитраты металлов, такие как нитрат натрия, нитрат калия и т.п., азотно-уксусный ангидрид, азотный ангидрид, соль нитрония, азотная кислота, нитрующая кислотная смесь (смесь азотной кислоты и серной кислоты), и их смеси. Нитрующий агент используют в количестве приблизительно 0,8-20 моль, предпочтительно приблизительно 1,0-2,0 моль, по отношению к 1 молю соединения (II). При использовании азотной кислоты, нитрующей кислотной смеси и т.п. в качестве агентов нитрования их также можно использовать в избытке в качестве растворителей для реакций. Эту реакцию преимущественно проводят с использованием растворителя, инертного в отношении реакции. Наряду с тем, что растворитель, в частности, не ограничен во время протекания реакции, предпочтительны, например, растворители, такие как спирты (например, метанол, этанол, 1-пропанол, 2-пропанол, трет-бутиловый спирт и т.п.), простые эфиры (например, диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, дифениловый эфир, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан и т.п.), ароматические углеводороды (например, бензол, толуол, ксилол и т.п.), насыщенные углеводороды (например, циклогексан, гексан и т.п.), амиды (например, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, гексаметилфосфорный триамид и т.п.), галогенированные углеводороды (например, дихлорметан, хлороформ, четыреххлористый углерод, 1,2-дихлорэтан и т.п.), нитрилы (например, ацетонитрил, пропионитрил и т.п.), сульфоксиды (например, диметилсульфоксид и т.п.), ангидриды кислот (например, уксусный ангидрид и т.п.), органические кислоты (например, муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, трифторуксусная кислота, метансульфоновая кислота и т.п.), неорганические кислоты (например, серная кислота и т.п.) и т.п., или смешанный растворитель на их основе и т.п. Продолжительность реакции составляет, как правило, 10 минут - 24 часа, предпочтительно 30 минут - 12 часов. Температура реакции, как правило, -20°C - 150°C, предпочтительно0°C - 80°C.

Гидроксильная группа соединения (III) при желании может быть защищена посредством защитной группы. В качестве защитной группы может быть указана группа, представленная как P¹ [где P¹ является i) атомом водорода, ii) C_1-6 алкилом, необязательно содержащим заместитель(и) (например, метилом, этилом и т.п.), C_7-10 аралкилом (например, бензилом, п-метоксибензилом и т.п.), iii) C_1-6 алкилкарбонилом, необязательно содержащим заместитель(и) (например, ацетилом, пропионилом и т.п.), бензоилом, C_1-6 алкоксикарбонилом (например, метоксикарбонилом, этоксикарбонилом, трет-бутоксикарбонилом (Boc) и т.п.), аллилоксикарбонилом (Aloc), феноксикарбонилом, флюоренилметилоксикарбонилом (Fmoc), C_7-10 аралкилкарбонилом (например, бензилкарбонилом и т.п.), C_7-10 аралкилоксикарбонилом (например, бензилоксикарбонилом (Z) и т.п.) или iv) C_1-6 алкилсилилом, необязательно содержащим заместитель(и) (например, триэтилсилил, трет-бутилдиметилсилил и т.п.), или подобным. В качестве этих заместителей могут быть указаны 1-3 заместителя, выбранных из фенила, атома галогена (например, фтора, хлора, брома, йода и т.п.), C_1-6 алкилкарбонила (например, метилкарбонила, этилкарбонила, бутилкарбонила и т.п.), нитро и т.п.], и т.п. Защитная группа может быть введена способом, известным по существу, например способом, описанным в Wiley-Interscience, 1999 “Protective Groups in Organic synthesis, 3rd Ed.” (Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts) и т.п.

Соединение (IV) может быть получено путем проведения реакции восстановления соединения (III). Реакцию восстановления, как правило, проводят традиционным способом с использованием восстанавливающего агента. В качестве восстанавливающего агента могут быть указаны, например, гидриды металлов, такие как гидрид алюминия, гидрид диизобутилалюминия, гидрид трибутилолова и т.п., металлогидридные комплексные соединения, такие как цианоборгидрид натрия, триацетоксиборгидрид натрия, боргидрид натрия, алюмогидрид лития и т.п., комплексы боргидрида, такие как комплекс боргидрид-тетрагидрофуран, комплекс диметилсульфид-боргидрид и т.п., алкилборгидриды, такие как гексилборгидрид, дисиамилборгидрид и т.п., диборгидрид, металлы, такие как цинк, алюминий, олово, железо и т.п., щелочной металл (например, натрий, литий соединение и т.д.)/жидкий аммиак (восстановление Берча), и т.п. Используемое количество восстанавливающего агента соответствующим образом определяют в зависимости от типа восстанавливающего агента. Например, используемое количество гидрида металла, металлогидридного комплексного соединения, комплекса боргидрида, алкилборгидрида или диборгидрида составляет приблизительно 0,25-10 моль, предпочтительно приблизительно 0,5-5 моль на 1 моль соединения (III), и используемое количество металлов (включая щелочной металл, используемый при восстановлении Берча) составляет приблизительно 1,0-20 моль, предпочтительно приблизительно 1,0-5,0 моль на 1 моль соединения (III). Эту реакцию преимущественно проводят с использованием растворителя, инертного к реакции. Наряду с тем, что растворитель, в частности, не ограничен во время протекания реакции, предпочтительны, например, растворители, такие как спирты (например, метанол, этанол, 1-пропанол, 2-пропанол, трет-бутиловый спирт и т.п.), простые эфиры (например, диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, дифениловый эфир, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан и т.п.), ароматические углеводороды (например, бензол, толуол, ксилол и т.п.), насыщенные углеводороды (например, циклогексан, гексан и т.п.), амиды (например, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, гексаметилфосфорный триамид и т.п.), галогенированные углеводороды (например, дихлорметан, хлороформ, четыреххлористый углерод, 1,2-дихлорэтан и т.п.), органические кислоты (например, муравьиная кислота, уксусная кислота, пропановая кислота, трифторуксусная кислота, метансульфоновая кислота и т.п.), вода и т.п., или смешанный растворитель на их основе и т.п. Наряду с тем, что продолжительность реакции изменяется в зависимости от используемых реагента и растворителя, как правило, она составляет 10 минут - 100 часов, предпочтительно 30 минут - 50 часов. Температура реакции, как правило, -20°C - 100°C, предпочтительно 0°C - 80°C.

Реакция восстановления соединения (III) может быть выполнена путем реакции гидрирования. В случае реакции гидрирования используют, например, катализатор, такой как палладированный уголь, оксид платины(IV), никель Ренея, кобальт Ренея и т.п., и тому подобные. Используемое количество катализатора составляет приблизительно 1,0-2000% масс., предпочтительно приблизительно 10-300% масс., по отношению к соединению (III). Различные источники водорода также можно применять вместо газообразного водорода. В качестве “источника водорода” используют муравьиную кислоту, формиат аммония, формиат триэтиламмония, фосфинат натрия, гидразин и т.п. Используемое количество источника водорода составляет приблизительно 1,0-10 моль, предпочтительно приблизительно 1,0-5,0 моль на 1 моль соединения (III). Эту реакцию преимущественно проводят с использованием растворителя, инертного к реакции. Например, предпочтительны растворители, такие как спирты (например, метанол, этанол, 1-пропанол, 2-пропанол, трет-бутиловый спирт и т.п.), простые эфиры (например, диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, дифениловый эфир, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан и т.п.), ароматические углеводороды (например, бензол, толуол, ксилол и т.п.), насыщенные углеводороды (например, циклогексан, гексан и т.п.), амиды (например, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, гексаметилфосфорный триамид и т.п.), галогенированные углеводороды (например, дихлорметан, хлороформ, четыреххлористый углерод, 1,2-дихлорэтан и т.п.), органические кислоты (например, муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, трифторуксусная кислота, метансульфоновая кислота и т.п.), сложные эфиры (например, метилацетат, этилацетат, бутилацетат и т.п.), вода и т.п. или смешанный растворитель на их основе и т.п. Продолжительность реакции составляет, как правило, 10 минут - 24 часа, предпочтительно 30 минут - 12 часов. Температура реакции, как правило, составляет -20°C - 150°C, предпочтительно 0°C - 80°C. Наряду с тем, что продолжительность реакции изменяется в зависимости от типа и количества восстанавливающего агента и активности и количества используемого катализатора, она составляет, как правило, 30 минут - 100 часов, предпочтительно 1 час - 50 часов. Температура реакции, как правило, составляет -20°C - 120°C, предпочтительно 0°C - 80°C. При использовании газообразного водорода давление водорода, как правило, составляет 1-100 атм.

Соединение (VI-a), в котором X является атомом кислорода, можно получить путем реакции соединения (IV) с карбоновой кислотой, ее солью или ее реакционноспособным производным соединением для получения соединения (V), с последующей реакцией циклизации соединения (V), известной по существу. В качестве карбоновой кислоты может быть указано, например, соединение, представленное формулой R³-COOH, в которой R³ является таким, как определено выше. В качестве реакционноспособного производного соединения карбоновой кислоты могут быть указаны, например, галогениды кислот, такие как хлорангидрид, бромангидрид и т.п., амиды кислот с пиразолом, имидазолом, бензотриазол и т.п., ангидриды кислот, такие как уксусный ангидрид, пропионовый ангидрид, масляный ангидрид и т.п., азиды кислот, активные сложные эфиры, такие как сложный эфир диэтоксифосфорной кислоты, сложный эфир дифеноксифосфорной кислоты, сложный эфир п-нитрофенила, сложный эфир 2,4-динитрофенила, сложный эфир цианометила, сложный эфир пентахлорфенила, сложный эфир с N-гидроксисукцинимидом, сложный эфир с N-гидроксифталимидом, сложный эфир с 1-гидроксибензотриазолом, сложный эфир с 6-хлор-1-гидроксибензотриазолом, сложный эфир с 1-гидрокси-1Н-пиридоном и т.п., активные сложные тиоэфиры, такие как сложный тиоэфир 2-пиридила, сложный тиоэфир 2-бензотиазолила и т.п.

Вместо использования реакционноспособного производного соединения можно проводить реакцию непосредственно карбоновой кислоты или ее соли с соединением (IV) в присутствии подходящего конденсационного агента. В качестве конденсационного агента могут быть указаны, например, N,N'-дизамещенные карбодиимиды, такие как N,N'-дициклогексилкарбодиимид, 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид (WSC) гидрохлорид и т.п., азолиды, такие как N,N'-карбонилдиимидазол и т.п., дегидратирующие агенты, такие как N-этоксикарбонил-2-этокси-1,2-дигидрохинолин, оксихлорид фосфора, алкоксиацетилен и т.п., соли 2-галогенпиридиния, такие как йодид 2-хлорметилпиридиния, йодид 2-фтор-2-метилпиридиния и т.д. Считается, что при использовании этих конденсационных агентов реакция протекает с образованием реакционноспособного производного соединения карбоновой кислоты. Карбоновую кислоту или ее реакционноспособное производное соединение, как правило, используют в количестве приблизительно 1,0-5,0 моль, предпочтительно приблизительно 1,0-2,0 моль на 1 моль соединения (IV). Эту реакцию преимущественно проводят с использованием растворителя, инертного к реакции. Наряду с тем, что растворитель, в частности, не ограничен во время протекания реакции, предпочтительны, например, растворители, такие как простые эфиры (например, диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, дифениловый эфир, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан и т.п.), ароматические углеводороды (например, бензол, толуол, ксилол и т.п.), насыщенные углеводороды (например, циклогексан, гексан и т.п.), ароматические амины (например, пиридин, лутидин и т.п.), амиды (например, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, гексаметилфосфорный триамид и т.п.), галогенированные углеводороды (например, дихлорметан, хлороформ, четыреххлористый углерод, 1,2-дихлорэтан и т.п.), нитрилы (например, ацетонитрил, пропионитрил и т.п.), сульфоксиды (например, диметилсульфоксид и т.п.) и т.п. или смешанный растворитель на их основе и т.п. Если в ходе реакции образуется кислотное вещество, реакцию можно проводить в присутствии агента нейтрализации для удаления вещества из реакционной системы. В качестве агента нейтрализации можно использовать, например, карбонаты, такие как карбонат натрия, карбонат калия, гидрокарбонат натрия и т.п., ароматические амины, такие как пиридин, лутидин и т.п., третичные амины, такие как триэтиламин, трипропиламин, трибутиламин, циклогексилдиметиламин, 4-диметиламинопиридин, N,N-диметиланилин, N-метилпиперидин, N-метилпирролидин, N-метилморфолин и т.п. и т.д. Наряду с тем, что продолжительность реакции изменяется в зависимости от используемого реагента и растворителя, она, как правило, составляет 10 минут - 24 часа, предпочтительно 30 минут - 4 часа. Температура реакции, как правило, составляет 0°C - 100°C, предпочтительно 0°C - 70°C.

В качестве реакции циклизации соединения (V) используют, например, способ с использованием нагревания, способ с использованием кислотного вещества, аналогичный им способ и т.п. Кроме того, соединение (VI-a) может быть непосредственно получено из соединения (IV) посредством вышеуказанной стадии ацилирования. Циклизацию посредством нагревания преимущественно проводят без растворителя или с использованием растворителя, инертного к реакции. Наряду с тем, что растворитель, в частности, не ограничен во время протекания реакции, предпочтительны, например, растворители, такие как углеводороды с высокой температурой кипения, такие как 1,2,3,4-тетрагидронафталин и т.п., простые эфиры с высокой температурой кипения, такие как дифениловый эфир, диметиловый эфир диэтиленгликоля и т.п., ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол и т.д., и тому подобные, или смешанный растворитель на их основе и т.п. Продолжительность реакции составляет, как правило, 10 минут - 100 часов, предпочтительно 1 час - 10 часов. Температура реакции, как правило, составляет 100°C - 300°C, предпочтительно 100°C - 200°C.

Для реакции циклизации с использованием кислотного вещества, используют, например кислотное вещество, такое как оксихлорид фосфора, пентахлорид фосфора, трихлорид фосфора, тионилхлорид, соляная кислота, серная кислота, полифосфорная кислота, п-толуолсульфоновая кислота, п-толуолсульфонат пиридиния и т.п. Кислотное вещество используют в количестве приблизительно 0,05-100 моль, предпочтительно приблизительно 0,1-10 моль на 1 моль соединения (V). Эту реакцию преимущественно проводят без растворителя или используют растворитель, инертный к реакции. Наряду с тем, что растворитель, в частности, не ограничен во время протекания реакции, предпочтительны, например, растворители, такие как эфиры (например, диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, дифениловый эфир, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан и т.п.), ароматические углеводороды (например, бензол, толуол, ксилол и т.п.), насыщенные углеводороды (например, циклогексан, гексан и т.п.), амиды (например, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, гексаметилфосфорный триамид и т.п.), галогенированные углеводороды (например, дихлорметан, хлороформ, четыреххлористый углерод, 1,2-дихлорэтан и т.п.), сульфоксиды (например, диметилсульфоксид и т.п.) и т.п. или смешанный растворитель на их основе и т.п. Продолжительность реакции составляет, как правило, 10 минут - 100 часов, предпочтительно 30 минут - 12 часов. Температура реакции, как правило, составляет 0°C - 200°C, предпочтительно 0°C - 150°C.

Соединение (VI-а) также может быть получено путем реакции соединения (IV) со сложным ортоэфиром или ортокарбонатом. В качестве сложного ортоэфира может быть указан, например, триэтилортоформиат, триметилортоацетат и т.п. В качестве ортокарбоната может быть указан, например, тетраметоксиэтан и т.п. Сложный ортоэфир или ортокарбонат, как правило, используют в количестве приблизительно 1,0-100 моль, предпочтительно приблизительно 1,0-10 моль на 1 моль соединения (IV). Реакцию проводят, например, посредством способа с использованием нагревания способа с использованием кислотного вещества, аналогичного им способа и т.п. Циклизацию посредством нагревания преимущественно выполняют без растворителя или используют растворитель, инертный к реакции. Наряду с тем, что растворитель, в частности, не ограничен во время протекания реакции, предпочтительны растворители, такие как эфиры (например, диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, дифениловый эфир, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан и т.п.), ароматические углеводороды (например, бензол, толуол, ксилол и т.п.), насыщенные углеводороды (например, циклогексан, гексан и т.п.), амиды (например, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, гексаметилфосфорный триамид и т.п.), галогенированные углеводороды (например, дихлорметан, хлороформ, четыреххлористый углерод, 1,2-дихлорэтан и т.п.), сульфоксиды (например, диметилсульфоксид и т.п.) и т.п. или смешанный растворитель на их основе и т.п. Продолжительность реакции составляет, как правило, 10 минут - 100 часов, предпочтительно 1 час - 24 часа. Температура реакции, как правило, составляет 0°C - 200°C, предпочтительно 40°C - 150°C.

Для реакции циклизации используют кислотное вещество, например кислотное вещество, такое как оксихлорид фосфора, пентахлорид фосфора, трихлорид фосфора, тионилхлорид, соляная кислота, серная кислота, полифосфорная кислота, п-толуолсульфоновая кислота, п-толуолсульфонат пиридиния и т.п. Кислотное вещество используют в количестве приблизительно 0,05-100 моль, предпочтительно приблизительно 0,1-10 моль на 1 моль соединения (IV). Эту реакцию преимущественно проводят без растворителя или используют растворитель, инертный к реакции. Наряду с тем, что растворитель, в частности, не ограничен во время протекания реакции, предпочтительны, например, растворители, такие как эфиры (например, диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, дифениловый эфир, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан и т.п.), ароматические углеводороды (например, бензол, толуол, ксилол и т.п.), насыщенные углеводороды (например, циклогексан, гексан и т.п.), амиды (например, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, гексаметилфосфорный триамид и т.п.), галогенированные углеводороды (например, дихлорметан, хлороформ, четыреххлористый углерод, 1,2-дихлорэтан и т.п.), сульфоксиды (например, диметилсульфоксид и т.п.) и т.п., или смешанный растворитель на их основе и т.п. Продолжительность реакции составляет, как правило, 10 минут - 100 часов, предпочтительно 30 минут - 12 часов. Температура реакции, как правило, составляет 0°C - 200°C, предпочтительно 0°C - 150°C.

Соединение (VI-a) также может быть получено путем реакции соединения (IV) с тиокарбонилом. В качестве тиокарбонила может быть указан, например, O-этил дитиокарбонат калия, дисульфид углерода, тиокарбонилдиимидазол, тиофосген, тиомочевина и т.п. Для ускорения реакции реакцию можно проводить в присутствии кислоты или основания. В качестве кислоты могут быть указаны, например, неорганические кислоты, такие как соляная кислота, серная кислота, азотная кислота, бромистоводородная кислота, фосфорная кислота и т.п., органические кислоты, такие как уксусная кислота, трифторуксусная кислота, щавелевая кислота, фталевая кислота, фумаровая кислота, винная кислота, малеиновая кислота, лимонная кислота, янтарная кислота, метансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, 10-камфорсульфоновая кислота и т.п., комплекс простого эфира трехфтористого бора и т.п. В качестве основания могут быть указаны, например, неорганические основания, такие как гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид магния и т.п., основные соли, такие как карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия, карбонат кальция, гидрокарбонат натрия и т.п., органические основания, такие как триэтиламин, диизопропилэтиламин, трибутиламин, циклогексилдиметиламин, пиридин, лутидин, 4-диметиламинопиридин, N,N-диметиланилин, N-метилпиперидин, N-метилпирролидин, N-метилморфолин, 1,5-диазабицикло[4.3.0]-5-нонен, 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан, 1,8-диазабицикло[5.4.0]-7-ундецен и т.п., алкоксиды металлов, такие как метоксид натрия, этоксид натрия, трет-бутоксид калия и т.п., гидриды щелочных металлов, такие как гидрид натрия, гидрид калия и т.п., амиды металлов, такие как амид натрия, диизопропиламид лития, гексаметилдисилазид лития и т.п., органические соединения лития, такие как метиллитий, н-бутиллитий, втор-бутиллитий, трет-бутиллитий и т.д., и тому подобные. Тиокарбонил, как правило, используют в количестве приблизительно 1,0-100 моль, предпочтительно приблизительно 1,0-10 моль на 1 моль соединения (IV). Кислоту или основание используют в количестве приблизительно 0,1-200 моль, предпочтительно приблизительно 0,1-100 моль на 1 моль соединения (IV). Эту реакцию преимущественно проводят без растворителя или используют растворитель, инертный к реакции. Наряду с тем, что растворитель, в частности, не ограничен во время протекания реакции, предпочтительны, например, растворители, такие как спирты (например, метанол, этанол, 1-пропанол, 2-пропанол, трет-бутиловый спирт и т.п.), эфиры (например, диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, дифениловый эфир, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан и т.п.), ароматические углеводороды (например, бензол, толуол, ксилол и т.п.), насыщенные углеводороды (например, циклогексан, гексан и т.п.), амиды (например, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, гексаметилфосфорный триамид и т.п.), галогенированные углеводороды (например, дихлорметан, хлороформ, четыреххлористый углерод, 1,2-дихлорэтан и т.п.), нитрилы (например, ацетонитрил, пропионитрил и т.п.), сульфоксиды (например, диметилсульфоксид и т.п.), сложные эфиры (например, метилацетат, этилацетат, бутилацетат и т.п.), кетоны (например, ацетон, метилэтилкетон и т.п.), ароматические органические основания (например, пиридин, лутидин и т.п.), ангидриды кислот (например, уксусный ангидрид и т.п.), органические кислоты (например, муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, трифторуксусная кислота, метансульфоновая кислота и т.п.), неорганические кислоты (например, серная кислота и т.п.), вода и т.п., или смешанный растворитель на их основе и т.п. Наряду с тем, что продолжительность реакции изменяется в зависимости от используемого реагента и растворителя, она, как правило, составляет 10 минут - 170 часов, предпочтительно 1 час - 80 часов. Температура реакции, как правило, составляет 0°C - 250°C, предпочтительно 0°C - 200°C. Для ускорения реакции можно использовать микроволновое излучение.

Соединение (VI-a) также может быть получено путем реакции соединения (IV) с дихлорметиленом иминиума или карбамоилом. В качестве дихлорметилена иминиума может быть указан, например, хлорид дихлорметилендиметилиминиума и т.п. В качестве карбамоила может быть указан, например, хлорид диметилкарбамоила и т.п. Для ускорения реакции можно проводить реакцию в присутствии кислоты или основания. В качестве кислоты могут быть указаны, например, неорганические кислоты, такие как соляная кислота, серная кислота, азотная кислота, бромистоводородная кислота, фосфорная кислота и т.п., органические кислоты, такие как уксусная кислота, трифторуксусная кислота, щавелевая кислота, фталевая кислота, фумаровая кислота, винная кислота, малеиновая кислота, лимонная кислота, янтарная кислота, метансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, 10-камфорсульфоновая кислота и т.п., комплекс простого эфира трехфтористого бора и т.п. В качестве основания могут быть указаны, например, неорганические основания, такие как гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид магния и т.п., основные соли, такие как карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия, карбонат кальция, гидрокарбонат натрия и т.п., органические основания, такие как триэтиламин, диизопропилэтиламин, трибутиламин, циклогексилдиметиламин, пиридин, лутидин, 4-диметиламинопиридин, N,N-диметиланилин, N-метилпиперидин, N-метилпирролидин, N-метилморфолин, 1,5-диазабицикло[4.3.0]-5-нонен, 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан, 1,8-диазабицикло[5.4.0]-7-ундецен и т.п., алкоксиды металлов, такие как метоксид натрия, этоксид натрия, трет-бутоксид калия и т.п., гидриды щелочных металлов, такие как гидрид натрия, гидрид калия и т.п., амиды металлов, такие как амид натрия, диизопропиламид лития, гексаметилдисилазид лития и т.п., органические соединения лития, такие как метиллитий, н-бутиллитий, втор-бутиллитий, трет-бутиллитий и т.д., и тому подобные. Дихлорметилен иминиума или карбамоил, как правило, используют в количестве приблизительно 1,0-100 моль, предпочтительно приблизительно 1,0-10 моль на 1 моль соединения (IV). Кислоту или основание используют в количестве приблизительно 0,1-200 моль, предпочтительно приблизительно 0,1-100 моль на 1 моль соединения (IV). Эту реакцию преимущественно проводят без растворителя или используют растворитель, инертный к реакции. Наряду с тем, что растворитель, в частности, не ограничен во время протекания реакции, предпочтительны, например, растворители, такие как спирты (например, метанол, этанол, 1-пропанол, 2-пропанол, трет-бутиловый спирт и т.п.), эфиры (например, диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, дифениловый эфир, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан и т.п.), ароматические углеводороды (например, бензол, толуол, ксилол и т.п.), насыщенные углеводороды (например, циклогексан, гексан и т.п.), амиды (например, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, гексаметилфосфорный триамид и т.п.), галогенированные углеводороды (например, дихлорметан, хлороформ, четыреххлористый углерод, 1,2-дихлорэтан и т.п.), нитрилы (например, ацетонитрил, пропионитрил и т.п.), сульфоксиды (например, диметилсульфоксид и т.п.), сложные эфиры (например, метилацетат, этилацетат, бутилацетат и т.п.), кетоны (например, ацетон, метилэтилкетон и т.п.), ароматические органические основания (например, пиридин, лутидин и т.п.), ангидриды кислот (например, уксусный ангидрид и т.п.), органические кислоты (например, муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, трифторуксусная кислота, метансульфоновая кислота и т.п.), неорганические кислоты (например, серная кислота и т.п.), вода и т.п., или смешанный растворитель на их основе и т.п. Наряду с тем, что продолжительность реакции изменяется в зависимости от используемого реагента и растворителя, она, как правило, составляет 10 минут - 170 часов, предпочтительно 1 час - 80 часов. Температура реакции, как правило, составляет 0°C - 250°C, предпочтительно 0°C - 200°C. Для ускорения реакции можно использовать микроволновое излучение.

R³ соединения (VI-a) может быть введен посредством алкилирования необязательно в присутствии основания с использованием алкилирующего агента. В качестве алкилирующего агента могут быть указаны, например, алкилгалогениды, такие как метилйодид, этилйодид и т.п., сложные эфиры спирта и сульфоновой кислоты и т.п. Алкилирующий агент используют в количестве приблизительно 0,8-50 моль, предпочтительно приблизительно 1,0-10 моль на 1 моль соединения (VI-a). В качестве основания могут быть указаны, например, неорганические основания, такие как гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид магния и т.п., основные соли, такие как карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия, карбонат кальция, гидрокарбонат натрия и т.п., ароматические амины, такие как пиридин, лутидин и т.п., третичные амины, такие как триэтиламин, трипропиламин, трибутиламин, циклогексилдиметиламин, 4-диметиламинопиридин, N,N-диметиланилин, N-метилпиперидин, N-метилпирролидин, N-метилморфолин и т.п., гидриды щелочных металлов, такие как гидрид натрия, гидрид калия и т.п., амиды металлов, такие как амид натрия, диизопропиламид лития, гексаметилдисилазид лития и т.п., алкоксиды металлов, такие как метоксид натрия, и т.п. этоксид натрия, трет-бутоксид калия и т.д. Основание используют в количестве приблизительно 1,0-5,0 моль, предпочтительно приблизительно 1,0-2,0 моль на 1 моль соединения (VI-a). Эту реакцию преимущественно проводят с использованием растворителя, инертного к реакции. Наряду с тем, что растворитель, в частности, не ограничен во время протекания реакции, предпочтительны, например, растворители, такие как спирты (например, метанол, этанол, 1-пропанол, 2-пропанол, трет-бутиловый спирт и т.п.), эфиры (например, диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, дифениловый эфир, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан и т.п.), ароматические углеводороды (например, бензол, толуол и т.п.), насыщенные углеводороды (например, циклогексан, гексан и т.п.), амиды (например, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, гексаметилфосфорный триамид и т.п.), галогенированные углеводороды (например, дихлорметан, хлороформ, четыреххлористый углерод, 1,2-дихлорэтан и т.п.), нитрилы (например, ацетонитрил, пропионитрил и т.п.), сульфоксиды (например, диметилсульфоксид и т.п.) и т.п., или смешанный растворитель на их основе и т.п. Продолжительность реакции составляет, как правило, 30 минут - 48 часов, предпочтительно 30 минут - 6 часов. Температура реакции, как правило, составляет -20°C - 200°C, предпочтительно -10°C - 150°C.

Соединение (VIII), в котором L является атомом галогена, и в качестве атома галогена для L могут быть указаны, например, фтор, хлор, бром, йод и т.п., может быть получено путем реакции соединения (VII) с галогенирующим агентом. В качестве галогенирующего агента могут быть указаны, например, галогениды фосфора, такие как трихлорид фосфора, оксихлорид фосфора, пентахлорид фосфора, трибромид фосфора, трийодид фосфора и т.п., сукцинимиды, такие как N-бромсукцинимид, N-йодсукцинимид и т.п., галогены, такие как хлор, бром, йод, фтористый йод(I), хлористый йод(I) и т.п., тионилхлорид и их смеси. Галогенирующий агент используют в количестве приблизительно 1,0-100 моль, предпочтительно приблизительно 1,0-10 моль на 1 моль соединения (VII). Для ускорения реакции можно проводить реакцию в присутствии основания. В качестве основания могут быть указаны, например, неорганические основания, такие как гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид магния и т.п., основные соли, такие как карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия, карбонат кальция, гидрокарбонат натрия и т.п. и т.д. Эту реакцию преимущественно проводят без растворителя или используют растворитель, инертный к реакции. Наряду с тем, что растворитель, в частности, не ограничен во времени протекания реакции, предпочтительны, например, спирты (например, метанол, этанол, 1-пропанол, 2-пропанол, трет-бутиловый спирт и т.п.), эфиры (например, диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, дифениловый эфир, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан и т.п.), ароматические углеводороды (например, бензол, толуол, ксилол и т.п.), насыщенные углеводороды (например, циклогексан, гексан и т.п.), амиды (например, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, гексаметилфосфорный триамид и т.п.), галогенированные углеводороды (например, дихлорметан, хлороформ, четыреххлористый углерод, 1,2-дихлорэтан и т.п.), нитрилы (например, ацетонитрил, пропионитрил и т.п.), сульфоксиды (например, диметилсульфоксид и т.п.), ангидриды кислот (например, уксусный ангидрид и т.п.), органические кислоты (например, муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, трифторуксусная кислота, метансульфоновая кислота и т.п.), неорганические кислоты (например, серная кислота и т.п.), вода или смешанный растворитель на их основе и т.п. Продолжительность реакции составляет, как правило, 10 минут - 50 часов, предпочтительно 30 минут - 12 часов. Температура реакции, как правило, составляет 0°C - 200°C, предпочтительно 10°C - 100°C.

Аминогруппа соединения (VIII) может быть, необязательно, защищена защитной группой. В качестве защитной группы может быть указана группа, представленная посредством P² или P³ [где P² и P³ являются одинаковыми или различными и каждый является i) атомом водорода, ii) формилом или iii) C_1-6 алкилкарбонилом (например, ацетилом, пропионилом и т.п.), бензоилом, C_1-6 алкоксикарбонилом (например, метоксикарбонилом, этоксикарбонилом, трет-бутоксикарбонилом (Boc) и т.п.), аллилоксикарбонилом (Aloc), феноксикарбонилом, флуоренилметилоксикарбонилом (Fmoc), C_7-10 аралкилкарбонилом (например, бензилкарбонилом и т.п.), C_7-10 аралкилоксикарбонилом (например, бензилоксикарбонилом (Z) и т.п.), C_7-10 аралкилом (например, бензилом и т.п.), тритилом, фталоилом или N,N-диметиламинометиленом, каждый, необязательно, содержит заместитель(и), и т.п. В качестве заместителя могут быть указаны 1-3 заместителя, выбранных из фенила, атома галогена (например, фтора, хлора, брома, йода и т.п.), C_1-6 алкилкарбонила (например, метилкарбонила, этилкарбонила, бутилкарбонила и т.п.), нитро и т.п.] и т.п. Защитная группа может быть введена способом, известным по существу, например способом, описанным в Wiley-Interscience, 1999 “Protective Groups in Organic Synthesis, 3^rd Ed.” (Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts) и т.п.

Соединение (VI-b) может быть получено путем реакции соединения (VIII) с тиоамидом (IX'). Реакцию, как правило, проводят в присутствии основания. В качестве основания могут быть указаны, например, неорганические основания, такие как гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид магния и т.п., основные соли, такие как карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия, карбонат кальция, гидрокарбонат натрия и т.п., ароматические амины, такие как пиридин, лутидин и т.п., третичные амины, такие как триэтиламин, трипропиламин, трибутиламин, циклогексилдиметиламин, 4-диметиламинопиридин, N,N-диметиланилин, N-метилпиперидин, N-метилпирролидин, N-метилморфолин и т.п., гидриды щелочных металлов, такие как гидрид натрия, гидрид калия и т.п., амиды металлов, такие как амид натрия, диизопропиламид лития, гексаметилдисилазид лития и т.п., алкоксиды металлов, такие как метоксид натрия, этоксид натрия, трет-бутоксид калия и т.д., и тому подобные. Кроме того, также можно ускорить реакцию с использованием металлического катализатора. В качестве металлического катализатора могут быть использованы металлические комплексы, содержащие различные лиганды, и могут быть указаны, например, соединение палладия [например: палладий(II)ацетат, тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), дихлорбис(триэтилфосфин)палладий(II), трис (дибензилиденацетон)дипалладий(0), [2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил]палладий(II)хлорид, комплекс палладий(II)ацетата и 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцена, и т.п.], соединение никеля [например: тетракис(трифенилфосфин)никель(0), бис(триэтилфосфин)никель(II)хлорид, бис(трифенилфосфин)никель(II)хлорид и т.п.], соединение родия [например: трис(трифенилфосфин)родий(III)хлорид и т.п.], соединение кобальта, соединение меди [например: оксид меди, медь(II)хлорид и т.п.], соединение платины и т.п. Из них соединение палладия, соединение никеля и соединение меди предпочтительны. Используемое количество тиоамида (IX') составляет приблизительно 0,8-10 моль, предпочтительно приблизительно 1,0-3,0 моль на 1 моль соединения (VIII). Используемое количество основания составляет приблизительно 1,0-20 моль, предпочтительно приблизительно 1,0-5,0 моль на 1 моль соединения (VIII). Используемое количество металлического катализатора составляет приблизительно 0,000001-5 моль, предпочтительно приблизительно 0,0001-1 моль на 1 моль соединения (VIII). При использовании неустойчивого к кислороду металлического катализатора в этой реакции, например, реакцию предпочтительно проводят в потоке инертного газа, газообразного аргона, газообразного азота и т.п. Эту реакцию преимущественно проводят с использованием растворителя, инертного к реакции. Наряду с тем, что растворитель, в частности, не ограничен во времени протекания реакции, предпочтительны, например, растворители, такие как спирты (например, метанол, этанол, 1-пропанол, 2-пропанол, трет-бутиловый спирт и т.п.), простые эфиры (например, диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, дифениловый эфир, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан и т.п.), ароматические углеводороды (например, бензол, толуол, ксилол и т.п.), насыщенные углеводороды (например, циклогексан, гексан и т.п.), амиды (например, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, гексаметилфосфорный триамид и т.п.), галогенированные углеводороды (например, дихлорметан, хлороформ, четыреххлористый углерод, 1,2-дихлорэтан и т.п.), нитрилы (например, ацетонитрил, пропионитрил и т.п.), сложные эфиры (например, метилацетат, этилацетат, бутилацетат и т.п.), сульфоксиды (например, диметилсульфоксид и т.п.), сульфолан, гексаметилфосфорамид, вода и т.п., или смешанный растворитель на их основе и т.п. Температура реакции составляет -10° - 250°C, предпочтительно 0°C - 150°C. Наряду с тем, что продолжительность реакции изменяется в зависимости от соединения (VIII), тиоамида (IX'), основания, металлического катализатора, типа растворителя, температуры реакции и т.п., она, как правило, составляет 10 минут - 100 часов, предпочтительно 30 минут - 50 часов.

Соединение (VI-d) может быть получено путем реакции альдольной конденсации соединения (VI) с производным соединением альдегида или кетона с образованием соединения (VI-c), с последующей реакцией восстановления соединения (VI-c). Реакцию альдольной конденсации проводят посредством конденсации соединения (VI) и производного соединения альдегида или кетона, представленного формулой R^7aCOR^7b, в которой R^7a и R^7b являются одинаковыми или различными и каждый является атомом водорода, углеводородной группой, необязательно содержащей заместитель(и), или гетероциклической группой, необязательно содержащей заместитель(и), в присутствии основания с образованием соединения (VI-c) в виде единственной конфигурации изомера E или изомера Z или смеси изомеров E и Z. Используемое количество производного соединения альдегида или кетона составляет приблизительно 1,0-50 моль, предпочтительно приблизительно 1,0-5,0 моль на 1 моль соединения (VI). В качестве основания могут быть указаны, например, неорганические основания, такие как гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид магния и т.п., основные соли, такие как карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия, карбонат кальция, гидрокарбонат натрия и т.п., ароматические амины, такие как пиридин, лутидин и т.п., третичные амины, такие как триэтиламин, трипропиламин, трибутиламин, циклогексилдиметиламин, 4-диметиламинопиридин, N,N-диметиланилин, N-метилпиперидин, N-метилпирролидин, N-метилморфолин и т.п., гидриды щелочных металлов, такие как гидрид натрия, гидрид калия и т.п., амиды металлов, такие как амид натрия, диизопропиламид лития, гексаметилдисилазид лития и т.п., алкоксиды металлов, такие как метоксид натрия, этоксид натрия, трет-бутоксид калия и т.д. Используемое количество основания составляет приблизительно 1,0-5,0 моль, предпочтительно приблизительно 1,0-2,5 моль на 1 моль соединения (VI). Кроме того, в качестве основания также могут быть использованы оксид алюминия, обработанный основанием (например, ICN Alumina B, выпускаемый ICN, Akt.1 и т.п.), и т.п. Используемое количество оксида алюминия составляет приблизительно 1 г - 500 г, предпочтительно приблизительно 5 г - 100 г на 1 г соединения (VI). Эту реакцию преимущественно проводят с использованием растворителя, инертного к реакции. Наряду с тем, что растворитель, в частности, не ограничен во времени протекания реакции, предпочтительны, например, растворители, такие как спирты (например, метанол, этанол, 1-пропанол, 2-пропанол, трет-бутиловый спирт и т.п.), простые эфиры (например, диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, дифениловый эфир, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан и т.п.), ароматические углеводороды (например, бензол, толуол, ксилол и т.п.), насыщенные углеводороды (например, циклогексан, гексан и т.п.), амиды (например, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, гексаметилфосфорный триамид и т.п.), галогенированные углеводороды (например, дихлорметан, хлороформ, четыреххлористый углерод, 1,2-дихлорэтан и т.п.), нитрилы (например, ацетонитрил, пропионитрил и т.п.), сульфоксиды (например, диметилсульфоксид и т.п.) и т.п. или смешанный растворитель на их основе и т.п. Продолжительность реакции составляет, как правило, 30 минут - 48 часов, предпочтительно 30 минут - 5 часов. Температура реакции составляет, как правило, -78°C - 200°C, предпочтительно -10°C - 150°C. Кроме того, соединение также может быть получено путем дегидратации промежуточного продукта альдольного типа, получаемого в присутствии основания, такого как диизопропиламид лития и т.п., в присутствии кислотного катализатора, такого как п-толуолсульфоновая кислота и т.п. при комнатной температуре и при нагревании.

Реакцию восстановления, как правило, проводят с использованием восстанавливающего агента традиционным способом. В качестве восстанавливающего агента могут быть указаны, например, металлические гидриды, такие как гидрид алюминия, гидрид диизобутилалюминия, гидрид трибутилолова и т.п., комплексные соединения гидридов металлов, такие как цианоборгидрид натрия, триацетоксиборгидрид натрия, боргидрид натрия, литийалюминийгидрид и т.п., комплексы боргидрида, такие как комплекс боргидрид-тетрагидрофуран, комплекс боргидрид-димметилсульфид и т.п., алкилборгидриды, такие как гексилборгидрид, дисиамилборгидрид и т.п., диборгидрид, металлы, такие как цинк, алюминий, олово, железо и т.п., щелочной металл (например, натрий, литий и т.д.)/жидкий аммиак (восстановление Берча), и т.п. Используемое количество восстанавливающего агента определяют соответствующим образом согласно типу восстанавливающего агента. Например, используемое количество гидрида металла, комплексного соединения гидрида металла, комплекса боргидрида, алкилборгидрида или диборгидрида составляет приблизительно 0,25-10 моль, предпочтительно приблизительно 0,5-5 моль на 1 моль соединения (VI-c). Используемое количество металлов (включая щелочной металл, используемый в восстановлении Берча) составляет приблизительно 1,0-20 моль, предпочтительно приблизительно 1,0-5,0 моль на 1 моль соединения (VI-c). Эту реакцию преимущественно проводят с использованием растворителя, инертного к реакции. Наряду с тем, что растворитель, в частности, не ограничен во время протекания реакции, предпочтительны, например, растворители, такие как спирты (например, метанол, этанол, 1-пропанол, 2-пропанол, трет-бутиловый спирт и т.п.), простые эфиры (например, диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, дифениловый эфир, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан и т.п.), ароматические углеводороды (например, бензол, толуол, ксилол и т.п.), насыщенные углеводороды (например, циклогексан, гексан и т.п.), амиды (например, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, гексаметилфосфорный триамид и т.п.), галогенированные углеводороды (например, дихлорметан, хлороформ, четыреххлористый углерод, 1,2-дихлорэтан и т.п.), органические кислоты (например, муравьиная кислота, уксусная кислота, пропановая кислота, трифторуксусная кислота, метансульфоновая кислота и т.п.), вода и т.п., или смешанный растворитель на их основе и т.п. Наряду с тем, что продолжительность реакции изменяется в зависимости от используемых реагента и растворителя, как правило, она составляет 10 минут - 100 часов, предпочтительно 30 минут - 50 часов. Температура реакции, как правило, составляет -20°C - 100°C, предпочтительно 0°C - 80°C.

Кроме того, соединение (VI-c) также может быть восстановлено путем реакции гидрирования. В случае реакции гидрирования используют, например, катализатор, такой как палладированный уголь, оксид платины(IV), никель Ренея, кобальт Ренея и т.д., и тому подобные. Используемое количество катализатора составляет приблизительно 1,0-2000% масс., предпочтительно приблизительно 10-300% масс. по отношению к соединению (VI-c). Различные источники водорода также можно применять вместо газообразного водорода. В качестве “источника водорода” используют муравьиную кислоту, формиат аммония, формиат триэтиламмония, фосфинат натрия, гидразин и т.п. Используемое количество источника водорода составляет приблизительно 1,0-10 моль, предпочтительно приблизительно 1,0-5,0 моль на 1 моль соединения (VI-c). Эту реакцию преимущественно проводят с использованием растворителя, инертного к реакции. Например, растворители, такие как спирты (например, метанол, этанол, 1-пропанол, 2-пропанол, трет-бутиловый спирт и т.п.), простые эфиры (например, диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, дифениловый эфир, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан и т.п.), ароматические углеводороды (например, бензол, толуол, ксилол и т.п.), насыщенные углеводороды (например, циклогексан, гексан и т.п.), амиды (например, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, гексаметилфосфорный триамид и т.п.), галогенированные углеводороды (например, дихлорметан, хлороформ, четыреххлористый углерод, 1,2-дихлорэтан и т.п.), органические кислоты (например, муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, трифторуксусная кислота, метансульфоновая кислота и т.п.), сложные эфиры (например, метилацетат, этилацетат, бутилацетат и т.п.) и т.п., или смешанный растворитель на их основе и т.п. Продолжительность реакции составляет, как правило, 10 минут - 50 часов, предпочтительно 30 минут - 24 часа. Температура реакции, как правило, составляет -20°C - 150°C, предпочтительно 0°C - 80°C. Наряду с тем, что продолжительность реакции изменяется в зависимости от типа и количества восстанавливающего агента и активности и количества используемого катализатора, она, как правило, составляет 30 минут - 100 часов, предпочтительно 1 час - 50 часов. Температура реакции, как правило, составляет -20°C - 120°C, предпочтительно 0°C - 80°C. При использовании газообразного водорода давление водорода, как правило, составляет 1-100 атм.

Производное соединение альдегида или кетона, представленное формулой R^7aCOR^7b, может быть легко получено из коммерчески доступных соединений или также может быть получено способом, известным по существу, или аналогичным способом.

Соединение (XI-a), в котором m равно 1, может быть получено путем реакции карбаниона, получаемого путем обработки нитрила основанием, с соединением (VI) для получения соединения (IX), с последующей реакцией дегидратации соединения (IX). Соединение (XI-a) может быть получено в виде единственного изомера или смеси изомеров. В качестве нитрила может быть указано, например, соединение, представленное формулой R⁵-CH₂CN. Нитрил используют в количестве приблизительно 1,0-10 моль, предпочтительно приблизительно 1,0-1,5 моль на 1 моль соединения (VI). В качестве основания могут быть указаны, например, алкоксиды металлов, такие как метоксид натрия, этоксид натрия, трет-бутоксид калия и т.п., гидриды щелочных металлов, такие как гидрид натрия, гидрид калия и т.п., амиды металлов, такие как амид натрия, и т.п. диизопропиламид лития, гексаметилдисилазид лития и т.д. Основание используют в количестве приблизительно 1,0-10 моль, предпочтительно приблизительно 1,0-1,5 моль на 1 моль соединения (VI). Эту реакцию преимущественно проводят с использованием растворителя, инертного к реакции. Наряду с тем, что растворитель, в частности, не ограничен во время протекания реакции, предпочтительны, например, растворители, такие как спирты (например, метанол, этанол, 1-пропанол, 2-пропанол, трет-бутиловый спирт и т.п.), простые эфиры (например, диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, дифениловый эфир, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан и т.п.), ароматические углеводороды (например, бензол, толуол, ксилол и т.п.), насыщенные углеводороды (например, циклогексан, гексан и т.п.), амиды (например, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, гексаметилфосфорный триамид и т.п.), галогенированные углеводороды (например, дихлорметан, хлороформ, четыреххлористый углерод, 1,2-дихлорэтан и т.п.) и т.п., или смешанный растворитель на их основе и т.п. Наряду с тем, что продолжительность реакции изменяется в зависимости от используемого реагента и растворителя, она, как правило, составляет 30 минут - 48 часов, предпочтительно 30 минут - 5 часов. Температура реакции, как правило, составляет -78°C - 100°C, предпочтительно -78°C - 50°C.

В качестве катализатора, используемого в реакции дегидратации, могут быть указаны, например, кислотные катализаторы, такие как неорганические кислоты (например, соляная кислота, серная кислота, азотная кислота, бромистоводородная кислота, фосфорная кислота и т.п.), органические кислоты (например, уксусная кислота, трифторуксусная кислота, щавелевая кислота, фталевая кислота, фумаровая кислота, винная кислота, малеиновая кислота, лимонная кислота, янтарная кислота, метансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, 10-камфорсульфоновая кислота и т.п.), комплекс простого эфира трифторида бора и т.п., основные катализаторы, такие как неорганические основания (например, гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид магния и т.п.), основные соли (например, карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия, карбонат кальция, гидрокарбонат натрия и т.п.), и т.п., дополнительно могут быть использованы, например, дегидратирующие агенты, такие как пентаоксид дифосфора, оксихлорид фосфора, пентахлорид фосфора, трифенилфосфин, фосген, N,N'-дициклогексилкарбодиимид, оксид алюминия, диоксид натрия, тионилхлорид, метансульфонилхлорид, трифторуксусный ангидрид и т.п. Эту реакцию преимущественно проводят без растворителя или используют растворитель, инертный к реакции. Наряду с тем, что растворитель, в частности, не ограничен во времени протекания реакции, предпочтительны, например, растворители, такие как спирты (например, метанол, этанол, 1-пропанол, 2-пропанол, трет-бутиловый спирт и т.п.), простые эфиры (например, диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, дифениловый эфир, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан и т.п.), ароматические углеводороды (например, бензол, толуол, ксилол и т.п.), насыщенные углеводороды (например, циклогексан, гексан и т.п.), амиды (например, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, гексаметилфосфорный триамид и т.п.), галогенированные углеводороды (например, дихлорметан, хлороформ, четыреххлористый углерод, 1,2-дихлорэтан и т.п.), сульфоксиды (например, диметилсульфоксид и т.п.) и т.п, или смешанный растворитель на их основе и т.п. Наряду с тем, что продолжительность реакции изменяется в зависимости от используемого реагента и растворителя, она, как правило, составляет 30 минут - 24 часа, предпочтительно 30 минут - 5 часов. Температура реакции, как правило, составляет 0°C - 200°C, предпочтительно 0°C - 150°C.

Производное соединение нитрила, представленное формулой R⁵-CH₂CN, может быть коммерчески доступным продуктом или также может быть получено способом, известным по существу, или аналогичным ему способом.

Соединение (XI-а), в котором m равно 1, также может быть получено путем реакции карбаниона фосфоната, получаемого путем обработки сложного диэфира алкилфосфиновой кислоты основанием, с соединением (VI). Соединение (XI-а) может быть получено в виде единственного изомера или смеси изомеров. В качестве сложного диэфира алкилфосфиновой кислоты используют, например, диэтилцианометилфосфонат, диэтил(1-цианоэтил)фосфонат и т.п. Сложный диэфир алкилфосфиновой кислоты используют в количестве приблизительно 1,0-5,0 моль, предпочтительно приблизительно 1,0-2,0 моль на 1 моль соединения (VI). В качестве основания могут быть указаны, например, алкоксиды металлов, такие как метоксид натрия, этоксид натрия, трет-бутоксид калия и т.п., гидриды щелочных металлов, такие как гидрид натрия, гидрид калия и т.п., амиды металлов, такие как амид натрия, диизопропиламид лития, гексаметилдисилазид лития и т.д., и т.п. Основание используют в количестве приблизительно 1,0-5,0 моль, предпочтительно приблизительно 1,0-1,5 моль на 1 моль соединения (VI). Эту реакцию преимущественно проводят с использованием растворителя, инертного к реакции. Наряду с тем, что растворитель, в частности, не ограничен во времени протекания реакции, предпочтительны, например, растворители, такие как спирты (например, метанол, этанол, 1-пропанол, 2-пропанол, трет-бутиловый спирт и т.п.), простые эфиры (например, диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, дифениловый эфир, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан и т.п.), ароматические углеводороды (например, бензол, толуол, ксилол и т.п.), насыщенные углеводороды (например, циклогексан, гексан и т.п.), амиды (например, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, гексаметилфосфорный триамид и т.п.), галогенированные углеводороды (например, дихлорметан, хлороформ, четыреххлористый углерод, 1,2-дихлорэтан и т.п.), и т.п., или смешанный растворитель на их основе и т.п. Наряду с тем, что продолжительность реакции изменяется в зависимости от используемого реагента и растворителя, она, как правило, составляет 30 минут - 50 часов, предпочтительно 1 час - 10 часов. Температура реакции, как правило, составляет -78°C - 200°C, предпочтительно 0°C - 150°C.

Соединение (X) может быть получено путем обработки соединения (VI) триметилсилилцианидом в присутствии кислоты Льюиса и удаления получаемой триметилсилилоксигруппы кислотой. В качестве кислоты Льюиса могут быть указаны, например, йодид цинка, безводный хлорид алюминия, безводный хлорид цинка, безводный хлорид железа, комплекс простого эфира трифторида бора и т.п. Кислоту Льюиса используют в количестве приблизительно 0,01-10 моль, предпочтительно приблизительно 0,01-1,0 моль на 1 моль соединения (VI). Эту реакцию преимущественно проводят без растворителя или используют растворитель, инертный к реакции. Наряду с тем, что растворитель, в частности, не ограничен во времени протекания реакции, предпочтительны, например, растворители, такие как простые эфиры (например, диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, дифениловый эфир, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан и т.п.), ароматические углеводороды (например, бензол, толуол, ксилол и т.п.), насыщенные углеводороды (например, циклогексан, гексан и т.п.), амиды (например, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, гексаметилфосфорный триамид и т.п.), галогенированные углеводороды (например, дихлорметан, хлороформ, четыреххлористый углерод, 1,2-дихлорэтан и т.п.) и т.п., или смешанный растворитель на их основе и т.п. Наряду с тем, что продолжительность реакции изменяется в зависимости от используемого реагента и растворителя, она, как правило, составляет 10 минут - 12 часов, предпочтительно 30 минут - 3 часа. Температура реакции, как правило, составляет -10°C - 200°C, предпочтительно -10°C - 100°C.

В качестве кислоты, используемой для удаления триметилсилилоксигруппы, могут быть указаны, например, неорганические кислоты, такие как соляная кислота, серная кислота, азотная кислота, бромистоводородная кислота, фосфорная кислота и т.п., органические кислоты, такие как уксусная кислота, трифторуксусная кислота, щавелевая кислота, фталевая кислота, фумаровая кислота, винная кислота, малеиновая кислота, лимонная кислота, янтарная кислота, метансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, 10-камфорсульфоновая кислота и т.п., комплекс простого эфира трифторида бора и т.п. Кислоту используют в количестве приблизительно 1-100 моль, предпочтительно приблизительно 1-10 моль на 1 моль соединения (VI). Эту реакцию преимущественно проводят без растворителя или используют растворитель, инертный к реакции. Наряду с тем, что растворитель, в частности, не ограничен во времени протекания реакции, предпочтительны, например, растворители, такие как простые эфиры (например, диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, дифениловый эфир, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан и т.п.), ароматические углеводороды (например, бензол, толуол, ксилол и т.п.), насыщенные углеводороды (например, циклогексан, гексан и т.п.), амиды (например, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, гексаметилфосфорный триамид и т.п.), галогенированные углеводороды (например, дихлорметан, хлороформ, четыреххлористый углерод, 1,2-дихлорэтан и т.п.), сульфоксиды (например, диметилсульфоксид и т.п.) и т.п., или смешанный растворитель на их основе и т.п. Наряду с тем, что продолжительность реакции изменяется в зависимости от используемого реагента и растворителя, она, как правило, составляет 30 минут - 12 часов, предпочтительно 30 минут - 5 часов. Температура реакции, как правило, составляет 0°C - 200°C, предпочтительно 20°C - 150°C.

Соединение (XI-b), в котором m равно 2, может быть получено путем проведения для соединения (XI-a) известной реакции удлинения углеродной цепи или аналогичной ей реакции. Например, цианогруппу преобразуют в карбоксигруппу путем гидролиза в щелочных или кислых условиях, или карбоксигруппу переводят в сложноэфирную форму, полученное соединение подвергают реакции восстановления для получения спиртового соединения, затем спиртовое соединение подвергают галогенированию, реакции цианирования и т.п.

Соединение (XII) может быть получено в виде единственного изомера или смеси изомеров путем проведения реакции восстановления соединения (X), соединения (XI-a) или соединения (XI-b). В качестве восстанавливающего агента могут быть указаны, например, гидриды металлов, такие как гидрид алюминия, гидрид диизобутилалюминия и т.п., комплексные соединения гидридов металлов, такие как литийалюминий гидрид, боргидрид натрия и т.п., и в качестве катализатора гидрогенирования может быть указан, например, катализатор, такой как никель Ренея, кобальт Ренея и т.д., и тому подобные. Когда восстанавливающим агентом является гидрид металла, используют, например, приблизительно 1,0-10 моль, предпочтительно приблизительно 1,0-3,0 моль на 1 моль соединения (X), соединения (XI-a) или соединения (XI-b). Когда восстанавливающим агентом является комплексное соединение гидрида металла, используют приблизительно 1,0-10 моль, предпочтительно приблизительно 1,0-3,0 моль на 1 моль соединения (X), соединения (XI-a) или соединения (XI-b). Для гидрирования используют катализатор, такой как никель Ренея, кобальт Ренея и т.п., в количестве приблизительно 10-5000% масс., предпочтительно приблизительно 100-2000% масс. по отношению к соединению (X), соединению (XI-a) или соединению (XI-b). Эту реакцию преимущественно проводят с использованием растворителя, инертного к реакции. Наряду с тем, что растворитель, в частности, не ограничен во времени протекания реакции, предпочтительны, например, растворители, такие как спирты (например, метанол, этанол, 1-пропанол, 2-пропанол, трет-бутиловый спирт и т.п.), эфиры (например, диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, дифениловый эфир, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан и т.п.), ароматические углеводороды (например, бензол, толуол, ксилол и т.п.), насыщенные углеводороды (например, циклогексан, гексан и т.п.), амиды (например, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, гексаметилфосфорный триамид и т.п.), сложные эфиры (например, метилацетат, этилацетат, бутилацетат и т.п.), органические кислоты (например, муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, трифторуксусная кислота, метансульфоновая кислота и т.п.), вода и т.п., или смешанный растворитель на их основе и т.п. При использовании катализаторов никель Ренея или кобальт Ренея можно добавлять амин, такой как аммиак и т.п. для подавления побочной реакции. Наряду с тем, что продолжительность реакции изменяется в зависимости от активности и количества используемого катализатора, она, как правило, составляет 30 минут - 200 часов, предпочтительно 1 час - 50 часов. Температура реакции, как правило, составляет 0°C - 120°C, предпочтительно 20°C - 80°C. При использовании катализаторов никель Ренея или кобальт Ренея и т.п. давление водорода, как правило, составляет 1-100 атм.

Соединение (I) может быть получено путем реакции соединения (XII) с карбоновой кислотой, ее солью или ее реакционноспособным производным соединением или изоцианатом. В качестве карбоновой кислоты может быть указано, например, соединение, представленное формулой R¹-COOH. В качестве реакционноспособного производного соединения карбоновой кислоты могут быть указаны, например, галогениды кислот, такие как хлорид кислоты, бромид кислоты и т.п., амиды кислот с пиразолом, имидазолом, бензотриазолом и т.п., ангидриды кислот, такие как уксусный ангидрид, пропионовый ангидрид, масляный ангидрид и т.п., азиды кислот, активные сложные эфиры, такие как сложный эфир диэтоксифосфорной кислоты, сложный эфир дифеноксифосфорной кислоты, сложный эфир п-нитрофенила, сложный эфир 2,4-динитрофенила, сложный эфир цианометила, сложный эфир пентахлорфенила, сложный эфир с N-гидроксисукцинимидом, сложный эфир с N-гидроксифталимидом, сложный эфир с 1-гидроксибензотриазолом, сложный эфир с 6-хлор-1-гидроксибензотриазолом, сложный эфир с 1-гидрокси-1Н-2-пиридоном и т.п., активные сложные тиоэфиры, такие как сложный тиоэфир 2-пиридила и т.п., сложный тиоэфир 2-бензотиазолила и т.д. Вместо использования реакционноспособного производного соединения можно проводить реакцию непосредственно карбоновой кислоты или ее соли с соединением (XII) в присутствии подходящего конденсационного агента. В качестве конденсационного агента могут быть указаны, например, N,N'-дизамещенные карбодиимиды, такие как N,N'-дициклогексилкарбодиимид, 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид(WSC)гидрохлорид и т.п., азолиды, такие как N,N'-карбонилдиимидазол и т.п., дегидратирующие агенты, такие как N-этоксикарбонил-2-этокси-1,2-дигидрохинолин, оксихлорид фосфора, алкоксиацетилен и т.п., соли 2-галогенпиридиния, такие как йодид 2-хлорметилпиридиния, йодид 2-фтор-1-метилпиридиния и т.д., и тому подобные. Считается, что при использовании конденсационного агента реакция протекает через образование реакционноспособного производного соединения карбоновой кислоты. В качестве изоцианата может быть указано, например, соединение, представленное формулой R¹-NCO. Карбоновую кислоту, ее соль или ее реакционноспособное производное соединение или изоцианат используют, как правило, в количестве приблизительно 1,0-5,0 моль, предпочтительно приблизительно 1,0-2,0 моль на 1 моль соединения (XII). Эту реакцию преимущественно проводят с использованием растворителя, инертного к реакции. Наряду с тем, что растворитель, в частности, не ограничен во времени протекания реакции, предпочтительны, например, растворители, такие как простые эфиры (например, диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, дифениловый эфир, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан и т.п.), ароматические углеводороды (например, бензол, толуол, ксилол и т.п.), насыщенные углеводороды (например, циклогексан, гексан и т.п.), амиды (например, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, гексаметилфосфорный триамид и т.п.), галогенированные углеводороды (например, дихлорметан, хлороформ, четыреххлористый углерод, 1,2-дихлорэтан и т.п.), нитрилы (например, ацетонитрил, пропионитрил и т.п.), сульфоксиды (например, диметилсульфоксид и т.п.), ароматические органические основания (например, пиридин, лутидин и т.п.) и т.п., или смешанный растворитель на их основе и т.п. Если в реакции образуется кислотное вещество, то реакцию можно проводить в присутствии агента нейтрализации для удаления вещества из реакционной системы. В качестве агента нейтрализации используют, например, основные соли, такие как карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия, карбонат кальция, гидрокарбонат натрия и т.п., органические основания, такие как триэтиламин, диизопропилэтиламин, трибутиламин, циклогексилдиметиламин, пиридин, лутидин, 4-диметиламинопиридин, N,N-диметиланилин, N-метилпиперидин, N-метилпирролидин, N-метилморфолин, 1,5-диазабицикло[4.3.0]-5-нонен, 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан, 1,8-диазабицикло[5.4.0]-7-ундецен и т.д., и тому подобные. Наряду с тем, что продолжительность реакции изменяется в зависимости от используемого реагента и растворителя, она, как правило, составляет 10 минут - 24 часа, предпочтительно 30 минут - 4 часа. Температура реакции, как правило, составляет 0°C - 100°C, предпочтительно 0°C - 70°C.

Соединение (I) может быть получено путем реакции карбонизации соединения (XII). Реакцию карбонизации можно проводить известным способом, например способом, описанным в “Shin Jikken Kagaku Koza (New Experimental Chemistry Course)”, Vol.14, 15, p.230-239 (под редакцией Chemical Society of Japan) и т.п., или аналогичным способом.

Карбоновая кислота, представленная формулой R¹-COOH, ее соль или ее реакционноспособное производное соединение или изоцианат, представленный формулой R¹-NCO, могут быть коммерчески доступными продуктами или также могут быть получены способом, известным по существу, или аналогичным ему способом.

Единственный изомер соединения (I) или смесь изомеров соединения (I) могут быть преобразованы в другой единственный изомер или смесь изомеров с другим соотношением путем температурной обработки, обработки кислотой или обработки основанием. В качестве кислоты могут быть указаны, например, неорганические кислоты, такие как соляная кислота, серная кислота, азотная кислота, бромистоводородная кислота, фосфорная кислота и т.п., органические кислоты, такие как уксусная кислота, трифторуксусная кислота, щавелевая кислота, фталевая кислота, фумаровая кислота, винная кислота, малеиновая кислота, лимонная кислота, янтарная кислота, метансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, 10-камфорсульфоновая кислота и т.п., комплекс простого эфира трифторида бора и т.п. В качестве основания могут быть указаны, например, неорганические основания, такие как гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид магния и т.п., основные соли, такие как карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия, карбонат кальция, гидрокарбонат натрия и т.п., органические основания, такие как триэтиламин, диизопропилэтиламин, трибутиламин, циклогексилдиметиламин, пиридин, лутидин, 4-диметиламинопиридин, N,N-диметиланилин, N-метилпиперидин, N-метилпирролидин, N-метилморфолин, 1,5-диазабицикло[4.3.0]-5-нонен, 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан, 1,8-диазабицикло[5.4.0]-7-ундецен и т.п., алкоксиды металлов, такие как метоксид натрия, этоксид натрия, трет-бутоксид калия и т.п., гидриды щелочных металлов, такие как гидрид натрия, гидрид калия и т.п., амиды металлов, такие как амид натрия, диизопропиламид лития, гексаметилдисилазид лития и т.п., органические соединения лития, такие как метиллитий, н-бутиллитий, втор-бутиллитий, трет-бутиллитий и т.д., и тому подобные. Кислоту или основание используют в количестве приблизительно 0,01-100 моль, предпочтительно приблизительно 0,01-5,0 моль на 1 моль соединения (I). Эту реакцию преимущественно проводят без растворителя или используют растворитель, инертный к реакции. Наряду с тем, что растворитель, в частности, не ограничен во времени протекания реакции, предпочтительны, например, растворители, такие как спирты (например, метанол, этанол, 1-пропанол, 2-пропанол, трет-бутиловый спирт и т.п.), простые эфиры (например, диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, дифениловый эфир, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан и т.п.), ароматические углеводороды (например, бензол, толуол, ксилол и т.п.), насыщенные углеводороды (например, циклогексан, гексан и т.п.), амиды (например, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, гексаметилфосфорный триамид и т.п.), галогенированные углеводороды (например, дихлорметан, хлороформ, четыреххлористый углерод, 1,2-дихлорэтан и т.п.), вода и т.п., или смешанный растворитель на их основе и т.п. Наряду с тем, что продолжительность реакции изменяется в зависимости от используемого реагента и растворителя, она, как правило, составляет 10 минут - 100 часов, предпочтительно 30 минут - 24 часа. Температура реакции, как правило, составляет -10°C - 200°C, предпочтительно -10°C - 150°C.

Если требуется получить соединение (I) с восстановленной двойной связью, соединение можно получить путем проведения реакции восстановления двойной связи соединения (I). Реакцию восстановления, как правило, проводят традиционным способом с использованием восстанавливающего агента. В качестве восстанавливающего агента могут быть указаны, например, гидриды металлов, такие как гидрид алюминия, гидрид диизобутилалюминия, гидрид трибутилолова и т.п., комплексные соединения гидридов металлов, такие как цианоборгидрид натрия, триацетоксиборгидрид натрия, боргидрид натрия, литийалюминийгидрид и т.п., комплексы боргидрида, такие как комплекс боргидрид-тетрагидрофуран, комплекс боргидрид-диметилсульфид и т.п., алкилборгидриды, такие как гексилборгидрид, дисиамилборгидрид и т.п., диборгидрид, металлы, такие как цинк, алюминий, олово, железо и т.п., щелочной металл (например, натрий, литий и т.д.)/жидкий аммиак (восстановление Берча) и т.п. Количество используемого восстанавливающего агента определяют соответствующим образом согласно виду восстанавливающего агента. Например, гидрид металла, комплексное соединение гидрида металла, комплекс боргидрида, алкилборгидрид или диборгидрид используют в количестве приблизительно 0,25-10 моль, предпочтительно приблизительно 0,5-5 моль на 1 моль соединения (I). Металлы (включая щелочной металл, используемый в восстановлении Берча) используют в количестве приблизительно 1,0-20 моль, предпочтительно приблизительно 1,0-5,0 моль на 1 моль соединения (I). Эту реакцию преимущественно проводят с использованием растворителя, инертного к реакции. Наряду с тем, что растворитель, в частности, не ограничен во времени протекания реакции, предпочтительны, например, растворители, такие как спирты (например, метанол, этанол, 1-пропанол, 2-пропанол, трет-бутиловый спирт и т.п.), простые эфиры (например, диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, дифениловый эфир, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан и т.п.), ароматические углеводороды (например, бензол, толуол, ксилол и т.п.), насыщенные углеводороды (например, циклогексан, гексан и т.п.), амиды (например, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, гексаметилфосфорный триамид и т.п.), галогенированные углеводороды (например, дихлорметан, хлороформ, четыреххлористый углерод, 1,2-дихлорэтан и т.п.), органические кислоты (например, муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, трифторуксусная кислота, метансульфоновая кислота и т.п.), вода и т.п., или смешанный растворитель на их основе и т.п. Наряду с тем, что продолжительность реакции изменяется в зависимости от используемых реагента и растворителя, как правило, она составляет 10 минут - 100 часов, предпочтительно 30 минут - 50 часов. Температура реакции, как правило, составляет -20°C - 100°C, предпочтительно 0°C - 80°C.

Кроме того, двойная связь может быть восстановлена путем реакции гидрирования соединения (I). Для реакции гидрирования используют, например, катализатор, такой как палладированный уголь, оксид платины(IV), никель Ренея, кобальт Ренея и т.д., и тому подобные. Катализатор используют в количестве приблизительно 1,0-2000% масс., предпочтительно приблизительно 10-300% масс. по отношению к соединению (I). Различные источники водорода также можно применять вместо газообразного водорода. В качестве источника водорода используют, например, муравьиную кислоту, формиат аммония, формиат триэтиламмония, фосфинат натрия, гидразин и т.п. Источник водорода используют в количестве приблизительно 1,0-10 моль, предпочтительно приблизительно 1,0-5,0 моль на 1 моль соединения (I). Эту реакцию преимущественно проводят с использованием растворителя, инертного к реакции. Наряду с тем, что растворитель, в частности, не ограничен во времени протекания реакции, предпочтительны, например, растворители, такие как спирты (например, метанол, этанол, 1-пропанол, 2-пропанол, трет-бутиловый спирт и т.п.), простые эфиры (например, диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, дифениловый эфир, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан и т.п.), ароматические углеводороды (например, бензол, толуол, ксилол и т.п.), насыщенные углеводороды (например, циклогексан, гексан и т.п.), амиды (например, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, гексаметилфосфорный триамид и т.п.), галогенированные углеводороды (например, дихлорметан, хлороформ, четыреххлористый углерод, 1,2-дихлорэтан и т.п.), сложные эфиры (например, метилацетат, этилацетат, бутилацетат и т.п.), органические кислоты (например, муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, трифторуксусная кислота, метансульфоновая кислота и т.п.) и т.п., или смешанный растворитель на их основе и т.п. Наряду с тем, что продолжительность реакции изменяется в зависимости от вида и количества восстанавливающего агента и активности и количества используемого катализатора, она, как правило, составляет 30 минут - 100 часов, предпочтительно 1 час - 50 часов. Температура реакции, как правило, составляет -20°C - 120°C, предпочтительно 0°C - 80°C. При использовании катализатора гидрирования давление водорода, как правило, составляет 1-100 атм.

Из соединений (I), соединение, в котором R⁶ представляет “углеводородную группу, необязательно содержащую заместитель(и)”, может быть получено путем проведения реакции алкилирования соединения (I), в котором R⁶ представляет атом водорода. Реакция алкилирования включает реакцию соединения (I), в котором R⁶ представляет атом водорода, с соответствующим алкилирующим агентом (например, алкилгалогенидом, сложным эфиром сульфоновой кислоты и спирта и т.п.) в присутствии основания. Алкилирующий агент используют в количестве приблизительно 0,8-50 моль, предпочтительно приблизительно 1,0-10 моль на 1 моль соединения (I). В качестве основания могут быть указаны, например, неорганические основания, такие как гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид магния и т.п., основные соли, такие как карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия, карбонат кальция, гидрокарбонат натрия и т.п., органические основания, такие как триэтиламин, диизопропилэтиламин, трибутиламин, циклогексилдиметиламин, пиридин, лутидин, 4-диметиламинопиридин, N,N-диметиланилин, N-метилпиперидин, N-метилпирролидин, N-метилморфолин, 1,5-диазабицикло[4.3.0]-5-нонен, 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан, 1,8-диазабицикло[5.4.0]-7-ундецен и т.п., алкоксиды металлов, такие как метоксид натрия, этоксид натрия, трет-бутоксид калия и т.п., гидриды щелочных металлов, такие как гидрид натрия, гидрид калия и т.п., амиды металлов, такие как амид натрия, диизопропиламид лития, гексаметилдисилазид лития и т.д., и т.п. Основание используют в количестве приблизительно 1,0-5,0 моль, предпочтительно приблизительно 1,0-2,0 моль на 1 моль соединения (I). Эту реакцию преимущественно проводят с использованием растворителя, инертного к реакции. Наряду с тем, что растворитель, в частности, не ограничен во времени протекания реакции, предпочтительны, например, растворители, такие как простые эфиры (например, диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, дифениловый эфир, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан и т.п.), ароматические углеводороды (например, бензол, толуол, ксилол и т.п.), насыщенные углеводороды (например, циклогексан, гексан и т.п.), амиды (например, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, гексаметилфосфорный триамид и т.п.), галогенированные углеводороды (например, дихлорметан, хлороформ, четыреххлористый углерод, 1,2-дихлорэтан и т.п.), нитрилы (например, ацетонитрил, пропионитрил и т.п.), сульфоксиды (например, диметилсульфоксид и т.п.), и т.п., или смешанный растворитель на их основе и т.п. Наряду с тем, что продолжительность реакции изменяется в зависимости от используемого реагента и растворителя, она, как правило, составляет 30 минут - 48 часов, предпочтительно 30 минут - 6 часов. Температура реакции, как правило, составляет -20°C - 200°C, предпочтительно -10°C - 150°C.

(Реакция 2)

(Реакция 3)

Соединение (XVI-a), в котором m равно 1, может быть получено путем проведения реакции карбаниона, получаемого путем обработки нитрила основанием, с соединением (XIII), для получения соединения (XIV), с последующим проведением реакции дегидратации соединения (XIV). Соединение (XIII) представляет вместе соединение (III) [R⁸:-NO₂, R⁹:-O-P¹], соединение (IV) [R⁸:-NH₂, R⁹:-O-P¹], соединение (V) [R⁸:-NH-C(O)-R³, R⁹:-ОН] и соединение (VIII) [R⁸:-NP²P³, R⁹:-L], где каждый символ является таким, как определено выше. Соединение (XVI-a) получают в виде единственного изомера или смеси изомеров. Реакция алкилирования и реакция дегидратации могут быть проведены способом, схожим со способом получения соединения (XI-a) из соединения (VI).

Соединение (XVI-a) также может быть получено путем проведения реакции конденсации карбаниона фосфоната, получаемого путем обработки сложного диэфира алкилфосфиновой кислоты основанием, и соединения (XIII). Реакция конденсации может быть проведена способом, схожим со способом получения соединения (XI-a) из соединения (VI).

Соединение (XVI-b), в котором m равно 2, может быть получено путем проведения известной реакции удлинения углеродной цепи соединения (XVI-a) или аналогичной ей реакции. Реакция может быть проведена способом, схожим со способом получения соединения (XI-b) из соединения (XI-a).

Соединение (XV) может быть получено путем обработки соединения (XIII) триметилсилилцианидом в присутствии кислоты Льюиса и устранения кислотой образующейся триметилсилилоксигруппы. Реакция может быть проведена способом, схожим со способом получения соединения (X) из соединения (VI).

Соединение (XVII) может быть получено в виде единственного изомера или смеси изомеров путем проведения реакции восстановления соединения (XV), соединения (XVI-a) или соединения (XVI-b). Реакция восстановления может быть проведена способом, схожим со способом получения соединения (XII) из соединения (X), соединения (XI-a) или соединения (XI-b).

Соединение (XVIII) может быть получено путем реакции соединения (XVII) с карбоновой кислотой, ее солью, или ее реакционноспособным производным соединением, или изоцианатом, или агентом карбонизации. Реакция ацилирования, ureation реакция и реакция карбонизации может быть проведена способом, схожим со способом получения соединения (I) из соединения (XII).

Соединения (XI-a), (XI-b), (XII), (XVI-a), (XVI-b), (XVII) и (XVIII) могут быть преобразованы в различные единственные изомеры или смесь изомеров с различным соотношением способом, схожим со способом изомеризации соединения (I).

Соединение (XI-a), (XI-b), (XII), (XVI-a), (XVI-b), (XVII) или (XVIII), в котором двойная связь восстановлена, может быть получено способом, схожим со способом проведения реакции восстановления двойной связи соединения (I).

Соединение (XVIII), в котором R⁶ представляет “углеводородную группу, необязательно содержащую заместитель(и)”, может быть получено путем проведения реакции алкилирования соединения (XVIII), в котором R⁶ является атомом водорода. Реакция алкилирования может быть проведена способом, схожим со способом получения соединения (I), в котором R⁶ является углеводородной группой, необязательно содержащей заместитель(и), из соединения (I), в котором R⁶ является атомом водорода.

Соединение (VI) может быть получено путем проведения ряда реакционных стадий, включая реакцию циклизации соединения (XIII). В качестве ряда реакционных стадий, включающих реакцию циклизации, может быть указан, например, способ получения соединения (VI-a) из соединения (IV), способ получения соединения (VI-b) из соединения (VIII) и т.п., и реакция может быть проведена способом, схожим со способом их получения.

Соединение (XI) может быть получено путем проведения ряда реакционных стадий, включающих реакцию циклизации соединения (XVI). Эти реакции могут быть проведены способом, схожим со способом получения соединения (VI) из соединения (XIII).

Соединение (X) может быть получено путем проведения ряда реакционных стадий, включающих реакцию циклизации соединения (XV). Эти реакции могут быть проведены способом, схожим со способом получения соединения (VI) из соединения (XIII).

Соединение (XII) может быть получено путем проведения ряда реакционных стадий, включающих реакцию циклизации соединения (XVII). Эти реакции могут быть проведены способом, схожим со способом получения соединения (VI) из соединения (XIII).

Соединение (I) может быть получено путем проведения ряда реакционных стадий, включающих реакцию циклизации соединения (XVIII). Эти реакции могут быть проведены способом, схожим со способом получения соединения (VI) из соединения (XIII).

(Реакция 4)

Соединение (I-d) может быть получено путем проведения реакции соединения (I) с галогенирующим агентом для получения соединения (I-a), с последующим проведением реакции конденсации соединения (I-a). В качестве галогенирующего агента могут быть указаны, например, галогенид фосфора, такой как трихлорид фосфора, оксихлорид фосфора, пентахлорид фосфора, трибромид фосфора, трийодид фосфора и т.п., сукцинимиды, такие как N-бромсукцинимид, N-йодсукцинимид и т.п., галогены, такие как хлор, бром, йод, йод(I)фторид, йод(I)хлорид и т.п., тионилхлорид, и их смеси и т.п. Галогенирующий агент используют в количестве приблизительно 1,0-100 моль, предпочтительно приблизительно 1,0-10 моль на 1 моль соединения (I). Для ускорения реакции реакцию можно проводить в присутствии основания. В качестве основания могут быть названы, например, неорганические основания, такие как гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид магния и т.п., основные соли, такие как карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия, карбонат кальция, гидрокарбонат натрия и т.д., и тому подобные. Эту реакцию преимущественно проводят без растворителя или используют растворитель, инертный к реакции. Наряду с тем, что растворитель, в частности, не ограничен во времени протекания реакции предпочтительны, например, растворители, такие как спирты (например, метанол, этанол, 1-пропанол, 2-пропанол, трет-бутиловый спирт и т.п.), простые эфиры (например, диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, дифениловый эфир, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан и т.п.), ароматические углеводороды (например, бензол, толуол, ксилол и т.п.), насыщенные углеводороды (например, циклогексан, гексан и т.п.), амиды (например, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, гексаметилфосфорный триамид и т.п.), галогенированные углеводороды (например, дихлорметан, хлороформ, четыреххлористый углерод, 1,2-дихлорэтан и т.п.), нитрилы (например, ацетонитрил, пропионитрил и т.п.), сульфоксиды (например, диметилсульфоксид и т.п.), ангидриды кислот (например, уксусный ангидрид и т.п.), органические кислоты (например, муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, трифторуксусная кислота, метансульфоновая кислота и т.п.), неорганические кислоты (например, серная кислота и т.п.), вода и т.п., или смешанный растворитель на их основе и т.п. Наряду с тем, что продолжительность реакции изменяется в зависимости от используемого реагента и растворителя, она, как правило, составляет 10 минут - 50 часов, предпочтительно 30 минут - 12 часов. Температура реакции, как правило, составляет 0°C - 200°C, предпочтительно 10°C - 100°C.

Реакция конденсации может быть проведена путем реакции соединения (I-a) с органической борной кислотой или сложным эфиром органической борной кислоты в присутствии металлического катализатора. В качестве органической борной кислоты или сложного эфира органической борной кислоты может быть указано, например, соединение, представленное формулой R^7c-м, в котором R^7c является углеводородной группой, необязательно содержащей заместитель(и), или гетероциклической группой, необязательно содержащей заместитель(и), и M является фрагментом, содержащим атом бора органической борной кислоты или сложного эфира органической борной кислоты. В качестве М предпочтительны, например, дигидроксиборгидрильная группа, 4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ильная группа и т.п. В качестве металлического катализатора предпочтительны соединения палладия [например: палладий(II)ацетат, тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), дихлорбис(триэтилфосфин)палладий(II), трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0), [2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил]палладий(II)хлорид, комплекс палладий(II)ацетата и 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен и т.п.]. Реакцию, как правило, проводят в присутствии основания. В качестве основания могут быть указаны, например, неорганические основания, такие как гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид магния и т.п., основные соли, такие как карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия, карбонат кальция, гидрокарбонат натрия и т.д., и тому подобные. Органическая борная кислота или сложный эфир органической борной кислоты используют в количестве приблизительно 0,1-10 моль, предпочтительно приблизительно 0,8-2,0 моль на 1 моль соединения (I-a). Металлический катализатор используют в количестве приблизительно 0,000001-5,0 моль, предпочтительно приблизительно 0,0001-1,0 моль на 1 моль соединения (I-a). Основание используют в количестве приблизительно 1,0-20 моль, предпочтительно приблизительно 1,0-5,0 моль на 1 моль соединения (I-a). При использовании в этих реакциях неустойчивого к кислороду металлического катализатора, например, реакцию предпочтительно проводят в потоке инертного газообразного аргона, газообразного азота и т.п. Эту реакцию преимущественно проводят с использованием растворителя, инертного к реакции. Наряду с тем, что растворитель, в частности, не ограничен во времени протекания реакции, предпочтительны, например, растворители, такие как спирты (например, метанол, этанол, 1-пропанол, 2-пропанол, трет-бутиловый спирт и т.п.), простые эфиры (например, диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, дифениловый эфир, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан и т.п.), ароматические углеводороды (например, бензол, толуол, ксилол и т.п.), насыщенные углеводороды (например, циклогексан, гексан и т.п.), амиды (например, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, гексаметилфосфорный триамид и т.п.), галогенированные углеводороды (например, дихлорметан, хлороформ, четыреххлористый углерод, 1,2-дихлорэтан и т.п.), нитрилы (например, ацетонитрил, пропионитрил и т.п.), сложные эфиры (например, метилацетат, этилацетат, бутилацетат и т.п.), вода и т.п., или смешанный растворитель на их основе и т.п. Наряду с тем, что продолжительность реакции изменяется в зависимости от используемого реагента и растворителя, она, как правило, составляет 1 минуту - 200 часов, предпочтительно 5 минут - 100 часов. Температура реакции составляет -10°С - 250°C, предпочтительно 0°C - 150°C.

Органическая борная кислота или сложный эфир органической борной кислоты, представленный формулой R^7c-М, может быть коммерчески доступным или также может быть получен способом, известным по существу, или аналогичным ему способом.

Соединение (I-d) также может быть получено путем проведения известной по существу реакции обмена на желаемый заместитель с соединением (I-а). Реакция может быть проведена, например, способом, описанным в "Shin Jikken Kagaku Koza (New Experimental Chemistry Course)", Vols.14 и 15 (под редакцией Chemical Society of Japan) и т.п., или аналогичным ему способом.

Соединения (I-e) и (I-f) могут быть получены способом, схожим со способом получения соединения (I-d) из соединения (I).

Из соединений (I) соединение, представленное формулой (I') или его соль [далее в настоящем описании иногда называемое как соединение (I')], может быть получено способом, показанным на следующих схемах реакций, или аналогичным ему способом и т.п.

(Реакция 5)

Соединение (XIX) может быть получено способом, схожим со способом получения соединения (II). Соединение (XXIII) может быть получено способом, схожим со способом получения соединения (VII).

Соединение (XX) может быть получено способом, схожим со способом получения соединения (III); соединение (XXI) может быть получено способом, схожим со способом получения соединения (IV); соединение (XXII) может быть получено способом, схожим со способом получения соединения (V); соединение (XXV-a) может быть получено способом, схожим со способом получения соединения (VI-a); соединение (XXIV) может быть получено способом, схожим со способом получения соединения (VIII); соединение (XXV-b) может быть получено способом, схожим со способом получения соединения (VI-b); соединение (XXVI) может быть получено способом, схожим со способом получения соединения (VI-c); соединение (XXVII) может быть получено способом, схожим со способом получения соединения (VI-d); соединение (XXVIII) может быть получено способом, схожим со способом получения соединения (IX); соединение (XXIX) может быть получено способом, схожим со способом получения соединения (XI-a); соединение (XXX) может быть получено способом, схожим со способом получения соединения (XII); и соединение (I') может быть получено способом, схожим со способом получения соединения (I) из соединения (XII).

(Реакция 6)

Из соединений (I'), соединение, в котором R⁶ является алкилом, может быть получено путем проведения реакции алкилирования соединения (I'-a), в котором R⁶ является атомом водорода. Реакция алкилирования может быть выполнена таким же образом, как реакция алкилирования соединения (I), в котором R⁶ является атомом водорода.

(Реакция 7)

R² соединения (I') может быть введен путем реакции соединения (I'-b), в котором R² является атомом водорода, с галогенирующим агентом для получения соединения (I'-c), с последующей известной по существу реакцией обмена на желаемый заместитель соединения (I'-c).

R^4a соединения (I') может быть введен путем реакции соединения (I'-d), в котором R^4a является атомом водорода, с галогенирующим агентом для получения соединения (I'-e), с последующей известной по существу реакцией обмена на желаемый заместитель соединения (I'-e).

R^4b соединения (I') может быть введен путем реакции соединения (I'-f), в котором R^4b является атомом водорода, с галогенирующим агентом для получения соединения (I'-g), с последующей известной по существу реакцией обмена на желаемый заместитель соединения (I'-g).

Галогенирование и реакция обмена заместителя могут быть проведены способом, схожим со способом получения, например, соединения (I-d) из соединения (I).

Соединение, представленное формулой

в которой каждый символ является таким, как определено выше, или его соль, получаемая в стадиях реакции получения вышеуказанного соединения (I), является новым соединением и может быть применено в качестве исходного вещества для соединения по настоящему изобретению. Из них предпочтительные соединения включают

2-(6,7-дигидро-8Н-индено[5,4-d][1,3]оксазол-8-илиден)этанамин,

2-(2-метил-6,7-дигидро-8Н-индено[5,4-d][1,3]оксазол-8-илиден)этанамин,

2-[2-(4-фенилбутил)-6,7-дигидро-8H-индено[5,4-d][1,3]оксазол-8-илиден]этанамин,

2-(2-метил-6,7-дигидро-8Н-индено[5,4-d][1,3]тиазол-8-илиден)этанамин,

2-(2-метил-7,8-дигидро-6Н-индено[5,4-d][1,3]оксазол-8-ил)этанамин или их оптически активная форма или их соль и т.п.

В вышеуказанных соответствующих реакциях, когда соединение исходного вещества содержит амино, карбокси, гидрокси или гетероциклическую группу, эти группы могут быть защищены защитной группой, как правило, используемой в химии белков и т.п. В этом случае целевое соединение может быть получено путем удаления защитной группы по мере необходимости после реакции. Введение и удаление этих защитных групп может быть выполнено способом, известным по существу, например способом, описанным в “Protective Groups in Organic Synthesis, 3^rd Ed.” (Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts, Wiley-Interscience, 1999) и т.п.

При проявлении изомеризации конфигурационные изомеры вышеуказанных соединений (II)-(XXX) могут быть выделены и очищены, например, при помощи традиционных средств разделения, таких как экстракция, перекристаллизация, дистилляция, хроматография и т.п., посредством чего может быть получено чистое соединение. Кроме того, изомеризация двойной связи может быть ускорена нагреванием, кислотным катализатором, комплексом переходного металла, металлическим катализатором, катализатором химических радикалов, фотооблучением или сильным основным катализатором и т.п. согласно способу, описанному в Shin Jikken Kagaku Koza (New Experimental Chemistry Course), vol. 14, p. 251-253 (под редакцией Chemical Society of Japan), Jikken Kagaku Koza (Courses in Experimental Chemistry), 4th Ed., vol. 19, p. 273-274 (под редакцией Chemical Society of Japan) и т.п., или аналогичному способу, посредством чего может быть получен соответствующий чистый изомер. Несмотря на то что соединение (I) имеет стереоизомер в зависимости от вида заместителя, не только сам изомер, но также и их смесь входят в объем настоящего изобретения. В вышеуказанных стадиях реакции, необязательно, соединение (I) может быть получено путем известного гидролиза, снятия защитных групп, реакции ацилирования, реакции алкилирования, реакции гидрогенирования, реакции окисления, реакции восстановления, реакции удлинения углеродной цепи или реакции обмена заместителя, проводимых индивидуально или в комбинации двух или более из них. Эти реакции могут быть проведены, например, согласно способу, описанному в Shin Jikken Kagaku Koza (New Experimental Chemistry Course), vols. 14 and 15 (под редакцией Chemical Society of Japan) и т.п.

Соединение (I) может быть выделено и очищено традиционными средствами, например фазовым переходом, концентрированием, экстракцией растворителем, фракционной дистилляцией, конверсией жидкости, кристаллизацией, перекристаллизацией, хроматографией и т.п.

Если соединение (I) получено в виде свободного соединения, оно может быть преобразовано в желательную соль способом, известным по существу, или его модификацией; наоборот, если соединение (I) получено в виде соли, оно может быть преобразовано в свободную форму или другую желательную соль способом, известным по существу, или его модификацией.

Соединение (I) может использоваться в качестве пролекарства. Пролекарство соединения (I) обозначает соединение, превращаемое в соединение (I) путем реакции благодаря ферменту, кислоте желудочного сока и т.д., в физиологических условиях в живом организме, соединение, которое превращается в соединение (I) при окислении, восстановлении, гидролизе и т.д. в соответствии с ферментом; соединение, которое превращается в соединение (I) путем гидролиза и т.д. благодаря кислоте желудочного сока и т.д.

Пролекарство соединения (I) может быть соединением, получаемым путем ацилирования, алкилирования, фосфорилирования аминогруппы в соединении (I) (например, соединением, получаемым путем обработки эйкозановой кислотой, аланилирования, пентиламинокарбонилирования, (5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метоксикарбонилирования, тетрагидрофуранилирования, пирролидилметилирования, пивалоилоксиметилирования и трет-бутилирования и т.д. аминогруппы в соединении (I)); соединением, получаемым путем ацилирования, алкилирования, фосфорилирования или борирования гидроксигруппы в соединении (I) (например, соединением, получаемым путем ацетилирования, пальмитоилирования, пропаноилирования, пивалоилирования, сукцинилирования, фумарилирования, аланилирования, диметиламинометилкарбонилирования и т.д. гидроксигруппы в соединении (I)); соединением, получаемым путем этерификации или амидирования карбоксигруппы в соединении (I) (например, соединением, получаемым путем этилэтерификации, фенилэтерификации, карбоксиметилэтерификации, диметиламинометилэтерификации, пивалоилоксиметилэтерификации, этоксикарбонилоксиэтилэтерификации, фталидилэтерификации, (5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метилэтерификации, циклогексилоксикарбонилэтилэтерификации и метиламидирования и т.д.) и т.п. Любое из этих соединений может быть получено из соединения (I) способом, известным по существу.

Пролекарство соединения (I) также может быть превращаемым в соединение (I) при физиологических условиях, таких как описанные в IYAKUHIN no KAIHATSU (Development of Pharmaceuticals), Vol. 7, Design of Molecules, p.163-198, опубликованной HIROKAWA SHOTEN.

Если соединение (I) имеет изомеры, такие как оптический изомер, стереоизомер, позиционный изомер, поворотный изомер и т.п., любые изомеры и смеси охвачены соединением (I). Например, если соединение (I) имеет оптический изомер, то оптический изомер, выделенный из рацемической смеси, также охвачен соединением (I). Эти изомеры могут быть получены в виде независимых продуктов средствами синтеза или средствами разделения (например, концентрацией, экстракцией растворителем, хроматографией на колонке, перекристаллизацией и т.п.), способами разделения оптических изомеров (например, фракционной перекристаллизацией, способом хиральной колонки, способом разделения диастереоизомеров и т.п.) и т.п., известными по существу.

Соединение (I) может быть кристаллом, и как монокристалл, так и смесь кристаллов охвачены соединением (I) по настоящему изобретению. Кристаллы могут быть получены путем кристаллизации согласно известным по существу способам кристаллизации.

Соединение (I) может быть в форме сольвата (например, гидрата и т.д.) или несольвата (например, негидрата и т.д.), оба из которых охвачены соединением (I).

Соединение, меченное изотопом (например, ³H, ¹⁴C, ³⁵S, ¹²⁵I и т.п.), также охвачено соединением (I).

Соединение (I) проявляет высокое сродство к рецепторам мелатонина (рецептору MT₁, рецептору MT₂). Поскольку соединение (I) действует в качестве агониста рецепторов мелатонина, обладает физиологическими активностями, такими как сродство к рецепторам мелатонина и т.п., проявляет низкую токсичность (например, острая токсичность, хроническая токсичность, генетическая токсичность, репродуктивная токсичность, кардиотоксичность, взаимодействие лекарственных средств, канцерогенность и т.п.) и обладает превосходной устойчивостью и in vivo кинетикой (абсорбцией, распределением, метаболизмом, выделением и т.п.), оно применимо в качестве фармацевтического продукта. Соединение (I) действует в качестве агониста рецепторов мелатонина у млекопитающих (например, мыши, крысы, хомяка, кролика, кошки, собаки, быка, овцы, обезьяны, человека и т.п.), применимо в виде композиции, обладающей сродством к связыванию с рецептором мелатонина, в частности, в виде агониста рецептора мелатонина, и может быть применено в качестве профилактического или терапевтического лекарственного средства при заболеваниях, на которые, вероятно, оказывает влияние мелатонин. В качестве “заболевания, на которое, вероятно, оказывает влияние мелатонин” могут быть указаны, например, расстройства сна [например, эндогенные расстройства сна (например, психофизиологическая бессонница и т.п.), экзогенные расстройства сна, расстройства циркадных ритмов (например, синдром пересечения часовых поясов (десинхроноз после трансмеридианного перелета), расстройство сна при изменениях режима работы, изменчивый график сна-бодрствования, синдром отсроченной фазы сна, синдром преждевременной фазы сна, синдром не 24-часового режима сна-бодрствования и т.п.), парасомнии, расстройство сна, связанное с болезнями внутренних органов или психическими расстройствами (например, хроническая обструктивная болезнь легких, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, церебрально-васкулярное слабоумие, шизофрения, депрессия, невроз беспокойства), бессонница и т.п.], нейродегенеративные заболевания (например, старческое слабоумие, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, болезнь Крейтцфельд-Якоба, боковой амиотрофический склероз (БАС), болезнь Хантингтона, спиноцеребеллярная дегенерация, рассеянный склероз (РС) и т.п.), психоневротические заболевания (например, депрессия, беспокойство, биполярное расстройство, синдром посттравматического стресса (PTSD), сезонная меланхолия, шизофрения и т.п.), расстройства памяти (например, старческое слабоумие, умеренное нарушение когнитивных функций (MCI), амнезия и т.п.), ишемические расстройства центральной нервной системы (например, инфаркт мозга, кровоизлияние в мозг, отек мозга и т.п.), повреждение центральной нервной системы (например, травма головы, повреждение спинного мозга, хлыстовая травма и т.п.), сосудистое слабоумие (например, слабоумие после множественных инфарктов, болезнь Бинсвангера и т.п.), рак (например, опухоль мозга, аденома гипофиза, глиома, невринома слухового нерва, саркома сетчатки, рак щитовидной железы, рак глотки, рак гортани, рак языка, тимома, мезотелиальная опухоль, рак молочной железы, рак легкого, немелкоклеточный рак легкого, мелкоклеточный рак легкого, рак желудка, рак пищевода, рак двенадцатиперстной кишки, колоректальный рак, рак толстой кишки, рак прямой кишки, рак печени, печеночно-клеточная карцинома, рак поджелудочной железы, опухоль эндокринного отдела поджелудочной железы, рак желчных протоков, рак желчного пузыря, рак пениса, рак почек, рак лоханок почек, рак уретры, почечноклеточный рак, опухоль яичка, рак простаты, рак мочевого пузыря, рак влагалища, рак матки, рак шейки матки, рак тела матки, саркома матки, хорионическое заболевание, рак влагалища, рак яичников, герминативные опухоли яичников, рак кожи, злокачественная меланома, фунгоидный микоз, базально-клеточная опухоль, саркома мягкой ткани, злокачественная лимфома, болезнь Ходжкина, синдром остеомиелодисплазии, множественная миелома, лейкоз, острый миелоцитарный лейкоз, хронический миелоцитарный лейкоз, острый лимфолейкоз, хронический лимфолейкоз, T-клеточный лейкоз у взрослых, хроническое миелопролиферативное заболевание, опухоль эндокринного отдела поджелудочной железы, фиброзная гистиоцитома, лейомиосаркома, рабдомиосаркома, рак с неустановленной первичной локализацией и т.п.), гиперинсулинемия, метаболический синдром, ожирение, диабет, диабетические осложнения (например, диабетическая ретинопатия, диабетическая невропатия, диабетическая нефропaтия и т.п.), гипертриглицеридемия (гиперлипидемия), гипертензия, сердечно-сосудистое заболевание [например, ишемическая болезнь сердца (например, инфаркт миокарда, стенокардия и т.п.), кровоизлияние в мозг, артериосклероз, рестеноз артерии после PTCA и т.п.], заболевание или расстройство нижних мочевыводящих путей (например, дизурия, недержание мочи и т.п.), остеопороз, репродуктивные и нейроэндокринные заболевания, судороги, глаукома, головная боль, синдром раздраженного кишечника и т.п. Кроме того, оно эффективно в отношении иммунорегуляции, улучшения когнитивных функций, успокоения, стресса или регулирования овуляции (например, контрацепция и т.п.).

Соединение (I) или его пролекарство [иногда называемые “соединением по настоящему изобретению”] можно безопасно вводить орально или парентерально (например, подкожное, местное, ректальное, внутривенное введение и т.д.) по отдельности или в виде фармацевтической композиции, содержащей фармакологически приемлемый носитель, традиционным способом (например, способом, описанным в Japanese Pharmacopoeia и т.д.), таким как в виде таблетки (включая таблетку с сахарной оболочкой, таблетку с пленочной оболочкой и т.п.), порошка, гранулы, капсулы, жидкости, эмульсии, суспензии, инъекции, свечи, препарата с замедленным высвобождением (например, сублингвальной таблетки, микрокапсулы и т.д.), пластыря, орально распадающейся таблетки, орально распадающейся пленки и т.п.

В качестве фармакологически приемлемых носителей могут быть указаны различные органические или неорганические вещества носителей, традиционно применяемые в качестве материалов для получения лекарственных препаратов. Можно, соответственно, использовать, например, подходящие количества добавок, таких как эксципиент, смазывающий агент, связывающий агент и дезинтегрирующий агент для твердых препаратов, или растворитель, солюбилизирующий агент, суспендирующий агент, агент, придающий изотоничность, буфер и успокаивающее средство для жидких препаратов и, по необходимости, традиционный консервант, антиоксидант, красящий агент, подслащивающий агент, адсорбент, увлажняющий агент и т.п.

В качестве эксципиента могут быть указаны, например, лактоза, сахароза, D-маннит, крахмал, кукурузный крахмал, кристаллическая целлюлоза, немного обезвоженная кремниевая кислота и т.п. В качестве смазывающего агента могут быть указаны, например, стеарат магния, стеарат кальция, тальк, коллоидный кварц и т.п. В качестве связывающего агента могут быть указаны, например, кристаллическая целлюлоза, сахароза, D-маннит, декстрин, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, поливинилпирролидон, крахмал, сахароза, желатин, метилцеллюлоза, натрий-карбоксиметилцеллюлоза и т.п. В качестве дезинтегрирующего агента могут быть указаны, например, крахмал, карбоксиметилцеллюлоза, кальций-карбоксиметилцеллюлоза, натрий-кроскармелоза, натрий-карбоксиметил-крахмал, L-гидроксипропилцеллюлоза и т.п. В качестве растворителя могут быть указаны, например, вода для инъекции, спирт, пропиленгликоль, макрогол, кунжутное масло, кукурузное масло, оливковое масло и т.п. В качестве солюбилизирующих агентов могут быть указаны, например, полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, D-маннит, бензилбензоат, этанол, трисаминометан, холестерин, триэтаноламин, карбонат натрия, цитрат натрия и т.п. В качестве суспендирующего агента могут быть указаны, например, поверхностно-активные вещества, такие как стеарилтриэтаноламин, лаурилсульфат натрия, лауриламинопропионат, лецитин, хлорид бензалкония, хлорид бензетония, глицерилмоностеарат и т.п.; например, гидрофильные полимеры, такие как поливиниловый спирт, поливинилпирролидон, натрий-карбоксиметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, гидроксиметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза и т.д., и тому подобные. В качестве агента, придающего изотоничность, могут быть указаны, например, глюкоза, D-сорбит, хлорид натрия, глицерин, D-маннит и т.п. В качестве буфера может быть указан, например, буфер, такой как фосфат, ацетат, карбонат, цитрат и т.д., и тому подобные. В качестве успокаивающего средства может быть указан, например, бензиловый спирт и т.п. В качестве консерванта могут быть указаны, например, п-гидроксибензоаты, хлорбутанол, бензиловый спирт, фенетиловый спирт, дигидроуксусная кислота, сорбиновая кислота и т.п. В качестве антиоксиданта могут быть указаны, например, сульфит, аскорбиновая кислота, α-токоферол и т.п.

Тогда как доза соединения по настоящему изобретению изменяется в зависимости от цели введения, пути введения и симптома и, в частности, не ограничена, например, для орального введения взрослым пациентам для лечения бессонницы, она составляет приблизительно 0,001 до приблизительно 3 мг/кг массы тела, предпочтительно приблизительно 0,005 до приблизительно 2 мг/кг массы тела, более предпочтительно приблизительно 0,01 до приблизительно 1 мг/кг массы тела в качестве соединения по настоящему изобретению, которое является активным ингредиентом. Дозу необязательно вводят приблизительно 1-3 раза в день в соответствии с симптомом.

Содержание соединения по настоящему изобретению в вышеуказанном “агенте (фармацевтической композиции)” составляет приблизительно 0,01-100% масс. всей композиции.

Применение соединения по настоящему изобретению при каждом из вышеуказанных заболеваний может быть в соответствующей комбинации с фармацевтическим агентом или способом лечения, обычно применяемым при заболевании.

Далее комбинированное применение соединения по настоящему изобретению с сопутствующим лекарственным средством указывается как “комбинированный агент по настоящему изобретению”.

В качестве такового сопутствующего лекарственного средства могут быть указаны, например, снотворные средства (например, снотворное средство, воздействующее на ГАМК-систему, такое как бротизолам, эстазолам, флуразепам, нитразепам, триазолам, флунитразепам, лорметазепам, рилмазафон, квазепам, зопиклон, эсзопиклон, золпидем, залеплон, индиплон, габаксадол и т.д.; снотворное средство, воздействующее на не-ГАМК-системы, такое как эпливазерин, прувансерин, дифенгидрамин, тразодон, доксепин и т.д., и тому подобные), антидепрессанты (например, флуоксетин, сертралин, пароксетин, венлафаксин, нефазодон, ребоксетин, миртазапин, гидрохлорид имипрамина, дулоксетин, эсциталопрам, мифепристон, доксепин и т.д.), успокаивающие средства (например, альпразолам, бромазепам, хлордиазепоксид, диазепам, этизолам, флутопразепам, лоразепам и т.д.), терапевтические агенты при болезни Альцгеймера (например, ингибиторы холинэстеразы, такие как донепезил, ривастигмин, галантамин, занапезил и т.д.; активаторы мозговой функции, такие как идебенон, мемантин, винпоцетин и т.д.; агенты для подавления прогрессирования такого заболевания, как болезнь Альцгеймера и т.д., и подобных), противопаркинсонические агенты (например, L-ДОПА, депренил, карбидопа+леводопа, перголид, ропинирол, каберголин, прамипексол, энтакапрон, лазабемид и т.д.), терапевтические агенты при боковом амиотрофическом склерозе (например, рилузол, меказермин, габапентин и т.д.), нейротропные факторы, терапевтические агенты при шизофрении (например, оланзапин, рисперидон, кветиапин, илоперидон и т.д.), гиполипидемические агенты (например, симвастатин, флувастатин, правастатин, аторвастатин и т.д.), противогипертонические агенты (например, каптоприл, делаприл, эналаприл, нифедипин, никардипин, амлодипин, альпренолол, пропранолол, метопролол, лозартан, валсартан, кандесартан и т.д.), терапевтические агенты при диабете (например, пиоглитазон, розиглитазон, метформин, глибенкламид, натеглинид, воглибоз и т.д.), антиагрегантные агенты (например, тиклопидин, гепарин, урокиназа, альтеплаза, тизокиназа, назаруплаза, цилостазол и т.д.), антиоксиданты (например, линолевая кислота, аскорбиновая кислота, эйкозапентаеновая кислота, докозагексаеновая кислота, токоферол и т.д.), витамины (например, токоферол, аскорбиновая кислота и т.д.), половые гормоны (например, эстроген, эстрон, эстрадиол и т.д.), противовоспалительные агенты (например, преднизолон, бетаметазон, дексаметазон и т.д.), нестероидные противовоспалительные агенты (например, индометацин, ибупрофен, ацетилсалициловая кислота, диклофенак, напроксен, пироксикам и т.д.) ингибиторы COX-2 (например, целекоксиб, рофекоксиб и т.д.), агенты, улучшающие мозговое кровообращение, и метаболизм (например, ницерголин, ибудиласт, ифенпродил и т.д.), антиконвульсанты (например, карбамазепин, вальпроевая кислота, клоназепам, вигабатрин, ламотригин, габапентин и т.д.) и их фармакологически приемлемые соли и т.п.

Путем комбинирования соединения по настоящему изобретению и сопутствующего лекарственного средства может быть достигнут превосходный эффект, такой как

(1) возможность снижения дозы по сравнению с введением соединения по настоящему изобретению или сопутствующего лекарственного средства по отдельности,

(2) возможность выбора сопутствующего лекарственного средства согласно состоянию пациентов (легкая форма, тяжелая форма и т.п.),

(3) возможность установления более длительного периода лечения путем выбора сопутствующего лекарственного средства, обладающего действием и механизмом, отличным от соединения по настоящему изобретению,

(4) возможность получения эффекта длительного лечения путем выбора сопутствующего лекарственного средства, обладающего действием и механизмом, отличным от соединения по настоящему изобретению,

(5) возможность достижения синергического эффекта путем совместного применения соединения по настоящему изобретению и сопутствующего лекарственного средства и т.п.

Комбинированный агент по настоящему изобретению обладает низкой токсичностью, и, например, соединение по настоящему изобретению и/или вышеуказанное сопутствующее лекарственное средство может быть смешано способом, известным по существу, с фармакологически приемлемым носителем для получения фармацевтических композиций, таких как таблетки (включая таблетку с сахарной оболочкой, таблетку с пленочной оболочкой), порошки, гранулы, капсулы, растворы, эмульсии, суспензии, инъекции, свечи, препараты с замедленным высвобождением (например, сублингвальная таблетка, микрокапсула и т.д.), пластыри, орально распадающиеся таблетки, орально распадающиеся пленки и т.п., которые можно безопасно вводить орально или парентерально (например, подкожное, местное, ректальное, внутривенное введение и т.д.).

В качестве фармакологически приемлемых носителей, применимых для получения комбинированного агента по настоящему изобретению, могут быть указаны различные органические или неорганические вещества носителей, традиционно применяемые в качестве материалов для получения. Например, соответственно могут быть использованы подходящие количества добавок, таких как эксципиент, смазки, связывающий агент и дезинтегрирующий агент для твердых препаратов, или растворитель, солюбилизирующий агент, суспендирующий агент, агент, придающий изотоничность, буфер и успокаивающее средство для жидких препаратов и, по необходимости, традиционный консервант, антиоксидант, красящий агент, подслащивающий агент, адсорбент, увлажняющий агент и т.п.

При применении комбинированного средства по настоящему изобретению время введения соединения по настоящему изобретению и сопутствующего лекарственного средства не ограничено и соединение по настоящему изобретению или его фармацевтическая композиция и сопутствующее лекарственное средство или его фармацевтическая композиция могут быть введены пациенту одновременно или могут быть введены в разное время. Дозировка сопутствующего лекарственного средства может быть определена согласно вводимому количеству, используемому клинически, и может быть соответственно выбрана в зависимости от пациента, пути введения, заболевания, комбинации и т.п.

Примеры такого способа введения включают следующие:

(1) введение одного препарата, получаемого путем совместной обработки соединения по настоящему изобретению и сопутствующего лекарственного средства, (2) одновременное введение двух видов препаратов соединения по настоящему изобретению и сопутствующего лекарственного средства, полученных по отдельности, таким же путем введения, (3) поэтапное введение двух видов препаратов соединения по настоящему изобретению и сопутствующего лекарственного средства, полученных по отдельности, таким же путем введения, (4) одновременное введение двух видов препаратов соединения по настоящему изобретению и сопутствующего лекарственного средства, полученных по отдельности, различными путями введения, (5) поэтапное введение двух видов препаратов соединения по настоящему изобретению и сопутствующего лекарственного средства, полученных по отдельности различными путями введения (например, введение сначала соединения по настоящему изобретению и затем сопутствующего лекарственного средства или в обратном порядке) и т.п.

Отношение соединения по настоящему изобретению к сопутствующему лекарственному средству в комбинированном агенте по настоящему изобретению может быть соответственно выбрано в зависимости от пациента, пути введения, заболеваний и т.п.

Например, содержание соединения по настоящему изобретению в комбинированном агенте по настоящему изобретению изменяется в зависимости от вида препарата и обычно составляет от приблизительно 0,01 до 100% масс., предпочтительно от приблизительно 0,1 до 50% масс., дополнительно, предпочтительно от приблизительно 0,5 до 20% масс. от всей массы препарата.

Наряду с тем, что содержание сопутствующего лекарственного средства в комбинированном агенте по настоящему изобретению изменяется в зависимости от вида препарата, оно обычно составляет от приблизительно 0,01 до 100% масс., предпочтительно от приблизительно 0,1 до 50% масс., дополнительно, предпочтительно от приблизительно 0,5 до 20% масс. от всей массы препарата.

Наряду с тем, что содержание добавок, таких как носитель и т.п., в комбинированном агенте по настоящему изобретению изменяется в зависимости от вида препарата, оно, как правило, составляет приблизительно от 1 до 99,99% масс., предпочтительно приблизительно от 10 до 90% масс. от всей массы препарата.

Подобные содержания можно использовать для индивидуальных препаратов соединения по настоящему изобретению и сопутствующего лекарственного средства.

SEQ ID NO: в списке последовательностей в настоящем описании представляют следующие последовательности.

SEQ ID NO: 1 представляет основную последовательность фрагмента кДНК, кодирующего полноразмерный рецептор мелатонина 1 человека (рецептор MT₁ человека). (См. номер доступа в Gen Bank № NM_{_}005958.)

SEQ ID №: 2 показывает основную последовательность фрагмента кДНК, кодирующего полноразмерный рецептор мелатонина 2 человека (рецептор MT₂ человека). (См. номер доступа в Gen Bank № NM_005959.)

Настоящее изобретение пояснено подробно далее посредством обращения к справочным примерам, примерам, примерам композиций и экспериментальным примерам. Однако примеры являются простыми иллюстрациями и не ограничивают настоящее изобретение. Настоящее изобретение может быть модифицировано, не отступая от объема изобретения.

В следующих справочных примерах и примерах “комнатная температура” обозначает, как правило, от приблизительно 10°C до приблизительно 35°C, % обозначает % моль/моль для выхода, % по объему для растворителя, используемого в хроматографии, и % масc. для остальных.

Другие сокращения, используемые в тексте, обозначают следующее.

s: синглет

d: дублет

t: триплет

q: квартет

m: мультиплет

br: уширенный

J: постоянная взаимодействия

Гц: Герц

CDCl₃: дейтерохлороформ

DMSO-d₆: дейтеродиметилсульфоксид

МЕТАНОЛ-d₄: дейтерометанол

¹H-ЯМР: протонный ядерный магнитный резонанс

ее: избыток энантиомера

Элюирование в колоночной хроматографии в примерах выполняли под контролем ТСХ (тонкослойной хроматографии). В ТСХ в качестве тарелки использовали 60F254, выпускаемый Merck, или NH, выпускаемый Fuji Silysia Chemical Ltd.

Если иное не оговорено, силикагель, набиваемый в колонку, представлял собой силикагель 60 (70-230 меш) (выпускаемый Merck) или PURIF-pack (SI 60 мкм) (выпускаемый Moritex Corporation). В качестве описанного как силикагель для хроматографии (NH) использовали CHROMATOREX-NH DM1020 (100-200 меш) (выпускаемый Fuji Silysia Chemical Ltd.) или PURIF-pack (NH 60 мкм) (выпускаемый Moritex Corporation). Если иное не оговорено, кроме того, растворитель для элюирования в колоночной хроматографии с силикагелем использовали в объемном отношении.

В качестве кобальта Ренея использовали катализатор ODHT-60 кобальта Ренея (выпускаемый Kawaken Fine Chemicals Co., Ltd.) после промывания водой и этанолом.

В следующих справочных примерах и примерах ¹H-ЯМР спектр измеряли с использованием тетраметилсилана в качестве внутреннего стандарта, а химический сдвиг выражали в виде δ значения и постоянную взаимодействия выражали в Гц.

В следующих справочных примерах и примерах температура плавления, масс-спектр (МС), удельное вращение и спектр ядерного магнитного резонанса (ЯМР) измеряли при следующих условиях.

Прибор для измерения температуры плавления: прибор Yanagimoto для измерения микротемпературы плавления или прибор Buchi B-545 для измерения температуры плавления

Прибор для измерения МС: Waters ZMD или Waters ZQ, метод ионизации: электронная ионизация распылением (ESI)

Поляриметр: JASCO P-1030

Прибор для измерения ЯМР: Varian, Inc., Varian Mercury 300 (300 МГц), Bruker BioSpin AVANCE 300 (300 МГц)

Справочный пример 1

4-бромфенилакрилат

В раствор 4-бромфенола (15,1 г, 87,3 ммоль) в тетрагидрофуране (170 мл) добавляли 60% гидрид натрия (3,68 г, 91,6 ммоль) при охлаждении на ледяной бане и смесь перемешивали в течение 15 мин. Добавляли раствор акрилоилхлорида (8,3 г, 91,6 ммоль) в тетрагидрофуране (50 мл) и смесь перемешивали в течение 15 минут при охлаждении на льду. Добавляли воду и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток экстрагировали этилацетатом, промывали насыщенным солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией с силикагелем (этилацетат/гексан=20/80) с получением титульного соединения (18,1 г, выход 100%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 6,03 (1H, дд, J=10,5, 1,1 Гц), 6,31 (1H, дд, J=17,3, 10,5 Гц), 6,61 (1H, дд, J=17,3, 1,1 Гц), 7,03 (2H, д, J=9,1 Гц), 7,50 (2H, д, J=9,1 Гц).

Справочный пример 2

4-бром-7-гидроксииндан-1-он

В смесь трихлорида алюминия (120 г) и хлорида натрия (40 г), нагретую до 100°C, добавляли 4-бромфенилакрилат (10,5 г, 50,7 ммоль) и смесь перемешивали в течение 15 мин. Затем смесь нагревали до 140°C и перемешивали в течение 45 мин. Смесь выливали в охлажденную льдом воду и экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией с силикагелем (этилацетат/гексан=20/80) и перекристаллизовывали (этилацетат/гексан) с получением титульного соединения (3,82 г, выход 36%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,68-2,83 (2H, м), 2,99-3,09 (2H, м), 6,71 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,58 (1H, д, J=8,8 Гц), 9,01 (1H, с).

Справочный пример 3

4-бром-7-гидрокси-6-нитроиндан-1-он

4-бром-7-гидроксииндан-1-он (3,06 г, 13,5 ммоль) суспендировали в уксусной кислоте (20 мл) и добавляли уксусный ангидрид (1,66 мл, 17,6 ммоль) и дымящую азотную кислоту (838 мкл, 20,2 ммоль), растворенные в уксусной кислоте (10 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и осажденные желтые кристаллы собирали путем фильтрации с получением титульного соединения (2,98 г, выход 79%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,83-2,92 (2H, м), 3,08-3,16 (2H, м), 8,50 (1H, с), 10,99 (1H, с),

температура плавления: 149-151°C (перекристаллизованное из метанола),

Элементный анализ: для C₉H₆BrNO₄

Вычисл. (%): C, 39,73; H, 2,22; N, 5,14

Определенное (%): C, 39,88; H, 2,40; N, 5,37.

Справочный пример 4

6-амин-7-гидроксииндан-1-он гидробромид

4-бром-7-гидрокси-6-нитроиндан-1-он (2,90 г, 10,66 ммоль) растворяли в метаноле (53 мл), добавляли 10% порошок палладированного угля (290 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 часов в атмосфере водорода. Катализатор отфильтровывали с использованием целита и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением титульного соединения (2,08 г, выход 80%).

¹H-ЯМР (Метанол-d₄) δ: 2,69-2,82 (2H, м), 3,12-3,21 (2H, м), 7,13 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,57 (1H, д, J=8,0 Гц), скрытый (4H).

Справочный пример 5

N-(4-гидрокси-3-оксо-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)ацетамид

6-амин-7-гидроксииндан-1-он гидробромид (800 мг, 3,28 ммоль) суспендировали в тетрагидрофуране (20 мл), добавляли триэтиламин (571 мкл, 4,10 ммоль) и уксусный ангидрид (387 мкл, 4,10 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часов. В реакционный раствор добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия. Смесь экстрагировали этилацетатом, промывали насыщенным солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией с силикагелем (этилацетат/гексан=60/40→100/0) с получением титульного соединения (481 мг, выход 71%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,23 (3H, с), 2,70-2,78 (2H, м), 3,07-3,13 (2H, м), 6,95 (1H, д, J=8,3 Гц), 7,51 (1H, ушир.с), 8,51 (1H, д, J=8,2 Гц), 9,17 (1H, ушир.с).

Справочный пример 6

N-(4-гидрокси-3-оксо-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)-5-фенилпентанамид

6-амин-7-гидроксииндан-1-он гидробромид (50 мг, 0,256 ммоль) и 5-фенилвалериановую кислоту (54,8 мг, 0,307 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (1,3 мл), добавляли диэтилцианофосфат (45,7 мкл, 0,307 ммоль) и триэтиламин (120 мкл, 0,896 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. Реакционный раствор разбавили диэтиловым эфиром, промывали водой и насыщенным солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией с силикагелем (этилацетат/гексан=10/90→40/60) с получением титульного соединения (21,8 мг, выход 26%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,68-1,86 (4H, м), 2,44 (2H, т, J=7,0 Гц), 2,67 (2H, т, J=7,0 Гц), 2,71-2,77 (2H, м), 3,04-3,14 (2H, м), 6,95 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,12-7,22 (3H, м), 7,23-7,32 (2H, м), 7,48 (1H, ушир.с), 8,54 (1H, д, J=8,0 Гц), 9,17 (1H, с),

температура плавления: 119-121°C (перекристаллизованный из гексана/этилацетата),

MS (ESI+): 324 (M+H),

Элементный анализ: для C₂₀H₂₁NO₃·0,1H₂O

Вычислено (%): C, 73,87; H, 6,57; N, 4,31

Найдено (%): C, 73,94; H, 6,47; N, 4,20.

Справочный пример 7

6,7-дигидро-8Н-индено[5,4-d][1,3]оксазол-8-он

6-амин-7-гидроксииндан-1-он гидробромид (50 мг, 0,205 ммоль) и триэтилортоформиат (128 мкл, 0,769 ммоль) нагревали с обратным холодильником в тетрагидрофуране (2,5 мл) в течение 0,5 часа. Смесь разбавили этилацетатом, промывали насыщенным солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией с силикагелем (этилацетат/гексан=30/70→80/20) с получением титульного соединения (21,9 мг, выход от справочного примера 3 62%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,80-2,87 (2H, м), 3,29-3,36 (2H, м), 7,48 (1H, д, J=8,2 Гц), 8,02 (1H, д, J=8,2 Гц), 8,19 (1H, с),

температура плавления: 188-190°C (перекристаллизованный из гексана/этилацетата),

MS (ESI+): 174 (M+H),

Элементный анализ: для C₁₀H₇NO₂

Вычислено (%): C, 69,36; H, 4,07; N, 8,09

Найдено (%): C, 69,04; H, 4,02; N, 8,14.

Справочный пример 8

2-метил-6,7-дигидро-8Н-индено[5,4-d][1,3]оксазол-8-он

N-(4-гидрокси-3-оксо-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)ацетамид (469 мг, 2,29 ммоль) и п-толуолсульфонат пиридиния (115 мг, 0,457 ммоль) нагревали с обратным холодильником в ксилоле (23 мл) в течение 2,5 часов. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией с силикагелем (этилацетат/гексан=10/90→100/0) с получением титульного соединения (363 мг, выход 85%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,71 (3H, с), 2,78-2,85 (2H, м), 3,24-3,33 (2H, м), 7,38 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,86 (1H, д, J=8,0 Гц),

температура плавления: 106-107°C (перекристаллизованный из гексана/этилацетата),

MS (ESI+): 188 (M+H),

Элементный анализ: для C₁₁H₉NO₂·0,1H₂O

Вычислено (%): C, 69,90; H, 4,91; N, 7,41

Найдено (%): C, 70,09; H, 4,77; N, 7,20.

Справочный пример 9

2-(4-фенилбутил)-6,7-дигидро-8H-индено[5,4-d][1,3]оксазол-8-он

N-(4-гидрокси-3-оксо-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)-5-фенилпентанамид (205 мг, 0,634 ммоль) и п-толуолсульфонат пиридиния (31,9 мг, 0,127 ммоль) нагревали с обратным холодильником в ксилоле (6 мл) в течение 3 часов. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией с силикагелем (этилацетат/гексан=10/90→40/60) с получением титульного соединения (124 мг, выход 64%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,70-1,84 (2H, м), 1,90-2,04 (2H, м), 2,68 (2H, т, J=7,6 Гц), 2,77-2,86 (2H, м), 3,03 (2H, т, J=7,6 Гц), 3,24-3,33 (2H, м), 7,12-7,22 (3H, м), 7,22-7,31 (2H, м), 7,38 (1H, д, J=8,2 Гц), 7,88 (1H, д, J=8,2 Гц),

MS (ESI+): 306 (M+H).

Справочный пример 10

6-нитро-1-инданон

1-инданон (5,00 г, 37,8 ммоль) растворяли в серной кислоте (40 мл) и добавляли по каплям раствор нитрата калия (3,83 г, 37,8 ммоль) в серной кислоте (10 мл) при охлаждении на льду. Смесь перемешивали в течение 1 часа при охлаждении на льду, в реакционный раствор добавляли лед и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Осажденное твердое вещество собирали путем фильтрации и очищали колоночной хроматографией с силикагелем (этилацетат/гексан=15/85→45/55) с получением титульного соединения (4,01 г, выход 60%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,78-2,90 (2H, м), 3,22-3,34 (2H, м), 7,67 (1H, д, J=8,5 Гц), 8,45 (1H, дд, J=8,5, 2,3 Гц), 8,57 (1H, д, J=2,3 Гц).

Справочный пример 11

6-амин-1-инданон

6-нитро-1-инданон (10,0 г, 56,4 ммоль) растворяли в метаноле (200 мл), 10% порошок палладированного угля (500 мг) добавляли и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 14 часов в атмосфере водорода. В реакционный раствор добавляли дихлорметан и этилацетат для растворения осажденных кристаллов и катализатор удаляли фильтрованием. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток промывали метанолом с получением титульного соединения (6,71 г, выход 81%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,62-2,72 (2H, м), 2,95-3,05 (2H, м), 3,79 (2H, ушир.с), 6,92-6,97 (1H, м), 6,99 (1H, д, J=2,2 Гц), 7,25 (1H, д, J=8,0 Гц).

Справочный пример 12

6-амин-7-йодоиндан-1-он

6-амин-1-инданон (5,00 г, 34,0 ммоль) растворяли в смешанном растворителе метанола (200 мл) и воды (50 мл), добавляли карбонат кальция (6,81 г, 68,0 ммоль) и йод(I)хлорид (2,22 мл, 44,2 ммоль), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. В реакционный раствор добавляли насыщенный водный раствор тиосульфата натрия и органический растворитель выпаривали при пониженном давлении. В смесь добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия. Смесь экстрагировали этилацетатом и промывали насыщенным солевым раствором. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток промывали метанолом и этилацетатом с получением титульного соединения (7,95 г, выход 86%).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,56-2,66 (2H, м), 2,78-2,87 (2H, м), 5,48 (2H, с), 7,08 (1H, д, J=8,2 Гц), 7,25 (1H, д, J=8,2 Гц).

температура плавления: 183-186°C (перекристаллизованный из этилацетата),

MS (ESI+): 274 (M+H),

Элементный анализ: для C₉H₈NOI

Вычислено (%): C, 39,59; H, 2,95; N, 5,13

Найдено (%): C, 39,65; H, 2,87; N, 5,07.

Справочный пример 13

2-метил-6,7-дигидро-8Н-индено[5,4-d][1,3]тиазол-8-он

6-амин-7-йодоиндан-1-он (1,00 г, 3,66 ммоль), тиоацетамид (413 мг, 5,49 ммоль), 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен (383 мг, 1,46 ммоль), оксид кальция (411 мг, 7,32 ммоль) и трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (335 мг, 0,37 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (12 мл) и смесь размешивали при 60°C в течение 1 часа. После охлаждения до комнатной температуры в реакционный раствор добавляли воду. Смесь экстрагировали этилацетатом и промывали насыщенным солевым раствором. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией с силикагелем (этилацетат/гексан=25/75→65/35) и затем очищали колоночной хроматографией с силикагелем (NH, этилацетат/гексан=10/90→40/60) с получением титульного соединения (340 мг, выход 46%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,80-2,86 (2H, м), 2,90 (3H, с), 3,27-3,33 (2H, м), 7,54 (1H, д, J=8,2 Гц), 8,15 (1H, д, J=8,2 Гц),

температура плавления: 163-165°C (перекристаллизованный из этилацетата),

MS (ESI+): 204 (M+H),

Элементный анализ: для C₁₁H₉NOS

Вычислено (%): C, 65,00; H, 4,46; N, 6,89

Найдено (%): C, 65,00; H, 4,29; N, 6,94.

Справочный пример 14

(6,7-дигидро-8Н-индено[5,4-d][1,3]оксазол-8-илиден)

ацетонитрил

В суспензию 60% гидрида натрия (73,4 мг, 1,84 ммоль) в тетрагидрофуране (8 мл) добавляли диэтилцианометилфосфонат (322 мкл, 1,99 ммоль) при охлаждении на льду и смесь перемешивали в течение 15 мин. В полученную суспензию добавляли раствор 6,7-дигидро-8Н-индено[5,4-d][1,3]оксазол-8-он (265 мг, 1,53 ммоль) в тетрагидрофуране (8 мл) и смесь дополнительно перемешивали в течение 30 мин. В реакционную смесь добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией с силикагелем (этилацетат/гексан=10/90→40/60) с получением титульного соединения (220 мг, выход 73%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,16-3,37 (4H, м), 6,07 (1H, т, J=2,5 Гц), 7,36 (1H, д, J=8,2 Гц), 7,81 (1H, д, J=8,2 Гц), 8,15 (1H, с),

температура плавления: 166-168°C (перекристаллизованный из гексана/этилацетата),

MS (ESI+): 197 (M+H),

Элементный анализ: для C₁₂H₈N₂O

Вычислено (%): C, 73,46; H, 4,11; N, 14,28

Найдено (%): C, 73,44; H, 4,05; N, 14,49.

Справочный пример 15

(2-метил-6,7-дигидро-8Н-индено[5,4-d][1,3]оксазол-8-илиден)ацетонитрил

В суспензию 60% гидрида натрия (90,0 мг, 2,24 ммоль) в тетрагидрофуране (9 мл) добавляли диэтилцианометилфосфонат (393 мкл, 2,43 ммоль) при охлаждении на льду и смесь перемешивали в течение 15 мин. К полученной суспензии добавляли раствор 2-метил-6,7-дигидро-8Н-индено[5,4-d][1,3]оксазол-8-он (350 мг, 1,87 ммоль) в тетрагидрофуране (9 мл) и смесь дополнительно перемешивали в течение 1 часа. В реакционную смесь добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией с силикагелем (этилацетат/гексан=10/90→40/60) с получением титульного соединения (300 мг, выход 76%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,70 (3H, с), 3,15-3,31 (4H, м), 6,04 (1H, т, J=2,6 Гц), 7,28 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,67 (1H, д, J=8,0 Гц),

температура плавления: 180-182°C (перекристаллизованный из этилацетата),

MS (ESI+): 211 (M+H),

Элементный анализ: для C₁₃H₁₀N₂O

Вычислено (%): C, 74,27; H, 4,79; N, 13,33

Найдено (%): C, 74,22; H, 4,75; N, 13,16.

Справочный пример 16

[2-(4-фенилбутил)-6,7-дигидро-8H-индено[5,4-d][1,3]оксазол-8-илиден]ацетонитрил

В суспензию 60% гидрида натрия (19,5 мг, 0,487 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл) добавляли диэтилцианометилфосфонат (85,4 мкл, 0,528 ммоль) при охлаждении на льду и смесь перемешивали в течение 15 мин. К полученной суспензии добавляли раствор 2-(4-фенилбутил)-6,7-дигидро-8H-индено[5,4-d][1,3]оксазол-8-он (124 мг, 0,406 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл) и смесь дополнительно перемешивали в течение 30 мин. В реакционную смесь добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией с силикагелем (этилацетат/гексан=10/90→40/60) с получением титульного соединения (125 мг, выход 94%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,71-1,85 (2H, м), 1,88-2,02 (2H, м), 2,70 (2H, т, J=7,4 Гц), 3,00 (2H, т, J=7,4 Гц), 3,15-3,31 (4H, м), 5,99 (1H, т, J=2,6 Гц), 7,14-7,23 (3H, м), 7,23-7,33 (3H, м), 7,68 (1H, д, J=8,2 Гц),

MS (ESI+): 329 (M+H).

Справочный пример 17

(2-метил-6,7-дигидро-8Н-индено[5,4-d][1,3]тиазол-8-илиден)ацетонитрил

В суспензию диэтилцианометилфосфоната (393 мг, 2,22 ммоль) в тетрагидрофуране (6 мл) добавляли 65% гидрид натрия (66,0 мг, 1,79 ммоль) при охлаждении на льду и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. К полученной суспензии добавляли раствор 2-метил-6,7-дигидро-8Н-индено[5,4-d][1,3]тиазол-8-он (300 мг, 1,48 ммоль) в тетрагидрофуране (6 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. В смесь добавляли диэтилцианометилфосфонат (131 мг, 0,74 ммоль) и 65% гидрид натрия (16,0 мг, 0,43 ммоль) и смесь дополнительно перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. В реакционную смесь добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией с силикагелем (этилацетат) с получением титульного соединения (181 мг, выход 54%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,91 (3H, с), 3,27 (4H, с), 5,60-5,63 (1H, м), 7,46 (1H, д, J=8,2 Гц), 8,01 (1H, д, J=8,2 Гц),

температура плавления: 194-195°C (перекристаллизованный из гексана/этилацетата),

MS (ESI+): 227 (M+H),

Элементный анализ: для C₁₃H₁₀N₂S

Вычислено (%): C, 69,00; H, 4,45; N, 12,38

Найдено (%): C, 68,76; H, 4,19; N, 12,40.

Справочный пример 18

2-(6,7-дигидро-8Н-индено[5,4-d][1,3]оксазол-8-илиден)этанамин

В раствор (6,7-дигидро-8Н-индено[5,4-d][1,3]оксазол-8-илиден)ацетонитрила (210 мг, 1,07 ммоль) в этаноле (8 мл) добавляли кобальт Ренея (2 г) и 2Н раствор аммиак/этанол (4 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов в атмосфере водорода. Катализатор отфильтровывали с использованием целита и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией с силикагелем (NH, этилацетат/гексан=50/50→100/0) с получением титульного соединения (60,2 мг, выход 28%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,83-2,91 (2H, м), 3,14-3,21 (2H, м), 3,55 (2H, д, J=7,1 Гц), 6,38-6,47 (1H, м), 7,24 (1H, д, J=8,2 Гц), 7,59 (1H, д, J=8,2 Гц), 8,10 (1H, с), скрытый (2H).

Справочный пример 19

2-(2-метил-6,7-дигидро-8Н-индено[5,4-d][1,3]оксазол-8-илиден)этанамин

В раствор (2-метил-6,7-дигидро-8Н-индено[5,4-d][1,3]оксазол-8-илиден)ацетонитрила (290 мг, 1,38 ммоль) в этаноле (8 мл) добавляли кобальт Ренея (3 г) и 2Н раствор аммиак/этанол (4 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов в атмосфере водорода. Катализатор отфильтровывали с использованием целита и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением титульного соединения. Полученное титульное соединение применяли для реакций по примерам 3 и 5 без дополнительной очистки.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,65 (3H, с), 2,77-2,89 (2H, м), 3,08-3,17 (2H, м), 3,52 (2H, д, J=6,9 Гц), 6,35-6,43 (1H, м), 7,15 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,44 (1H, д, J=8,0 Гц), скрытый (2H).

Справочный пример 20

2-[2-(4-фенилбутил)-6,7-дигидро-8H-индено[5,4-d][1,3]оксазол-8-илиден]этанамин

В раствор [2-(4-фенилбутил)-6,7-дигидро-8H-индено[5,4-d][1,3]оксазол-8-илиден]ацетонитрил (125 мг, 0,382 ммоль) в этаноле (2,4 мл) добавляли кобальт Ренея (1,2 г) и 2Н раствор аммиак/этанол (1,2 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов в атмосфере водорода. Катализатор отфильтровывали с использованием целита и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением титульного соединения. Полученное титульное соединение применяли для реакций по примерам 6 и 7 без дополнительной очистки.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,73-1,85 (2H, м), 1,87-2,01 (2H, м), 2,70 (2H, т, J=7,6 Гц), 2,80-2,90 (2H, м), 2,98 (2H, т, J=7,6 Гц), 3,11-3,19 (2H, м), 3,54 (2H, д, J=7,1 Гц), 6,33-6,42 (1H, м), 7,14-7,22 (4H, м), 7,22-7,32 (2H, м), 7,47 (1H, д, J=8,0 Гц), скрытый (2H).

Справочный пример 21

2-(2-метил-6,7-дигидро-8Н-индено[5,4-d][1,3]тиазол-8-илиден)этанамин

(2-метил-6,7-дигидро-8Н-индено[5,4-d][1,3]тиазол-8-илиден)ацетонитрил (170 мг, 0,75 ммоль) растворяли в 2Н растворе аммиак/метанол (30 мл), добавляли кобальт Ренея (1,7 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа в атмосфере водорода. Катализатор отфильтровывали с использованием целита и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением титульного соединения. Полученное титульное соединение применяли для реакции по примеру 8 без дополнительной очистки.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,79-2,96 (5H, м), 3,08-3,21 (2H, м), 4,13 (2H, д, J=6,6 Гц), 6,01-6,12 (1H, м), 7,33 (1H, д, J=8,2 Гц), 7,80 (1H, д, J=8,2 Гц), скрытый (2H).

Справочный пример 22

4-бром-7-метокси-6-нитроиндан-1-он

4-бром-7-гидрокси-6-нитроиндан-1-он (8,07 г, 29,7 ммоль) и 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ен (5,33 мл, 35,6 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (150 мл), добавляли йодометан (18,5 мл, 297 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 40 часов. В реакционный раствор добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия. Смесь экстрагировали диэтиловым эфиром, промывали насыщенным солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией с силикагелем (этилацетат/гексан=30/70→60/40) с получением титульного соединения (6,70 г, выход 79%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,78-2,86 (2H, м), 3,07-3,15 (2H, м), 4,13 (3H, с), 8,16 (1H, с),

температура плавления: 138-139°C (перекристаллизованный из гексана/этилацетата),

MS (ESI+): 286 (M+H),

Элементный анализ: для C₁₀H₈NO₄Br

Вычислено (%): C, 41,98; H, 2,82; N, 4,90

Найдено (%): C, 41,98; H, 2,76; N, 4,82.

Справочный пример 23

(4-бром-7-метокси-6-нитро-2,3-дигидро-1H-инден-1-илиден)ацетонитрил

В суспензию 60% гидрида натрия (1,03 г, 25,6 ммоль) в тетрагидрофуране (100 мл) добавляли диэтилцианометилфосфонат (4,52 мл, 28,0 ммоль) при охлаждении на льду и смесь перемешивали в течение 15 мин. К полученной суспензии добавляли раствор 4-бром-7-метокси-6-нитроиндан-1-он (6,67 г, 23,3 ммоль) в тетрагидрофуране (50 мл) и смесь дополнительно перемешивали в течение 30 мин. В реакционную смесь добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией с силикагелем (этилацетат/гексан=10/90→40/60) с получением титульного соединения (5,54 г, выход 77%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,09-3,25 (4H, м), 3,94 (3H, с), 6,27 (1H, т, J=2,6 Гц), 8,03 (1H, с),

температура плавления: 156-158°C (перекристаллизованный из гексана/этилацетата),

Элементный анализ: для C₁₂H₉N₂O₃Br

Вычислено (%): C, 46,63; H, 2,93; N, 9,06

Найдено (%): C, 46,66; H, 2,86; N, 9,09.

Справочный пример 24

(6-амин-7-метокси-2,3-дигидро-1H-инден-1-илиден)ацетонитрил

(4-бром-7-метокси-6-нитро-2,3-дигидро-1H-инден-1-илиден)ацетонитрил (47,0 мг, 0,152 ммоль) и триэтиламин (22,3 мкл, 0,160 ммоль) растворяли в этилацетате (1,5 мл), добавляли 10% порошок палладированного угля (10 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часов в атмосфере водорода. Катализатор отфильтровывали с использованием целита и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением титульного соединения (30,4 мг, выход 100%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,94-3,01 (2H, м), 3,04-3,11 (2H, м), 3,76 (3H, с), 3,78 (2H, ушир.с), 6,11 (1H, т, J=2,6 Гц), 6,81 (1H, д, J=8,0 Гц), 6,91 (1H, д, J=8,0 Гц),

температура плавления: 140-142°C (перекристаллизованный из гексана/этилацетата),

MS (ESI+): 201 (M+H),

Элементный анализ: для C₁₂H₁₂N₂O

Вычислено (%): C, 71,98; H, 6,04; N, 13,99

Найдено (%): C, 71,60; H, 6,14; N, 13,94.

Справочный пример 25

3-(2-амин-этилиден)-4-метоксииндан-5-амин

В раствор (6-амин-7-метокси-2,3-дигидро-1H-инден-1-илиден)ацетонитрила (15,2 мг, 0,076 ммоль) в этаноле (0,5 мл) добавляли кобальт Ренея (150 мг) и 2Н раствор аммиак/этанол (0,5 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов в атмосфере водорода. Катализатор отфильтровывали с использованием целита и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением титульного соединения (15,3 мг, выход 99%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,67-2,75 (2H, м), 2,84-2,94 (2H, м), 3,48 (2H, д, J=6,6 Гц), 3,72 (2H, ушир.с), 3,77 (3H, с), 6,34-6,44 (1H, м), 6,62 (1H, д, J=7,7 Гц), 6,81 (1H, д, J=7,7 Гц), скрытый (2H).

Справочный пример 26

N-[2-(6-амин-7-метокси-2,3-дигидро-1H-инден-1-илиден)этил]ацетамид

3-(2-аминэтилиден)-4-метоксииндан-5-амин (15,3 мг, 0,076 ммоль) и триэтиламин (21,2 мкл, 0,152 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (0,9 мл), добавляли раствор уксусного ангидрида (7,18 мкл, 0,076 ммоль) в тетрагидрофуране (0,1 мл) при охлаждении на льду и смесь перемешивали в течение 15 мин. В реакционный раствор добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия. Смесь экстрагировали этилацетатом и промывали насыщенным солевым раствором. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией с силикагелем (этилацетат/метанол=100/0→90/10) с получением титульного соединения (16,2 мг, выход 87%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,01 (3H, с), 2,70-2,80 (2H, м), 2,85-2,96 (2H, м), 3,75 (3H, с), 4,01-4,09 (2H, м), 5,52 (1H, ушир.с), 6,25-6,33 (1H, м), 6,65 (1H, д, J=8,0 Гц), 6,82 (1H, д, J=8,0 Гц), скрытый (2H).

температура плавления: 105-107°C (перекристаллизованный из гексана/этилацетата),

MS (ESI+): 247 (M+H),

Элементный анализ: для C₁₄H₁₈N₂O₂

Вычислено (%): C, 68,27; H, 7,37; N, 11,37

Найдено (%): C, 67,93; H, 7,25; N, 11,10.

Справочный пример 27

N-[2-(6-амин-7-метокси-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил)этил]ацетамид

N-[2-(6-амин-7-метокси-2,3-дигидро-1H-инден-1-илиден)этил]ацетамид (2,62 г, 10,7 ммоль) растворяли в метаноле (50 мл), добавляли 10% порошок палладированного угля (500 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов в атмосфере водорода. Катализатор отфильтровывали с использованием целита и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением титульного соединения (2,56 г, выход 96%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,68-1,93 (3H, м), 1,95 (3H, с), 2,16-2,31 (1H, м), 2,65-2,79 (1H, м), 2,81-2,96 (1H, м), 3,09-3,24 (1H, м), 3,28-3,50 (2H, м), 3,79 (3H, с), 3,91 (2H, ушир.с), 5,71 (1H, ушир.с), 6,60 (1H, д, J=8,0 Гц), 6,78 (1H, д, J=8,0 Гц),

температура плавления: 130-132°C (перекристаллизованный из гексана/этилацетата),

MS (ESI+): 249 (M+H),

Элементный анализ: для C₁₄H₂₀N₂O₂

Вычислено (%): C, 67,71; H, 8,12; N, 11,28

Найдено (%): C, 67,56; H, 8,01; N, 11,27.

Справочный пример 28

Гидрохлорид N-[2-(6-амин-7-гидрокси-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил)этил]ацетамида

В раствор N-[2-(6-амин-7-метокси-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил)этил]ацетамида (2,56 г, 10,3 ммоль) в дихлорметане (80 мл) добавляли раствор трибромида бора в дихлорметане (1M, 22,7 мл, 22,7 ммоль) при охлаждении на льду и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часов. В реакционный раствор добавляли воду и смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток растворяли в дихлорметане (80 мл), раствор трибромида бора в дихлорметане (1M, 22,7 мл, 22,7 ммоль) добавляли при охлаждении на льду и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часов. В реакционный раствор добавляли воду и смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток растворяли в этилацетате и переводили в гидрохлорид 4Н раствором соляная кислота/этилацетат. Растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением титульного соединения (2,51 г, выход 90%).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,31-1,46 (1H, м), 1,68-1,86 (3H, м), 1,80 (3H, с), 1,99-2,14 (1H, м), 2,64-2,77 (1H, м), 2,80-2,95 (1H, м), 3,04-3,13 (1H, м), 3,37-3,50 (1H, м), 6,74 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,13 (1H, д, J=8,0 Гц), 8,09 (1H, ушир.с), 9,87 (3H, ушир.с), 10,14 (1H, ушир.с),

MS (ESI+): 235 (M+H).

Справочный пример 29

N-{3-[2-(ацетиламино)этил]-4-гидрокси-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил}пропанамид

Гидрохлорид N-[2-(6-амин-7-гидрокси-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил)этил]ацетамида (100 мг, 0,369 ммоль) растворяли в пиридине (4 мл), добавляли пропионовый ангидрид (52,1 мкл, 0,406 ммоль) при охлаждении на льду и смесь перемешивали в течение 15 мин. В реакционный раствор добавляли воду и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией с силикагелем (этилацетат/метанол=100/0→90/10) с получением титульного соединения (94,5 мг, выход 88%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,28 (3H, т, J=7,4 Гц), 1,73-1,87 (3H, м), 2,02 (3H, с), 2,16-2,31 (1H, м), 2,48 (2H, кв, J=7,4 Гц), 2,67-2,79 (1H, м), 2,88-3,03 (1H, м), 3,15-3,29 (1H, м), 3,29-3,43 (2H, м), 6,29 (1H, ушир.с), 6,71 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,13 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,82 (1H, ушир.с), 9,77 (1H, ушир.с),

MS (ESI+): 291 (M+H).

Справочный пример 30

N-{3-[2-(ацетиламино)этил]-4-гидрокси-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил}-2-(бензилокси)ацетамид

Гидрохлорид N-[2-(6-амин-7-гидрокси-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил)этил]ацетамида (251 мг, 0,928 ммоль) растворяли в пиридине (10 мл), добавляли (бензилокси)ацетилхлорид (160 мкл, 1,01 ммоль) при охлаждении на льду и смесь перемешивали в течение 15 мин. В реакционный раствор добавляли воду и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией с силикагелем (этилацетат/гексан=80/20→100/0) с получением титульного соединения (285 мг, выход 80%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,76-1,89 (3H, м), 2,00 (3H, с), 2,15-2,33 (1H, м), 2,66-2,82 (1H, м), 2,89-3,06 (1H, м), 3,10-3,30 (1H, м), 3,33-3,48 (2H, м), 4,14 (2H, с), 4,69 (2H, с), 6,17 (1H, ушир.с), 6,73 (1H, д, J=7,9 Гц), 7,03 (1H, д, J=7,9 Гц), 7,33-7,46 (5H, м), 8,65 (1H, с), 9,71 (1H, с),

MS (ESI+): 383 (M+H).

Справочный пример 31

N-{3-[2-(ацетиламино)этил]-4-гидрокси-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил}-2-метилпропанамид

Гидрохлорид N-[2-(6-амин-7-гидрокси-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил)этил]ацетамида (100 мг, 0,369 ммоль) растворяли в пиридине (4 мл), добавляли изобутирилхлорид (42,5 мкл, 0,406 ммоль) при охлаждении на льду и смесь перемешивали в течение 3 часов. В реакционный раствор добавляли воду и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией с силикагелем (этилацетат/метанол=100/0→95/5) с получением титульного соединения (118 мг, выход 100%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,08-1,34 (6H, м), 1,61-1,88 (2H, м), 1,90-2,09 (4H, м), 2,10-2,35 (1H, м), 2,52-2,78 (2H, м), 2,83-3,24 (2H, м), 3,26-3,58 (2H, м), 6,58 (1H, с), 6,68 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,12 (1H, д, J=8,0 Гц), 8,33 (1H, ушир.с), скрытый (1H),

MS (ESI+): 305 (M+H).

Справочный пример 32

N-{3-[2-(ацетиламино)этил]-4-гидрокси-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил}-2,2,2-трифторацетамид

Гидрохлорид N-[2-(6-амин-7-гидрокси-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил)этил]ацетамида (100 мг, 0,369 ммоль) растворяли в пиридине (4 мл), добавляли трифторуксусный ангидрид (56,1 мкл, 0,406 ммоль) при охлаждении на льду и смесь перемешивали в течение 15 мин. В реакционный раствор добавляли воду и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией с силикагелем (этилацетат/гексан=30/70→80/20) с получением титульного соединения (27,8 мг, выход 23%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,66-1,92 (3H, м), 2,13 (3H, с), 2,17-2,32 (1H, м), 2,68-2,80 (1H, м), 2,87-3,03 (2H, м), 3,31-3,42 (1H, м), 3,62-3,78 (1H, м), 6,10 (1H, ушир.с), 6,77 (1H, д, J=8,2 Гц), 8,07 (1H, д, J=8,2 Гц), 8,80 (1H, с), 10,83 (1H, с),

MS (ESI+): 331 (M+H).

Справочный пример 33

N-{3-[2-(ацетиламино)этил]-4-гидрокси-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил}-5-(бензилокси)пентанамид

Гидрохлорид N-[2-(6-амин-7-гидрокси-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил)этил]ацетамида (162 мг, 0,600 ммоль) растворяли в пиридине (10 мл), добавляли 5-(бензилокси)пентаноилхлорид (150 мг, 0,662 ммоль) при охлаждении на льду и смесь перемешивали в течение 15 мин. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией с силикагелем (этилацетат/гексан=80/20→100/0) с получением титульного соединения (105 мг, выход 41%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,70-1,95 (7H, м), 1,99 (3H, с), 2,13-2,30 (1H, м), 2,50 (2H, т, J=7,1 Гц), 2,64-2,76 (1H, м), 2,86-3,02 (1H, м), 3,07-3,22 (1H, м), 3,30-3,47 (2H, м), 3,58 (2H, т, J=5,8 Гц), 4,51 (2H, с), 6,29 (1H, ушир.с), 6,61-6,66 (1H, м), 6,68-6,73 (1H, м), 7,26-7,38 (5H, м), 8,02-8,17 (1H, м), 9,80 (1H, с),

MS (ESI+): 425 (M+H).

Справочный пример 34

4-(бензилокси)пентановая кислота

В раствор 4-(бензилокси)пентан-1-ол (350 мг, 1,80 ммоль) в ацетоне (20 мл) добавляли реактив Джонса (1,9M, 1,9 мл, 3,6 ммоль) при охлаждении на льду и смесь перемешивали в течение 30 мин. В реакционный раствор добавляли сульфит натрия и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаточный водный раствор промывали этилацетатом, окисляли 1N соляной кислотой и экстрагировали этилацетатом. Экстракт высушивали над безводным сульфатом натрия и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией с силикагелем (этилацетат/гексан=20/80→40/60) с получением титульного соединения (236 мг, выход 63%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,23 (3H, д, J=6,3 Гц), 1,80-1,91 (2H, м), 2,48 (2H, т, J=7,4 Гц), 3,51-3,65 (1H, м), 4,43 (1H, д, J=11,6 Гц), 4,59 (1H, д, J=11,6 Гц), 7,23-7,37 (5H, м), скрытый (1H).

Справочный пример 35

N-{3-[2-(ацетиламино)этил]-4-гидрокси-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил}-4-(бензилокси)пентанамид

4-(бензилокси)пентановую кислоту (230 мг, 1,10 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (10 мл), добавляли оксалилхлорид (90 мкл, 1,05 ммоль) и диметилформамид (10 мкл) при охлаждении на льду и смесь перемешивали в течение 30 мин. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток разводили дихлорметаном (1 мл). Полученный раствор добавляли к раствору гидрохлорида N-[2-(6-амин-7-гидрокси-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил)этил]ацетамида (244 мг, 0,903 ммоль) в пиридине (10 мл) при охлаждении на льду и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией с силикагелем (этилацетат/гексан=80/20→100/0) с получением титульного соединения (220 мг, выход 57%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,27 (3H, д, J=6,0 Гц), 1,72-2,08 (8H, м), 2,13-2,30 (1H, м), 2,55 (2H, т, J=6,9 Гц), 2,64-2,76 (1H, м), 2,85-3,01 (1H, м), 3,04-3,22 (1H, м), 3,29-3,50 (2H, м), 3,61-3,75 (1H, м), 4,41 (1H, дд, J=11,3, 1,8 Гц), 4,66 (1H, д, J=11,3 Гц), 6,25 (1H, ушир.с), 6,52-6,66 (2H, м), 7,22-7,38 (5H, м), 8,21 (1H, ушир.с), 9,72 (1H, с),

MS (ESI+): 425 (M+H).

Справочный пример 36

N-{3-[2-(ацетиламино)этил]-4-гидрокси-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил}циклопропанкарбоксамид

Гидрохлорид N-[2-(6-амин-7-гидрокси-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил)этил]ацетамида (100 мг, 0,369 ммоль) растворяли в пиридине (4 мл), добавляли циклопропилкарбонилхлорид (36,8 мкл, 0,406 ммоль) при охлаждении на льду и смесь перемешивали в течение 3 часов. В реакционный раствор добавляли воду и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией с силикагелем (этилацетат/метанол=100/0→95/5) с получением титульного соединения (119 мг, выход 100%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,77-0,94 (2H, м), 0,97-1,13 (2H, м), 1,20-1,33 (1H, м), 1,52-1,85 (2H, м), 1,90-2,10 (4H, м), 2,10-2,32 (1H, м), 2,63-2,78 (1H, м), 2,84-3,01 (1H, м), 3,02-3,19 (1H, м), 3,20-3,54 (2H, м), 6,58 (1H, с), 6,67 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,00 (1H, д, J=8,0 Гц), 8,44-8,90 (1H, м), скрытый (1H),

MS (ESI+): 303 (M+H).

Справочный пример 37

N-{3-[2-(ацетиламино)этил]-4-гидрокси-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил}бензамид

Гидрохлорид N-[2-(6-амин-7-гидрокси-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил)этил]ацетамида (100 мг, 0,369 ммоль) растворяли в пиридине (4 мл), добавляли бензоилхлорид (47,1 мкл, 0,406 ммоль) при охлаждении на льду и смесь перемешивали в течение 15 мин. В реакционный раствор добавляли воду и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией с силикагелем (этилацетат/гексан=80/20→100/0) с получением титульного соединения (111 мг, выход 89%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,72-1,93 (3H, м), 2,05 (3H, с), 2,17-2,36 (1H, м), 2,68-2,84 (1H, м), 2,91-3,07 (1H, м), 3,19-3,47 (3H, м), 6,14-6,32 (1H, м), 6,79 (1H, д, J=7,9 Гц), 7,45-7,62 (4H, м), 7,93 (2H, д, J=8,1 Гц), 8,49 (1H, ушир.с), 9,97 (1H, ушир.с),

MS (ESI+): 339 (M+H).

Справочный пример 38

N-{3-[2-(ацетиламино)этил]-4-гидрокси-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил}-2-фенилацетамид

Гидрохлорид N-[2-(6-амин-7-гидрокси-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил)этил]ацетамида (100 мг, 0,369 ммоль) растворяли в пиридине (4 мл), добавляли фенилацетилхлорид (53,5 мкл, 0,406 ммоль) при охлаждении на льду и смесь перемешивали в течение 15 мин. В реакционный раствор добавляли воду и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией с силикагелем (этилацетат/гексан=80/20→100/0) с получением титульного соединения (31,0 мг, выход 24%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,71-1,85 (3H, м), 1,99 (3H, с), 2,12-2,27 (1H, м), 2,63-2,76 (1H, м), 2,84-3,00 (1H, м), 3,11-3,25 (1H, м), 3,29-3,41 (2H, м), 3,78 (2H, с), 6,16 (1H, ушир.с), 6,65 (1H, д, J=8,0 Гц), 6,90 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,28-7,44 (5H, м), 7,51 (1H, ушир.с), 9,58 (1H, ушир.с),

MS (ESI+): 353 (M+H).

Справочный пример 39

N-{3-[2-(ацетиламино)этил]-4-гидрокси-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил}-3-фенилпропанамид

Гидрохлорид N-[2-(6-амин-7-гидрокси-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил)этил]ацетамида (100 мг, 0,369 ммоль) растворяли в пиридине (4 мл), добавляли 3-фенилпропионилхлорид (60,3 мкл, 0,406 ммоль) при охлаждении на льду и смесь перемешивали в течение 15 мин. В реакционный раствор добавляли воду и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией с силикагелем (этилацетат/гексан=80/20→100/0) с получением титульного соединения (74,4 мг, выход 55%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,69-1,86 (3H, м), 2,00 (3H, с), 2,13-2,32 (1H, м), 2,66-2,78 (3H, м), 2,86-3,01 (1H, м), 3,06 (2H, т, J=7,7 Гц), 3,13-3,27 (1H, м), 3,28-3,42 (2H, м), 6,31 (1H, ушир.с), 6,68 (1H, д, J=8,0 Гц), 6,99 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,17-7,35 (5H, м), 7,86 (1H, ушир.с), 9,68 (1H, с),

MS (ESI+): 367 (M+H).

Справочный пример 40

N-{3-[2-(ацетиламино)этил]-4-гидрокси-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил}-4-фенилбутанамид

Гидрохлорид N-[2-(6-амин-7-гидрокси-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил)этил]ацетамида (100 мг, 0,369 ммоль) растворяли в пиридине (4 мл), 4-фенилбутаноилхлорид (74,1 мг, 0,406 ммоль) добавляли при охлаждении на льду и смесь перемешивали в течение 15 мин. В реакционный раствор добавляли воду и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией с силикагелем (этилацетат/гексан=80/20→100/0) с получением титульного соединения (96,8 мг, выход 69%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,73-1,88 (3H, м), 2,01 (3H, с), 2,06-2,31 (3H, м), 2,43 (2H, т, J=7,4 Гц), 2,68-2,79 (3H, м), 2,89-3,03 (1H, м), 3,16-3,44 (3H, м), 6,16-6,30 (1H, м), 6,72 (1H, д, J=7,9 Гц), 7,12 (1H, д, J=7,9 Гц), 7,18-7,24 (3H, м), 7,27-7,34 (2H, м), 7,65 (1H, ушир.с), 9,73 (1H, с),

MS (ESI+): 381 (M+H).

Справочный пример 41

N-{3-[2-(ацетиламино)этил]-4-гидрокси-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил}-5-пиридин-2-илпентанамид

В 5-пиридин-2-илпентановую кислоту (72,8 мг, 0,406 ммоль) добавляли тионилхлорид (0,4 мл) и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 30 мин. Тионилхлорид выпаривали при пониженном давлении и остаток разводили пиридином (2 мл). Смесь добавляли в раствор гидрохлорида N-[2-(6-амин-7-гидрокси-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)этил]ацетамида (100 мг, 0,369 ммоль) в пиридине (2 мл) при охлаждении на льду и смесь перемешивали в течении 15 мин. Добавляли воду и смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат/метанол=100/0→90/10) с получением титульного соединения (37,7 мг, выход 26%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,71-1,92 (7H, м), 1,98 (3H, с), 2,14-2,30 (1H, м), 2,49 (2H, т, J=6,9 Гц), 2,65-2,79 (1H, м), 2,79-3,03 (3H, м), 3,07-3,24 (1H, м), 3,29-3,49 (2H, м), 6,35 (1H, ушир.с), 6,70 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,03-7,20 (3H, м), 7,56-7,65 (1H, м), 8,47 (1H, д, J=5,8 Гц), 8,71 (1H, ушир.с), скрытый (1H),

MS (ESI+): 396 (M+H).

Справочный пример 42

Гидрохлорид 2-(2-метил-7,8-дигидро-6Н-индено[5,4-d][1,3]оксазол-8-ил)этанамина

2-(2-метил-6,7-дигидро-8Н-индено[5,4-d][1,3]оксазол-8-илиден)этанамин (610 мг, 2,85 ммоль) растворяли в метаноле (20 мл), добавляли 10% порошок палладированного угля (61 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов в атмосфере водорода. Катализатор удаляли фильтрованием с использованием целита и фильтрат концентрировали. Остаток растворяли в этилацетате, переводили в гидрохлорид 4N раствором соляная кислота/этилацетат и растворитель выпаривали при пониженном давлении. С помощью очистки перекристаллизацией (этилацетат/метанол) получали титульное соединение (105 мг, выход 15%).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,68-1,87 (2H, м), 2,25-2,43 (2H, м), 2,58 (3H, с), 2,81-3,08 (4H, м), 3,39-3,53 (1H, м), 7,18 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,43 (1H, д, J=8,0 Гц), 8,04 (3H, ушир.с),

MS (ESI+): 217 (M+H),

Элементный анализ: для C₁₃H₁₇N₂ClO·0,6H₂O

Вычислено (%): C, 59,24; H, 6,95; N, 10,63

Найденный (%): C, 59,18; H, 6,77; N, 10,39.

Справочный пример 43

2-метил-7-(1-метилэтилиден)-6,7-дигидро-8H-индено[5,4-d][1,3]оксазол-8-он

2-метил-6,7-дигидро-8Н-индено[5,4-d][1,3]оксазол-8-он (1,87 г, 10,0 ммоль), ацетон (3,68 мл, 50,0 ммоль) и ICN Alumina B (выпускаемый ICN, Akt.1, 20 г) суспендировали в тетрагидрофуране (50 мл) и смесь перемешивали при 50°C в течение 9 часов. Добавляли ацетон (3,68 мл, 50,0 ммоль) и смесь дополнительно перемешивали в течение 12 часов. Реакционный раствор отфильтровывали и фильтрат выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией с силикагелем (этилацетат/гексан=10/90→50/50) с получением титульного соединения (742 мг, выход 33%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,03 (3H, с), 2,46 (3H, с), 2,71 (3H, с), 3,77 (2H, с), 7,36 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,82 (1H, д, J=8,0 Гц).

температура плавления: 156-159°C (перекристаллизованный из этилацетата/гексана),

MS (ESI+): 228 (M+H),

Элементный анализ: для C₁₄H₁₃NO₂

Вычислено (%): C, 73,99; H, 5,76; N, 6,16

Найденный (%): C, 73,91; H, 5,69; N, 6,10.

Справочный пример 44

7-изопропил-2-метил-6,7-дигидро-8H-индено[5,4-d][1,3]оксазол-8-он

В раствор 2-метил-7-(1-метилэтилиден)-6,7-дигидро-8H-индено[5,4-d][1,3]оксазол-8-он (677 мг, 2,98 ммоль) в метаноле/этилацетате (5/15 мл) добавляли порошок палладированного угля (68 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 40 часов в атмосфере водорода. Катализатор удаляли фильтрованием и фильтрат выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией с силикагелем (этилацетат) с получением титульного соединения (662 мг, выход 97%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,83 (3H, д, J=6,9 Гц), 1,07 (3H, д, J=7,1 Гц), 2,39-2,53 (1H, м), 2,70 (3H, с), 2,74-2,82 (1H, м), 3,06 (1H, дд, J=17,6, 3,9 Гц), 3,28 (1H, дд, J=17,6, 8,0 Гц), 7,37 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,85 (1H, д, J=8,0 Гц).

MS (ESI+): 230 (M+H).

Справочный пример 45

(8-гидрокси-7-изопропил-2-метил-7,8-дигидро-6H-индено[5,4-d][1,3]оксазол-8-ил)ацетонитрил

В раствор 1,1,1,3,3,3-гексаметилдисилазана (917 мг, 5,68 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) добавляли 1,6M раствор бутиллитий/гексан (3,55 мл, 5,68 ммоль) при -78°C и смесь перемешивали в течение 15 мин. В полученную смесь добавляли раствор ацетонитрила (313 мкл, 5,95 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл) и смесь перемешивали в течение 30 мин. Затем добавляли раствор 7-изопропил-2-метил-6,7-дигидро-8H-индено[5,4-d][1,3]оксазол-8-он (650 мг, 2,84 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл). После перемешивания в течение 30 минут реакционный раствор разбавляли насыщенным водным раствором хлорида аммония и этилацетатом, промывали водой и насыщенным солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией с силикагелем (этилацетат/гексан=20/80→100/0) с получением титульного соединения (614 мг, выход 80%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,03 (3H, д, J=6,6 Гц), 1,21 (3H, д, J=6,6 Гц), 2,06-2,18 (1H, м), 2,19 (1H, ушир.с), 2,46 (1H, кв, J=7,9 Гц), 2,66 (3H, с), 2,96 (1H, дд, J=15,9, 8,2 Гц), 3,16-3,30 (2H, м), 3,55 (1H, д, J=16,8 Гц), 7,16 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,57 (1H, д, J=8,0 Гц).

Температура плавления: 149-152°C (перекристаллизованный из этилацетата/гексана),

MS (ESI+): 271 (M+H),

Элементный анализ: для C₁₆H₁₈N₂O₂

Вычислено (%): C, 71,09; H, 6,71; N, 10,36

Найдено (%): C, 71,00; H, 6,79; N, 10,35.

Пример 1

N-[2-(6,7-дигидро-8Н-индено[5,4-d][1,3]оксазол-8-илиден)этил]ацетамид

2-(6,7-дигидро-8Н-индено[5,4-d][1,3]оксазол-8-илиден)этанамин (30,0 мг, 0,148 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (1 мл), добавляли триэтиламин (31,0 мкл, 0,222 ммоль) и уксусный ангидрид (16,8 мкл, 0,178 ммоль) при охлаждении на льду и смесь перемешивали в течение 15 мин. В реакционный раствор добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом и промывали насыщенным солевым раствором. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией с силикагелем (этилацетат/метанол=100/0→95/5) с получением титульного соединения (19,0 мг, выход 53%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,03 (3H, с), 2,87-2,96 (2H, м), 3,14-3,24 (2H, м), 4,10 (2H, дд, J=6,9, 5,8 Гц), 5,62 (1H, ушир.с), 6,28-6,37 (1H, м), 7,25 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,62 (1H, д, J=8,0 Гц), 8,09 (1H, с),

MS (ESI+): 243 (M+H).

ПРИМЕР 2

N-[2-(6,7-дигидро-8Н-индено[5,4-d][1,3]оксазол-8-илиден)этил]пропионамид

2-(6,7-дигидро-8Н-индено[5,4-d][1,3]оксазол-8-илиден)этанамин (30,0 мг, 0,148 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (1 мл), добавляли триэтиламин (31,0 мкл, 0,222 ммоль) и пропионовый ангидрид (22,8 мкл, 0,178 ммоль) при охлаждении на льду и смесь перемешивали в течение 15 мин. В реакционный раствор добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия. Смесь экстрагировали этилацетатом и промывали насыщенным солевым раствором. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией с силикагелем (этилацетат/гексан=50/50→100/0) с получением титульного соединения (33,9 мг, выход 89%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,20 (3H, т, J=7,7 Гц), 2,26 (2H, кв, J=7,7 Гц), 2,87-2,98 (2H, м), 3,14-3,24 (2H, м), 4,11 (2H, т, J=6,3 Гц), 5,59 (1H, ушир.с), 6,26-6,37 (1H, м), 7,25 (1H, д, J=8,2 Гц), 7,62 (1H, д, J=8,2 Гц), 8,09 (1H, с),

температура плавления: 148-150°C (перекристаллизованный из этилацетата),

MS (ESI+): 257 (M+H),

Элементный анализ: для C₁₅H₁₆N₂O₂

Вычислено (%): C, 70,29; H, 6,29; N, 10,93

Найдено (%): C, 69,97; H, 6,28; N, 10,96.

Пример 3

N-[2-(2-метил-6,7-дигидро-8Н-индено[5,4-d][1,3]оксазол-8-илиден)этил]ацетамид

Половину 2-(2-метил-6,7-дигидро-8Н-индено[5,4-d][1,3]оксазол-8-илиден)этанамина, полученного в справочном примере 19, растворяли в тетрагидрофуране (6,9 мл), добавляли триэтиламин (144 мкл, 1,04 ммоль) и уксусный ангидрид (78,3 мкл, 0,828 ммоль) при охлаждении на льду и смесь перемешивали в течение 15 мин. В реакционный раствор добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом и промывали насыщенным солевым раствором. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией с силикагелем (этилацетат/метанол=100/0→95/5) с получением титульного соединения (171 мг).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,04 (3H, с), 2,67 (3H, с), 2,86-2,95 (2H, м), 3,12-3,21 (2H, м), 4,05-4,14 (2H, м), 5,58 (1H, ушир.с), 6,22-6,35 (1H, м), 7,18 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,48 (1H, д, J=8,0 Гц),

температура плавления: 188-190°C (перекристаллизованный из этилацетата),

MS (ESI+): 257 (M+H),

Элементный анализ: для C₁₅H₁₆N₂O₂

Вычислено (%): C, 70,29; H, 6,29; N, 10,93

Найдено (%): C, 70,17; H, 6,17; N, 10,54.

Пример 4

N-[2-(2-метил-6H-индено[5,4-d][1,3]оксазол-8-ил)этил]ацетамид

N-[2-(2-метил-6,7-дигидро-8Н-индено[5,4-d][1,3]оксазол-8-илиден)этил]ацетамид (63,5 мг, 0,248 ммоль) растворяли в толуоле (2,5 мл), добавляли серную кислоту (24,3 мкл, 0,248 ммоль) и смесь перемешивали при 100°C в течение 5 часов. В реакционный раствор добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия. Смесь экстрагировали этилацетатом и промывали насыщенным солевым раствором. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией с силикагелем (этилацетат/метанол=100/0→90/10) с получением титульного соединения (40,0 мг, выход 63%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,95 (3H, с), 2,68 (3H, с), 3,03 (2H, дт, J=6,7, 1,5 Гц), 3,43-3,54 (2H, м), 3,64-3,76 (2H, м), 5,56 (1H, ушир.с), 6,36 (1H, с), 7,40 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,49 (1H, д, J=8,0 Гц),

температура плавления: 154-156°C (перекристаллизованный из гексана/этилацетата),

MS (ESI+): 257 (M+H),

Элементный анализ: для C₁₅H₁₆N₂O₂

Вычислено (%): C, 70,29; H, 6,29; N, 10,93

Найдено (%): C, 70,16; H, 6,27; N, 11,03.

Пример 5

N-[2-(2-метил-6,7-дигидро-8Н-индено[5,4-d][1,3]оксазол-8-илиден)этил]пропионамид

Половину 2-(2-метил-6,7-дигидро-8Н-индено[5,4-d][1,3]оксазол-8-илиден)этанамина, полученного в справочном примере 19, растворяли в тетрагидрофуране (6,9 мл), добавляли триэтиламин (144 мкл, 1,04 ммоль) и пропионовый ангидрид (106 мкл, 0,828 ммоль) при охлаждении на льду и смесь перемешивали в течение 15 мин. В реакционный раствор добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия. Смесь экстрагировали этилацетатом, промытым насыщенным солевым раствором, и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией с силикагелем (этилацетат/гексан=50/50→100/0) с получением титульного соединения (140 мг).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,20 (3H, т, J=7,7 Гц), 2,26 (2H, кв, J=7,7 Гц), 2,67 (3H, с), 2,85-2,95 (2H, м), 3,11-3,22 (2H, м), 4,11 (2H, т, J=6,3 Гц), 5,61 (1H, ушир.с), 6,23-6,32 (1H, м), 7,17 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,47 (1H, д, J=8,0 Гц),

температура плавления: 214-216°C (перекристаллизованный из этилацетата),

MS (ESI+): 271 (M+H),

Элементный анализ: для C₁₆H₁₈N₂O₂

Вычислено (%): C, 71,09; H, 6,71; N, 10,36

Найдено (%): C, 71,03; H, 6,65; N, 10,09.

Пример 6

N-{2-[2-(4-фенилбутил)-6,7-дигидро-8H-индено[5,4-d][1,3]оксазол-8-илиден]этил}ацетамид

Половину 2-[2-(4-фенилбутил)-6,7-дигидро-8H-индено[5,4-d][1,3]оксазол-8-илиден]этанамина, полученного в справочном примере 20, растворяли в тетрагидрофуране (1,9 мл), добавляли триэтиламин (40,0 мкл, 0,287 ммоль) и уксусный ангидрид (21,7 мкл, 0,229 ммоль) при охлаждении на льду и смесь перемешивали в течение 15 мин. В реакционный раствор добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия. Смесь экстрагировали этилацетатом и промывали насыщенным солевым раствором. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией с силикагелем (этилацетат/гексан=50/50→100/0) с получением титульного соединения (43,0 мг).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,72-1,85 (2H, м), 1,88-2,01 (2H, м), 2,03 (3H, с), 2,70 (2H, т, J=7,4 Гц), 2,84-2,94 (2H, м), 2,98 (2H, т, J=7,4 Гц), 3,11-3,21 (2H, м), 4,05-4,14 (2H, м), 5,60 (1H, ушир.с), 6,20-6,31 (1H, м), 7,12-7,22 (4H, м), 7,23-7,33 (2H, м), 7,49 (1H, д, J=8,0 Гц),

температура плавления: 113-115°C (перекристаллизованный из гексана/этилацетата),

MS (ESI+): 375 (M+H),

Элементный анализ: для C₂₄H₂₆N₂O₂

Вычислено (%): C, 76,98; H, 7,00; N, 7,48

Найдено (%): C, 76,81; H, 6,99; N, 7,55.

Пример 7

N-{2-[2-(4-фенилбутил)-6,7-дигидро-8H-индено[5,4-d][1,3]оксазол-8-илиден]этил}пропионамид

Половину 2-[2-(4-фенилбутил)-6,7-дигидро-8H-индено[5,4-d][1,3]оксазол-8-илиден]этанамина, полученного в справочном примере 20, растворяли в тетрагидрофуране (1,9 мл), добавляли триэтиламин (40,0 мкл, 0,287 ммоль) и пропионовый ангидрид (29,4 мкл, 0,229 ммоль) при охлаждении на льду и смесь перемешивали в течение 15 мин. В реакционный раствор добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия. Смесь экстрагировали этилацетатом и промывали насыщенным солевым раствором. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией с силикагелем (этилацетат/гексан=30/70→70/30) с получением титульного соединения (45,1 мг).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,20 (3H, т, J=7,4 Гц), 1,71-1,85 (2H, м), 1,88-2,04 (2H, м), 2,25 (2H, кв, J=7,4 Гц), 2,70 (2H, т, J=7,6 Гц), 2,85-2,95 (2H, м), 2,99 (2H, т, J=7,6 Гц), 3,10-3,21 (2H, м), 4,07-4,15 (2H, м), 5,55 (1H, ушир.с), 6,21-6,31 (1H, м), 7,13-7,22 (4H, м), 7,22-7,32 (2H, м), 7,49 (1H, д, J=8,0 Гц),

температура плавления: 111-113°C (перекристаллизованный из гексана/этилацетата),

MS (ESI+): 389 (M+H),

Элементный анализ: для C₂₅H₂₈N₂O₂

Вычислено (%): C, 77,29; H, 7,26; N, 7,21

Найдено (%): C, 77,10; H, 7,28; N, 7,35.

Пример 8

N-[2-(2-метил-6,7-дигидро-8Н-индено[5,4-d][1,3]тиазол-8-илиден)этил]ацетамид

2-(2-метил-6,7-дигидро-8Н-индено[5,4-d][1,3]тиазол-8-илиден)этанамин, полученный в справочном примере 21, растворяли в тетрагидрофуране (30 мл), добавляли триэтиламин (314 мкл, 2,25 ммоль) и уксусный ангидрид (85 мкл, 0,899 ммоль) при охлаждении на льду и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. В реакционный раствор добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия. Смесь экстрагировали этилацетатом и промывали насыщенным солевым раствором. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией с силикагелем (этилацетат/метанол=100/0→95/5) с получением титульного соединения (76,0 мг, общий выход от справочного примера 17 37%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,03 (3H, с), 2,87 (3H, с), 2,91-3,00 (2H, м), 3,13-3,21 (2H, м), 4,08-4,17 (2H, м), 5,57 (1H, ушир.с), 5,80-5,91 (1H, м), 7,36 (1H, д, J=8,2 Гц), 7,84 (1H, д, J=8,2 Гц),

температура плавления: 184-186°C (перекристаллизованный из гексана/этилацетата),

MS (ESI+): 273 (M+H),

Элементный анализ: для C₁₅H₁₆N₂OS

Вычислено (%): C, 66,15; H, 5,92; N, 10,29

Найдено (%): C, 65,91; H, 5,83; N, 10,30.

Пример 9

N-[2-(7,8-дигидро-6H-индено[5,4-d][1,3]оксазол-8-ил)этил]ацетамид

N-[2-(6,7-дигидро-8Н-индено[5,4-d][1,3]оксазол-8-илиден)этил]ацетамид (19,0 мг, 0,0784 ммоль) растворяли в метаноле (1 мл), добавляли 10% порошок палладированного угля (10 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа в атмосфере водорода. Катализатор отфильтровывали с использованием целита и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией с силикагелем (этилацетат/метанол=90/10) с получением титульного соединения (16,0 мг, выход 84%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,74-1,97 (2H, м), 1,99 (3H, с), 2,21-2,36 (1H, м), 2,39-2,54 (1H, м), 2,93-3,18 (2H, м), 3,27-3,41 (1H, м), 3,42-3,61 (2H, м), 5,56 (1H, ушир.с), 7,23 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,59 (1H, д, J=8,0 Гц), 8,03 (1H, с),

MS (ESI+): 245 (M+H).

Пример 10

N-[2-(7,8-дигидро-6H-индено[5,4-d][1,3]оксазол-8-ил)этил]пропионамид

N-[2-(6,7-дигидро-8Н-индено[5,4-d][1,3]оксазол-8-илиден)этил]пропионамид (28,7 мг, 0,112 ммоль) растворяли в метаноле (1,1 мл), добавляли 10% порошок палладированного угля (14 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часов в атмосфере водорода. Катализатор отфильтровывали с использованием целита и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией с силикагелем (этилацетат/гексан=50/50→100/0) с получением титульного соединения (25,6 мг, выход 88%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,16 (3H, т, J=7,6 Гц), 1,75-1,99 (2H, м), 2,16-2,36 (3H, м), 2,38-2,53 (1H, м), 2,92-3,18 (2H, м), 3,28-3,42 (1H, м), 3,43-3,61 (2H, м), 5,55 (1H, ушир.с), 7,23 (1H, д, J=8,2 Гц), 7,58 (1H, д, J=8,2 Гц), 8,03 (1H, с),

температура плавления: 89-90°C (перекристаллизованный из гексана/этилацетата),

MS (ESI+): 259 (M+H),

Элементный анализ: для C₁₅H₁₈N₂O₂

Вычислено (%): C, 69,74; H, 7,02; N, 10,84

Найдено (%): C, 69,68; H, 7,03; N, 10,98.

Пример 11

N-[2-(2-метил-7,8-дигидро-6Н-индено[5,4-d][1,3]оксазол-8-ил)этил]ацетамид

N-[2-(2-метил-6,7-дигидро-8Н-индено[5,4-d][1,3]оксазол-8-илиден)этил]ацетамид (165 мг, 0,644 ммоль) растворяли в метаноле (6,4 мл), добавляли 10% порошок палладированного угля (82 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов в атмосфере водорода. Катализатор отфильтровывали с использованием целита и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией с силикагелем (этилацетат/метанол=100/0→95/5) с получением титульного соединения (148 мг, выход 89%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,69-1,96 (2H, м), 1,99 (3H, с), 2,23-2,50 (2H, м), 2,63 (3H, с), 2,89-3,15 (2H, м), 3,28-3,56 (3H, м), 5,54 (1H, ушир.с), 7,15 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,44 (1H, д, J=8,0 Гц),

температура плавления: 93-95°C (перекристаллизованный из гексана/этилацетата),

MS (ESI+): 259 (M+H),

Элементный анализ: для C₁₅H₁₈N₂O₂

Вычислено (%): C, 69,74; H, 7,02; N, 10,84

Найдено (%): C, 69,77; H, 6,97; N, 10,95.

Пример 12

(S)-N-[2-(2-метил-7,8-дигидро-6Н-индено[5,4-d][1,3]оксазол-8-ил)этил]ацетамид

Рацемический N-[2-(2-метил-7,8-дигидро-6Н-индено[5,4-d][1,3]оксазол-8-ил)этил]ацетамид (768 мг, 3,00 ммоль) фракционировали путем высокоэффективной жидкостной хроматографии (прибор: Prep LC 2000 (выпускаемый Nihon Waters K.K.), колонка: CHIRALPAK AD (50 мм внутренний диаметр × 500 мм длина, выпускаемая Daicel Chemical Industries, Ltd.), подвижная фаза: гексан/этанол/диэтиламин=90/10/0,1, скорость потока: 60 мл/мин, температура колонки: 30°C, концентрация образца: 1,02 мг/мл, масса вводимой пробы: 31 мг). Концентрировали фракцию, содержащую оптически активное соединение, характеризующееся более коротким временем удерживания при вышеуказанных условиях высокоэффективной жидкостной хроматографии. Концентрат повторно растворяли в этаноле и концентрировали до высушивания. Снова добавляли гексан и смесь концентрировали до высушивания с получением титульного соединения (381 мг, 99,9% ee). Избыток энантиомера (ее) измеряли путем высокоэффективной жидкостной хроматографии (колонка: CHIRALPAK AD (4,6 мм внутренний диаметр × 250 мм длина, выпускаемая Daicel Chemical Industries, Ltd.), подвижная фаза: гексан/этанол/диэтиламин=90/10/0,1, скорость потока: 0,5 мл/мин, температура колонки: 30°C, концентрация образца: 0,65 мг/мл (гексан/этанол), объем инъекции: 10 мкл).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,69-1,96 (2H, м), 1,99 (3H, с), 2,23-2,50 (2H, м), 2,63 (3H, с), 2,89-3,15 (2H, м), 3,28-3,56 (3H, м), 5,54 (1H, ушир.с), 7,15 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,44 (1H, д, J=8,0 Гц),

температура плавления: 111-113°C (перекристаллизованный из гексана/этилацетата),

MS (ESI+): 259 (M+H),

[α]_D ²⁰:-53,4° (c 0,5035, метанол),

Элементный анализ: для C₁₅H₁₈N₂O₂

Вычислено (%): C, 69,74; H, 7,02; N, 10,84

Найдено (%): C, 69,53; H, 7,01; N, 10,96.

Пример 13

(R)-N-[2-(2-метил-7,8-дигидро-6Н-индено[5,4-d][1,3]оксазол-8-ил)этил]ацетамид

Способом, подобным примеру 12, рацемический N-[2-(2-метил-7,8-дигидро-6Н-индено[5,4-d][1,3]оксазол-8-ил)этил]ацетамид (768 мг, 3,00 ммоль) фракционировали путем высокоэффективной жидкостной хроматографии (прибор: Prep LC 2000 (выпускаемый Nihon Waters K.K.), колонка: CHIRALPAK AD (50 мм внутренний диаметр × 500 мм длина, выпускаемая Daicel Chemical Industries, Ltd.), подвижная фаза: гексан/этанол/диэтиламин=90/10/0,1, скорость потока: 60 мл/мин, температура колонки: 30°C, концентрация образца: 1,02 мг/мл, масса вводимой пробы: 31 мг). Получали оптически активное соединение (381 мг, 99,7% ee), характеризующееся более длительным временем удерживания при вышеуказанных условиях высокоэффективной жидкостной хроматографии. Избыток энантиомера (ее) измеряли путем высокоэффективной жидкостной хроматографии (колонка: CHIRALPAK AD (4,6 мм внутренний диаметр × 250 мм длина, выпускаемая Daicel Chemical Industries, Ltd.), подвижная фаза: гексан/этанол/диэтиламин=90/10/0,1, скорость потока: 0,5 мл/мин, температура колонки: 30°C, концентрация образца: 0,65 мг/мл (гексан/этанол), объем инъекции: 10 мкл).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,69-1,96 (2H, м), 1,99 (3H, с), 2,23-2,50 (2H, м), 2,63 (3H, с), 2,89-3,15 (2H, м), 3,28-3,56 (3H, м), 5,54 (1H, ушир.с), 7,15 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,44 (1H, д, J=8,0 Гц),

температура плавления: 111-113°C (перекристаллизованный из гексана/этилацетата),

MS (ESI+): 259 (M+H),

[α]_D ²⁰: +50,7° (c 0,5125, метанол),

Элементный анализ: для C₁₅H₁₈N₂O₂

Вычислено (%): C, 69,74; H, 7,02; N, 10,84

Найдено (%): C, 69,61; H, 7,01; N, 10,89.

Пример 14

N-[2-(2-метил-7,8-дигидро-6Н-индено[5,4-d][1,3]оксазол-8-ил)этил]пропионамид

N-[2-(2-метил-6,7-дигидро-8Н-индено[5,4-d][1,3]оксазол-8-илиден)этил]пропионамид (135 мг, 0,499 ммоль) растворяли в метаноле (5 мл), добавляли 10% порошок палладированного угля (27 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 часов в атмосфере водорода. Катализатор отфильтровывали с использованием целита и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией с силикагелем (этилацетат/гексан=50/50→100/0) с получением титульного соединения (115 мг, выход 85%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,16 (3H, т, J=7,6 Гц), 1,70-1,98 (2H, м), 2,15-2,51 (4H, м), 2,63 (3H, с), 2,88-3,15 (2H, м), 3,28-3,56 (3H, м), 5,54 (1H, ушир.с), 7,14 (1H, д, J=7,7 Гц), 7,44 (1H, д, J=7,7 Гц),

температура плавления: 111-113°C (перекристаллизованный из гексана/этилацетата),

MS (ESI+): 273 (M+H),

Элементный анализ: для C₁₆H₂₀N₂O₂·0,1H₂O

Вычислено (%): C, 70,10; H, 7,43; N, 10,22

Найдено (%): C, 70,14; H, 7,28; N, 10,23.

Пример 15

(S)-N-[2-(2-метил-7,8-дигидро-6Н-индено[5,4-d][1,3]оксазол-8-ил)этил]пропионамид

Рацемический N-[2-(2-метил-7,8-дигидро-6Н-индено[5,4-d][1,3]оксазол-8-ил)этил]пропионамид (96 мг, 0,353 ммоль) фракционировали путем высокоэффективной жидкостной хроматографии (прибор: Prep LC 2000 (выпускаемый Nihon Waters K.K.), колонка: CHIRALPAK AS (50 мм внутренний диаметр × 500 мм длина, выпускаемая Daicel Chemical Industries, Ltd.), подвижная фаза: гексан/этанол/диэтиламин=94/6/0,1, скорость потока: 60 мл/мин, температура колонки: 30°C, концентрация образца: 1,61 мг/мл, масса вводимой пробы: 48 мг). Концентрировали фракцию, содержащую оптически активное соединение, характеризующееся более коротким временем удерживания при вышеуказанных условиях высокоэффективной жидкостной хроматографии. Концентрат повторно растворяли в этаноле и концентрировали до высушивания. Снова добавляли гексан и смесь концентрировали до высушивания с получением титульного соединения (46 мг, 99,9% ee). Избыток энантиомера (ее) измеряли путем высокоэффективной жидкостной хроматографии (колонка: CHIRALPAK AS (4,6 мм внутренний диаметр × 250 мм длина, выпускаемая Daicel Chemical Industries, Ltd.), подвижная фаза: гексан/этанол/диэтиламин=95/5/0,1, скорость потока: 0,5 мл/мин, температура колонки: 30°C, концентрация образца: 0,62 мг/мл (гексан/этанол), объем инъекции: 10 мкл).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,16 (3H, т, J=7,6 Гц), 1,70-1,98 (2H, м), 2,15-2,51 (4H, м), 2,63 (3H, с), 2,88-3,15 (2H, м), 3,28-3,56 (3H, м), 5,54 (1H, ушир.с), 7,14 (1H, д, J=7,7 Гц), 7,44 (1H, д, J=7,7 Гц),

температура плавления: 129-131°C (перекристаллизованный из гексана/этилацетата),

MS (ESI+): 273 (M+H),

[α]_D ²⁰:-48,8° (c 0,535, метанол),

Элементный анализ: для C₁₆H₂₀N₂O₂

Вычислено (%): C, 70,56; H, 7,40; N, 10,29

Найдено (%): C, 70,40; H, 7,39; N, 10,34.

Пример 16

(R)-N-[2-(2-метил-7,8-дигидро-6Н-индено[5,4-d][1,3]оксазол-8-ил)этил]пропионамид

Способом, подобным примеру 15, рацемический N-[2-(2-метил-7,8-дигидро-6Н-индено[5,4-d][1,3]оксазол-8-ил)этил]пропионамид (96 мг, 0,353 ммоль) фракционировали путем высокоэффективной жидкостной хроматографии (прибор: Prep LC 2000 (выпускаемый Nihon Waters K.K.), колонка: CHIRALPAK AS (50 мм внутренний диаметр × 500 мм длина, выпускаемая Daicel Chemical Industries, Ltd.), подвижная фаза: гексан/этанол/диэтиламин=94/6/0,1, скорость потока: 60 мл/мин, температура колонки: 30°C, концентрация образца: 1,61 мг/мл, масса вводимой пробы: 48 мг). Получали оптически активное соединение (45 мг, 99,7%ee), характеризующееся более длительным временем удерживания при вышеуказанных условиях высокоэффективной жидкостной хроматографии. Избыток энантиомера (ее) измеряли путем высокоэффективной жидкостной хроматографии (колонка: CHIRALPAK AS (4,6 мм внутренний диаметр × 250 мм длина, выпускаемая Daicel Chemical Industries, Ltd.), подвижная фаза: гексан/этанол/диэтиламин=95/5/0,1, скорость потока: 0,5 мл/мин, температура колонки: 30°C, концентрация образца: 0,62 мг/мл (гексан/этанол), объем инъекции: 10 мкл).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,16 (3H, т, J=7,6 Гц), 1,70-1,98 (2H, м), 2,15-2,51 (4H, м), 2,63 (3H, с), 2,88-3,15 (2H, м), 3,28-3,56 (3H, м), 5,54 (1H, ушир.с), 7,14 (1H, д, J=7,7 Гц), 7,44 (1H, д, J=7,7 Гц),

температура плавления: 129-131°C (перекристаллизованный из гексана/этилацетата),

MS (ESI+): 273 (M+H),

[α]_D ²⁰: +48,2° (c 0,550, метанол),

Элементный анализ: для C₁₆H₂₀N₂O₂

Вычислено (%): C, 70,56; H, 7,40; N, 10,29

Найдено (%): C, 70,30; H, 7,37; N, 10,31.

Пример 17

N-{2-[2-(4-фенилбутил)-7,8-дигидро-6H-индено[5,4-d][1,3]оксазол-8-ил]этил}ацетамид

N-{2-[2-(4-фенилбутил)-6,7-дигидро-8H-индено[5,4-d][1,3]оксазол-8-илиден]этил}ацетамид (32,5 мг, 0,0868 ммоль) растворяли в метаноле (0,87 мл), добавляли 10% порошок палладированного угля (6 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов в атмосфере водорода. Катализатор отфильтровывали с использованием целита и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией с силикагелем (этилацетат) с получением титульного соединения (29,8 мг, выход 91%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,70-2,01 (6H, м), 1,97 (3H, с), 2,16-2,32 (1H, м), 2,36-2,50 (1H, м), 2,69 (2H, т, J=7,6 Гц), 2,90-3,13 (4H, м), 3,26-3,39 (1H, м), 3,41-3,54 (2H, м), 5,52 (1H, ушир.с), 7,12-7,22 (4H, м), 7,23-7,31 (2H, м), 7,46 (1H, д, J=8,0 Гц),

MS (ESI+): 377 (M+H).

Пример 18

N-{2-[2-(4-фенилбутил)-7,8-дигидро-6H-индено[5,4-d][1,3]оксазол-8-ил]этил}пропионамид

N-{2-[2-(4-фенилбутил)-6,7-дигидро-8H-индено[5,4-d][1,3]оксазол-8-илиден]этил}пропионамид (35,7 мг, 0,0919 ммоль) растворяли в метаноле (0,92 мл), добавляли 10% порошок палладированного угля (7 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 часов в атмосфере водорода. Катализатор отфильтровывали с использованием целита и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией с силикагелем (этилацетат/гексан=33/67) с получением титульного соединения (31,2 мг, выход 87%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,15 (3H, т, J=7,6 Гц), 1,71-2,00 (6H, м), 2,13-2,30 (3H, м), 2,34-2,52 (1H, м), 2,69 (2H, т, J=7,6 Гц), 2,89-3,15 (4H, м), 3,27-3,41 (1H, м), 3,42-3,55 (2H, м), 5,51 (1H, ушир.с), 7,11-7,21 (4H, м), 7,23-7,31 (2H, м), 7,46 (1H, д, J=8,0 Гц),

MS (ESI+): 391 (M+H).

Пример 19

N-[2-(2-метил-7,8-дигидро-6Н-индено[5,4-d][1,3]тиазол-8-ил)этил]ацетамид

N-[2-(2-метил-6,7-дигидро-8Н-индено[5,4-d][1,3]тиазол-8-илиден)этил]ацетамид (61,0 мг, 0,224 ммоль) растворяли в метаноле (3 мл), добавляли 10% порошок палладированного угля (10 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 часов в атмосфере водорода. Катализатор отфильтровывали с использованием целита и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией с силикагелем (этилацетат/метанол=100/0→95/5) с получением титульного соединения (49,6 мг, выход 81%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,60-1,80 (1H, м), 1,84-2,06 (4H, м), 2,14-2,30 (1H, м), 2,34-2,51 (1H, м), 2,82 (3H, с), 2,88-3,18 (2H, м), 3,24-3,51 (3H, м), 5,62 (1H, ушир.с), 7,30 (1H, д, J=8,2 Гц), 7,76 (1H, д, J=8,2 Гц),

MS (ESI+): 275 (M+H).

Пример 20

(S)-N-[2-(2-метил-7,8-дигидро-6Н-индено[5,4-d][1,3]тиазол-8-ил)этил]ацетамид

Рацемический N-[2-(2-метил-7,8-дигидро-6Н-индено[5,4-d][1,3]тиазол-8-ил)этил]ацетамид (1,00 г) фракционировали путем высокоэффективной жидкостной хроматографии (прибор: Prep LC 2000 (выпускаемый Nihon Waters K.K.), колонка: CHIRALPAK AD (50 мм внутренний диаметр × 500 мм длина, выпускаемая Daicel Chemical Industries, Ltd.), подвижная фаза: гексан/этанол=90/10, скорость потока: 80 мл/мин, температура колонки: 30°C, концентрация образца: 10 мг/мл (гексан/этанол=90/10), масса вводимой пробы: 500 мг × 2). Фракцию, содержащую оптически активное соединение, характеризующееся более коротким временем удерживания при вышеуказанных условиях высокоэффективной жидкостной хроматографии, концентрировали с получением титульного соединения (504 мг, 99,9% ee). Избыток энантиомера (ее) измеряли путем высокоэффективной жидкостной хроматографии (колонка: CHIRALPAK AD (4,6 мм внутренний диаметр × 250 мм длина, выпускаемая Daicel Chemical Industries, Ltd.), подвижная фаза: гексан/этанол=90/10, скорость потока: 1,0 мл/мин, температура колонки: 30°C, концентрация образца: 0,25 мг/мл (гексан/этанол=90/10), объем инъекции: 10 мкл).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,65-1,80 (1H, м), 1,88-2,06 (1H, м), 1,94 (3H, с), 2,14-2,29 (1H, м), 2,35-2,51 (1H, м), 2,83 (3H, с), 2,91-3,19 (2H, м), 3,24-3,52 (3H, м), 5,44 (1H, ушир.с), 7,31 (1H, д, J=8,1 Гц), 7,77 (1H, д, J=8,1 Гц),

температура плавления: 116-117°C (перекристаллизованный из гексана/этилацетата),

MS (ESI+): 275 (M+H),

[α]_D ²⁰: -133,0° (c 0,4480, метанол),

Элементный анализ: для C₁₅H₁₈N₂OS

Вычислено (%): C, 65,66; H, 6,61; N, 10,21

Найдено (%): C, 65,73; H, 6,76; N, 10,10.

Пример 21

(R)-N-[2-(2-метил-7,8-дигидро-6Н-индено[5,4-d][1,3]тиазол-8-ил)этил]ацетамид

Рацемический N-[2-(2-метил-7,8-дигидро-6Н-индено[5,4-d][1,3]тиазол-8-ил)этил]ацетамид (1,00 г) фракционировали путем высокоэффективной жидкостной хроматографии (прибор: Prep LC 2000 (выпускаемый Nihon Waters K.K.), колонка: CHIRALPAK AD (50 мм внутренний диаметр × 500 мм длина, выпускаемая Daicel Chemical Industries, Ltd.), подвижная фаза: гексан/этанол=90/10, скорость потока: 80 мл/мин, температура колонки: 30°C, концентрация образца: 10 мг/мл (гексан/этанол=90/10), масса вводимой пробы: 500 мг × 2). Фракцию, содержащую оптически активное соединение, характеризующееся более длительным временем удерживания при вышеуказанных условиях высокоэффективной жидкостной хроматографии, концентрировали с получением титульного соединения (492 мг, 99,9%ee). Избыток энантиомера (ее) измеряли путем высокоэффективной жидкостной хроматографии (колонка: CHIRALPAK AD (4,6 мм внутренний диаметр × 250 мм длина, выпускаемая Daicel Chemical Industries, Ltd.), подвижная фаза: гексан/этанол=90/10, скорость потока: 1,0 мл/мин, температура колонки: 30°C, концентрация образца: 0,25 мг/мл (гексан/этанол=90/10), объем инъекции: 10 мкл).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,67-1,80 (1H, м), 1,85-2,06 (1H, м), 1,95 (3H, с), 2,12-2,30 (1H, м), 2,35-2,51 (1H, м), 2,83 (3H, с), 2,91-3,18 (2H, м), 3,24-3,52 (3H, м), 5,46 (1H, ушир.с), 7,31 (1H, д, J=8,1 Гц), 7,77 (1H, д, J=8,1 Гц),

температура плавления: 115-116°C (перекристаллизованный из гексана/этилацетата),

MS (ESI+): 275 (M+H),

[α]_D ²⁰: +136,5° (c 0,5035, метанол),

Элементный анализ: для C₁₅H₁₈N₂OS

Вычислено (%): C, 65,66; H, 6,61; N, 10,21

Найдено (%): C, 65,69; H, 6,77; N, 10,19.

Пример 22

N-[2-(2-этил-7,8-дигидро-6H-индено[5,4-d][1,3]оксазол-8-ил)этил]ацетамид

N-{3-[2-(ацетиламино)этил]-4-гидрокси-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил}пропанамид (88,5 мг, 0,305 ммоль) и п-толуолсульфонат пиридиния (15,3 мг, 0,061 ммоль) нагревали с обратным холодильником в ксилоле (3,1 мл) в течение 2,5 часов. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией с силикагелем (этилацетат/гексан=50/50→100/0) с получением титульного соединения (69,8 мг, выход 84%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,46 (3H, т, J=7,7 Гц), 1,71-1,96 (2H, м), 1,98 (3H, с), 2,20-2,34 (1H, м), 2,36-2,51 (1H, м), 2,96 (2H, кв, J=7,7 Гц), 2,98-3,15 (2H, м), 3,28-3,41 (1H, м), 3,42-3,57 (2H, м), 5,54 (1H, ушир.с), 7,15 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,46 (1H, д, J=8,0 Гц),

температура плавления: 76-78°C (перекристаллизованный из гексана/этилацетата),

MS (ESI+): 273 (M+H),

Элементный анализ: для C₁₆H₂₀N₂O₂

Вычислено (%): C, 70,56; H, 7,40; N, 10,29

Найдено (%): C, 70,25; H, 7,35; N, 10,33.

Пример 23

N-{2-[2-(гидроксиметил)-7,8-дигидро-6H-индено[5,4-d][1,3]оксазол-8-ил]этил}ацетамид

В раствор N-(2-{2-[(бензилокси)метил]-7,8-дигидро-6H-индено[5,4-d][1,3]оксазол-8-ил}этил)ацетамида (50,0 мг, 0,131 ммоль) в метаноле (1 мл) добавляли 10% порошок палладированного угля (100 мг) и смесь перемешивали при 50°C в течение 24 часов в атмосфере водорода. Катализатор отфильтровывали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией с силикагелем (метанол/этилацетат=0/100→5/95) и перекристаллизовывали (этилацетат/гексан) с получением титульного соединения (19,0 мг, выход 53%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,80-1,97 (2H, м), 1,99 (3H, с), 2,08-2,25 (1H, м), 2,36-2,51 (1H, м), 2,91-3,16 (2H, м), 3,33-3,61 (4H, м), 4,90 (2H, д, J=5,5 Гц), 5,57 (1H, ушир.с), 7,19 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,50 (1H, д, J=8,0 Гц),

температура плавления: 132-134°C (этилацетат/гексан),

MS (ESI+): 275 (M+H),

Элементный анализ: для C₁₅H₁₈N₂O₃

Вычислено (%): C, 65,68; H, 6,61; N, 10,21

Найдено (%): C, 65,54; H, 6,63; N, 10,11.

Пример 24

N-[2-(2-изопропил-7,8-дигидро-6H-индено[5,4-d][1,3]оксазол-8-ил)этил]ацетамид

N-{3-[2-(ацетиламино)этил]-4-гидрокси-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил}-2-метилпропанамид (118 мг, 0,369 ммоль) и п-толуолсульфонат пиридиния (18,5 мг, 0,074 ммоль) нагревали с обратным холодильником в ксилоле (3,7 мл) в течение 5 часов. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией с силикагелем (метанол/этилацетат=0/100→10/90) с получением титульного соединения (60 мг, выход 57%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,46 (6H, дд, J=6,9, 1,1 Гц), 1,72-1,95 (2H, м), 1,98 (3H, с), 2,16-2,33 (1H, м), 2,34-2,51 (1H, м), 2,86-3,61 (6H, м), 5,73 (1H, ушир.с), 7,14 (1H, д, J=8,2 Гц), 7,47 (1H, д, J=8,2 Гц),

MS (ESI+): 287 (M+H).

Пример 25

N-{2-[2-(трифторметил)-7,8-дигидро-6H-индено[5,4-d][1,3]оксазол-8-ил]этил}ацетамид

N-{3-[2-(ацетиламино)этил]-4-гидрокси-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил}-2,2,2-трифторацетамид (27,8 мг, 0,0842 ммоль) и п-толуолсульфонат пиридиния (4,2 мг, 0,0168 ммоль) нагревали с обратным холодильником в ксилоле (1 мл) в течение 5 часов. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией с силикагелем (этилацетат/гексан=50/50→100/0) с получением титульного соединения (17,2 мг, выход 65%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,72-1,88 (1H, м), 1,88-2,01 (1H, м), 2,00 (3H, с), 2,26-2,41 (1H, м), 2,43-2,57 (1H, м), 2,94-3,21 (2H, м), 3,31-3,64 (3H, м), 5,57 (1H, ушир.с), 7,33 (1H, д, J=8,2 Гц), 7,66 (1H, д, J=8,2 Гц),

температура плавления: 114-116°C (перекристаллизованный из гексана/этилацетата),

MS (ESI+): 313 (M+H).

Пример 26

N-{2-[2-(4-гидроксибутил)-7,8-дигидро-6H-индено[5,4-d][1,3]оксазол-8-ил]этил}ацетамид

В раствор N-(2-{2-[4-(бензилокси)бутил]-7,8-дигидро-6H-индено[5,4-d][1,3]оксазол-8-ил}этил)ацетамида (79,5 мг, 0,196 ммоль) в метаноле (2 мл) добавляли 10% порошок палладированного угля (160 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 часов в атмосфере водорода. Катализатор отфильтровывали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией с силикагелем (метанол/этилацетат=0/100→5/95) с получением титульного соединения (50,0 мг, выход 81%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,67-2,08 (9H, м), 2,12-2,30 (1H, м), 2,33-2,51 (1H, м), 2,89-3,15 (4H, м), 3,25-3,58 (3H, м), 3,69 (2H, т, J=6,3 Гц), 5,61 (1H, ушир.с), 7,15 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,45 (1H, д, J=8,0 Гц), скрытый (1H),

MS (ESI+): 317 (M+H).

Пример 27

N-{2-[2-(3-гидроксибутил)-7,8-дигидро-6H-индено[5,4-d][1,3]оксазол-8-ил]этил}ацетамид

В раствор N-(2-{2-[3-(бензилокси)бутил]-7,8-дигидро-6H-индено[5,4-d][1,3]оксазол-8-ил}этил)ацетамида (155 мг, 0,381 ммоль) в метаноле (4 мл) добавляли 10% порошок палладированного угля (300 мг) и смесь перемешивали при 50°C в течение 4 часов в атмосфере водорода. Катализатор отфильтровывали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией с силикагелем (метанол/этилацетат=0/100→5/95) с получением титульного соединения (101 мг, выход 84%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,22-1,29 (3H, м), 1,65-2,29 (9H, м), 2,32-2,49 (1H, м), 2,86-3,15 (4H, м), 3,24-3,60 (3H, м), 3,79-4,04 (1H, м), 5,64 (1H, ушир.с), 7,14 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,44 (1H, д, J=8,0 Гц),

MS (ESI+): 317 (M+H).

Пример 28

N-{2-[2-(3-оксобутил)-7,8-дигидро-6H-индено[5,4-d][1,3]оксазол-8-ил]этил}ацетамид

Суспензию N-{2-[2-(3-гидроксибутил)-7,8-дигидро-6H-индено[5,4-d][1,3]оксазол-8-ил]этил}ацетамида (72,0 мг, 0,228 ммоль), 4Å молекулярных сит (72 мг), 4-метилморфолин N-оксида (66,8 мг, 0,570 ммоль) и перрутената (VII)тетра-н-пропиламмония (8,0 мг, 0,0228 ммоль) в ацетонитриле (3 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией с силикагелем (метанол/этилацетат=0/100→5/95) и перекристаллизовывали (этилацетат/гексан) с получением титульного соединения (22,2 мг, выход 31%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,72-1,96 (2H, м), 1,98 (3H, с), 2,17-2,33 (4H, м), 2,35-2,48 (1H, м), 2,88-3,13 (4H, м), 3,15-3,23 (2H, м), 3,25-3,37 (1H, м), 3,41-3,57 (2H, м), 5,63 (1H, ушир.с), 7,14 (1H, д, J=8,2 Гц), 7,40-7,45 (1H, м),

температура плавления: 111-112°C (этилацетат/гексан),

MS (ESI+): 315 (M+H).

Элементный анализ: для C₁₈H₂₂N₂O₃

Вычислено (%): C, 68,77; H, 7,05; N, 8,91

Найдено (%): C, 68,66; H, 7,04; N, 8,92.

Пример 29

N-[2-(2-циклопропил-7,8-дигидро-6H-индено[5,4-d][1,3]оксазол-8-ил)этил]ацетамид

N-{3-[2-(ацетиламино)этил]-4-гидрокси-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил}циклопропанкарбоксамид (119 мг, 0,369 ммоль) и п-толуолсульфонат пиридиния (18,5 мг, 0,074 ммоль) нагревали с обратным холодильником в ксилоле (3,7 мл) в течение 5 часов. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией с силикагелем (метанол/этилацетат=0/100→10/90) с получением титульного соединения (73 мг, выход 70%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,10-1,20 (2H, м), 1,21-1,29 (2H, м), 1,69-1,93 (2H, м), 1,98 (3H, с), 2,11-2,30 (2H, м), 2,31-2,49 (1H, м), 2,84-3,16 (2H, м), 3,25-3,57 (3H, м), 5,73 (1H, ушир.с), 7,11 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,38 (1H, д, J=8,0 Гц),

температура плавления: 92-95°C (перекристаллизованный из гексана/этилацетата),

MS (ESI+): 285 (M+H),

Элементный анализ: для C₁₇H₂₀N₂O₂

Вычислено (%): C, 71,81; H, 7,09; N, 9,85

Найдено (%): C, 71,69; H, 7,11; N, 9,79.

Пример 30

N-[2-(2-фенил-7,8-дигидро-6H-индено[5,4-d][1,3]оксазол-8-ил)этил]ацетамид

N-{3-[2-(ацетиламино)этил]-4-гидрокси-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил}бензамид (100 мг, 0,257 ммоль) и п-толуолсульфонат пиридиния (12,9 мг, 0,0513 ммоль) нагревали с обратным холодильником в ксилоле (5 мл) в течение 2,5 часов. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией с силикагелем (NH, этилацетат/гексан=30/70→60/40) и перекристаллизовывали (этилацетат/простой диизопропиловый эфир) с получением титульного соединения (67,5 мг, выход 82%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,76-1,97 (2H, м), 1,99 (3H, с), 2,31-2,57 (2H, м), 2,92-3,18 (2H, м), 3,37-3,66 (3H, м), 5,59 (1H, ушир.с), 7,21 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,50-7,60 (4H, м), 8,20-8,27 (2H, м),

температура плавления: 124-126°C (перекристаллизованный из этилацетата/простого диизопропилового эфира),

MS (ESI+): 321 (M+H),

Элементный анализ: для C₂₀H₂₀N₂O₂

Вычислено (%): C, 74,98; H, 6,29; N, 8,74

Найдено (%): C, 74,86; H, 6,26; N, 8,83.

Пример 31

N-[2-(2-бензил-7,8-дигидро-6H-индено[5,4-d][1,3]оксазол-8-ил)этил]ацетамид

N-{3-[2-(ацетиламино)этил]-4-гидрокси-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил}-2-фенилацетамид (29,0 мг, 0,0823 ммоль) и п-толуолсульфонат пиридиния (4,1 мг, 0,0164 ммоль) нагревали с обратным холодильником в ксилоле (2 мл) в течение 2,5 часов. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией с силикагелем (NH, этилацетат/гексан=30/70→60/40) с получением титульного соединения (7,7 мг, выход 28%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,73-1,91 (2H, м), 1,93 (3H, с), 2,07-2,21 (1H, м), 2,35-2,49 (1H, м), 2,87-3,14 (2H, м), 3,14-3,30 (1H, м), 3,37-3,52 (2H, м), 4,27 (2H, с), 5,45 (1H, ушир.с), 7,15 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,26-7,40 (5H, м), 7,47 (1H, д, J=8,0 Гц),

MS (ESI+): 335 (M+H).

Пример 32

N-{2-[2-(2-фенилэтил)-7,8-дигидро-6H-индено[5,4-d][1,3]оксазол-8-ил]этил}ацетамид

N-{3-[2-(ацетиламино)этил]-4-гидрокси-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил}-3-фенилпропанамид (72,5 мг, 0,198 ммоль) и п-толуолсульфонат пиридиния (12,4 мг, 0,0493 ммоль) нагревали с обратным холодильником в ксилоле (5 мл) в течение 2,5 часов. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией с силикагелем (NH, этилацетат/гексан=30/70→60/40) и перекристаллизовывали (этилацетат/простой диизопропиловый эфир) с получением титульного соединения (19,8 мг, выход 29%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,69-1,96 (2H, м), 1,98 (3H, с), 2,15-2,31 (1H, м), 2,35-2,50 (1H, м), 2,88-3,15 (2H, м), 3,16-3,39 (5H, м), 3,39-3,54 (2H, м), 5,49 (1H, ушир.с), 7,16 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,20-7,35 (5H, м), 7,47 (1H, д, J=8,0 Гц),

температура плавления: 85-87°C (перекристаллизованный из этилацетата/простого диизопропилового эфира),

MS (ESI+): 349 (M+H),

Элементный анализ: для C₂₂H₂₄N₂O₂

Вычислено (%): C, 75,83; H, 6,94; N, 8,04

Найдено (%): C, 75,54; H, 6,93; N, 8,10.

Пример 33

N-{2-[2-(3-фенилпропил)-7,8-дигидро-6H-индено[5,4-d][1,3]оксазол-8-ил]этил}ацетамид

N-{3-[2-(ацетиламино)этил]-4-гидрокси-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил}-4-фенилбутанамид (90,0 мг, 0,237 ммоль) и п-толуолсульфонат пиридиния (11,9 мг, 0,0475 ммоль) нагревали с обратным холодильником в ксилоле (5 мл) в течение 2,5 часов. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией с силикагелем (NH, этилацетат/гексан=30/70→60/40) и перекристаллизовывали (этилацетат/простой диизопропиловый эфир) с получением титульного соединения (70,9 мг, выход 83%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,70-1,94 (2H, м), 1,96 (3H, с), 2,16-2,33 (3H, м), 2,35-2,50 (1H, м), 2,77 (2H, т, J=7,4 Гц), 2,89-3,13 (4H, м), 3,27-3,55 (3H, м), 5,53 (1H, ушир.с), 7,15 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,17-7,35 (5H, м), 7,46 (1H, д, J=8,0 Гц),

температура плавления: 95-97°C (перекристаллизованный из этилацетата/простого диизопропилового эфира),

MS (ESI+): 363 (M+H),

Элементный анализ: для C₂₃H₂₆N₂O₂

Вычислено (%): C, 76,21; H, 7,23; N, 7,73

Найдено (%): C, 76,08; H, 7,20; N, 7,83.

Пример 34

N-(2-{2-[(бензилокси)метил]-7,8-дигидро-6H-индено[5,4-d][1,3]оксазол-8-ил}этил)ацетамид

N-{3-[2-(ацетиламино)этил]-4-гидрокси-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил}-2-(бензилокси)ацетамид (280 мг, 0,732 ммоль) и п-толуолсульфонат пиридиния (36,6 мг, 0,146 ммоль) нагревали с обратным холодильником в ксилоле (15 мл) в течение 2,5 часов. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией с силикагелем (NH, этилацетат/гексан=30/70→60/40) с получением титульного соединения (62,8 мг, выход 23%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,75-1,94 (2H, м), 1,95 (3H, с), 2,20-2,34 (1H, м), 2,37-2,51 (1H, м), 2,93-3,15 (2H, м), 3,24-3,38 (1H, м), 3,41-3,58 (2H, м), 4,70 (2H, с), 4,78 (2H, с), 5,62 (1H, ушир.с), 7,21 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,28-7,42 (5H, м), 7,54 (1H, д, J=8,0 Гц),

MS (ESI+): 365 (M+H).

Пример 35

N-(2-{2-[4-(бензилокси)бутил]-7,8-дигидро-6H-индено[5,4-d][1,3]оксазол-8-ил}этил)ацетамид

N-{3-[2-(ацетиламино)этил]-4-гидрокси-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил}-5-(бензилокси)пентанамид (100 мг, 0,236 ммоль) и п-толуолсульфонат пиридиния (11,8 мг, 0,0471 ммоль) нагревали с обратным холодильником в ксилоле (5 мл) в течение 2,5 часов. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией с силикагелем (NH, этилацетат/гексан=30/70→60/40) с получением титульного соединения (87,0 мг, выход 91%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,70-1,93 (4H, м), 1,93-2,07 (5H, м), 2,18-2,32 (1H, м), 2,35-2,51 (1H, м), 2,89-3,14 (4H, м), 3,24-3,39 (1H, м), 3,40-3,58 (4H, м), 4,50 (2H, с), 5,55 (1H, ушир.с), 7,14 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,22-7,38 (5H, м), 7,45 (1H, дд, J=8,0, 0,8 Гц),

MS (ESI+): 407 (M+H).

Пример 36

N-(2-{2-[3-(бензилокси)бутил]-7,8-дигидро-6H-индено[5,4-d][1,3]оксазол-8-ил}этил)ацетамид

N-{3-[2-(ацетиламино)этил]-4-гидрокси-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил}-4-(бензилокси)пентанамид (210 мг, 0,495 ммоль) и п-толуолсульфонат пиридиния (24,8 мг, 0,0991 ммоль) нагревали с обратным холодильником в ксилоле (10 мл) в течение 14 часов. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией с силикагелем (NH, этилацетат/гексан=30/70→60/40) с получением титульного соединения (162 мг, выход 81%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,28 (3H, д, J=6,0 Гц), 1,66-2,00 (5H, м), 2,01-2,32 (3H, м), 2,33-2,49 (1H, м), 2,87-3,16 (4H, м), 3,19-3,56 (3H, м), 3,62-3,74 (1H, м), 4,42 (1H, дд, J=11,6, 5,2 Гц), 4,59 (1H, дд, J=11,6, 5,7 Гц), 5,56 (1H, ушир.с), 7,14 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,18-7,34 (5H, м), 7,45 (1H, д, J=8,0 Гц),

MS (ESI+): 407 (M+H).

Пример 37

N-{2-[2-(4-пиридин-2-илбутил)-7,8-дигидро-6H-индено[5,4-d][1,3]оксазол-8-ил]этил}ацетамид

N-{3-[2-(ацетиламино)этил]-4-гидрокси-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил}-5-пиридин-2-илпентанамид (37,7 мг, 0,0953 ммоль) и п-толуолсульфонат пиридиния (4,8 мг, 0,0191 ммоль) нагревали с обратным холодильником в ксилоле (1 мл) в течение 1,5 часов. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией с силикагелем (NH, этилацетат/гексан=30/70→80/20) с получением титульного соединения (20,9 мг, выход 58%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,74-2,02 (6H, м), 1,96 (3H, с), 2,18-2,33 (1H, м), 2,35-2,51 (1H, м), 2,81-3,14 (6H, м), 3,25-3,40 (1H, м), 3,40-3,56 (2H, м), 5,94 (1H, ушир.с), 7,06-7,19 (3H, м), 7,44 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,58 (1H, тд, J=7,7, 1,9 Гц), 8,42-8,53 (1H, м),

MS (ESI+): 378 (M+H).

Пример 38

N-[2-(2-метокси-7,8-дигидро-6H-индено[5,4-d][1,3]оксазол-8-ил)этил]ацетамид

Гидрохлорид N-[2-(6-амин-7-гидрокси-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил)этил]ацетамида (100 мг, 0,369 ммоль) и тетраметоксиметан (151 мг, 1,11 ммоль) нагревали с обратным холодильником в тетрагидрофуране (3,7 мл) в течение 2 часов. Реакционный раствор разбавили этилацетатом и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, промывали насыщенным солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией с силикагелем (этилацетат/метанол=100/0→95/5) с получением титульного соединения (58,4 мг, выход 58%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,72-1,94 (2H, м), 1,98 (3H, с), 2,13-2,29 (1H, м), 2,31-2,48 (1H, м), 2,85-3,12 (2H, м), 3,23-3,37 (1H, м), 3,37-3,55 (2H, м), 4,21 (3H, с), 5,57 (1H, ушир.с), 7,09 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,29 (1H, д, J=8,0 Гц),

температура плавления: 126-128°C (перекристаллизованный из этилацетата),

MS (ESI+): 275 (M+H),

Элементный анализ: для C₁₅H₁₈N₂O₃

Вычислено (%): C, 65,68; H, 6,61; N, 10,21

Найдено (%): C, 65,56; H, 6,48; N, 10,22.

Пример 39

N-{2-[2-(метилтио)-7,8-дигидро-6H-индено[5,4-d][1,3]оксазол-8-ил]этил}ацетамид

N-[2-(2-меркапто-7,8-дигидро-6Н-индено[5,4-d][1,3]оксазол-8-ил)этил]ацетамид (108 мг, 0,391 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (4 мл), добавляли йодометан (48,6 мкл, 0,782 ммоль) и карбонат калия (59,4 мг, 0,430 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. Реакционный раствор разбавили диэтиловым эфиром, промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией с силикагелем (этилацетат/гексан=50/50→100/0) с получением титульного соединения (81,2 мг, выход 72%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,72-1,94 (2H, м), 1,98 (3H, с), 2,16-2,34 (1H, м), 2,35-2,49 (1H, м), 2,76 (3H, с), 2,88-3,13 (2H, м), 3,27-3,54 (3H, м), 5,60 (1H, ушир.с), 7,13 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,40 (1H, д, J=8,0 Гц),

температура плавления: 115-117°C (перекристаллизованный из гексана/этилацетата),

MS (ESI+): 291 (M+H),

Элементный анализ: для C₁₅H₁₈N₂O₂S

Вычислено (%): C, 62,04; H, 6,25; N, 9,65

Найдено (%): C, 61,80; H, 6,16; N, 9,49.

Пример 40

N-{2-[2-(диметиламино)-7,8-дигидро-6H-индено[5,4-d][1,3]оксазол-8-ил]этил}ацетамид

Гидрохлорид N-[2-(6-амин-7-гидрокси-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил)этил]ацетамида (100 мг, 0,369 ммоль) суспендировали в дихлорметане (3,7 мл), добавляли триэтиламин (51,5 мкл, 0,369 ммоль) при комнатной температуре и смесь перемешивали в течение 15 мин. К полученной суспензии добавляли хлорид дихлорметилендиметилиминия (59,9 мг, 0,369 ммоль) и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 1 часа. В реакционный раствор добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия. Смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией с силикагелем (этилацетат/метанол=100/0→90/10) с получением титульного соединения (7,4 мг, выход 7%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,73-1,92 (2H, м), 1,96 (3H, с), 2,11-2,26 (1H, м), 2,30-2,45 (1H, м), 2,81-3,10 (2H, м), 3,20 (6H, с), 3,27-3,55 (3H, м), 5,50 (1H, ушир.с), 7,00 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,16 (1H, д, J=8,0 Гц),

MS (ESI+): 288 (M+H).

Пример 41

1-метил-2-{[2-(2-метил-7,8-дигидро-6Н-индено[5,4-d][1,3]оксазол-8-ил)этил] амино}-2-оксоэтилацетат

Гидрохлорид 2-(2-метил-7,8-дигидро-6Н-индено[5,4-d][1,3]оксазол-8-ил)этанамина (150 мг, 0,593 ммоль) и триэтиламин (166 мкл, 1,19 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (5 мл), добавляли 2-хлор-1-метил-2-оксоэтилацетат (108 мг, 0,712 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией с силикагелем (этилацетат/гексан=70/30→100/0) с получением титульного соединения (78,4 мг, выход 40%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,47 (3H, д, J=6,9 Гц), 1,73-1,99 (2H, м), 2,11-2,16 (3H, м), 2,18-2,32 (1H, м), 2,34-2,51 (1H, м), 2,63 (3H, с), 2,88-3,16 (2H, м), 3,27-3,59 (3H, м), 5,08-5,28 (1H, м), 6,25 (1H, ушир.с), 7,15 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,44 (1H, д, J=8,0 Гц),

MS (ESI+): 331 (M+H).

Пример 42

2-гидрокси-N-[2-(2-метил-7,8-дигидро-6Н-индено[5,4-d][1,3]оксазол-8-ил)этил]пропанамид

В раствор 1-метил-2-{[2-(2-метил-7,8-дигидро-6Н-индено[5,4-d][1,3]оксазол-8-ил)этил]амино}-2-оксоэтилацетата (70 мг, 0,212 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл) добавляли 1N водный раствор гидроксида натрия (2 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией с силикагелем (метанол/этилацетат) с получением титульного соединения (52,4 мг, выход 86%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,44 (3H, дд, J=6,7, 3,7 Гц), 1,73-1,99 (2H, м), 2,21-2,52 (3H, м), 2,63 (3H, с), 2,88-3,16 (2H, м), 3,30-3,60 (3H, м), 4,15-4,31 (1H, м), 6,60 (1H, ушир.с), 7,14 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,43 (1H, д, J=8,0 Гц),

MS (ESI+): 289 (M+H).

Пример 43

N-[2-(2-метил-7,8-дигидро-6Н-индено[5,4-d][1,3]оксазол-8-ил)этил]циклопропанкарбоксамид

Гидрохлорид 2-(2-метил-7,8-дигидро-6Н-индено[5,4-d][1,3]оксазол-8-ил)этанамина (100 мг, 0,396 ммоль) и триэтиламин (111 мкл, 0,792 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (4 мл), добавляли циклопропанкарбонилхлорид (43,1 мкл, 0,475 ммоль) при охлаждении на льду и смесь перемешивали в течение 15 мин. В реакционный раствор добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией с силикагелем (этилацетат/гексан=40/60→80/20) с получением титульного соединения (47,6 мг, выход 42%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,65-0,77 (2H, м), 0,90-1,02 (2H, м), 1,23-1,36 (1H, м), 1,70-1,98 (2H, м), 2,21-2,50 (2H, м), 2,63 (3H, с), 2,88-3,15 (2H, м), 3,30-3,59 (3H, м), 5,68 (1H, ушир.с), 7,15 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,44 (1H, д, J=8,0 Гц),

температура плавления: 134-137°C (перекристаллизованный из гексана/этилацетата),

MS (ESI+): 285 (M+H),

Элементный анализ: для C₁₇H₂₀N₂O₂

Вычислено (%): C, 71,81; H, 7,09; N, 9,85

Найдено (%): C, 71,55; H, 7,07; N, 9,64.

Пример 44

N-[2-(2-метил-7,8-дигидро-6Н-индено[5,4-d][1,3]оксазол-8-ил)этил]бензамид

Гидрохлорид 2-(2-метил-7,8-дигидро-6Н-индено[5,4-d][1,3]оксазол-8-ил)этанамина (100 мг, 0,396 ммоль) и триэтиламин (111 мкл, 0,792 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (4 мл), добавляли бензоилхлорид (55,1 мкл, 0,475 ммоль) при охлаждении на льду и смесь перемешивали в течение 15 мин. В реакционный раствор добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией с силикагелем (этилацетат/гексан=20/80→60/40) с получением титульного соединения (55,6 мг, выход 44%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,88-2,05 (2H, м), 2,28-2,56 (2H, м), 2,61 (3H, с), 2,89-3,17 (2H, м), 3,47-3,64 (2H, м), 3,65-3,80 (1H, м), 6,25 (1H, ушир.с), 7,16 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,36-7,54 (4H, м), 7,66-7,78 (2H, м),

температура плавления: 73-76°C (перекристаллизованный из гексана/этилацетата),

MS (ESI+): 321 (M+H).

Пример 45

2,2,2-трифтор-N-[2-(2-метил-7,8-дигидро-6Н-индено[5,4-d][1,3]оксазол-8-ил)этил]ацетамид

Гидрохлорид 2-(2-метил-7,8-дигидро-6Н-индено[5,4-d][1,3]оксазол-8-ил)этанамина (100 мг, 0,396 ммоль) и триэтиламин (111 мкл, 0,792 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (4 мл), добавляли трифторуксусный ангидрид (82,1 мкл, 0,594 ммоль) при охлаждении на льду и смесь перемешивали в течение 15 мин. В реакционный раствор добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией с силикагелем (этилацетат/гексан=10/90→30/70) и перекристаллизовывали (гексан/этилацетат) с получением титульного соединения (16,6 мг, выход 13%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,82-2,01 (2H, м), 2,22-2,37 (1H, м), 2,38-2,53 (1H, м), 2,64 (3H, с), 2,90-3,18 (2H, м), 3,32-3,69 (3H, м), 6,46 (1H, ушир.с), 7,16 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,46 (1H, д, J=8,0 Гц),

температура плавления: 104-106°C (перекристаллизованный из гексана/этилацетата),

MS (ESI+): 313 (M+H).

Пример 46

1-этил-3-[2-(2-метил-7,8-дигидро-6Н-индено[5,4-d][1,3]оксазол-8-ил)этил]мочевина

Гидрохлорид 2-(2-метил-7,8-дигидро-6Н-индено[5,4-d][1,3]оксазол-8-ил)этанамина (156 мг, 0,617 ммоль) и триэтиламин (86,1 мкл, 0,617 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (6,2 мл), добавляли этилизоцианат (58,6 мкл, 0,741 ммоль) при охлаждении на льду и смесь перемешивали в течение 15 мин. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией с силикагелем (этилацетат) с получением титульного соединения (20,2 мг, выход 11%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,15 (3H, т, J=7,1 Гц), 1,69-1,96 (2H, м), 2,20-2,34 (1H, м), 2,34-2,51 (1H, м), 2,63 (3H, с), 2,88-3,13 (2H, м), 3,14-3,58 (5H, м), 4,16 (1H, ушир.с), 4,31 (1H, ушир.с), 7,14 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,44 (1H, д, J=8,0 Гц),

температура плавления: 136-138°C (перекристаллизованный из этилацетата),

MS (ESI+): 288 (M+H).

Пример 47

N-[2-(2-меркапто-7,8-дигидро-6Н-индено[5,4-d][1,3]оксазол-8-ил)этил]ацетамид

Гидрохлорид N-[2-(6-амин-7-гидрокси-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил)этил]ацетамида (100 мг, 0,369 ммоль) и O-этилдитиокарбонат калия (65,1 мг, 0,406 ммоль) нагревали с обратным холодильником в пиридине (1 мл) в течение 2 часов. Реакционный раствор разбавили этилацетатом, промывали 1N соляной кислотой и насыщенным солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией с силикагелем (этилацетат/метанол=100/0→90/10) с получением титульного соединения (64,8 мг, выход 64%).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,42-1,60 (1H, м), 1,68-1,79 (1H, м), 1,79 (3H, с), 2,13-2,37 (2H, м), 2,76-3,01 (2H, м), 3,10-3,20 (2H, м), 3,34-3,45 (1H, м), 7,00 (1H, д, J=7,7 Гц), 7,13 (1H, д, J=7,7 Гц), 7,92 (1H, ушир.с), скрытый (1H),

MS (ESI+): 277 (M+H).

Пример 48

N-[2-(8-гидрокси-7-изопропил-2-метил-7,8-дигидро-6H-индено[5,4-d][1,3]оксазол-8-ил)этил]ацетамид

В раствор (8-гидрокси-7-изопропил-2-метил-7,8-дигидро-6H-индено[5,4-d][1,3]оксазол-8-ил)ацетонитрила (584 мг, 2,16 ммоль) в этаноле (11 мл) добавляли кобальт Ренея (5,84 г) и 2M раствор аммиак/этанол (11 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов в атмосфере водорода. Катализатор отфильтровывали с использованием целита и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в тетрагидрофуране (11 мл), добавляли триэтиламин (82,9 мкл, 0,594 ммоль) и уксусный ангидрид (51,0 мкл, 0,540 ммоль) при охлаждении на льду и смесь перемешивали в течение 5 мин. В реакционный раствор добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией с силикагелем (метанол/этилацетат=0/100→10/90) с получением титульного соединения (132 мг, выход 19%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,80 (3H, д, J=6,6 Гц), 1,10 (3H, д, J=6,9 Гц), 1,91 (3H, с), 2,10-2,42 (4H, м), 2,65 (3H, с), 2,87-2,98 (1H, м), 3,00-3,13 (1H, м), 3,21-3,38 (1H, м), 3,39-3,54 (1H, м), 5,90 (1H, ушир.с), 7,12 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,51 (1H, д, J=8,0 Гц), скрытый (1H),

MS (ESI+): 317 (M+H).

Пример 49

N-[2-(7-изопропил-2-метил-6H-индено[5,4-d][1,3]оксазол-8-ил)этил]ацетамид

В раствор N-[2-(8-гидрокси-7-изопропил-2-метил-7,8-дигидро-6H-индено[5,4-d][1,3]оксазол-8-ил)этил]ацетамида (132 мг, 0,417 ммоль) в толуоле (4,2 мл) добавляли моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты (396 мг, 2,08 ммоль) и сульфат магния (1 г) и смесь перемешивали при 100°C в течение 1 часа. Реакционный раствор разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией с силикагелем (NH, этилацетат/гексан=30/70→100/0) с получением титульного соединения (76,1 мг, выход 61%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,20 (6H, д, J=6,9 Гц), 1,90 (3H, с), 2,67 (3H, с), 2,97 (2H, т, J=6,3 Гц), 3,03-3,15 (1H, м), 3,46 (2H, с), 3,56-3,66 (2H, м), 5,56 (1H, ушир.с), 7,35 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,41 (1H, д, J=8,0 Гц),

температура плавления: 135-138°C (перекристаллизованный из этилацетата/гексана),

MS (ESI+): 299 (M+H),

Элементный анализ: для C₁₈H₂₂N₂O₂

Вычислено (%): C, 72,46; H, 7,43; N, 9,39

Найдено (%): C, 72,42; H, 7,54; N, 9,41.

Пример композиции 1

(1) Соединение, полученное в примере 1 10,0 г (2) Лактоза 60,0 г (3) Кукурузный крахмал 35,0 г (4) Желатин 3,0 г (5) Стеарат магния 2,0 г

Смесь соединения (10,0 г), полученного в примере 1, лактозы (60,0 г) и кукурузного крахмала (35,0 г) гранулировали с использованием 10% масс. водного раствора желатина (30 мл) (3,0 г желатина) путем пропускания через сито с отверстиями диаметром 1 мм, высушивали при 40°C и просеивали снова. Полученные гранулы смешивали со стеаратом магния (2,0 г) и смесь прессовали. Полученное ядро таблеток покрывали сахарной оболочкой с использованием водной суспензии сахарозы, диоксида титана, талька и аравийской камеди. Таблетки с оболочкой глазировали пчелиным воском с получением 1000 таблеток с оболочкой.

Пример композиции 2

(1) Соединение, полученное в примере 1 10,0 г (2) Лактоза 70,0 г (3) Кукурузный крахмал 50,0 г (4) Растворимый крахмал 7,0 г (5) Стеарат магния 3,0 г

Соединение (10,0 г), полученное в примере 1, и стеарат магния (3,0 г) гранулировали с использованием раствора растворимого в воде крахмала (70 мл) (7,0 г растворимого крахмала), высушивали и смешивали с лактозой (70,0 г) и кукурузным крахмалом (50,0 г). Смесь прессовали с получением 1000 таблеток.

Экспериментальный пример 1

Анализ на связывание с рецептором мелатонина

(1) Получение клеток CHO-hMelR7, экспрессирующих рецепторы мелатонина 1 человека

Фрагмент кДНК (SEQ ID NO: 1), кодирующий полноразмерные рецепторы мелатонина 1 человека (рецепторы MT₁ человека), вставляли в вектор экспрессии pAKKO-111H (прежнее название pAKKO1.11H; Biochim. Biophys. Acta. Vol. 1219 (2), p. 251-259, 1994) для получения плазмиды pAKKO-hMelR7 для экспрессии в клетках животных. Клетки CHO/dhfr (ATCC, #CRL-9096) высевали в концентрации 0,3×10⁶ клеток/чашка в 6-см чашку для культивирования (Becton Dickinson) и культивировали в условиях 37°C, 5% CO₂ в течение 48 часов. Клетки трансфицировали ДНК плазмидой pAKKO-hMelR7 (5 мг), используя Cellphect Transfection Kit (Amersham, #27-9268-01). Трансфицированные клетки культивировали в среде Дульбекко, модифицированной средой Игла (DMEM) (Sigma, #D6046), содержащей 10% диализированную FBS (Biowest, #S180D), 1× заменимые аминокислоты (Invitrogen, #11140-050) и 50 мкг/мл гентамицина (Invitrogen, #15750-060), и выбирали клеточную линию, которая устойчиво экспрессировала ген плазмиды. Посредством анализа связывания с рецептором, используя 2-[¹²⁵I] йодомелатонин, из полученных клонов выбирали клеточную линию CHO-hMelR7, которая проявляла специфичное связывание с 2-[¹²⁵I] йодомелатонином.

(2) Получение клеток CHO-hMT2, экспрессирующих рецепторы мелатонина 2 человека

Фрагмент кДНК (SEQ ID NO: 2), кодирующий полноразмерные рецепторы мелатонина 2 человека (рецепторы MT₂ человека), вставляли в вектор экспрессии pCMV-Script (Stratagene, #212220) для получения плазмиды, которая была вектором экспрессии pCMV-рецепторы MT₂ человека для экспрессии в клетках животных. Клетки CHO-K1 (ATCC, #CCL-61) высевали в концентрации 1,5×10⁵ клеток/см² в 6-луночный планшет (ASAHI TECHNO GLASS) и культивировали в условиях 37°C, 5% CO₂ в течение 24 часов. Для генной трансфекции раствор получали путем смешивания вектора экспрессии pCMV - рецепторов MT₂ человека (1,9 мкг), реактива для трансфекции липофектамином (Invitrogen, #18324-012) (11,3 мкл) и среды Minimum Essential Medium Eagle (MEM) (Sigma, M8042) (93,8 мкл) и после выдерживания при комнатной температуре в течение 20 минут добавляли к клеткам на одну лунку. Трансфицированные клетки культивировали в среде MEM, содержащей 10% FBS (Life Technology) и 300 мкг/мл генетицина (GIBCO, #10131), выбирали клеточную линию, которая стабильно экспрессировала ген плазмиды. Путем анализа связывания с рецептором, используя 2-[¹²⁵I]-йодомелатонин, из полученных клонов выбирали клеточную линию CHO-hMT2, которая проявляла специфичное связывание с 2-[¹²⁵I]-йодомелатонином.

(3) Получение фракции клеточной мембраны клеток CHO (CHO-hMelR7 и CHO-hMT2), стабильно экспрессирующих рецепторы MT₁ и MT₂ человека.

Клетки CHO-hMelR7 и CHO-hMT2 высевали с использованием Cellfactory (Nunc, #170009) в условиях 1×10⁸ клеток/2000 мл/матрас. Клетки выращивали до конфлюентности и получали следующим способом. В качестве среды для CHO-hMelR7 и CHO-hMT2 использовали α-MEM, содержащую 10% FBS и пенициллин/стрептомицин. В среду для CНO-hMT2 добавляли 300 нг/мл генетицина.

Среду удаляли, клетки промывали дважды 200 мл ЭДТА/PBS(-), дополнительно добавляли 200 мл ЭДТА/PBS(-) и клетки оставляли при комнатной температуре в течение 20 минут до тех пор, пока они не откреплялись. Клетки получали в четырех 50-мл пробирках (Becton Dickinson, #352070) и центрифугировали при 1500 об/мин в течение 10 минут при 4°C, используя низкоскоростную центрифугу с охлаждением (Hitachi, CF7D2). Надосадочный раствор удаляли, осадки в четырех пробирках суспендировали в 10 мл PBS(-) и объединяли в одну пробирку (Becton Dickinson, #352070). Смесь дополнительно центрифугировали при 1500 об/мин в течение 10 минут при 4°C и полученные осадки суспендировали в 20 мл охлажденного льдом гомогенизирующего буфера [10 мМ NaHCO₃, 5 мМ ЭДТА, Protease inhibitor Complete (Roche), pH 7,4]. Суспензию клеток гомогенизировали 3 раза с использованием polytron гомогенизатора при 20000 об/мин в течение 30 секунд. Полученный гомогенат центрифугировали (2000 об/мин, 10 минут, 4°C) с использованием низкоскоростной центрифуги с охлаждением. Надосадочный раствор получали в стакане для ультрацентрифугирования и ультрацентрифугировали (40000 об/мин, 60 минут, 4°C) с использованием ультрацентрифуги (Beckman, L-90K). К полученным осадкам добавляли суспендирующий буфер [50 мМ трис-HCl, 1 мМ ЭДТА, Protease inhibitor Complete (Roche), pH 7,4] и осадки суспендировали пипетированием. Измеряли концентрацию белка в этой суспензии, разбавляли до 2 мг/мл для получения фракции клеточной мембраны клеток CHO-hMelR7 и CHO-hMT2. Фракции мембран распределяли в 1,5-мл тюбики (Eppendorf, #0030120.086) по 100 мкл, хранили в морозильной камере (-80°C) и использовали для анализа на связывание. Белок количественно оценивали с использованием BCA protein assay kit (Pierce) с BSA в качестве стандарта.

(4) Получение суспензии фракции мембран

Непосредственно перед использованием фракции мембран клеток CHO-hMelR7 и CHO-hMT2 вышеуказанного (3) разбавляли в 20 раз буфером для исследований (50 мМ трис-HCl, pH 7,7).

(5) Получение раствора 2-[¹²⁵I]йодомелатонина

2-[¹²⁵I]йодомелатонин (#NEX236, PerkinElmer) разбавляли буфером для исследований до 400 пМ для MT₁ и 1 нМ для MT₂.

(6) Реакция связывания

Буфер для исследований (80 мкл) вышеуказанного (4) добавляли в каждую лунку 96-луночного планшета (тип 3363, Corning). Затем добавляли по 2 мкл тестируемого соединения (раствор соединения, разбавленный DMSO до 200 раз от концентрации итогового измерения). 2 мкл DMSO добавляли в каждую лунку всего контрольного участка связывания и 100 мкл холодного раствора мелатонина (Sigma, разбавленного DMSO до 100 мкл) добавляли в каждую лунку контрольного участка неспецифического связывания по 2 мкл. Затем добавляли суспензию фракции мембран (100 мкл). Добавляли по 20 мкл раствора 2-[¹²⁵I]йодомелатонина вышеуказанного (5) в каждую лунку, указанную выше, и реакцию связывания проводили при 25°C в течение 2,5 часов в микромиксере (TAITEC, Bioshaker M.BR-024).

(7) Измерение

С использованием коллектора клеток (PerkinElmer) смеси реакции связывания из каждой лунки 96-луночного планшета переносили на обработанный (заранее погруженный в 50 мМ трис, pH 7,7) плоский фильтр (UniFilter GF/C, PerkinElmer) и отфильтровывали. После фильтрации плоский фильтр промывали 4 раза буфером для исследований и сушили в сушилке (42°C) в течение 2 часов или более. После высушивания в каждую лунку плоского фильтра добавляли 25 мкл жидкого сцинтиллятора (MicroScint O, PerkinElmer) и измеряли люминесценцию сцинтиллятора посредством TopCount (PerkinElmer) в течение 1 мин.

Специфичное связывание представляет значение, получаемое путем вычитания неспецифичного связывания из общего связывания. Активность ингибирования связывания тестируемого соединения показана посредством отношения значения, полученного путем вычитания измеренного значения, при добавлении тестируемого соединения из общего связывания к специфичному связыванию. Концентрацию соединения (значение IC₅₀), показывающую 50% активности ингибирования связывания, вычисляли из кривой доза-ответ. Результаты показаны в таблице 1.

Таблица 1 Соединение
по примеру MT₁ (IC₅₀, нМ) MT₂ (IC₅₀, нМ) 3 0,33 0,37 4 0,068 0,24 5 0,25 0,22 6 0,079 0,43 8 0,19 0,22 9 0,88 0,31 11 0,15 0,31 12 0,057 0,13 13 15 9,6 14 0,13 0,28 15 0,030 0,049 16 11 6,2 17 0,022 0,091 19 0,15 0,28 20 0,038 0,12 21 19 8,5 22 0,36 0,41 29 0,66 0,75 38 0,54 0,28 43 0,25 0,77 45 0,095 0,14

Из результатов таблицы 1 известно, что соединение (I) обладает превосходной агонистической активностью по отношению к рецептору мелатонина.

Экспериментальный пример 2

Тест на метаболическую стабильность in vitro

(1) Получение анализируемого образца

Необходимые количества анализируемых образцов получили при следующем соотношении в композиции.

Смесь тестируемого соединения: 0,1 моль/л фосфатный буфер (pH 7,4) (41 мкл), контрольная микросома (выпускаемая Gentest, лимфобластоидная, вырабатываемая клетками микросома, 10 мг белка/мл) (8 мкл) и раствор тестируемого соединения в 0,1 мМ метаноле (1 мкл). Смешанный раствор микросомы: 0,1 моль/л фосфатный буфер (pH 7,4) (9 мкл), микросома печени человека (выпускаемая XENOTECH, H0610, 20 мг белка/мл) (1 мкл) и дистиллированная вода (20 мкл).

Система получения НАДФH: 50 ммоль/л β-НАДФ + (200 мкл), 500 ммоль/л глюкозо-6-фосфат (200 мкл), 150 Ед./мл глюкозо-6-фосфатдегидрогеназа (200 мкл), 0,1 моль/л MgCl₂ (1 мл) и дистиллированная вода (2,4 мл).

(2) Тест на реакцию

Смешанный раствор микросомы (30 мкл) и систему получения НАДФH (20 мкл) последовательно распределяли в каждую лунку 96-луночного планшета (тип 3371, Corning) и добавляли смесь тестируемого соединения (50 мкл). Ацетонитрил (100 мкл) добавляли перед началом инкубации при 37°C или 20 минут спустя для получения образцов до и после инкубации. Эти образцы центрифугировали (3000 об/мин, 10 минут) и надосадочный раствор распределяли в 96-луночном планшете по примерно 100 мкл и разводили в 2 раза дистиллированной водой (100 мкл). 90 мкл проанализировали посредством ВЭЖХ.

Условия ВЭЖХ анализа

Прибор: Shimadzu LC10vp

Колонка: CAPCELL PAK C18 MGII (4,6×75 мм, 3 мкм)

Подвижная фаза A: 10 ммоль/л ацетат аммония:ацетонитрил

=9:1

Подвижная фаза B: 10 ммоль/л ацетат аммония:ацетонитрил

=1:9

Скорость потока: 1 мл/мин

Температура колонки: 40°C

Регистрация: УФ (250 нм)

Градиент:

Время (мин) Подвижная фаза B (%) 0 25 8,5 100 12,5 100 12,51 25 17 25 (завершение)

(3) Анализ данных и результаты

Процент элиминирования определяли из различия в площадях пиков неизмененных соединений до и после начала реакции, нормализованного на длительность реакции и концентрацию микросомы, и вычисляли скорость элиминирования (%/мин/мг). Результаты показаны в таблице 2.

Таблица 2 Скорость элиминирования (%/мин/мг) Соединение по примеру Скорость элиминирования
(%/мин/мг) 12 -0,3 15 2,6 19 2,4 20 2,7 38 2,6

Из результатов в таблице 2 известно, что соединение (I) обладает превосходной метаболической стабильностью.

Эта заявка основана на заявке № 2006-168518, поданной в Японии, содержание которой включено в настоящее описание посредством ссылки.

Изобретение относится к соединениям общей формулы (I), в которой R¹ представляет (а) С_1-6алкил, необязательно содержащий 1-3 заместителя, выбранных из С_1-6алкилкарбонилокси, гидрокси и атома галогена, (b) С_3-6циклоалкил, (с) фенил или (d) моно-С_1-6алкиламино; R⁵ представляет атом водорода; R⁶ представляет атом водорода; Х представляет атом кислорода или атом серы; m равно 1; кольцо А является ненасыщенным 5-членным кольцом, необязательно содержащим заместитель, выбранный из (а) С_1-6алкила, необязательно содержащего 1-3 заместителей, выбранных из фенила, гидрокси и атома галогена, С_1-6алкилкарбонила, бензилокси и пиридила, (b) С_3-6циклоалкила, (с) фенила или (d) С_1-6алкокси, (е) меркапто, (f) C_1-6алкилтио или (g) ди-С_1-3алкиламино; кольцо В является незамещенным фенилом; кольцо С является насыщенным или ненасыщенным 5-членным кольцом, необязательно содержащим заместитель, выбранный из С_1-6алкила и гидрокси. Также изобретение относится к промежуточным соединениям формулы (II) и к фармацевтической композиции, содержащей соединения формулы (I), обладающей агонистической активностью в отношении мелатонина. Технический результат - соединения формулы (I) в качестве агонистов мелатонина. 7 н. и 7 з.п. ф-лы, 7 сx., 2 табл., 98 пр.

1. Соединение, представленное формулой

в которой R¹ представляет (а) С_1-6алкил, необязательно содержащий 1-3 заместителя, выбранных из C_1-6алкилкарбонилокси, гидрокси и атома галогена,
(b) С_3-6циклоалкил, (с) фенил или (d) моно-С_1-6алкиламино;
R⁵ представляет атом водорода;
R⁶ представляет атом водорода;
Х представляет атом кислорода или атом серы;
m равно 1;
кольцо А является ненасыщенным 5-членным кольцом, необязательно содержащим заместитель, выбранный из (а) С_1-6алкила, необязательно содержащего 1-3 заместителей, выбранных из фенила, гидрокси и атома галогена, C_1-6алкилкарбонила, бензилокси и пиридила, (b) С_3-6циклоалкила, (c) фенила или (d) С_1-6алкокси, (е) меркапто, (f) С_1-6алкилтио или (g) ди-C_1-3алкиламино;
кольцо В является незамещенным фенилом;
кольцо С является насыщенным или ненасыщенным 5-членным кольцом, необязательно содержащим заместитель, выбранный из С_1-6алкила и гидрокси; и
изображает одинарную связь или двойную связь, или его фармацевтически приемлемая соль.

2. Соединение по п.1, представленное формулой

в которой R² представляет атом водорода или C_1-6алкил;
R³ представляет (а) атом водорода, (b) С_1-6алкил, необязательно содержащий 1-3 заместителя, выбранных из фенила, гидрокси и атома галогена, С_1-6алкилкарбонила, бензилокси и пиридила, (с) С_3-6циклоалкила, (d) фенила, (е) С_1-6алкокси, (f) меркапто, (g) С_1-6алкилтио или (h) ди-С_1-3алкиламино;
R^4a и R^4b каждый является атомом водорода;
и другие символы являются такими, как определено по п.1.

3. Соединение по п.1 или 2, представленное формулой

в которой R², R³, R^4a и R^4b являются такими, как определено по п.2, а другие символы являются такими, как определено по п.1.

4. Соединение по п.1, представленное формулой

в которой R^1a представляет (а) C_1-6алкил, необязательно содержащий 1-3 заместителя, выбранных из С_1-6алкилкарбонилокси, гидрокси и атома галогена, (b) С_3-6циклоалкил, (с) фенил или (d) моно-С_1-6алкиламино;
R^2a представляет атом водорода или C_1-6алкил;
R^2b представляет атом водорода или гидрокси;
R^3a представляет (а) атом водорода, (b) C_1-6алкил, необязательно содержащий 1-3 заместителя, выбранных из фенила, гидрокси, атома галогена, C_1-6алкилкарбонила, бензилокси и пиридила, (с) С_3-6циклоалкил, (d) фенил, (е) С_1-6алкокси, (f) меркапто, (g) С_1-6алкилтио или (h) ди-C_1-3алкиламино.

5. N-[2-(2-метил-6,7-дигидро-8Н-индено[5,4-d][1,3]оксазол-8-илиден)этил]ацетамид,
N-[2-(2-мeтил-6H-индeнo[5,4-d][1,3]oкcaзoл-8-ил)этил]aцeтaмид,
N-[2-(2-метил-6,7-дигидро-8Н-индено[5,4-d][1,3]оксазол-8-илиден)этил]пропионамид,
N-{2-[2-(4-фeнилбутил)-6,7-дигидpo-8H-индeнo[5,4-d][1,3]oкcaзoл-8-илиден]этил} ацетамид,
N-[2-(2-метил-6,7-дигидро-8Н-индено[5,4-d][1,3]тиазол-8-илиден)этил]ацетамид,
N-[2-(2-мeтил-7,8-дигидpo-6H-индeнo[5,4-d][1,3]oкcaзoл-8-ил)этил]ацетамид,
(R)-N-[2-(2-метил-7,8-дигидро-6Н-индено[5,4-d][1,3]оксазол-8-ил)этил] ацетамид,
(S)-N-[2-(2-метил-7,8-дигидро-6Н-индено[5,4-d][1,3]оксазол-8-ил)этил]ацетамид,
N-[2-(2-метил-7,8-дигидро-6Н-индено[5,4-d][1,3]оксазол-8-ил)этил]пропионамид,
(R)-N-[2-(2-метил-7,8-дигидро-6Н-индено[5,4-d][1,3]оксазол-8-ил)этил]пропионамид,
(S)-N-[2-(2-метил-7,8-дигидро-6Н-индено[5,4-d][1,3]оксазол-8-ил)этил]пропионамид,
N-[2-(2-метил-7,8-дигидро-6Н-индено[5,4-d][1,3]тиазол-8-ил)этил]ацетамид,
(R)-N-[2-(2-метил-7,8-дигидро-6Н-индено[5,4-d][1,3]тиазол-8-ил)этил]ацетамид,
(S)-N-[2-(2-метил-7,8-дигидро-6Н-индено[5,4-d][1,3]тиазол-8-ил)этил]ацетамид,
N-[2-(2-этил-7,8-дигидро-6Н-индено[5,4-d][1,3]оксазол-8-ил)этил]ацетамид,
N-[2-(2-метокси-7,8-дигидро-6Н-индено[5,4-d][1,3]оксазол-8-ил)этил] ацетамид,
или их фармацевтически приемлемая соль.

6. Фармацевтическая композиция, обладающая агонистической активностью в отношении мелатонина, включающая соединение по п.1 в качестве активного ингредиента, или фармацевтически приемлемый носитель.

7. Фармацевтическая композиция по п.6, которая является агонистом рецептора мелатонина.

8. Фармацевтическая композиция по п.6, которая является средством для лечения расстройства сна.

9. Соединение, представленное формулой

в которой R⁵ представляет атом водорода;
R⁶ представляет атом водорода;
Х представляет атом кислорода или атом серы;
m равно 1;
кольцо А является ненасыщенным 5-членным кольцом, необязательно содержащим заместитель, выбранный из (а) С_1-6алкила, необязательно содержащего 1-3 заместителей, выбранных из фенила, гидрокси и атома галогена, С_1-6алкилкарбонила, бензилокси и пиридила, (b) С_3-6циклоалкила, (с) фенила или (d) С_1-6алкокси, (е) меркапто, (f) С_1-6алкилтио или (g) ди-C_1-3алкиламино;
кольцо В является незамещенным фенилом;
кольцо С является насыщенным или ненасыщенным 5-членным кольцом, необязательно содержащим заместитель, выбранный из C_1-6алкила и гидрокси; и
изображает одинарную связь или двойную связь, или его фармацевтически приемлемую соль.

10. Соединение по п.9, представленное формулой

в которой R² представляет атом водорода или С_1-6алкил;
R³ представляет (а) атом водорода, (b) С_1-6алкил, необязательно содержащий 1-3 заместителя, выбранных из фенила, гидрокси и атома галогена, С_1-6алкилкарбонила, бензилокси и пиридила, (с) С_3-6циклоалкила, (d) фенила, (е) С_1-6алкокси, (f) меркапто, (g) С_1-6алкилтио или (h) ди-C_1-3алкиламино;
R^4a и R^4b каждый является атомом водорода;
и другие символы являются такими, как определено по п.9.

11. Фармацевтическая композиция по п.6, которая представляет собой средство для лечения депрессии, тревожного состояния или биполярного расстройства.

12. (S)-N-[2-(2-метил-7,8-дигидро-6Н-индено[5,4-d][1,3]-оксазол-8-ил)этил]ацетамид или его фармацевтически приемлемая соль.

13. (S)-N-[2-(2-метил-7,8-дигидро-6Н-индено[5,4-d][1,3]-оксазол-8-ил)этил]пропионамид или его фармацевтически приемлемая соль.

14. (S)-N-[2-(2-метил-7,8-дигидро-6Н-индено[5,4-d][1,3]-тиазол-8-ил)этил]ацетамид или его фармацевтически приемлемая соль.