ИНГИБИТОРЫ С-МЕТ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ Российский патент 2011 года по МПК C07D487/04 C07D513/04 C07D519/00 A61K31/433 A61P35/00 

Текст описания приведен в факсимильном виде.

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (Iа), применяемым в качестве ингибиторов тирозинкиназы c-Met,

где

L^A выбирают из , или ;

R^A выбран из:

или ;

каждый R^A2 и R^A6 представляет собой водород; R^A3 представляет собой R^Ar; или R^A3, R^A4 и атомы углерода, с которыми они связаны, образуют 6-членный арил, необязательно замещенный, в количестве до 4, независимыми группами R^Ar, или 5-6-членное гетероциклильное или гетероарильное кольцо, содержащее, по меньшей мере, один атом О, N или S; R^A4 представляет собой -ОН; R^A5 представляет собой водород или R^Ar; L^B представляет собой ковалентную связь или -N(R*)-; R^B представляет собой галоген, NH₂ или C_1-8 алифатическую группу, необязательно замещенную R; 6-10-членное арильное кольцо; 3-7-членное карбоциклическое кольцо, 5-10-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из атомов азота, кислорода и серы, где каждое указанное арильное или гетероарильное кольцо необязательно замещены, в количестве до пяти, независимыми группами R^Ar; R представляет собой галоген, -R°, -SR°, Ph, необязательно замещенный R° или -C(O)OR°; каждый R^Ar независимо выбран из галогена, -R°, -OR°, -SR°, Ph, необязательно замещенного, в количестве до пяти, независимыми группами -R°, -CN, -N(R°)₂ или -C(O)OR°; или две соседние группы R^Ar, взятые вместе, представляют собой 1,2-метилендиокси или 1,2-этилендиокси; каждый R* представляет собой водород; и каждый R° представляет собой, независимо, водород, необязательно замещенный C_1-6 алифатический радикал или незамещенное 5-6-членное гетероарильное или гетероциклическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из атомов азота, кислорода и серы. Также изобретение относится к фармацевтически приемлемым композициям, содержащим соединения по изобретению, и способам применения композиций в лечении различных пролиферативных расстройств. 4 н. и 6 з.п. ф-лы, 4 табл., 9 ил.

1. Соединение, имеющее формулу:
,
или его фармацевтически приемлемая соль, где
L^A выбирают из , или ;
R^A выбран из:
или ;
каждый R^A2 и R^A6 представляет собой водород;
R^A3 представляет собой R^Ar; или R^A3, R^A4 и атомы углерода, с которыми они связаны, образуют 6-членный арил, необязательно замещенный, в количестве до 4 независимыми группами R^Ar, или 5-6-членное гетероциклильное или гетероарильное кольцо, содержащее, по меньшей мере, один атом О, N или S;
R^A4 представляет собой -ОН;
R^A5 представляет собой водород или R^Ar;
L^B представляет собой ковалентную связь или -N(R*)-;
R^B представляет собой галоген, NH₂ или C_1-8 алифатическую группу, необязательно замещенную R; 6-10-членное арильное кольцо; 3-7-членное карбоциклическое кольцо, 5-10-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из атомов азота, кислорода и серы, где каждое указанное арильное или гетероарильное кольцо необязательно замещены в количестве до пяти независимыми группами R^Ar;
R представляет собой галоген, -R°, -SR°, Ph, необязательно замещенный R° или -C(O)OR°;
каждый R^Ar независимо выбран из галогена, -R°, -OR°, -SR°, Ph, необязательно замещенного в количестве до пяти независимыми группами -R°, -CN, -N(R°)₂ или -C(O)OR°; или две соседние группы R^Ar, взятые вместе, представляют собой 1,2-метилендиокси или 1,2-этилендиокси;
каждый R* представляет собой водород; и
каждый R° представляет собой независимо водород, необязательно замещенный C_1-6 алифатический радикал или незамещенное 5-6-членное гетероарильное или гетероциклическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из атомов азота, кислорода и серы.

2. Соединение по п.1, где R^A представляет собой

и R^A4 представляет собой ОН.

3. Соединение по п.1, где R^A3, R^A4 и атомы углерода, с которыми они связаны, образуют гетероциклильное или гетероарильное кольцо, выбранное из:
, , , , ,
, , , , ,
, , , , ,
, или , где каждый R^A7 представляет собой независимо водород или -R°;
каждый R^A8 представляет собой независимо водород, галоген или С_1-4 алифатическую группу;
каждый R^A9 представляет собой каждый в отдельности водород, F, Cl, С_1-4 алифатический радикал или галоген(C_1-4алифатический радикал); и каждое гетероциклильное или гетероарильное кольцо связано с R^A в указанном 4-положении.

4. Соединение по п.1, где R^A выбран из:
, , , , ,
, , , , , ,
, или

5. Соединение по п.1, где R^B выбран из группы, состоящей из:
, , , , , ,
, , , и ,
где каждый R^B1 и R^B2 представляет собой независимо водород или R^Ar.

6. Соединение по п.1, где L^BR^B выбран из:
, , , , ,
, , , , ,
, , , , ,
, , , , ,
, , , , ,
, , , , , ,
, , , , ,
, , , , , ,
, , , , , , или
.

7. Соединение по п.1, выбранное из
, ,
, ,
, , ,
,
,
, , ,
, , ,
, , ,
, , ,
, , ,
, , ,
, , ,
, ,
, , ,
, , ,
, , ,
, , ,
, , ,
, , ,
, , ,
, , ,
, , ,
, , ,
, , ,
, , ,
, , ,
, , ,
, , ,
, , ,
, , ,
, , ,
, , ,
, , ,
, , ,
, , ,
, , ,
, , ,
, , ,
, , ,
, ,
,
, , ,
,
, или

8. Фармацевтическая композиция, ингибирующая активность c-Met, содержащая соединение по любому из пп.1-7 и фармацевтически приемлемый носитель, вспомогательное вещество или наполнитель.

9. Применение соединения по любому из пп.1-7, или композиции по п.8 для лечения или ослабления тяжести метастатического рака у пациента.

10. Способ ингибирования активности c-Met киназы в биологическом образце, включающий взаимодействие указанного биологического образца с соединением по любому из пп.1-7 или композиции по п.8.