ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

[0001] Настоящее изобретение относится к соединениям и способам, которые можно применять для модулирования нацеленного убиквитинирования, в частности в отношении ряда полипептидов и других белков, которые подвергаются деградации (разрушению) и/или иным образом ингибируются соединениями согласно настоящему изобретению. В настоящем изобретении также предложены фармацевтически приемлемые композиции, содержащие соединения согласно настоящему изобретению, и способы применения указанных композиций при лечении различных нарушений.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

[0002] Убиквитин-протеасомный путь (UPP) представляет собой критический путь, который регулирует ключевые регуляторные белки и подвергает деградации неправильно свернутые или аномальные белки. UPP является центральным для множества клеточных процессов, и, если в нем имеются дефекты или дисбаланс, он обуславливает патогенез различных заболеваний. Ковалентное присоединение убиквитина к специфическим белковым субстратам достигается благодаря действию убиквитинлигаз Е3. Эти лигазы включают более 500 различных белков и подразделяются на несколько классов, определяемых структурным элементом их функциональной активности Е3.

[0003] Цереблон (CRBN) взаимодействует с поврежденным ДНК-связывающим белком 1 и образует комплекс убиквитинлигазы Е3 с куллином 4, в котором он функционирует в качестве рецептора субстрата, причем белки, распознаваемые CRBN, могут быть убиквитинированы и деградированы протеасомами.

[0004] Опосредуемая протеасомами деградация ненужных или поврежденных белков играет очень важную роль в поддержании регулярных функций клетки, таких как выживание, пролиферация и рост. Была выявлена новая роль CRBN, заключающаяся в том, что связывание иммуномодулирующих лекарственных средств (EVIiDs), например талидомида, с CRBN теперь ассоциируется с тератогенностью, а также с цитотоксичностью EVIiDs, включая леналидомид, которые широко используются для лечения пациентов с множественной миеломой. CRBN, вероятно, играет ключевую роль в связывании, убиквитинировании и деградации факторов, участвующих в поддержании функции клеток миеломы. Эти новые результаты, касающиеся роли CRBN в действии EVIiDs, стимулировали интенсивное исследование факторов, стоящих по каскаду после CRBN, вовлеченных в поддержание регулярной функции клетки (Chang and Stewart Int J Biochem Mol Biol. 2011; 2(3): 287-294).

[0005] UPP играет ключевую роль в деградации короткоживущих и регуляторных белков, имеющих важное значение для различных основных клеточных процессов, включая регулирование клеточного цикла, модулирование рецепторов клеточной поверхности и ионных каналов, а также презентацию антигена. Этот путь вовлечен в несколько форм злокачественных опухолей, в патогенез нескольких генетических заболеваний (включая кистозный фиброз, синдром Ангельмана и синдром Лиддла), иммунный надзор/вирусный патогенез и патологию, связанную с мышечным истощением. Многие заболевания связаны с аномальным UPP и негативно влияют на клеточный цикл и деление, ответ клетки на стресс и на внеклеточные модуляторы, морфогенез нейронных сетей, модулирование рецепторов клеточной поверхности, ионных каналов, секреторный путь, репарацию ДНК и биогенез органелл.

[0006] Недавно было установлено, что нарушения в этом процессе вовлечены в патогенез некоторых заболеваний, как наследственных, так и приобретенных. Эти заболевания делятся на две основные группы: (а) те, которые возникают в результате ухудшения функции с последующей стабилизацией определенных белков, и (b) те, которые возникают в результате усиления функции, т.е. аномальной или ускоренной деградации белка-мишени.

[0007] UPP используется для индукции селективной деградации белков, включая применение слитых белков для искусственного убиквитинирования белков-мишеней и синтетических низкомолекулярных зондов с обеспечением индукции зависимой от протеасом деградации. Бифункциональные соединения, содержащие лиганд, связывающийся с белком-мишенью и лиганд убиквитинлигазы Е3, индуцируют опосредуемую протеасомами деградацию выбранных белков посредством их рекрутирования к убиквитинлигазе Е3 и последующего убиквитинирования. Эти подобные лекарствам молекулы обеспечивают возможность временного контроля экспрессии белка. Такие соединения способны индуцировать инактивацию интересующего белка при добавлении к клеткам или введении животному или человеку и могут быть применены в качестве биохимических реагентов и обеспечивать новую систему лечения заболеваний путем удаления патогенных или онкогенных белков (Crews С, Chemistry & Biology, 2010, 17(6):551-555; Schnnekloth JS Jr., Chembiochem, 2005, 6(1):40-46).

[0008] В данной области техники существует насущная потребность в эффективном лечении заболевания, в частности гиперплазии и раковых заболеваний, таких как множественная миелома. Однако неспецифические эффекты и неспособность нацеливаться и модулировать одновременно определенные классы белков, такие как факторы транскрипции, остается препятствием для разработки эффективных противораковых агентов. Таким образом, низкомолекулярные терапевтические агенты, которые используют или стимулируют субстратную специфичность цереблона и в то же время являются «настраиваемыми», обеспечивая возможность нацеливания и модулирования с определенной специфичностью в отношении широкого круга классов белков, были бы очень подходящими для применения в качестве терапевтических средств. Соответственно, сохраняется потребность в нахождении бифункциональных соединений, которые обеспечивают деградацию белков и которые можно применять в качестве терапевтических агентов.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0009] Настоящая заявка относится к новым бифункциональным соединениям, которые функционируют, рекрутируя белки-мишени к убиквитинлигазе Е3 для деградации, способы их получения и их применения. В частности, в настоящем раскрытии предложены бифункциональные соединения, которые можно применять в качестве модуляторов нацеленного убиквитинирования различных полипептидов и других белков, которые затем подвергаются деградации и/или иным образом ингибируются бифункциональными соединениями, описанными в настоящем документе. Преимущество предложенных в настоящем документе соединений заключается в возможности широкого круга фармакологических активностей, соответствующих деградации/ингибированию полипептидов-мишеней из практически любого класса или семейства белков. Кроме того, в настоящем описании предложены способы применения эффективного количества соединений, описанных в настоящем документе, для лечения или уменьшения болезненного состояния, такого как рак, например, множественной миеломы.

[0010] Настоящая заявка также относится к нацеленной деградации белков за счет применению бифункциональных молекул, включая бифункциональные молекулы, которые соединяют связывающийся с цереблоном фрагмент с лигандом, который связывается с белком-мишенью.

[0011] Настоящая заявка также относится к бифункциональному соединению, имеющему следующую структуру:

где

ТВМ представляет собой связывающий мишень фрагмент, способный связываться с целевым белком (-ами);

L представляет собой двухвалентный фрагмент, который связывает ТВМ с UBM; и UBM представляет собой убиквитинсвязывающий фрагмент, способный связываться с убиквитинлигазой, такой как убиквитинлигаза Е3 (например, цереблон).

[0012] В настоящем изобретении было обнаружено, что соединения согласно настоящему изобретению или их фармацевтически приемлемые композиции эффективны для модулирования нацеленного убиквитинирования. Такие соединения имеют общую формулу I:

или представляют собой фармацевтически приемлемую соль указанного соединения, где каждая переменная является такой, как определено и описано в настоящем документе.

[0013] Также было обнаружено, что другие соединения согласно настоящему изобретению и их фармацевтически приемлемые композиции эффективны для модулирования нацеленного убиквитинирования. Такие соединения имеют общую формулу I'':

или представляют собой фармацевтически приемлемую соль указанного соединения, где каждая переменная является такой, как определено и описано в настоящем документе.

[0014] Также было обнаружено, что другие соединения согласно настоящему изобретению и их фармацевтически приемлемые композиции эффективны для модулирования нацеленного убиквитинирования. Такие соединения имеют общую формулу II-А:

или представляют собой фармацевтически приемлемую соль указанного соединения, где каждая переменная такая, как определено и описано в настоящем документе.

[0015] Также было обнаружено, что другие соединения согласно настоящему изобретению и их фармацевтически приемлемые композиции являются эффективными для модулирования нацеленного убиквитинирования. Такие соединения имеют общую формулу II''-А:

или представляют собой фармацевтически приемлемую соль указанного соединения, где каждая переменная является такой, как определено и описано в настоящем документе.

[0016] Также было обнаружено, что другие соединения согласно настоящему изобретению и их фармацевтически приемлемые композиции являются эффективными для модулирования нацеленного убиквитинирования. Такие соединения имеют общую формулу II-В:

или представляют собой фармацевтически приемлемую соль указанного соединения, где каждая переменная является такой, как определено и описано в настоящем документе.

[0017] Также было обнаружено, что другие соединения согласно настоящему изобретению и их фармацевтически приемлемые композиции являются эффективными для модулирования нацеленного убиквитинирования. Такие соединения имеют общую формулу II''-В:

или представляют собой фармацевтически приемлемую соль указанного соединения, где каждая переменная является такой, как определено и описано в настоящем документе.

[0018] Соединения согласно настоящему изобретению и их фармацевтически приемлемые композиции являются подходящими для применения для лечения различных заболеваний, нарушений (расстройств) или состояний. Такие заболевания, нарушения или состояния включают заболевания, нарушения или состояния, описанные в настоящем документе.

[0019] Соединения, предложенные в настоящем изобретении, являются подходящими для применения для исследования CRBN и белков-мишеней при биологических и патологических явлениях; исследования CRBN и белков-мишеней, имеющихся в имеющих место в тканях организма; и сравнительной оценки новых лигандов CRBN или белков-мишеней или других регуляторов CRBN или белков-мишеней in vitro или in vivo.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ НЕКОТОРЫХ ВАРИАНТОВ РЕАЛИЗАЦИИ

1. Общее описание некоторых вариантов реализации настоящего изобретения:

[0020] Соединения согласно настоящему изобретению и их композиции являются подходящими для применения для модулирования нацеленного убиквитинирования.

[0021] Как определено в настоящем документе, термины «связующее», «модулятор» и «лиганд» используются взаимозаменяемо и описывают соединение, которое связывается с, модулирует или представляет собой лиганд для CRBN или белка-мишени.

[0022] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложено соединение формулы I:

или его фармацевтически приемлемая соль, где:

X¹ представляет собой двухвалентный фрагмент, выбранный из ковалентной связи, - СН₂,

-С(О) -C(S)- или

R¹ представляет собой водород, дейтерий, галоген, -CN, -OR, -SR, -S(О)R, -S(О)₂R,-

NR₂ или необязательно замещенную С_1-4 алифатическую группу;

каждый R₂ независимо представляет собой водород, -R⁶, галоген, -CN, -NO₂, -OR, -SR, -NR₂, -S(О)₂R, -S(О)₂NR₂, -S(О)R, -C(О)R, -C(О)OR, -C(О)NR₂, -C(О)N(R)OR, -OC(О)R, -OC(О)NR₂, -N(R)C(О)OR, -N(R)C(О)R, -N(R)C(О)NR₂ или

-N(R)S(О)₂R;

кольцо А представляет собой би- или трициклическое кольцо, выбранное из

кольцо В представляет собой конденсированное кольцо, выбранное из 6-членного арила, содержащего 0-2 атома азота, 5-7-членного частично насыщенного карбоциклила, 5-7-членного частично насыщенного гетероциклила с 1-2 гетероатомами,

независимо выбранными из азота, кислорода или серы, или 5-членного гетероарила с 1-3 гетероатомами, независимо выбранными из азота, кислорода или серы;

R³ выбран из водорода, галогена, -OR, -N(R)₂ или -SR;

каждый R⁴ независимо представляет собой водород, -R⁶, галоген, -CN, -NO₂, -OR, -SR, -NR₂, -S(О)₂R, -S(О)₂NR₂, -S(О)R, -C(О)R, -C(О)OR, -C(О)NR₂, -C(О)N(R)OR, -OC(О)R, -OC(О)NR₂, -N(R)C(О)OR, -N(R)C(О)R, -N(R)C(О)NR₂

или

-N(R)S(О)₂R;

R⁵ представляет собой водород, C_1-4 алифатическую группу или -CN;

каждый R⁶ независимо представляет собой необязательно замещенную группу, выбранную из C_1-6 алифатической группы, фенила, 4-7-членного насыщенного или частично ненасыщенного гетероциклического кольца, содержащего 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, и 5-6-членного гетероарильного кольца, содержащего 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы;

L представляет собой ковалентную связь или двухвалентную, насыщенную или ненасыщенную, линейную или разветвленную С_1-50 углеводородную цепь, где 0-6 метиленовых звеньев L независимо заменены на Су-, -О-, -N(R)-, -S-, -ОС(О)-, -С(О)О-, -С(О)-, -S(O)-, -S(О)₂-, -N(R)S(О)₂-, -S(О)₂N(R)-, -N(R)C(О)- -C(О)N(R)-, -OC(О)N(R)-, -N(R)C(О)О-, где:

каждый -Су- независимо представляет собой необязательно замещенное двухвалентное кольцо, выбранное из фениленила, 8-10-членного бициклического ариленила, 4-7-членного насыщенного или частично ненасыщенного карбоциклиленила, 4-7-членного насыщенного или частично ненасыщенного спирокарбоциклиленила, 8-10-членного бициклического насыщенного или частично ненасыщенного карбоциклиленила, 4-7-членного насыщенного или частично ненасыщенного гетероциклиленила, содержащего 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 4-7-членного насыщенного или частично ненасыщенного спирогетероциклиленила, содержащего 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 8-10-членного бициклического насыщенного или частично ненасыщенного гетероциклиленила, содержащего 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 5-6-членного гетероариленила, содержащего 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или 8-10-членного бициклического гетероариленила, содержащего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;

ТВМ представляет собой связывающий мишень фрагмент;

m равен 0, 1, 2, 3 или 4;

каждый из n независимо равен 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10; и

каждый R независимо представляет собой водород или необязательно замещенную группу, выбранную из С_1-6 алифатической группы, фенила, 4-7-членного насыщенного или частично ненасыщенного гетероцикла, содержащего 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, и 5-6-членного гетероарильного кольца, содержащего 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или:

две группы R при одном и том же атоме азота объединены с разделяющими их атомами с образованием 4-7-членного насыщенного, частично ненасыщенного или гетероарильного кольца, содержащего 0-3 гетероатома, в дополнение указанному азоту, независимо выбранных из азота, кислорода и серы.

[0023] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложено соединение формулы I':

или его фармацевтически приемлемая соль, где:

X¹ представляет собой двухвалентный фрагмент, выбранный из ковалентной связи, -СН₂, -С(О)-, -C(S)- или

R¹ представляет собой водород, дейтерий, галоген, -CN, -OR, -SR, -S(О)R, -S(О)₂R, -NR₂ или необязательно замещенную С_1-4 алифатическую группу;

каждый R² независимо представляет собой водород, -R⁶, галоген, -CN, -NO₂, -OR, -SR, -NR₂, -S(О)₂R, -S(О)₂NR₂, -S(О)R, -C(О)R, -C(О)OR, -C(О)NR₂, -C(О)N(R)OR, -OC(О)R, -OC(О)NR₂, -N(R)C(О)OR, -N(R)C(О)R, -N(R)C(О)NR₂

или

-N(R)S(О)₂R;

кольцо А представляет собой би- или трициклическое кольцо, выбранное из где кольцо В не является имидазо или бензо, где кольцо В не является бензо, где кольцо В не является бензо,

где кольцо В не является бензо,

кольцо В представляет собой конденсированное кольцо, выбранное из 6-членного арила, содержащего 0-2 атома азота, 5-7-членного частично насыщенного карбоциклила, 5-7-членного частично насыщенного гетероциклила с 1-2 гетер оатомами, независимо выбранными из азота, кислорода или серы, или 5-членного гетероарила с 1-3 гетероатомами, независимо выбранными из азота, кислорода или серы;

R³ выбран из водорода, галогена, -OR, -N(R)₂ или -SR;

каждый R⁴ независимо представляет собой водород, R⁶, галоген, -CN, -NO₂, -OR, -SR, -NR₂, -S(О)₂R, -S(О)₂NR₂, -S(О)R, -C(О)R, -C(О)OR, -C(О)NR₂, -C(О)N(R)OR, -OC(О)R, -OC(О)NR₂, -N(R)C(О)OR, -N(R)C(О)R, -N(R)C(О)NR₂

или

-N(R)S(О)₂R;

R⁵ представляет собой водород, C_1-4 алифатическую группу или -CN;

каждый R⁶ независимо представляет собой необязательно замещенную группу, выбранную из C_1-6 алифатической группы, фенила, 4-7-членного насыщенного или частично ненасыщенного гетероциклического кольца, содержащего 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, и 5-6-членного гетероарильного кольца, содержащего 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы;

L представляет собой ковалентную связь или двухвалентную, насыщенную или ненасыщенную, линейную или разветвленную С_1-50 углеводородную цепь, где 0-6 метиленовых звеньев L независимо заменены на -Су-, -О-, -N(R)-, -S-, -ОС(О)-, -С(О)O-, -С(О)-, -S(O)-, -S(О)₂-, -N(R)S(О)₂-, -S(О)₂N(R)-, -N(R)C(О)-, -C(О)N(R)-, -OC(О)N(R)-, -N(R)C(О)O-, где:

каждый -Су- независимо представляет собой необязательно замещенное двухвалентное кольцо, выбранное из фениленила, 8-10-членного бициклического ариленила, 4-7-членного насыщенного или частично ненасыщенного карбоциклиленила, 4-7-членного насыщенного или частично ненасыщенного спирокарбоциклиленила, 8-10-членного бициклического насыщенного или частично ненасыщенного карбоциклиленила, 4-7-членного насыщенного или частично ненасыщенного гетероциклиленила, содержащего 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 4-7-членного насыщенного или частично ненасыщенного спирогетероциклиленила, содержащего 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 8-10-членного бициклического насыщенного или частично ненасыщенного гетероциклиленила, содержащего 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 5-6-членного гетероариленила, содержащего 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или 8-10-членного бициклического гетероариленила, содержащего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;

ТВМ представляет собой связывающий мишень фрагмент;

m равен 0, 1, 2, 3 или 4;

каждый из n независимо равен 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10; и

каждый R независимо представляет собой водород или необязательно замещенную группу, выбранную из C_1-6 алифатической группы, фенила, 4-7-членного насыщенного или частично ненасыщенного гетероцикла, содержащего 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, и 5-6-членного гетероарильного кольца, содержащего 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или: две группы R при одном и том же атоме азота объединены с разделяющими их атомами с образованием 4-7-членного насыщенного, частично ненасыщенного или гетероарильного кольца, содержащего 0-3 гетероатома, в дополнение указанному азоту, независимо выбранных из азота, кислорода и серы.

[0024] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложено соединение формулы I'':

или его фармацевтически приемлемая соль, где:

X¹ представляет собой двухвалентный фрагмент, выбранный из ковалентной связи, -C(R)₂- -С(О) -C(S)-, -P(О)(OR)-, -P(О)(R)-, -P(О)(NR₂)-, -S(O)-, -S(О)₂- или

X² представляет собой атом углерода или атом кремния;

X³ представляет собой двухвалентный фрагмент, выбранный из -C(R)₂-, -N(R)-, -CF₂- , -CHF-, -S- или -О-;

X⁴ представляет собой двухвалентный фрагмент, выбранный из ковалентной связи или -C(R)₂-;

- представляет собой одинарную связь или двойную связь;

R¹ представляет собой водород, дейтерий, галоген, -CN, OR, SR, S(О)R, S(О)₂R, NR₂, -P(О)(OR)₂, -P(О)(NR₂)OR, -P(О)(NR₂)₂, -Si(OH)₂R, -Si(OH)(R)₂, -Si(R)₃, необязательно замещенную C_1-4 алифатическую группу, или:

R¹ и X¹ или X⁴ объединены с разделяющими их атомами с образованием 5-7-членного насыщенного, частично ненасыщенного, карбоциклического кольца или гетероциклического кольца, содержащего 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;

каждый R₂ независимо представляет собой водород, дейтерий, -R⁶, галоген, -CN, -NO₂, -OR, -SR, -NR₂, -Si(OH)₂R, -Si(OH)(R)₂, -Si(R)₃, -S(О)₂R, -S(О)₂NR₂, -S(О)R, -C(О)R, -C(О)OR, -C(О)NR₂, -C(О)N(R)OR, -OC(О)R, -OC(О)NR₂, -N(R)C(О)OR, -N(R)C(О)R, -N(R)C(О)NR₂, -N(R)S(О)₂R, -N(R)S(О)₂NR₂, -P(О)(OR)₂, -P(О)(NR₂)OR или -P(О)(NR₂)₂;

кольцо А представляет собой би- или трициклическое кольцо, выбранное из

кольцо В представляет собой конденсированное кольцо, выбранное из 6-членного арила, содержащего 0-3 атома азота, 5-7-членного частично насыщенного карбоциклила, 5-7-членного частично насыщенного гетероциклила с 1-3 гетероатомами, независимо выбранными из бора, азота, кислорода, кремния или серы, или 5-членного гетероарила с 1-3 гетероатомами, независимо выбранными из бора, азота, кислорода, кремния или серы;

R³ выбран из водорода, дейтерия, галогена, -CN, NO₂, -OR, -NR₂, SR, S(О)₂R, S(О)₂NR₂, S(О)R, C(О)R, C(О)OR, -C(О)NR₂, -C(О)NR(OR), -OC(О)R, -OC(О)NR₂, -OP(О)(OR)₂, -OP(О)(NR₂)₂, -OP(О)(OR)NR₂, -N(R)C(О)R, -N(R)C(О)OR, -N(R)C(О)NR₂, -N(R)S(О)₂R, -N(R)S(О)₂NR₂, -N(R)P(О)(OR)₂, -N(R)P(О)(OR)NR₂, -P(О)(OR)₂, -P(О)(NR₂)OR, -P(О)(NR₂)₂, -Si(OH)₂R, -Si(OH)(R)₂ или -Si(R)₃;

каждый R⁴ независимо представляет собой водород, дейтерий, -R⁶, галоген, -S(О)₂R, -S(О)₂NR₂, -S(О)R,

-C(О)R, -C(О)OR, -C(О)NR₂, -C(О)N(R)OR, -P(О)(OR)₂, -P(О)(NR₂)OR или -P(О)(NR₂)₂;

R⁵ представляет собой водород, дейтерий, необязательно замещенную С_1-4 алифатическую группу или -CN;

каждый R⁶ независимо представляет собой необязательно замещенную группу, выбранную из C_1-6 алифатической группы, фенила, 4-7-членныого насыщенного или частично ненасыщенного гетероциклического кольца, содержащего 1-3 гетероатома, независимо выбранных из бора, азота, кислорода, кремния или серы, и 5-6-членного гетероарильного кольца, содержащего 1-4 гетероатома, независимо выбранных из бора, азота, кислорода, кремния или серы; L представляет собой ковалентную связь или двухвалентную, насыщенную или ненасыщенную, линейную или разветвленную С_1-50 углеводородную цепь, где 0-6 метиленовых звеньев L независимо заменены на -Су- -О-, -N(R)-, -Si(R)₂-, -Si(OH)(R)-, -Si(OH)₂-, -P(О)(OR)-, -P(О)(R)-, -P(О)(NR₂)-, -S-, -OC(O), -C(О)0-, -C(O)-, -S(O)-, -S(О)₂-, -N(R)S(О)₂-, -S(О)₂N(R)-, -N(R)C(О)-, -C(О)N(R)-, -OC(О)N(R)-, -N(R)C(О)О-, где:

каждый -Су- независимо представляет собой необязательно замещенное двухвалентное кольцо, выбранное из фениленила, 8-10-членного бициклического ариленила, 3-8-членного насыщенного или частично ненасыщенного карбоциклиленила, 6-11-членного насыщенного или частично ненасыщенного спирокарбоциклиленила, 5-12-членного мостикового или немостикового бициклического насыщенного или частично ненасыщенного карбоциклиленила, 4-10-членного насыщенного или частично ненасыщенного гетероциклиленила, содержащего 1-4 гетероатома, независимо выбранных из бора, азота, кислорода, кремния, фосфора или серы, 6-11-членного насыщенного или частично ненасыщенного спирогетероциклиленила, содержащего 1-4 гетероатома, независимо выбранных из бора, азота, кислорода, кремния, фосфора или серы, 5-12-членного мостикового или немостикового бициклического насыщенного или частично ненасыщенного гетероциклиленила, содержащего 1-4 гетероатома, независимо выбранных из бора, азота, кислорода, кремния, фосфора или серы, 5-6-членного гетероариленила, содержащего 1-4 гетероатома, независимо выбранных из бора, азота, кислорода, кремния, фосфора или серы, или 8-10-членного бициклического гетероариленила, содержащего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из бора, азота, кислорода, кремния, фосфора или серы;

ТВМ представляет собой связывающий мишень фрагмент;

m равен 0, 1, 2, 3 или 4;

каждый из n независимо равен 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10; и

каждый R независимо представляет собой водород, дейтерий или необязательно замещенную группу, выбранную из C_1-6 алифатической группы, фенила, 4-7-членного насыщенного или частично ненасыщенного гетероцикла, содержащего 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, и 5-6-членного гетероарильного кольца, содержащего 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или:

две группы R при одном и том же атоме азота объединены с разделяющими их атомами с образованием 4-7-членного насыщенного, частично ненасыщенного или гетероарильного кольца, содержащего 0-3 гетероатома, в дополнение указанному азоту, независимо выбранных из азота, кислорода и серы.

[0025] Если место присоединения изображено на кольце В, предполагается, и среднему специалисту в данной области техники будет очевидно, что место присоединения может находиться на кольце А и также может находиться при любом доступном атоме углерода или азота на кольце А, включая кольцо, с которым конденсировано кольцо В. Если присоединен к атому азота, связанному с R⁴ или R⁵, то R⁴ или R⁵ отсутствует, и занимает место группы R⁴ или R⁵. Если присоединен к атому углерода, связанному с R³, то R³ отсутствует, и занимает место группы R³. В качестве примера и для цели ясности, если присоединен к кольцу В, кольцо А представляет собой если присоединен к кольцу А, кольцо А представляет собой если присоединен к атому азота, связанному с R⁴, кольцо А представляет собой если присоединен к атому азота, связанному с R⁵, кольцо А представляет собой и если присоединено к атому углерода, связанному с R³, кольцо А представляет собой

[0026] Если место присоединения -(R₂)_n изображено на кольце В, предполагается, и среднему специалисту в данной области техники будет очевидно, что место присоединения -(R₂)_n может находиться на кольце А, а также оно может находится при любом доступном атоме бора, углерода, азота или кремния на кольце А, включая кольцо, с которым конденсировано кольцо В. Если -R² присоединен к атому азота, связанному с R⁴ или R5, то R⁴ или R⁵ отсутствует, и -R² занимает место группы R⁴ или R⁵. Если -R² присоединен к атому углерода, связанному с R³, то R³ отсутствует, и -R² takes the place of the R³ группа.

[0027] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложено соединение формулы II-А:

или его фармацевтически приемлемая соль, где:

X¹ представляет собой двухвалентный фрагмент, выбранный из ковалентной связи,

СН₂- -С(О)-, -C(S)- или

R¹ представляет собой водород, дейтерий, галоген, -CN, -OR, SR, -S(О)R, -S(О)₂R, -NR₂ или необязательно замещенную C_1-4 алифатическую группу;

кольцо А представляет собой моно- или бициклическое кольцо, выбранное из

каждый R₂ независимо представляет собой водород, -R⁴, галоген, -CN, -NO₂, -OR, -SR, -NR₂, -S(О)₂R, -S(О)₂NR₂, -S(О)R, -C(О)R, -C(О)OR, -C(О)NR₂, -C(О)N(R)OR, -OC(О)R, -OC(О)NR₂, -N(R)C(О)OR, -N(R)C(О)R, -N(R)C(О)NR₂

или

-N(R)S(О)₂R;

кольцо В выбрано из 6-членного арила, содержащего 0-2 атома азота, или 5-членного гетероарила с 1-3 гетероатомами, независимо выбранными из азота, кислорода или серы;

каждый R³ независимо представляет собой водород, -R⁴, галоген, -CN, -NO₂, -OR, -SR, -NR₂, -S(О)₂R, -S(О)₂NR₂, -S(О)R, -C(О)R, -C(О)OR, -C(О)NR₂, -C(О)N(R)OR, -OC(О)R, -OC(О)NR₂, -N(R)C(О)OR, -N(R)C(О)R, -N(R)C(О)NR₂

или

-N(R)S(О)₂R;

каждый R⁴ независимо представляет собой необязательно замещенную группу, выбранную из C_1-6 алифатической группы, фенила, 4-7-членного насыщенного или частично ненасыщенного гетероциклического кольца, содержащего 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, и 5-6-членного гетероарильного кольца, содержащего 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы;

R⁵ представляет собой водород, С_1-4 алифатическую группу или CN;

L представляет собой ковалентную связь или двухвалентную, насыщенную или ненасыщенную, линейную или разветвленную С_1-50 углеводородную цепь, где 0-6 метиленовых звеньев L независимо заменены на Су-, -О-, -N(R)-, -S-, -ОС(О)-, -С(О)0-, -С(О)-, -S(O)-, -S(О)₂-, -N(R)S(О)₂-, -S(О)₂N(R)-, -N(R)C(О)-, -C(О)N(R)-, -OC(О)N(R)-, N(R)C(О)О-, где:

каждый Су независимо представляет собой необязательно замещенное двухвалентное кольцо, выбранное из фениленила, 8-10-членного бициклического ариленила,4-7-членного насыщенного или частично ненасыщенного карбоциклиленила, 4-7-членного насыщенного или частично ненасыщенного спирокарбоциклиленила, 8-10-членного бициклического насыщенного или частично ненасыщенного карбоциклиленила, 4-7-членного насыщенного или частично ненасыщенного гетероциклиленила, содержащего 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 4-7-членного насыщенного или частично ненасыщенного спирогетероциклиленила, содержащего 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 8-10-членного бициклического насыщенного или частично ненасыщенного гетероциклиленила, содержащего 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 5-6-членного гетероариленила, содержащего 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или 8-10-членного бициклического гетероариленила, содержащего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;

ТВМ представляет собой связывающий мишень фрагмент;

m равен 0, 1 или 2;

n равен 0, 1, 2, 3 или 4;

р равен 0 или 1, при этом, когда р равен 0, связь, соединяющая кольцо А и кольцо В, соединена с

каждый из q независимо равен 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10; и

каждый R независимо представляет собой водород или необязательно замещенную группу, выбранную из С_1-6 алифатической группы, фенила, 4-7-членного насыщенного или частично ненасыщенного гетероцикла, содержащего 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, и 5-6-членного гетероарильного кольца, содержащего 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или:

две группы R при одном и том же атоме азота объединены с разделяющими их атомами с образованием 4-7-членного насыщенного, частично ненасыщенного или гетероарильного кольца, содержащего 0-3 гетероатома, в дополнение указанному азоту, независимо выбранных из азота, кислорода и серы.

[0028] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложено соединение формулы II'-А:

или его фармацевтически приемлемая соль, где:

X¹ представляет собой двухвалентный фрагмент, выбранный из ковалентной связи, -СН₂, -С(О)-, -C(S)- или

R¹ представляет собой водород, дейтерий, галоген, -CN, OR, SR, -S(О)R, -S(О)₂R, -NR₂ или необязательно замещенную С_1-4 алифатическую группу;

кольцо А представляет собой моно- или бициклическое кольцо, выбранное из

каждый R² независимо представляет собой водород, -R⁴, галоген, -CN, -NO₂, -OR, -SR, -NR₂, -S(О)₂R, -S(О)₂NR₂, -S(О)R, -C(О)R, -C(О)OR, -C(О)NR₂, -C(О)N(R)OR, -OC(О)R₂, -OC(О)NR₂, -N(R)C(О)OR, -N(R)C(О)R, -N(R)C(О)NR₂

или

-N(R)S(О)₂R;

кольцо В выбрано из 6-членного арила, содержащего 0-2 атома азота, или 5-членного гетероарила с 1-3 гетероатомами, независимо выбранными из азота, кислорода или серы;

каждый R³ независимо представляет собой водород, -R⁴, галоген, -CN, -NO₂, -OR, -SR, -NR₂, -S(О)₂R, -S(О)₂NR₂, -S(О)R, -C(О)R, -C(О)OR, -C(О)NR₂, -C(О)N(R)OR, -OC(О)R, -OC(О)NR₂, -N(R)C(О)OR, -N(R)C(О)R, -N(R)C(О)NR₂

или

-N(R)S(О)₂R;

каждый R⁴ независимо представляет собой необязательно замещенную группу, выбранную из C_1-6 алифатической группы, фенила, 4-7-членного насыщенного или частично ненасыщенного гетероциклического кольца, содержащего 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, и 5-6-членного гетероарильного кольца, содержащего 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы;

R⁵ представляет собой водород, С_1-4 алифатическую группу или -CN;

L представляет собой ковалентную связь или двухвалентную, насыщенную или ненасыщенную, линейную или разветвленную С_1-50 углеводородную цепь, где 0-6 метиленовых звеньев L независимо заменены на -Су-, -О-, -N(R)-, -S-, -ОС(О)-, -С(О)О-, -С(О)-, -S(O)-, -S(О)₂-, -N(R)S(О)₂-, -S(О)₂N(R)-, -N(R)C(О)-, -C(О)N(R)-, -OC(О)N(R)-, -N(R)C(О)О-, где:

каждый -Су- независимо представляет собой необязательно замещенное двухвалентное кольцо, выбранное из фениленила, 8-10-членного бициклического ариленила,4-7-членного насыщенного или частично ненасыщенного карбоциклиленила, 4-7-членного насыщенного или частично ненасыщенного спирокарбоциклиленила, 8-10-членного бициклического насыщенного или частично ненасыщенного карбоциклиленила, 4-7-членного насыщенного или частично ненасыщенного гетероциклиленила, содержащего 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 4-7-членного насыщенного или частично ненасыщенного спирогетероциклиленила, содержащего 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 8-10-членного бициклического насыщенного или частично ненасыщенного гетероциклиленила, содержащего 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 5-6-членного гетероариленила, содержащего 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или 8-10-членного бициклического гетероариленила, содержащего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;

ТВМ представляет собой связывающий мишень фрагмент;

m равен 0, 1 или 2;

n равен 0, 1, 2, 3 или 4;

р равен 0 или 1, при этом если р равен 0, связь, соединяющая кольцо А и кольцо В, соединена с

каждый из q независимо равен 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10; и

каждый R независимо представляет собой водород или необязательно замещенную группу, выбранную из C_1-6 алифатической группы, фенила, 4-7-членного насыщенного или частично ненасыщенного гетероцикла, содержащего 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, и 5-6-членного гетероарильного кольца, содержащего 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или:

две группы R при одном и том же атоме азота объединены с разделяющими их атомами с образованием 4-7-членного насыщенного, частично ненасыщенного или гетероарильного кольца, содержащего 0-3 гетероатома, в дополнение указанному азоту, независимо выбранных из азота, кислорода и серы.

[0029] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложено соединение формулы II''-А:

или его фармацевтически приемлемая соль, где:

X¹ представляет собой двухвалентный фрагмент, выбранный из ковалентной связи, -C(R)₂- -С(О) -C(S)-, -P(О)(OR)-, -P(О)(R)-, -P(О)(NR₂)-, -S(O)-, -S(О)₂- или

X² представляет собой атом углерода или атом кремния;

X³ представляет собой двухвалентный фрагмент, выбранный из -C(R)₂-, -N(R)-, -CF₂-, -CHF-, -S- или О;

X⁴ представляет собой двухвалентный фрагмент, выбранный из ковалентной связи или -C(R)₂-;

- представляет собой одинарную связь или двойную связь;

R¹ представляет собой водород, дейтерий, галоген, -CN, -OR, -SR, -S(О)R, S(О)₂R, NR₂, -P(О)(OR)₂, -P(О)(NR₂)OR, -P(О)(NR₂)₂, -Si(OH)₂R, -Si(OH)(R)₂, -Si(R)₃, необязательно замещенную C_1-4 алифатическую группу, или:

R¹ и X¹ или X⁴ объединены с разделяющими их атомами с образованием 5-7-членного насыщенного, частично ненасыщенного, карбоциклического кольца или гетероциклического кольца, содержащего 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; кольцо А представляет собой моно- или бициклическое кольцо, выбранное из

каждый R₂ независимо представляет собой водород, дейтерий, -R⁶, галоген, -CN, -NO₂, -OR, -SR, -NR₂, -Si(OH)₂R, -Si(OH)(R)₂, -Si(R)₃, -S(О)₂R, -S(О)₂NR₂, -S(О)R, -C(О)R, -C(О)OR, -C(О)NR₂, -C(О)N(R)OR, -OC(О)R, -OC(О)NR₂, -N(R)C(О)OR,

-N(R)C(О)R, -N(R)C(О)NR₂, -N(R)S(О)₂R, -N(R)S(О)₂NR₂, -P(О)(OR)₂, -P(О)(NR₂)OR или -P(О)(NR₂)₂; кольцо В выбрано из 6-членного арила, содержащего 0-3 атома азота или 5-членного гетероарила с 1-3 гетероатомами, независимо выбранными из бора, азота, кислорода, кремния или серы;

каждый R³ выбран из водорода, дейтерия, галогена, -CN, -NO₂, -OR, -NR₂, -SR, -S(О)₂R,

S(О)₂NR₂, S(О)R, C(О)R, C(О)OR, -C(О)NR₂, -C(О)NR(OR), -OC(О)R, -OC(О)NR₂, -OP(О)(OR)₂, -OP(О)(NR₂)₂, -OP(О)(OR)NR₂, -N(R)C(О)R, -N(R)C(О)OR, -N(R)C(О)NR₂, -N(R)S(О)₂R, -N(R)S(О)₂NR₂, -N(R)P(О)(OR)₂, -N(R)P(О)(OR)NR₂, -P(О)(OR)₂, -P(О)(NR₂)OR, -P(О)(NR₂)₂, -Si(OH)₂R, -Si(OH)(R)₂ или -Si(R)₃;

каждый R⁴ независимо представляет собой необязательно замещенную группу, выбранную из C_1-6 алифатической группы, фенила, 4-7-членного насыщенного или частично ненасыщенного гетероциклического кольца, содержащего 1-2 гетероатома, независимо выбранных из бора, азота, кислорода, кремния и серы, и 5-6-членного гетероарильного кольца, содержащего 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы;

R⁵ представляет собой водород, дейтерий, необязательно замещенную С1-4 алифатическую группу или -CN;

L представляет собой ковалентную связь или двухвалентную, насыщенную или ненасыщенную, линейную или разветвленную С_1-50 углеводородную цепь, где 0-6 метиленовых звеньев L независимо заменены на -Су-, О, N(R), Si(R)₂, Si(OH)(R)-, -Si(OH)₂-, -P(О)(OR)-, -P(О)(R)-, -P(О)(NR₂)-, -S-, -OC(O), -C(О)0- -C(O)-, -S(O)-, -S(О)₂- -N(R)S(О)₂- -S(О)₂N(R)-, -N(R)C(О)-, -C(О)N(R)-, -OC(О)N(R)-, -N(R)C(О)O-, где:

каждый -Су- независимо представляет собой необязательно замещенное двухвалентное кольцо, выбранное из фениленила, 8-10-членного бициклического ариленила, 3-8-членного насыщенного или частично ненасыщенного карбоциклиленила, 6-11-членного насыщенного или частично ненасыщенного спирокарбоциклиленила, 5-12-членного мостикового или немостикового бициклического насыщенного или частично ненасыщенного карбоциклиленила, 4-10-членного насыщенного или частично ненасыщенного гетероциклиленила, содержащего 1-4 гетероатома, независимо выбранных из бора, азота, кислорода, кремния, фосфора или серы, 6-11-членного насыщенного или частично ненасыщенного спирогетероциклиленила, содержащего 1-4 гетероатома, независимо выбранных из бора, азота, кислорода, кремния, фосфора или серы, 5-12-членного мостикового или немостикового бициклического насыщенного или частично ненасыщенного гетероциклиленила, содержащего 1-4 гетероатома, независимо выбранных из бора, азота, кислорода, кремния, фосфора или серы, 5-6-членного гетероариленила, содержащего 1-4 гетероатома, независимо выбранных из бора, азота, кислорода, кремния, фосфора или серы, или 8-10-членного бициклического гетероариленила, содержащего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из бора, азота, кислорода, кремния, фосфора или серы;

ТВМ представляет собой связывающий мишень фрагмент;

m равен 0, 1 или 2;

n равен 0, 1, 2, 3 или 4;

р равен 0 или 1, при этом если р равен 0, связь, соединяющая кольцо А и кольцо В, соединена с

каждый из q независимо равен 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10; и

каждый R независимо представляет собой водород или необязательно замещенную группу, выбранную из С_1-6 алифатической группы, фенила, 4-7-членного насыщенного или частично ненасыщенного гетероцикла, содержащего 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, и 5-6-членного гетероарильного кольца, содержащего 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или:

две группы R при одном и том же атоме азота объединены с разделяющими их атомами с образованием 4-7-членного насыщенного, частично ненасыщенного или гетероарильного кольца, содержащего 0-3 гетероатома, в дополнение указанному азоту, независимо выбранных из азота, кислорода и серы.

[0030] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложено соединение формулы II-В:

или его фармацевтически приемлемая соль, где:

X¹ представляет собой двухвалентный фрагмент, выбранный из ковалентной связи, -CH₂-, -С(О) -C(S)- или

R¹ представляет собой водород, дейтерий, галоген, -CN, -OR, -SR, -S(О)R, -S(О)₂R, -NR₂ или необязательно замещенную C_1-4 алифатическую группу;

кольцо А представляет собой моно- или бициклическое кольцо, выбранное и

каждый R₂ независимо представляет собой водород, -R⁴, галоген, -CN, -NO₂, -OR, -SR, -NR₂, -S(О)₂R, -S(О)₂NR₂, -S(О)R, -C(О)R, -C(О)OR, -C(О)NR₂, -C(О)N(R)OR, -OC(О)R, -OC(О)NR₂, -N(R)C(О)OR, -N(R)C(О)R, -N(R)C(О)NR₂

или

-N(R)S(О)₂R;

кольцо В выбрано из 6-членного арила, содержащего 0-2 атома азота, или 5-членного гетероарила с 1-3 гетероатомами, независимо выбранными из азота, кислорода или серы;

каждый R³ независимо представляет собой водород, -R⁴, галоген, -CN, -NO₂, -OR, -SR, -NR₂, -S(О)₂R, -S(О)₂NR₂, -S(О)R, -C(О)R, -C(О)OR, -C(О)NR₂, -C(О)N(R)OR, -OC(О)R, -OC(О)NR₂, -N(R)C(О)OR, -N(R)C(О)R, -N(R)C(О)NR₂ или

-N(R)S(О)₂R;

каждый R⁴ независимо представляет собой необязательно замещенную группу, выбранную из C_1-6 алифатической группы, фенила, 4-7-членного насыщенного или частично ненасыщенного гетероциклического кольца, содержащего 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, и 5-6-членного гетероарильного кольца, содержащего 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы;

R⁵ представляет собой водород, С_1-4 алифатическую группу или -CN;

L представляет собой ковалентную связь или двухвалентную, насыщенную или ненасыщенную, линейную или разветвленную С_1-50 углеводородную цепь, где 0-6 метиленовых звеньев L независимо заменены на Су-, -О-, -N(R)-, -S-, -ОС(О)-, -С(О)O-, -С(О)-, -S(O)-, -S(О)₂-, -N(R)S(О)₂-, -S(О)₂N(R)-, -N(R)C(О)-, -C(О)N(R)-, -OC(О)N(R)-, N(R)C(О)O-, где:

каждый -Су- независимо представляет собой необязательно замещенное двухвалентное кольцо, выбранное из фениленила, 8-10-членного бициклического ариленила,4-7-членного насыщенного или частично ненасыщенного карбоциклиленила, 4-7-членного насыщенного или частично ненасыщенного спирокарбоциклиленила, 8-10-членного бициклического насыщенного или частично ненасыщенного карбоциклиленила, 4-7-членного насыщенного или частично ненасыщенного гетероциклиленила, содержащего 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 4-7-членного насыщенного или частично ненасыщенного спирогетероциклиленила, содержащего 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 8-10-членного бициклического насыщенного или частично ненасыщенного гетероциклиленила, содержащего 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 5-6-членного гетероариленила, содержащего 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или 8-10-членного бициклического гетероариленила, содержащего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;

ТВМ представляет собой связывающий мишень фрагмент;

m равен 0, 1 или 2;

n равен 0, 1, 2, 3 или 4;

р равен 0 или 1;

каждый из q независимо равен 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10; и

каждый R независимо представляет собой водород или необязательно замещенную группу, выбранную из C_1-6 алифатической группы, фенила, 4-7-членного насыщенного или частично ненасыщенного гетероцикла, содержащего 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, и 5-6-членного гетероарильного кольца, содержащего 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или:

две группы R при одном и том же атоме азота объединены с разделяющими их атомами с образованием 4-7-членного насыщенного, частично ненасыщенного или гетероарильного кольца, содержащего 0-3 гетероатома, в дополнение указанному азоту, независимо выбранных из азота, кислорода и серы.

[0031] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложено соединение формулы II'-В:

или его фармацевтически приемлемая соль, где:

X¹ представляет собой двухвалентный фрагмент, выбранный из ковалентной связи, -СН₂- -С(О) -C(S)- или

R¹ представляет собой водород, дейтерий, галоген, -CN, -OR, -SR, -S(О)R, -S(О)₂R, -NR₂ или необязательно замещенную C_1-4 алифатическую группу;

кольцо А представляет собой моно- или бициклическое кольцо, выбранное из

каждый R₂ независимо представляет собой водород, -R⁴, галоген, -CN, -NO₂, -OR, -SR, -NR₂, -S(О)₂R, -S(О)₂NR₂, -S(О)R, -C(О)R, -C(О)OR, -C(О)NR₂, -C(О)N(R)OR, -OC(О)R, -OC(О)NR₂, -N(R)C(О)OR, -N(R)C(О)R, -N(R)C(О)NR₂

или

-N(R)S(О)₂R;

кольцо В выбрано из 6-членного арила, содержащего 0-2 атома азота, или 5-членного гетероарила с 1-3 гетероатомами, независимо выбранными из азота, кислорода или серы;

каждый R³ независимо представляет собой водород, -R⁴, галоген, -CN, -NO₂, -OR, -SR, -NR₂, -S(О)₂R, -S(О)₂NR₂, -S(О)R, -C(О)R, -C(О)OR, -C(О)NR₂, -C(О)N(R)OR, -OC(О)R, -OC(О)NR₂, -N(R)C(О)OR, -N(R)C(О)R, -N(R)C(О)NR₂ или

-N(R)S(О)₂R;

каждый R⁴ независимо представляет собой необязательно замещенную группу, выбранную из C_1-6 алифатической группы, фенила, 4-7-членного насыщенного или частично ненасыщенного гетероциклического кольца, содержащего 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, и 5-6-членного гетероарильного кольца, содержащего 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы;

R⁵ представляет собой водород, С_1-4 алифатическую группу или -CN;

L представляет собой ковалентную связь или двухвалентную, насыщенную или ненасыщенную, линейную или разветвленную С_1-50 углеводородную цепь, где 0-6 метиленовых звеньев L независимо заменены на Су-, -О-, -N(R)-, -S-, -ОС(О)-, -С(О)0-, -С(О)-, -S(O)-, -S(О)₂-, -N(R)S(О)₂-, -S(О)₂N(R)-, -N(R)C(О)-, -C(О)N(R)-, -OC(О)N(R)-, N(R)C(О)О-, где:

каждый -Су- независимо представляет собой необязательно замещенное двухвалентное кольцо, выбранное из фениленила, 8-10-членного бициклического ариленила, 4-7-членного насыщенного или частично ненасыщенного карбоциклиленила, 4-7-членного насыщенного или частично ненасыщенного спирокарбоциклиленила, 8-10-членного бициклического насыщенного или частично ненасыщенного карбоциклиленила, 4-7-членного насыщенного или частично ненасыщенного гетероциклиленила, содержащего 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 4-7-членного насыщенного или частично ненасыщенного спирогетероциклиленила, содержащего 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 8-10-членного бициклического насыщенного или частично ненасыщенного гетероциклиленила, содержащего 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 5-6-членного гетероариленила, содержащего 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или 8-10-членного бициклического гетероариленила, содержащего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;

ТВМ представляет собой связывающий мишень фрагмент;

m равен 0, 1 или 2;

n равен 0, 1, 2, 3 или 4;

р равен 0 или 1;

каждый из q независимо равен 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10; и

каждый R независимо представляет собой водород или необязательно замещенную группу, выбранную из С_1-6 алифатической группы, фенила, 4-7-членного насыщенного или частично ненасыщенного гетероцикла, содержащего 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, и 5-6-членного гетероарильного кольца, содержащего 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или:

две группы R при одном и том же атоме азота объединены с разделяющими их атомами с образованием 4-7-членного насыщенного, частично ненасыщенного или гетероарильного кольца, содержащего 0-3 гетероатома, в дополнение указанному азоту, независимо выбранных из азота, кислорода и серы.

[0032] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложено соединение формулы II''-В:

или его фармацевтически приемлемая соль, где:

X¹ представляет собой двухвалентный фрагмент, выбранный из ковалентной связи, C(R)₂- -С(О) -C(S)-, -P(О)(OR)-, -P(О)(R)-, -P(О)(NR₂)-, -S(O)-, -S(О)₂- или

X² представляет собой атом углерода или атом кремния;

X³ представляет собой двухвалентный фрагмент, выбранный из -C(R)₂-, -N(R)-, -CF₂-, -CHF-, -S- или -О-;

X⁴ представляет собой двухвалентный фрагмент, выбранный из ковалентной связи или -C(R)₂-;

представляет собой одинарную связь или двойную связь;

R¹ представляет собой водород, дейтерий, галоген, -CN, -OR, -SR, -S(О)R, -S(О)₂R, NR₂, -P(О)(OR)₂, -P(О)(NR₂)OR, -P(О)(NR₂)₂, -Si(OH)₂R, -Si(OH)(R)₂, -Si(R)₃, необязательно замещенную См алифатическую группу, или:

R¹ и Х¹ или X⁴ объединены с разделяющими их атомами с образованием 5-7-членного насыщенного, частично ненасыщенного, карбоциклического кольца или гетероциклического кольца, содержащего 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;

кольцо А представляет собой моно- или бициклическое кольцо, выбранное из

каждый R² независимо представляет собой водород, дейтерий, -R⁶, галоген, -CN, -NO₂, -OR, -SR, -NR₂, -Si(OH)₂R, -Si(OH)(R)₂, -Si(R)₃, -S(O)₂R, -S(O)₂NR₂, -S(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR₂, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR₂, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR₂, -N(R)S(O)₂R, -N(R)S(O)₂NR₂, -P(O)(OR)₂, -P(O)(NR₂)OR или -P(O)(NR₂)₂;

кольцо В выбрано из 6-членного арила, содержащего 0-3 атома азота или 5-членного гетероарила с 1-3 гетероатомами, независимо выбранными из азота, кислорода или серы;

каждый R³ выбран из водорода, дейтерия, галогена, -CN, -NO₂, -OR, -NR₂, -SR, -S(O)₂R, -S(O)₂NR₂, -S(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR₂, -C(O)NR(OR), -OC(O)R, -OC(O)NR₂, -OP(O)(OR)₂, -OP(O)(NR₂)₂, -OP(O)(OR)NR₂, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)NR₂, -N(R)S(O)₂R, -N(R)S(O)₂NR₂, -N(R)P(O)(OR)₂, -N(R)P(O)(OR)NR₂, -P(O)(OR)₂, -P(O)(NR₂)OR, -P(O)(NR₂)₂, -Si(OH)₂R, -Si(OH)(R)₂ или -Si(R)₃;

каждый R⁴ независимо представляет собой необязательно замещенную группу, выбранную из C_1-6 алифатической группы, фенила, 4-7-членного насыщенного или частично ненасыщенного гетероциклического кольца, содержащего 1-3 гетероатома, независимо выбранных из бора, азота, кислорода, кремния и серы, и 5-6-членного гетероарильного кольца, содержащего 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы;

R⁵ представляет собой водород, дейтерий, необязательно замещенную C_1-4 алифатическую группу или -CN;

L представляет собой ковалентную связь или двухвалентную, насыщенную или ненасыщенную, линейную или разветвленную С_1-50 углеводородную цепь, где 0-6 метиленовых звеньев L независимо заменены на -Су-, -О-, -N(R)-, -Si(R)₂-, -Si(OH)(R)-, -Si(OH)₂-, -P(O)(OR)-, -P(O)(R)-, -P(O)(NR₂)-, -S-, -OC(O)-, -C(O)O-, -C(O)-, -S(O)-, -S(O)₂-, -N(R)S(O)₂-, -S(O)₂N(R)-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -OC(O)N(R)-, -N(R)C(O)O-, где:

каждый -Су- независимо представляет собой необязательно замещенное двухвалентное кольцо, выбранное из фениленила, 8-10-членного бициклического ариленила, 3-8-членного насыщенного или частично ненасыщенного карбоциклиленила, 6-11-членного насыщенного или частично ненасыщенного спирокарбоциклиленила, 5-12-членного мостикового или немостикового бициклического насыщенного или частично ненасыщенного карбоциклиленила, 4-10-членного насыщенного или частично ненасыщенного гетероциклиленила, содержащего 1-4 гетероатома, независимо выбранных из бора, азота, кислорода, кремния, фосфора или серы, 6-11-членного насыщенного или частично ненасыщенного спирогетероциклиленила, содержащего 1-4 гетероатома, независимо выбранных из бора, азота, кислорода, кремния, фосфора или серы, 5-12-членного мостикового или немостикового бициклического насыщенного или частично ненасыщенного гетероциклиленила, содержащего 1-4 гетероатома, независимо выбранных из бора, азота, кислорода, кремния, фосфора или серы, 5-6-членного гетероариленила, содержащего 1-4 гетероатома, независимо выбранных из бора, азота, кислорода, кремния, фосфора или серы, или 8-10-членного бициклического гетероариленила, содержащего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из бора, азота, кислорода, кремния, фосфора или серы;

ТВМ представляет собой связывающий мишень фрагмент;

m равен 0, 1 или 2;

n равен 0, 1, 2, 3 или 4;

р равен 0 или 1;

каждый из q независимо равен 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10; и

каждый R независимо представляет собой водород, дейтерий или необязательно замещенную группу, выбранную из С_1-6 алифатической группы, фенила, 4-7-членного насыщенного или частично ненасыщенного гетероцикла, содержащего 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, и 5-6-членного гетероарильного кольца, содержащего 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или:

две группы R при одном и том же атоме азота объединены с разделяющими их атомами с образованием 4-7-членного насыщенного, частично ненасыщенного или гетероарильного кольца, содержащего 0-3 гетероатома, в дополнение указанному азоту, независимо выбранных из азота, кислорода и серы.

[0033] Если место присоединения изображено на кольце А, предполагается, и специалисту в данной области техники будет очевидно, что место присоединения может находиться при любом доступном атоме углерода или азота на кольце А. Если присоединен к атому азота, связанному с атому R³ или R⁵, то R³ или R⁵ отсутствует, и занимает место группы R³ или R⁵.

[0034] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложено соединение формулы III-А, III-В или III-С:

или фармацевтически приемлемая соль указанных соединений, где L и ТВМ являются такими, как определено выше и описано в настоящем документе, и где каждая из переменных R¹, R², R⁴, R⁵, R¹⁰, R¹¹, R¹⁴, R¹⁷, W¹, W², X и n является такой, как определено в публикации WO 2017/197051, полное содержание которой включено в настоящее описание посредством ссылки, и при этом присоединен к R¹, кольцо, образованное путем объединения R¹ и R², или R¹⁷ в месте присоединения R¹² являются такими, как определено в WO 2017/197051, при этом занимает место заместителя R¹².

2. Соединения и определения:

[0035] Соединения согласно настоящему изобретению включают соединения, в целом описанные в настоящем документе, и дополнительно проиллюстрированы классами, подклассами и видами, раскрытыми в настоящем описании. В контексте настоящего описания должны использоваться следующие определения, если не указано иное. Для целей настоящего изобретения химические элементы определены согласно периодической таблице элементов, CAS-вариант, Handbook of Chemistry and Physics, 75^th Ed. Кроме того, общие принципы органической химии описаны в «Organic Chemistry», Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999 и «March's Advanced Organic Chemistry», 5^th Ed., Ed.: Smith, M.B. and March, J., John Wiley & Sons, New York: 2001, полное содержание которых включено в настоящее описание посредством ссылок.

[0036] Термин «алифатический» или «алифатическая группа» в контексте настоящего описания означает линейную (т.е., неразветвленную) или разветвленную замещенную или незамещенную углеводородную цепь, которая является полностью насыщенной, или которая содержит одну или более единиц ненасыщенности, или моноциклический углеводород или бициклический углеводород, который является полностью насыщенным, или который содержит одну или более единиц ненасыщенности, но не является ароматическим (также именуемый в настоящем описании как «карбоцикл», «циклоалифатический» или «циклоалкил»), в которой или котором имеется одно место присоединения к остальной части молекулы. Если не указано иное, алифатические группы содержат 1-6 алифатических атомов углерода. В некоторых вариантах реализации алифатические группы содержат 1-5 алифатических атомов углерода. В других вариантах реализации алифатические группы содержат 1-4 алифатических атомов углерода. В других вариантах реализации алифатические группы содержат 1-3 алифатических атома углерода, и в других вариантах реализации алифатические группы содержат 1-2 алифатических атома углерода. В некоторых вариантах реализации «циклоалифатический» (или «карбоцикл», или «циклоалкил») относится к моноциклическому С₃-С₆ углеводороду, который является полностью насыщенным, или который содержит одну или более единиц ненасыщенности, но не является ароматическим, в котором имеется одно место присоединения к остальной части молекулы. Подходящие алифатические группы включают, но не ограничиваются ими, линейные или разветвленные замещенные или незамещенные алкильные, алкенильные, алкинильные группы и их гибриды, такие как (циклоалкил)алкил, (циклоалкенил)алкил или (циклоалкил)алкенил.

[0037] В контексте настоящего описания термин «мостиковый бициклический» относится к любой бициклической кольцевой системе, т.е. карбоциклической или гетероциклической, насыщенной или частично ненасыщенной, содержащей по меньшей мере один мостик. Согласно определению Международного союза теоретической и прикладной химии (IUPAC) «мостик» представляет собой линейную цепь атомов, или атом, или валентную связь, соединяющую две «головы мостика» (bridgeheads), где «голова мостика» представляет собой любой скелетный атом кольцевой системы, который связан с тремя или более скелетными атомами (за исключением водорода). В некоторых вариантах реализации мостиковая бициклическая группа содержит 7-12 кольцевых элементов и 0-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы. Такие мостиковые бициклические группы хорошо известны в данной области техники и включают группы, указанные ниже, где каждая группа присоединена к остальной части молекулы по любому замещаемому атому углерода или азота. Если не указано иное, мостиковая бициклическая группа необязательно замещена одним или более заместителями, указанными для алифатических групп. Дополнительно или в качестве альтернативы любой замещаемый азот мостиковой бициклической группы является необязательно замещенным. Иллюстративные мостиковые бициклические группы включают:

[0038] Термин «низший алкил» относится к C_1-4 линейной или разветвленной алкильной группе. Иллюстративные низшие алкильные группы представляют собой метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил и трет-бутил.

[0039] Термин «низший галогеналкил» относится к С_1-4 линейной или разветвленной алкильной группе, которая замещена одним или более атомами галогена.

[0040] Термин «гетероатом» означает один или более из кислорода, серы, азота, фосфора или кремния (включая любую окисленную форму азота, серы, фосфора или кремния; кватернизованную форму любого основного азота или замещаемый азот гетероциклического кольца, например N (как в 3,4-дигидро-2H-пирролиле), NH (как в пирролидиниле) или NR⁺ (как в N-замещенном пирролидиниле)).

[0041] Термин «ненасыщенный» в контексте настоящего описания означает, что фрагмент содержит одну или более единиц ненасыщенности.

[0042] В контексте настоящего описания термин «двухвалентная C_1-8 (или C_1-6) насыщенная или ненасыщенная линейная или разветвленная углеводородная цепь» относится к двухвалентным алкиленовым, алкениленовым и алкиниленовым цепям, которые являются линейными или разветвленными, как определено в настоящем описании.

[0043] Термин «алкилен» относится к двухвалентной алкильной группе. «Алкиленовая цепь» представляет собой полиметиленовую группу, т.е. -(CH₂)_n-, где n представляет собой положительное целое число, предпочтительно от 1 до 6, от 1 до 4, от 1 до 3, от 1 до 2 или от 2 до 3. Замещенная алкиленовая цепь представляет собой полиметиленовую группу, в которой один или более метиленовых атомов водорода заменены на заместитель. Подходящие заместители включают заместители, описанные ниже для замещенной алифатической группы.

[0044] Термин «алкенилен» относится к двухвалентной алкенильной группе. Замещенная алкениленовая цепь представляет собой полиметиленовую группу, содержащую по меньшей мере одну двойную связь, в которой один или более атомов водорода заменены на заместитель. Подходящие заместители включают заместители, описанные ниже для замещенной алифатической группы.

[0045] В контексте настоящего описания термин «циклопропиленил» относится к двухвалентной циклопропильной группе, имеющей следующую структуру:

[0046] Термин «галоген» означает F, Cl, Br или I.

[0047] Термин «арил», применяемый отдельно или в составе большего фрагмента, такого как «аралкил», «аралкокси» или «арилоксиалкил», относится к моноциклическим или бициклическим кольцевым системам, содержащим в общей сложности от пяти до четырнадцати кольцевых элементов, при этом по меньшей мере одно кольцо в указанной системе является ароматическим, и при этом каждое кольцо в указанной системе содержит от 3 до 7 кольцевых элементов. Термин «арил» может использоваться взаимозаменяемо с термином «арильное кольцо». В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения «арил» относится к ароматической кольцевой системе, которая включает, но не ограничивается ими, фенил, бифенил, нафтил, антрацил и тому подобное, которые могут содержать один или более заместителей. Также в объем термина «арил» в том значении, в каком он используется в настоящем описании, входит группа, в которой ароматическое кольцо конденсировано с одним или более неароматическими кольцами, такая как инданил, фталимидил, нафтимидил, фенантридинил или тетрагидронафтил и тому подобное.

[0048] Термины «гетероарил» и «гетероар-», применяемые отдельно или в составе большего фрагмента, например «гетероаралкила» или «гетероаралкокси», относятся к группам, содержащим от 5 до 10 кольцевых атомов, предпочтительно 5, 6 или 9 кольцевых атомов; содержащим 6, 10 или 14 π-электронов, распределенных в циклической структуре; и содержащим помимо атомов углерода от одного до пяти гетероатомов. Термин «гетероатом» относится к азоту, кислороду или сере и включает любую окисленную форму азота или серы и любую кватернизованную форму основного азота. Гетероарильные группы включают, но не ограничиваются ими, тиенил, фуранил, пирролил, имидазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, оксазолил, изоксазолил, оксадиазолил, тиазолил, изотиазолил, тиадиазолил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, индолизинил, пуринил, нафтиридинил и птеридинил. Термины «гетероарил» и «гетероар-» в контексте настоящего описания также включают группы, в которых гетероароматическое кольцо конденсировано с одним или более арильными, циклоалифатическими или гетероциклильными кольцами, при этом радикал или место присоединения находится в гетероароматическом кольце. Неограничивающие примеры включают индолил, изоиндолил, бензотиенил, бензофуранил, дибензофуранил, индазолил, бензимидазолил, бензтиазолил, хинолил, изохинолил, циннолинил, фталазинил, хиназолинил, хиноксалинил, 4Н-хинолизинил, карбазолил, акридинил, феназинил, фенотиазинил, феноксазинил, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил и пиридо[2,3-b]-1,4-оксазин-3(4Н)-он. Гетероарильная группа может быть моно или бициклической. Термин «гетероарил» может использоваться взаимозаменяемо с терминами «гетероарильное кольцо», «гетероарильная группа» или «гетероароматический», все из которых включают кольца, которые являются необязательно замещенными. Термин «гетероаралкил» относится к алкильной группе, замещенной гетероар илом, причем алкильная и гетероарильная части независимо являются необязательно замещенными.

[0049] В контексте настоящего описания термины «гетероцикл», «гетероциклил», «гетероциклический радикал» и «гетероциклическое кольцо» используются взаимозаменяемо и относятся к стабильному 5-7-членному моноциклическому или 7-10-членному бициклическому гетероциклическому фрагменту, который является или насыщенным, или частично ненасыщенным и содержит помимо атомов углерода один или более гетероатомов, предпочтительно от одного до четырех гетероатомов, определенных выше. При использовании в отношении кольцевого атома гетероцикла термин «азот» включает замещенный азот. В качестве примера в насыщенном или частично ненасыщенном кольце, содержащем 0-3 гетероатома, выбранных из кислорода, серы, или азота, указанный азот может представлять собой N (как в 3,4-дигидро-2H-пирролиле), NH (как в пирролидиниле) или ⁺NR (как в N-замещенном пирролидиниле).

[0050] Гетероциклическое кольцо может быть присоединено к его боковой группе по любому гетероатому или атому углерода, который обеспечивает получение стабильной структуры, и любой из кольцевых атомов может быть необязательно замещен. Примеры таких насыщенных или частично ненасыщенных гетероциклических радикалов включают, но не ограничиваются ими, тетрагидрофуранил, тетрагидротиофенил, пирролидинил, пиперидинил, пирролинил, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил, декагидрохинолинил, оксазолидинил, пиперазинил, диоксанил, диоксоланил, диазепинил, оксазепинил, тиазепинил, морфолинил, 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан и хинуклидинил. Термины «гетероцикл», «гетероциклил», «гетероциклильное кольцо», «гетероциклическая группа», «гетероциклический фрагмент» и «гетероциклический радикал» в настоящем описании используются взаимозаменяемо и также включают группы, в которых гетероциклильное кольцо конденсировано с одним или более арильными, гетероарильными или циклоалифатическими кольцами, такие как индолинил, 3Н-индолил, хроманил, фенантридинил или тетрагидрохинолинил. Гетероциклильная группа может быть моно- или бициклической. Термин «гетероциклилалкил» относится к алкильной группе, замещенной гетероциклилом, причем алкильная и гетероциклильная части независимо являются необязательно замещенными.

[0051] В контексте настоящего описания термин «частично ненасыщенный» относится к кольцевому фрагменту, который содержит по меньшей мере одну двойную или тройную связь. Подразумевается, что термин «частично ненасыщенный» охватывает кольца, содержащие несколько центров ненасыщенности, но указанный термин не предназначен для включения арильных или гетероарильных фрагментов, определенных в настоящем описании.

[0052] Как описано в настоящем документе, соединения согласно настоящему изобретению могут содержать «необязательно замещенные» фрагменты. В целом термин «замещенный», независимо от того, предшествует ему термин «необязательно» или нет, означает, что один или более атомов водорода указанного фрагмента заменены на подходящий заместитель. Если не указано иное, «необязательно замещенная» группа может содержать подходящий заместитель в каждом замещаемом положении указанной группы, и когда более чем одно положение в любой конкретной структуре может быть замещено более чем одним заместителем, выбранным из определенной группы, указанный заместитель может быть одинаковым или различным в каждом положении. Комбинации заместителей, предусмотренных в настоящем изобретении, предпочтительно представляют собой комбинации, которые обеспечивают получение стабильных или химически осуществимых соединений. Термин «стабильный» в контексте настоящего описания относится к соединениям, которые по существу не изменяются под воздействием условий для обеспечения их получения, обнаружения и в некоторых вариантах реализации их выделения, очистки и применения для одной или нескольких целей, раскрытых в настоящем описании.

[0053] Подходящие одновалентные заместители при замещаемом атоме углерода «необязательно замещенной» группы независимо представляют собой галоген; -(СН₂)_0-4R^o; -(CH₂)_0-4OR^o; -O(CH₂)_0-4R^o, -O-(CH₂)_0-4C(O)OR^o; -(CH₂)_0-4CH(OR^o)₂; -(CH₂)_0-4SR^o; -(CH₂)_0-4Ph, который может быть замещен посредством R^o; -(CH₂)_0-4O(CH₂)_0-1Ph, который может быть замещен посредством R^o; -CH=CHPh, который может быть замещен посредством R^o; -(СН₂)_0-4О(СН₂)_0-1-пиридил, который может быть замещен посредством R^o; -NO₂; -CN; -N₃; -(CH₂)_0-4N(R^o)₂; -(CH₂)_0-4N(R^o)C(O)R^o; -N(R^o)C(S)R^o; -(CH₂)_0-4N(R^o)C(O)NR^o₂; -N(R^o)C(S)NR^o₂; -(CH₂)_0-4N(R^o)C(O)OR^o; -N(R^o)N(R^o)C(O)R^o; -N(R^o)N(R^o)C(O)NR^o₂; -N(R^o)N(R^o)C(O)OR^o; -(CH₂)_0-4C(O)R^o; -C(S)R^o; -(CH₂)_0-4C(O)OR^o; -(CH₂)_0-4C(O)SR^o; -(CH₂)_0-4C(O)OSiR^o₃; -(CH₂)_0-4OC(O)R^o; -OC(O)(CH₂)_0-4SR^o; -SC(S)SR^o; -(CH₂)_0-4SC(O)R^o; -(CH₂)_0-4C(O)NR^o₂; -C(S)NR^o₂; -C(S)SR^o; -(CH₂)_0-4OC(O)NR^o₂; -C(O)N(OR^o)R^o; -C(O)C(O)R^o; -C(O)CH₂C(O)R^o; -C(NOR^o)R^o; -(CH₂)_0-4SSR^o; -(CH₂)_0-4S(O)₂R^o; -(CH₂)_0-4S(O)₂OR^o; -(CH₂)_0-4OS(O)₂R^o; -S(O)₂NR^o₂; -(CH₂)_0-4S(O)R^o; -N(R^o)S(O)₂NR^o₂; -N(R^o)S(O)₂R^o; -N(OR^o)R^o; -C(NH)NR^o₂; -P(O)₂R^o; -P(O)R^o₂; -OP(O)R^o₂; -OP(O)(OR^o)₂; -SiR^o₃; -(C_1-4 линейный или разветвленный алкилен)O-N(R^o)₂ или -(C_1-4 линейный или разветвленный алкилен)С(O)O-N(R^o)₂, где каждый R^o может быть замещен, как определено ниже, и независимо представляет собой водород, C_1-6 алифатическую группу, -CH₂Ph, -O(CH₂)_0-1Ph, -СН₂-(5-6-членное гетероарильное кольцо) или 5-6-членное насыщенное, частично ненасыщенное или арильное кольцо, содержащее 0-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или, несмотря на приведенное выше определение, две независимые группы R^o, объединенные с их промежуточным атомом (атомами), образуют 3-12-членное насыщенное, частично ненасыщенное или арильное моно- или бициклическое кольцо, содержащее 0-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, которое может быть замещено, как определено ниже.

[0054] Подходящие одновалентные заместители при R^o (или кольце, образованном путем объединения двух независимых групп R^o с разделяющими их атомами), независимо представляют собой галоген, -(CH₂)_0-2R^•, -(галогенR^•), -(СН₂)_0-2OH, -(CH₂)_0-2OR^•, -(CH₂)_0-2CH(OR^•)₂; -O(галогенR^•), -CN, -N₃, -(CH₂)_0-2C(O)R^•, -(CH₂)_0-2C(O)OH, -(CH₂)_0-2C(O)OR^•, -(CH₂)_0-2SR^•, -(CH₂)_0-2SH, -(CH₂)_0-2NH₂, -(CH₂)_0-2NHR^•, -(CH₂)_0-2NR^•₂, -NO₂, -SiR^•₃, -OSiR^•₃, -C(O)SR^•, -(C_1-4 линейный или разветвленный алкилен)С(O)OR^• или -SSR^•, где каждый R^• является незамещенным или, когда ему предшествует «галоген», замещен только одним или более галогенами и независимо выбран из C_1-4 алифатической группы, -CH₂Ph, -O(CH₂)_0-1Ph или 5-6-членного насыщенного, частично ненасыщенного или арильного кольца, содержащего 0-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы. Подходящие двухвалентные заместители при насыщенном атоме углерода в R^o включают =O и =S.

[0055] Подходящие двухвалентные заместители при насыщенном атоме углерода «необязательно замещенной» группы включают следующие заместители: =O, =S, =NNR^*₂, =NNHC(O)R^*, =NNHC(O)OR^*, =NNHS(O)₂R^*, =NR^*, =NOR^*, -O(C(R^*₂))_2-3O- или -S(C(R^*₂))_2-3S- где каждая независимая группа R^* выбрана из водорода, C_1-6 алифатической группы, которая может быть замещена, как определено ниже, или незамещенного 5-6-членного насыщенного, частично ненасыщенного или арильного кольца, содержащего 0-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы. Подходящие двухвалентные заместители, которые связаны с соседними замещаемыми атомами углерода «необязательно замещенной» группы, включают -O(CR^*₂)_2-3O-, где каждая независимая группа R^* выбрана из водорода, C_1-6 алифатической группы, которая может быть замещена, как определено ниже, или незамещенного 5-6 членного насыщенного, частично ненасыщенного или арильного кольца, содержащего 0-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы.

[0056] Подходящие заместители при алифатической группе R^* включают галоген, -R^•, -(галогенR^•), -ОН, -OR^•, -O(галогенR^•), -CN, -С(O)ОН, -C(O)OR^•, -NH₂, -NHR^•, -NR^•₂ или -NO₂, где каждый R^• является незамещенным или, когда ему предшествует «галоген», замещен только одним или более галогенами и независимо представляет собой C_1-4 алифатическую группу, -CH₂Ph, -O(CH₂)_0-1Ph или 5-6-членное насыщенное, частично ненасыщенное или арильное кольцо, содержащее 0-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы.

[0057] Подходящие заместители при замещаемом атоме азота «необязательно замещенной» группы включают или где каждый независимо представляет собой водород, C_1-6 алифатическую группу, которая может быть замещена, как определено ниже, незамещенный -OPh или незамещенное 5-6-членное насыщенное, частично ненасыщенное или арильное кольцо, содержащее 0-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или, несмотря на приведенное выше определение, две независимые группы объединенные с их промежуточным атомом (атомами), образуют незамещенное 3-12-членное насыщенное, частично ненасыщенное или арильное моно- или бициклическое кольцо, содержащее 0-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы.

[0058] Подходящие заместители при алифатической группе независимо представляют собой галоген, -R^•, -(гaлoгeнR^•), -ОН, -OR^•, -O(гaлoгeнR^•), -CN, -С(O)ОН, -C(O)OR^•, -NH₂, -NHR^•, -NR^•₂ или -NO₂, где каждый R^• является незамещенным или, когда ему предшествует «галоген», замещен только одним или более галогенами и независимо представляет собой C_1-4 алифатическую группу, -CH₂Ph, -O(CH₂)_0-1Ph или 5-6-членное насыщенное, частично ненасыщенное или арильное кольцо, содержащее 0-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы.

[0059] В контексте настоящего описания термин «фармацевтически приемлемая соль» относится к тем солям, которые по результатам тщательной медицинской оценки подходят для применения в контакте с тканями людей и низших животных без чрезмерной токсичности, раздражения, аллергической реакции и тому подобного и соответствуют разумному соотношению польза/риск. Фармацевтически приемлемые соли хорошо известны в данной области техники. Например, S.М. Berge и др. подробно описывают фармацевтически приемлемые соли в источнике J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19, включенном в настоящее описание посредством ссылки. Фармацевтически приемлемые соли соединений согласно настоящему изобретению включают соли, полученные из подходящих неорганических и органических кислот и оснований. Примеры фармацевтически приемлемых, нетоксичных кислотно-аддитивных солей представляют собой соли аминогруппы, полученные с применением неорганических кислот, таких как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, фосфорная кислота, серная кислота и хлорная кислота, или с применением органических кислот, таких как уксусная кислота, щавелевая кислота, малеиновая кислота, винная кислота, лимонная кислота, янтарная кислота или малоновая кислота, или другими способами, применяемыми в данной области техники, такими как ионный обмен. Другие фармацевтически приемлемые соли включают адипатную, альгинатную, аскорбатную, аспартатную, бензолсульфонатную, бензоатную, бисульфатную, боратную, бутиратную, камфоратную, камфорсульфонатную, цитратную, циклопентанпропионатную, диглюконатную, додецилсульфатную, этансульфонатную, формиатную, фумаратную, глюкогептонатную, глицерофосфатную, глюконатную, гемисульфатную, гептаноатную, гексаноатную, гидроиодидную, 2-гидроксиэтансульфонатную, лактобионатную, лактатную, лауратную, лаурил сульфатную, малатную, малеатную, малонатную, метансульфонатную, 2-нафталинсульфонатную, никотинатную, нитратную, олеатную, оксалатную, пальмитатную, памоатную, пектинатную, персульфатную, 3-фенилпропионатную, фосфатную, пивалатную, пропионатную, стеаратную, сукцинатную, сульфатную, тартратную, тиоцианатную, n-толуолсульфонатную, ундеканоатную, валератную соли и тому подобное.

[0060] Соли, полученные из подходящих оснований, включают соли щелочных металлов, щелочноземельных металлов, аммония и N⁺(C_1-4 алкила)₄. Типичные соли щелочных или щелочноземельных металлов включают соли натрия, лития, калия, кальция, магния и тому подобное. Другие фармацевтически приемлемые соли в подходящих случаях включают соли, содержащие нетоксичные аммоний, четвертичные аммониевые катионы и катионы аминов, полученные с применением противоионов, таких как галогенид, гидроксид, карбоксилат, сульфат, фосфат, нитрат, низший алкилсульфонат и арилсульфонат.

[0061] Также подразумевается, что, если не указано иное, структуры, представленные в настоящем описании, включают все изомерные (например, энантиомерные, диастереомерные и геометрические (или конформационные)) формы указанных структур, например R- и S-конфигурации для каждого центра асимметрии, Z- и Е-изомеры по положению заместителей относительно двойной связи и конформационные Z- и Е-изомеры. Таким образом, отдельные стереохимические изомеры, а также смеси энантиомеров, диастереомеров и геометрических (или конформационных) изомеров соединений согласно настоящему изобретению входят в объем настоящего изобретения. Если не указано иное, все таутомерные формы соединений согласно настоящему изобретению входят в объем настоящего изобретения. Кроме того, также подразумевается, что, если не указано иное, структуры, представленные в настоящем описании, включают соединения, которые отличаются только наличием одного или более изотопно-обогащенных атомов. Например, соединения, имеющие структуры согласно настоящему изобретению, включающие замену водорода на дейтерий или тритий или замену углерода на ¹³С- или ¹⁴С-обогащенный углерод, входят в объем настоящего изобретения. Такие соединения подходят для применения, например, в качестве аналитических инструментов, в качестве зондов в биологических анализах или в качестве терапевтических агентов согласно настоящему изобретению. В некоторых вариантах реализации предложенное соединение может быть замещено одним или более атомами дейтерия.

[0062] В контексте настоящего описания термин «связующее» или «ингибитор» определяется как соединение, которое связывается с CRBN и связывается с целевым белком или ингибирует его с поддающейся измерению аффинностью. В некоторых вариантах реализации ингибитор имеет значение концентрации полумаксимального ингибирования (IC₅₀) и/или константы связывания, составляющее менее чем примерно 50 мкМ, менее чем примерно 1 мкМ, менее чем примерно 500 нМ, менее чем примерно 100 нМ, менее чем примерно 10 нМ или менее чем примерно 1 нМ.

[0063] Соединение согласно настоящему изобретению может быть связано с детектируемым фрагментом. Следует понимать, что такие соединения подходят для применения в качестве визуализирующих агентов. Специалисту в данной области техники будет очевидно, что детектируемый фрагмент может быть присоединен к предложенному соединению с помощью подходящего заместителя. В контексте настоящего описания термин «подходящий заместитель» относится к фрагменту, который способен ковалентно присоединяться к детектируемому фрагменту. Такие фрагменты хорошо известны специалисту в данной области техники и включают группы, содержащие, например, карбоксилатный фрагмент, аминовый фрагмент, тиольный фрагмент или гидроксильный фрагмент и многие другие. Следует понимать, что такие фрагменты могут быть присоединены к предложенному соединению непосредственно или через связывающую группу, такую как двухвалентная насыщенная или ненасыщенная углеводородная цепь. В некоторых вариантах реализации такие фрагменты могут быть присоединены с помощью клик-химии. В некоторых вариантах реализации такие фрагменты могут быть присоединены путем 1,3-циклоприсоединения азида к алкину, необязательно в присутствии медного катализатора. Способы применения клик-химии известны в данной области техники и включают способы, описанные в Rostovtsev et al., Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 41, 2596-99 и Sun et al., Bioconjugate Chem., 2006, 17, 52-57.

[0064] В контексте настоящего описания термин «детектируемый фрагмент» используется взаимозаменяемо с термином «метка» и относится к любому фрагменту, поддающемуся детектированию, например первичным меткам и вторичным меткам. Первичные метки, такие как радиоизотопы (например, тритий, ³²Р, ³³Р, ³⁵S или ¹⁴С), масс-спектрометрические метки (mass-tags) и флуоресцентные метки, представляют собой генерирующие сигналы репортерные группы, которые могут детектироваться без дополнительных модификаций. Детектируемые фрагменты также включают люминесцентные и фосфоресцентные группы.

[0065] Термин «вторичная метка» в контексте настоящего описания относится к фрагментам, таким как биотин и различные белковые антигены, которые требуют присутствия второго промежуточного соединения для выработки детектируемого сигнала. В случае биотина вторичное промежуточное соединение может включать конъюгаты стрептавидин-фермент. В случае меток-антигенов вторичные промежуточные соединения могут включать конъюгаты антитело-фермент. Некоторые флуоресцентные группы действуют как вторичные метки, поскольку они передают энергию другой группе в процессе безызлучательного флуоресцентного резонансного переноса энергии (FRET), и вторая группа порождает детектируемый сигнал.

[0066] Термины «флуоресцентная метка», «флуоресцентный краситель» и «флуорофор» в контексте настоящего описания относятся к фрагментам, которые поглощают световую энергию на определенной длине волны возбуждения и излучают световую энергию на другой длине волны. Примеры флуоресцентных меток включают, но не ограничиваются ими, красители Alexa Fluor (Alexa Fluor 350, Alexa Fluor 488, Alexa Fluor 532, Alexa Fluor 546, Alexa Fluor 568, Alexa Fluor 594, Alexa Fluor 633, Alexa Fluor 660 и Alexa Fluor 680), AMCA, AMCA-S, красители BODIPY (BODIPY FL, BODIPY R6G, BODIPY TMR, BODIPY TR, BODIPY 530/550, BODIPY 558/568, BODIPY 564/570, BODIPY 576/589, BODIPY 581/591, BODIPY 630/650, BODIPY 650/665), Карбоксиродамин 6G, карбокси-Х-родамин (ROX), Cascade Blue, Cascade Yellow, Кумарин 343, цианиновые красители (Су3, Су5, Су3.5, Су5.5), дансил, дапоксил, диалкиламинокумарин, 4',5'-дихлор-2',7'-диметоксифлуоресцеин, DM-NERF, эозин, эритрозин, флуоресцеин, FAM, гидроксикумарин, IRDyes (IRD40, IRD 700, IRD 800), JOE, Lissamine rhodamine В, Marina Blue, метоксикумарин, нафтофлуоресцеин, Oregon Green 488, Oregon Green 500, Oregon Green 514, Pacific Blue, PyMPO, пирен, Родамин В, Родамин 6G, Родамин зеленый, Родамин красный, Rhodol Green, 2',4',5',7'-тетра-бромсульфонфлуоресцеин, тетраметилродамин (TMR), карбокситетраметилродамин (TAMRA), Texas Red, Texas Red-X.

[0067] Термин «масс-спектрометрическая метка» в контексте настоящего описания относится к любому фрагменту, который поддается однозначному детектированию благодаря своей массе с применением методов масс-спектрометрического (МС) детектирования. Примеры масс-спектрометрических меток включают метки с высвобождением электрофоров (electrophore release tags), такие как N-[3-[4'-[(n-метокситетрафторбензил)окси]фенил]-3-метилглицеронил]изонипекотиновая кислота, 4'-[2,3,5,6-тетрафтор-4-(пентафторфеноксил)]метилацетофенон и их производные. Синтез и ценность указанных масс-спектрометрических меток описаны в патентах США 4650750, 4709016, 53608191, 5516931, 5602273, 5604104, 5610020 и 5650270. Другие примеры масс-спектрометрических меток включают, но не ограничиваются ими, нуклеотиды, дидезоксинуклеотиды, олигонуклеотиды различной длины и с различным составом оснований, олигопептиды, олигосахариды и другие синтетические полимеры различной длины и с различным составом мономеров. Целый ряд органических молекул, как нейтральных, так и заряженных (биомолекул или синтетических соединений), с подходящим диапазоном масс (100-2000 дальтон) также может быть применен в качестве масс-спектрометрических меток.

[0068] Термины «поддающаяся измерению аффинность» и «измеримо модулировать» в контексте настоящего описания означают поддающееся измерению изменение активности CRBN между образцом, содержащим соединение согласно настоящему изобретению или его композицию и CRBN, и эквивалентным образцом, содержащим CRBN при отсутствии указанного соединения или его композиции.

3. Описание иллюстративных вариантов реализации:

[0069] Как описано выше, в некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложено соединение формулы I:

или его фармацевтически приемлемая соль, где:

X¹ представляет собой двухвалентный фрагмент, выбранный из ковалентной связи, -СН₂-, -С(О)-, -C(S)- или

R¹ представляет собой водород, дейтерий, галоген, -CN, -OR, -SR, -S(O)R, -S(O)₂R, -NR₂ или необязательно замещенную С_1-4 алифатическую группу;

каждый R² независимо представляет собой водород, -R⁶, галоген, -CN, -NO₂, -OR, -SR, -NR₂, -S(O)₂R, -S(O)₂NR₂, -S(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR₂, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR₂, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR₂ или -N(R)S(O)₂R;

кольцо А представляет собой би- или трициклическое кольцо, выбранное из

где

кольцо В представляет собой конденсированное кольцо, выбранное из 6-членного арила, содержащего 0-2 атома азота, 5-7-членного частично насыщенного карбоциклила, 5-7-членного частично насыщенного гетероциклила с 1-2 гетероатомами, независимо выбранными из азота, кислорода или серы, или 5-членного гетероарила с 1-3 гетероатомами, независимо выбранными из азота, кислорода или серы;

R³ выбран из водорода, галогена, -OR, -N(R)₂ или -SR;

каждый R⁴ независимо представляет собой водород, -R⁶, галоген, -CN, -NO₂, -OR, -SR, -NR₂, -S(O)₂R, -S(O)₂NR₂, -S(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR₂, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR₂, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR₂ или -N(R)S(O)₂R;

R⁵ представляет собой водород, C_1-4 алифатическую группу или -CN;

каждый R⁶ независимо представляет собой необязательно замещенную группу, выбранную из C_1-6 алифатической группы, фенила, 4-7-членного насыщенного или частично ненасыщенного гетероциклического кольца, содержащего 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, и 5-6-членного гетероарильного кольца, содержащего 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы;

L представляет собой ковалентную связь или двухвалентную, насыщенную или ненасыщенную, линейную или разветвленную С_1-50 углеводородную цепь, где 0-6 метиленовых звеньев L независимо заменены на -Су-, -О-, -N(R)-, -S-, -ОС(О)-, -С(O)O-, -С(О)-, -S(O)-, -S(O)₂-, -N(R)S(O)₂-, -S(O)₂N(R)-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -OC(O)N(R)-, -N(R)C(O)O-, где:

каждый -Су- независимо представляет собой необязательно замещенное двухвалентное кольцо, выбранное из фениленила, 8-10-членного бициклического ариленила, 4-7-членного насыщенного или частично ненасыщенного карбоциклиленила, 4-7-членного насыщенного или частично ненасыщенного спирокарбоциклиленила, 8-10-членного бициклического насыщенного или частично ненасыщенного карбоциклиленила, 4-7-членного насыщенного или частично ненасыщенного гетероциклиленила, содержащего 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 4-7-членного насыщенного или частично ненасыщенного спирогетероциклиленила, содержащего 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 8-10-членного бициклического насыщенного или частично ненасыщенного гетероциклиленила, содержащего 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 5-6-членного гетероариленила, содержащего 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или 8-10-членного бициклического гетероариленила, содержащего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;

ТВМ представляет собой связывающий мишень фрагмент;

m равен 0, 1, 2, 3 или 4;

каждый из n независимо равен 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10; и

каждый R независимо представляет собой водород или необязательно замещенную группу, выбранную из C_1-6 алифатической группы, фенила, 4-7-членного насыщенного или частично ненасыщенного гетероцикла, содержащего 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, и 5-6-членного гетероарильного кольца, содержащего 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или:

две группы R при одном и том же атоме азота объединены с разделяющими их атомами с образованием 4-7-членного насыщенного, частично ненасыщенного или гетероарильного кольца, содержащего 0-3 гетероатома, в дополнение указанному азоту, независимо выбранных из азота, кислорода и серы.

[0070] Как описано выше, в некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложено соединение формулы I':

или его фармацевтически приемлемая соль, где:

X¹ представляет собой двухвалентный фрагмент, выбранный из ковалентной связи, -CH₂-, -С(О)-, -C(S)- или

R¹ представляет собой водород, дейтерий, галоген, -CN, -OR, -SR, -S(O)R, -S(O)₂R, -NR₂ или необязательно замещенную С_1-4 алифатическую группу;

каждый R² независимо представляет собой водород, -R⁶, галоген, -CN, -NO₂, -OR, -SR, -NR₂, -S(O)₂R, -S(O)₂NR₂, -S(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR₂, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR₂, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR₂ или -N(R)S(O)₂R;

кольцо А представляет собой би- или трициклическое кольцо, выбранное из где кольцо В не является имидазо или бензо, где кольцо В не является бензо, где кольцо В не является бензо, где кольцо В не является бензо, где

кольцо В представляет собой конденсированное кольцо, выбранное из 6-членного арила, содержащего 0-2 атома азота, 5-7-членного частично насыщенного карбоциклила, 5-7-членного частично насыщенного гетероциклила с 1-2 гетероатомами, независимо выбранными из азота, кислорода или серы, или 5-членного гетероарила с 1-3 гетероатомами, независимо выбранными из азота, кислорода или серы;

R³ выбран из водорода, галогена, -OR, -N(R)₂ или -SR;

каждый R⁴ независимо представляет собой водород, -R⁶, галоген, -CN, -NO₂, -OR, -SR, -NR₂, -S(O)₂R, -S(O)₂NR₂, -S(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR₂, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR₂, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR₂ или -N(R)S(O)₂R;

R⁵ представляет собой водород, C_1-4 алифатическую группу или -CN;

каждый R⁶ независимо представляет собой необязательно замещенную группу, выбранную из C_1-6 алифатической группы, фенила, 4-7-членного насыщенного или частично ненасыщенного гетероциклического кольца, содержащего 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, и 5-6-членного гетероарильного кольца, содержащего 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы;

L представляет собой ковалентную связь или двухвалентную, насыщенную или ненасыщенную, линейную или разветвленную С_1-50 углеводородную цепь, где 0-6 метиленовых звеньев L независимо заменены на -Су-, -О-, -N(R)-, -S-, -ОС(О)-, -С(O)O-, -С(О)-, -S(O)-, -S(O)₂-, -N(R)S(O)₂-, -S(O)₂N(R)-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -OC(O)N(R)-, -N(R)C(O)O-, где:

каждый -Су- независимо представляет собой необязательно замещенное двухвалентное кольцо, выбранное из фениленила, 8-10-членного бициклического ариленила, 4-7-членного насыщенного или частично ненасыщенного карбоциклиленила, 4-7-членного насыщенного или частично ненасыщенного спирокарбоциклиленила, 8-10-членного бициклического насыщенного или частично ненасыщенного карбоциклиленила, 4-7-членного насыщенного или частично ненасыщенного гетероциклиленила, содержащего 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 4-7-членного насыщенного или частично ненасыщенного спирогетероциклиленила, содержащего 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 8-10-членного бициклического насыщенного или частично ненасыщенного гетероциклиленила, содержащего 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 5-6-членного гетероариленила, содержащего 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или 8-10-членного бициклического гетероариленила, содержащего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;

ТВМ представляет собой связывающий мишень фрагмент;

m равен 0, 1, 2, 3 или 4;

каждый из n независимо равен 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10; и

каждый R независимо представляет собой водород или необязательно замещенную группу, выбранную из C_1-6 алифатической группы, фенила, 4-7-членного насыщенного или частично ненасыщенного гетероцикла, содержащего 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, и 5-6-членного гетероарильного кольца, содержащего 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или:

две группы R при одном и том же атоме азота объединены с разделяющими их атомами с образованием 4-7-членного насыщенного, частично ненасыщенного или гетероарильного кольца, содержащего 0-3 гетероатома, в дополнение указанному азоту, независимо выбранных из азота, кислорода и серы.

[0071] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложено соединение формулы I'':

или его фармацевтически приемлемая соль, где:

X¹ представляет собой двухвалентный фрагмент, выбранный из ковалентной связи, -C(R)₂-, -С(О)-, -C(S)-, -P(O)(OR)-, -P(O)(R)-, -P(O)(NR₂)-, -S(O)-, -S(O)₂- или

X² представляет собой атом углерода или атом кремния;

X³ представляет собой двухвалентный фрагмент, выбранный из -C(R)₂-, -N(R)-, -CF₂-, -CHF-, -S- или -О-;

X⁴ представляет собой двухвалентный фрагмент, выбранный из ковалентной связи или -C(R)₂-;

представляет собой одинарную связь или двойную связь;

R¹ представляет собой водород, дейтерий, галоген, -CN, -OR, -SR, -S(O)R, -S(O)₂R, -NR₂, -P(O)(OR)₂, -P(O)(NR₂)OR, -P(O)(NR₂)₂, -Si(OH)₂R, -Si(OH)(R)₂, -Si(R)₃, необязательно замещенную С_1-4 алифатическую группу, или:

R¹ и Х¹ или X⁴ объединены с разделяющими их атомами с образованием 5-7-членного насыщенного, частично ненасыщенного, карбоциклического кольца или гетероциклического кольца, содержащего 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;

каждый R² независимо представляет собой водород, дейтерий, -R⁶, галоген, -CN, -NO₂, -OR, -SR, -N(R)₂, -Si(OH)₂R, -Si(OH)(R)₂, -Si(R)₃, -S(O)₂R, -S(O)₂NR₂, -S(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR₂, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR₂, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR₂, -N(R)S(O)₂R, -N(R)S(O)₂NR₂, -P(O)(OR)₂, -P(O)(NR₂)OR или -P(O)NR₂;

кольцо А представляет собой би- или трициклическое кольцо, выбранное из

где

кольцо В представляет собой конденсированное кольцо, выбранное из 6-членного арила, содержащего 0-3 атома азота, 5-7-членного частично насыщенного карбоциклила, 5-7-членного частично насыщенного гетероциклила с 1-3 гетероатомами, независимо выбранными из бора, азота, кислорода, кремния или серы, или 5-членного гетероарила с 1-3 гетероатомами, независимо выбранными из бора, азота, кислорода, кремния или серы;

R³ выбран из водорода, дейтерия, галогена, -CN, -NO₂, -OR, -NR₂, -SR, -S(O)₂R, -S(O)₂NR₂, -S(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR₂, -C(O)NR(OR), -OC(O)R, -OC(O)NR₂, -OP(O)(OR)₂, -OP(O)(NR₂)₂, -OP(O)(OR)NR₂, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)NR₂, -N(R)S(O)₂R, -N(R)S(O)₂NR₂, -N(R)P(O)(OR)₂, -N(R)P(O)(OR)NR₂, -P(O)(OR)₂, -P(O)(NR₂)OR, -P(O)(NR₂)₂, -Si(OH)₂R, -Si(OH)(R)₂ или -Si(R)₃;

каждый R⁴ независимо представляет собой водород, дейтерий, -R⁶, галоген, -S(O)₂R, -S(O)₂NR₂, -S(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR₂, -C(O)N(R)OR, -P(O)(OR)₂, -P(O)(NR₂)OR или -P(O)(NR₂)₂;

R⁵ представляет собой водород, дейтерий, необязательно замещенную C_1-4 алифатическую группу или -CN;

каждый R⁶ независимо представляет собой необязательно замещенную группу, выбранную из C_1-6 алифатической группы, фенила, 4-7-членныого насыщенного или частично ненасыщенного гетероциклического кольца, содержащего 1-3 гетероатома, независимо выбранных из бора, азота, кислорода, кремния или серы, и 5-6-членного гетероарильного кольца, содержащего 1-4 гетероатома, независимо выбранных из бора, азота, кислорода, кремния или серы;

L представляет собой ковалентную связь или двухвалентную, насыщенную или ненасыщенную, линейную или разветвленную С_1-50 углеводородную цепь, где 0-6 метиленовых звеньев L независимо заменены на -Су-, -О-, -N(R)-, -Si(R)₂-, -Si(OH)(R)-, -Si(OH)₂-, -C(H)(CF₃)-, -P(O)(OR)-, -P(O)(R)-, -P(O)(NR₂)-, -S-, -OC(O)-, -C(O)O-, -C(O)-, -S(O)-, -S(O)₂-, -N(R)S(O)₂-, -S(O)₂N(R)-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -OC(O)N(R)-, -N(R)C(O)O-, где:

каждый -Су- независимо представляет собой необязательно замещенное двухвалентное кольцо, выбранное из фениленила, 8-10-членного бициклического ариленила, а 4-8 членный насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклиленил, 6-11-членного насыщенного или частично ненасыщенного спирокарбоциклиленила, 5-12-членного мостикового или немостикового бициклического насыщенного или частично ненасыщенного карбоциклиленила, 4-10-членного насыщенного или частично ненасыщенного гетероциклиленила, содержащего 1-4 гетероатома, независимо выбранных из бора, азота, кислорода, кремния, фосфора или серы, 6-11-членного насыщенного или частично ненасыщенного спирогетероциклиленила, содержащего 1-4 гетероатома, независимо выбранных из бора, азота, кислорода, кремния, фосфора или серы, 5-12-членного мостикового или немостикового бициклического насыщенного или частично ненасыщенного гетероциклиленила, содержащего 1-4 гетероатома, независимо выбранных из бора, азота, кислорода, кремния, фосфора или серы, 5-6-членного гетероариленила, содержащего 1-4 гетероатома, независимо выбранных из бора, азота, кислорода, кремния, фосфора или серы, или 8-10-членного бициклического гетероариленила, содержащего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из бора, азота, кислорода, кремния, фосфора или серы;

ТВМ представляет собой связывающий мишень фрагмент;

m равен 0, 1, 2, 3 или 4;

каждый из n независимо равен 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10; и

каждый R независимо представляет собой водород или необязательно замещенную группу, выбранную из С_1-6 алифатической группы, фенила, 4-7-членного насыщенного или частично ненасыщенного гетероцикла, содержащего 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, и 5-6-членного гетероарильного кольца, содержащего 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или:

две группы R при одном и том же атоме азота объединены с разделяющими их атомами с образованием 4-7-членного насыщенного, частично ненасыщенного или гетероарильного кольца, содержащего 0-3 гетероатома, в дополнение указанному азоту, независимо выбранных из азота, кислорода и серы.

[0072] Как описано выше, в некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложено соединение формулы II-A:

или его фармацевтически приемлемая соль, где:

X¹ представляет собой двухвалентный фрагмент, выбранный из ковалентной связи, -СН₂-, -С(О)-, -C(S)- или

R¹ представляет собой водород, дейтерий, галоген, -CN, -OR, -SR, -S(O)R, -S(O)₂R, -NR₂ или необязательно замещенную С_1-4 алифатическую группу;

кольцо А представляет собой моно- или бициклическое кольцо, выбранное из

каждый R² независимо представляет собой водород, -R⁴, галоген, -CN, -NO₂, -OR, -SR, -NR₂, -S(O)₂R, -S(O)₂NR₂, -S(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR₂, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR₂, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR₂ или -N(R)S(O)₂R;

кольцо В выбрано из 6-членного арила, содержащего 0-2 атома азота, или 5-членного гетероарила с 1-3 гетероатомами, независимо выбранными из азота, кислорода или серы;

каждый R³ независимо представляет собой водород, -R⁴, галоген, -CN, -NO₂, -OR, -SR, -NR₂, -S(O)₂R, -S(O)₂NR₂, -S(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR₂, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR₂, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR₂ или -N(R)S(O)₂R;

каждый R⁴ независимо представляет собой необязательно замещенную группу, выбранную из C_1-6 алифатической группы, фенила, 4-7-членного насыщенного или частично ненасыщенного гетероциклического кольца, содержащего 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, и 5-6-членного гетероарильного кольца, содержащего 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы;

R⁵ представляет собой водород, С_1-4 алифатическую группу или -CN;

L представляет собой ковалентную связь или двухвалентную, насыщенную или ненасыщенную, линейную или разветвленную С_1-50 углеводородную цепь, где 0-6 метиленовых звеньев L независимо заменены на -Су-, -О-, -N(R)-, -S-, -ОС(О)-, -С(O)O-, -С(О)-, -S(O)-, -S(O)₂-, -N(R)S(O)₂-, -S(O)₂N(R)-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -OC(O)N(R)-, -N(R)C(O)O-, где:

каждый -Су- независимо представляет собой необязательно замещенное двухвалентное кольцо, выбранное из фениленила, 8-10-членного бициклического ариленила, 4-7-членного насыщенного или частично ненасыщенного карбоциклиленила, 4-7-членного насыщенного или частично ненасыщенного спирокарбоциклиленила, 8-10-членного бициклического насыщенного или частично ненасыщенного карбоциклиленила, 4-7-членного насыщенного или частично ненасыщенного гетероциклиленила, содержащего 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 4-7-членного насыщенного или частично ненасыщенного спирогетероциклиленила, содержащего 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 8-10-членного бициклического насыщенного или частично ненасыщенного гетероциклиленила, содержащего 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 5-6-членного гетероариленила, содержащего 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или 8-10-членного бициклического гетероариленила, содержащего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;

ТВМ представляет собой связывающий мишень фрагмент;

m равен 0, 1 или 2;

n равен 0, 1, 2, 3 или 4;

р равен 0 или 1, при этом если р равен 0, связь, соединяющая кольцо А и кольцо В, соединена с

каждый из q независимо равен 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10; и

каждый R независимо представляет собой водород или необязательно замещенную группу, выбранную из С_1-6 алифатической группы, фенила, 4-7-членного насыщенного или частично ненасыщенного гетероцикла, содержащего 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, и 5-6-членного гетероарильного кольца, содержащего 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или:

две группы R при одном и том же атоме азота объединены с разделяющими их атомами с образованием 4-7-членного насыщенного, частично ненасыщенного или гетероарильного кольца, содержащего 0-3 гетероатома, в дополнение указанному азоту, независимо выбранных из азота, кислорода и серы.

[0073] Как описано выше, в некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложено соединение формулы II'-А:

или его фармацевтически приемлемая соль, где:

X¹ представляет собой двухвалентный фрагмент, выбранный из ковалентной связи, -CH₂-, -С(О)-, -C(S)- или

R¹ представляет собой водород, дейтерий, галоген, -CN, -OR, -SR, -S(O)R, -S(O)₂R, -NR₂ или необязательно замещенную С_1-4 алифатическую группу;

кольцо А представляет собой моно- или бициклическое кольцо, выбранное из

каждый R² независимо представляет собой водород, -R⁴, галоген, -CN, -NO₂, -OR, -SR, -NR₂, -S(O)₂R, -S(O)₂NR₂, -S(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR₂, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR₂, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR₂ или -N(R)S(O)₂R;

кольцо В выбрано из 6-членного арила, содержащего 0-2 атома азота, или 5-членного гетероарила с 1-3 гетероатомами, независимо выбранными из азота, кислорода или серы;

каждый R³ независимо представляет собой водород, -R⁴, галоген, -CN, -NO₂, -OR, -SR, -NR₂, -S(O)₂R, -S(O)₂NR₂, -S(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR₂, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR₂, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR₂ или -N(R)S(O)₂R;

каждый R⁴ независимо представляет собой необязательно замещенную группу, выбранную из C_1-6 алифатической группы, фенила, 4-7-членного насыщенного или частично ненасыщенного гетероциклического кольца, содержащего 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, и 5-6-членного гетероарильного кольца, содержащего 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы;

R⁵ представляет собой водород, С_1-4 алифатическую группу или -CN;

L представляет собой ковалентную связь или двухвалентную, насыщенную или ненасыщенную, линейную или разветвленную С_1-50 углеводородную цепь, где 0-6 метиленовых звеньев L независимо заменены на -Су-, -О-, -N(R)-, -S-, -ОС(О)-, -С(O)O-, -С(О)-, -S(O)-, -S(O)₂-, -N(R)S(O)₂-, -S(O)₂N(R)-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -OC(O)N(R)-, -N(R)C(O)O-, где:

каждый -Су- независимо представляет собой необязательно замещенное двухвалентное кольцо, выбранное из фениленила, 8-10-членного бициклического ариленила,4-7-членного насыщенного или частично ненасыщенного карбоциклиленила, 4-7-членного насыщенного или частично ненасыщенного спирокарбоциклиленила, 8-10-членного бициклического насыщенного или частично ненасыщенного карбоциклиленила, 4-7-членного насыщенного или частично ненасыщенного гетероциклиленила, содержащего 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 4-7-членного насыщенного или частично ненасыщенного спирогетероциклиленила, содержащего 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 8-10-членного бициклического насыщенного или частично ненасыщенного гетероциклиленила, содержащего 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 5-6-членного гетероариленила, содержащего 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или 8-10-членного бициклического гетероариленила, содержащего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;

ТВМ представляет собой связывающий мишень фрагмент;

m равен 0, 1 или 2;

n равен 0, 1, 2, 3 или 4;

р равен 0 или 1, при этом если р равен 0, связь, соединяющая кольцо А и кольцо В, соединена с

каждый из q независимо равен 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10; и

каждый R независимо представляет собой водород или необязательно замещенную группу, выбранную из С_1-6 алифатической группы, фенила, 4-7-членного насыщенного или частично ненасыщенного гетероцикла, содержащего 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, и 5-6-членного гетероарильного кольца, содержащего 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или:

две группы R при одном и том же атоме азота объединены с разделяющими их атомами с образованием 4-7-членного насыщенного, частично ненасыщенного или гетероарильного кольца, содержащего 0-3 гетероатома, в дополнение указанному азоту, независимо выбранных из азота, кислорода и серы.

[0074] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложено соединение формулы II''-А:

или его фармацевтически приемлемая соль, где:

X¹ представляет собой двухвалентный фрагмент, выбранный из ковалентной связи, -C(R)₂-, -С(О)-, -C(S)-, -P(O)(OR)-, -P(O)(R)-, -P(O)(NR₂)-, -S(O)-, -S(O)₂- или

X² представляет собой атом углерода или атом кремния;

X³ представляет собой двухвалентный фрагмент, выбранный из -C(R)₂-, -N(R)-, -CF₂-, -CHF-, -S- или -О-;

X⁴ представляет собой двухвалентный фрагмент, выбранный из ковалентной связи или -C(R)₂-;

представляет собой одинарную связь или двойную связь;

R¹ представляет собой водород, дейтерий, галоген, -CN, -OR, -SR, -S(O)R, -S(O)₂R, -NR₂, -P(O)(OR)₂, -P(O)(NR₂)OR, -P(O)(NR₂)₂, -Si(OH)₂R, -Si(OH)(R)₂, -Si(R)₃, необязательно замещенную C_1-4 алифатическую группу, или:

R¹ и X¹ или X⁴ объединены с разделяющими их атомами с образованием 5-7-членного насыщенного, частично ненасыщенного, карбоциклического кольца или гетероциклического кольца, содержащего 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;

кольцо А представляет собой моно- или бициклическое кольцо, выбранное из

каждый R² независимо представляет собой водород, дейтерий, -R⁴, галоген, -CN, -NO₂, -OR, -SR, -N(R)₂, -Si(OH)₂R, -Si(OH)(R)₂, -Si(R)₃, -S(O)₂R, -S(O)₂NR₂, -S(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR₂, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR₂, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR₂, -N(R)S(O)₂R, -N(R)S(O)₂NR₂, -P(O)(OR)₂, -P(O)(NR₂)OR или -P(O)(NR₂)₂;

кольцо В выбрано из 6-членного арила, содержащего 0-3 атома азота или 5-членного гетероарила с 1-3 гетероатомами, независимо выбранными из бора, азота, кислорода, кремния и серы;

каждый R³ выбран из водорода, дейтерия, -R⁴, галогена, -CN, -NO₂, -OR, -NR₂, -SR, -S(O)₂R, -S(O)₂NR₂, -S(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR₂, -C(O)NR(OR), -OC(O)R, -OC(O)NR₂, -OP(O)(OR)₂, -OP(O)(NR₂)₂, -OP(O)(OR)NR₂, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)NR₂, -N(R)S(O)₂R, -N(R)S(O)₂NR₂, -N(R)P(O)(OR)₂, -N(R)P(O)(OR)NR₂, -P(O)(OR)₂, -P(O)(NR₂)OR, -P(O)(NR₂)₂, -Si(OH)₂R, -Si(OH)(R)₂ или -Si(R)₃;

каждый R⁴ независимо представляет собой необязательно замещенную группу, выбранную из C_1-6 алифатической группы, фенила, 4-7-членного насыщенного или частично ненасыщенного гетероциклического кольца, содержащего 1-3 гетероатома, независимо выбранных из бора, азота, кислорода, кремния и серы, и 5-6-членного гетероарильного кольца, содержащего 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы;

R⁵ представляет собой водород, дейтерий, необязательно замещенную С_1-4 алифатическую группу или -CN;

L представляет собой ковалентную связь или двухвалентную, насыщенную или ненасыщенную, линейную или разветвленную С_1-50 углеводородную цепь, где 0-6 метиленовых звеньев L независимо заменены на -Су-, -О-, -N(R)-, -Si(R)₂-, -Si(OH)(R)-, -Si(OH)₂-, -P(O)(OR)-, -P(O)(R)-, -P(O)(NR₂)-, -S-, -OC(O)-, -C(O)O-, -C(O)-, -S(O)-, -S(O)₂-, -N(R)S(O)₂-, -S(O)₂N(R)-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -OC(O)N(R)-, -N(R)C(O)O-,

каждый -Су- независимо представляет собой необязательно замещенное двухвалентное кольцо, выбранное из фениленила, 8-10-членного бициклического ариленила, 3-8-членного насыщенного или частично ненасыщенного карбоциклиленила, 6-11-членного насыщенного или частично ненасыщенного спирокарбоциклиленила, 5-12-членного мостикового или немостикового бициклического насыщенного или частично ненасыщенного карбоциклиленила, 4-10-членного насыщенного или частично ненасыщенного гетероциклиленила, содержащего 1-4 гетероатома, независимо выбранных из бора, азота, кислорода, кремния, фосфора или серы, 6-11-членного насыщенного или частично ненасыщенного спирогетероциклиленила, содержащего 1-4 гетероатома, независимо выбранных из бора, азота, кислорода, кремния, фосфора или серы, 5-12-членного мостикового или немостикового бициклического насыщенного или частично ненасыщенного гетероциклиленила, содержащего 1-4 гетероатома, независимо выбранных из бора, азота, кислорода, кремния, фосфора или серы, 5-6-членного гетероариленила, содержащего 1-4 гетероатома, независимо выбранных из бора, азота, кислорода, кремния, фосфора или серы, или 8-10-членного бициклического гетероариленила, содержащего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из бора, азота, кислорода, кремния, фосфора или серы;

ТВМ представляет собой связывающий мишень фрагмент;

m равен 0, 1 или 2;

n равен 0, 1, 2, 3 или 4;

р равен 0 или 1, при этом если р равен 0, связь, соединяющая кольцо А и кольцо В, соединена с

каждый из q независимо равен 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10; и

каждый R независимо представляет собой водород или необязательно замещенную группу, выбранную из С_1-6 алифатической группы, фенила, 4-7-членного насыщенного или частично ненасыщенного гетероцикла, содержащего 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, и 5-6-членного гетероарильного кольца, содержащего 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или:

две группы R при одном и том же атоме азота объединены с разделяющими их атомами с образованием 4-7-членного насыщенного, частично ненасыщенного или гетероарильного кольца, содержащего 0-3 гетероатома, в дополнение указанному азоту, независимо выбранных из азота, кислорода и серы.

[0075] Как описано выше, в некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложено соединение формулы II-В:

или его фармацевтически приемлемая соль, где:

X¹ представляет собой двухвалентный фрагмент, выбранный из ковалентной связи, -СН₂-,

-С(О)-, -C(S)- или

R¹ представляет собой водород, дейтерий, галоген, -CN, -OR, -SR, -S(O)R, -S(O)₂R, -NR₂ или необязательно замещенную С_1-4 алифатическую группу;

кольцо А представляет собой моно- или бициклическое кольцо, выбранное из

каждый R² независимо представляет собой водород, -R⁴, галоген, -CN, -NO₂, -OR, -SR, -NR₂, -S(O)₂R, -S(O)₂NR₂, -S(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR₂, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR₂, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR₂

или

-N(R)S(O)₂R;

кольцо В выбрано из 6-членного арила, содержащего 0-2 атома азота, или 5-членного гетероарила с 1-3 гетероатомами, независимо выбранными из азота, кислорода или серы;

каждый R³ независимо представляет собой водород, -R⁴, галоген, -CN, -NO₂, -OR, -SR, -NR₂, -S(O)₂R, -S(O)₂NR₂, -S(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR₂, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR₂, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR₂

или

-N(R)S(O)₂R;

каждый R⁴ независимо представляет собой необязательно замещенную группу, выбранную из C_1-6 алифатической группы, фенила, 4-7-членного насыщенного или частично ненасыщенного гетероциклического кольца, содержащего 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, и 5-6-членного гетероарильного кольца, содержащего 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы;

R⁵ представляет собой водород, С_1-4 алифатическую группу или -CN;

L представляет собой ковалентную связь или двухвалентную, насыщенную или ненасыщенную, линейную или разветвленную С_1-50 углеводородную цепь, где 0-6 метиленовых звеньев L независимо заменены на -Су-, -О-, -N(R)-, -S-, -ОС(О)-, -С(O)O-, -С(О)-, -S(O)-, -S(O)₂-, -N(R)S(O)₂-, -S(O)₂N(R)-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -OC(O)N(R)-, -N(R)C(O)O-,

каждый -Су- независимо представляет собой необязательно замещенное двухвалентное кольцо, выбранное из фениленила, 8-10-членного бициклического ариленила, 4-7-членного насыщенного или частично ненасыщенного карбоциклиленила, 4-7-членного насыщенного или частично ненасыщенного спирокарбоциклиленила, 8-10-членного бициклического насыщенного или частично ненасыщенного карбоциклиленила, 4-7-членного насыщенного или частично ненасыщенного гетероциклиленила, содержащего 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 4-7-членного насыщенного или частично ненасыщенного спирогетероциклиленила, содержащего 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 8-10-членного бициклического насыщенного или частично ненасыщенного гетероциклиленила, содержащего 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 5-6-членного гетероариленила, содержащего 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или 8-10-членного бициклического гетероариленила, содержащего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;

ТВМ представляет собой связывающий мишень фрагмент;

m равен 0, 1 или 2;

п равен 0, 1, 2, 3 или 4;

р равен 0 или 1;

каждый из q независимо равен 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10; и

каждый R независимо представляет собой водород или необязательно замещенную группу, выбранную из С_1-6 алифатической группы, фенила, 4-7-членного насыщенного или частично ненасыщенного гетероцикла, содержащего 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, и 5-6-членного гетероарильного кольца, содержащего 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или:

две группы R при одном и том же атоме азота объединены с разделяющими их атомами с образованием 4-7-членного насыщенного, частично ненасыщенного или гетероарильного кольца, содержащего 0-3 гетероатома, в дополнение указанному азоту, независимо выбранных из азота, кислорода и серы.

[0076] Как описано выше, в некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложено соединение формулы II'-В:

или его фармацевтически приемлемая соль, где:

X¹ представляет собой двухвалентный фрагмент, выбранный из ковалентной связи, -CH₂-, -С(О)-, -C(S)- или

R¹ представляет собой водород, дейтерий, галоген, -CN, -OR, -SR, -S(O)R, -S(O)₂R, -NR₂ или необязательно замещенную С_1-4 алифатическую группу;

кольцо А представляет собой моно- или бициклическое кольцо, выбранное из

каждый R² независимо представляет собой водород, -R⁴, галоген, -CN, -NO₂, -OR, -SR, -NR₂, -S(O)₂R, -S(O)₂NR₂, -S(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR₂, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR₂, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR₂

или

-N(R)S(O)₂R;

кольцо В выбрано из 6-членного арила, содержащего 0-2 атома азота, или 5-членного гетероарила с 1-3 гетероатомами, независимо выбранными из азота, кислорода или серы;

каждый R³ независимо представляет собой водород, -R⁴, галоген, -CN, -NO₂, -OR, -SR, -NR₂, -S(O)₂R, -S(O)₂NR₂, -S(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR₂, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR₂, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR₂

или

-N(R)S(O)₂R;

каждый R⁴ независимо представляет собой необязательно замещенную группу, выбранную из C_1-6 алифатической группы, фенила, 4-7-членного насыщенного или частично ненасыщенного гетероциклического кольца, содержащего 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, и 5-6-членного гетероарильного кольца, содержащего 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы;

R⁵ представляет собой водород, С_1-4 алифатическую группу или -CN;

L представляет собой ковалентную связь или двухвалентную, насыщенную или ненасыщенную, линейную или разветвленную С_1-50 углеводородную цепь, где 0-6 метиленовых звеньев L независимо заменены на Су-, -О-, -N(R)-, -S-, -ОС(О)-, -С(O)O-, -С(О)-, -S(O)-, -S(O)₂-, -N(R)S(O)₂-, -S(O)₂N(R)-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-,

-OC(O)N(R)-, -N(R)C(O)O-,

каждый -Су- независимо представляет собой необязательно замещенное двухвалентное кольцо, выбранное из фениленила, 8-10-членного бициклического ариленила,4-7-членного насыщенного или частично ненасыщенного карбоциклиленила, 4-7-членного насыщенного или частично ненасыщенного спирокарбоциклиленила, 8-10-членного бициклического насыщенного или частично ненасыщенного карбоциклиленила, 4-7-членного насыщенного или частично ненасыщенного гетероциклиленила, содержащего 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 4-7-членного насыщенного или частично ненасыщенного спирогетероциклиленила, содержащего 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 8-10-членного бициклического насыщенного или частично ненасыщенного гетероциклиленила, содержащего 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 5-6-членного гетероариленила, содержащего 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или 8-10-членного бициклического гетероариленила, содержащего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;

ТВМ представляет собой связывающий мишень фрагмент;

m равен 0, 1 или 2;

n равен 0, 1, 2, 3 или 4;

р равен 0 или 1;

каждый из q независимо равен 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10; и

каждый R независимо представляет собой водород или необязательно замещенную группу, выбранную из С_1-6 алифатической группы, фенила, 4-7-членного насыщенного или частично ненасыщенного гетероцикла, содержащего 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, и 5-6-членного гетероарильного кольца, содержащего 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или:

две группы R при одном и том же атоме азота объединены с разделяющими их атомами с образованием 4-7-членного насыщенного, частично ненасыщенного или гетероарильного кольца, содержащего 0-3 гетероатома, в дополнение указанному азоту, независимо выбранных из азота, кислорода и серы.

[0077] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложено соединение формулы II"-В:

или его фармацевтически приемлемая соль, где:

X¹ представляет собой двухвалентный фрагмент, выбранный из ковалентной связи, -C(R)₂, -С(О)-, -C(S)-, -P(O)(OR)-, -P(O)(R)-, -P(O)(NR₂)-, -S(O)-, -S(O)₂- или

X² представляет собой атом углерода или атом кремния;

X³ представляет собой двухвалентный фрагмент, выбранный из -C(R)₂-, -N(R)-, -CF₂-, -CHF-, -S- или -О-;

X⁴ представляет собой двухвалентный фрагмент, выбранный из ковалентной связи или -C(R)₂-;

представляет собой одинарную связь или двойную связь;

R¹ представляет собой водород, дейтерий, галоген, -CN, -OR, -SR, -S(O)R, -S(O)₂R, -NR₂, -P(O)(OR)₂, -P(O)(NR₂)OR, -P(O)(NR₂)₂, -Si(OH)₂R, -Si(OH)(R)₂, -Si(R)₃, необязательно замещенную C_1-4 алифатическую группу, или:

R¹ и X¹ или X⁴ объединены с разделяющими их атомами с образованием 5-7-членного насыщенного, частично ненасыщенного, карбоциклического кольца или гетероциклического кольца, содержащего 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;

кольцо А представляет собой моно- или бициклическое кольцо, выбранное из

каждый R² независимо представляет собой водород, дейтерий, -R⁶, галоген, -CN, -NO₂, -OR, -SR, -NR₂, -Si(OH)₂R, -Si(OH)(R)₂, -Si(R)₃, -S(O)₂R, -S(O)₂NR₂, -S(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, C(O)NR₂, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR₂, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR₂, -N(R)S(O)₂R, -N(R)S(O)2NR₂, -P(O)(OR)₂, -P(O)(NR₂)OR или -P(O)(NR₂)₂;

кольцо В выбрано из 6-членного арила, содержащего 0-3 атома азота или 5-членного гетероарила с 1-3 гетероатомами, независимо выбранными из бора, азота, кислорода, кремния и серы;

каждый R³ выбран из водорода, дейтерия, -R⁴, галогена, -CN, -NO₂, -OR, -NR₂, -SR, -S(O)₂R, -S(O)₂NR₂, -S(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR₂, -C(O)NR(OR), -OC(O)R, -OC(O)NR₂, -OP(O)(OR)₂, -OP(O)(NR₂)₂, -OP(O)(OR)NR₂, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)NR₂, N(R)S(O)₂R, -N(R)S(O)₂NR₂, -N(R)P(O)(OR)₂, -N(R)P(O)(OR)NR₂, -P(O)(OR)₂, -P(O)(NR₂)OR, -P(O)(NR₂)₂, -Si(OH)₂R, -Si(OH)(R)₂ или -Si(R)₃;

каждый R⁴ независимо представляет собой необязательно замещенную группу, выбранную из C_1-6 алифатической группы, фенила, 4-7-членного насыщенного или частично ненасыщенного гетероциклического кольца, содержащего 1-3 гетероатома, независимо выбранных из бора, азота, кислорода, кремния и серы, и 5-6-членного гетероарильного кольца, содержащего 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы;

R⁵ представляет собой водород, дейтерий, необязательно замещенную С_1-4 алифатическую группу или -CN;

L представляет собой ковалентную связь или двухвалентную, насыщенную или ненасыщенную, линейную или разветвленную С_1-50 углеводородную цепь, где 0-6 метиленовых звеньев L независимо заменены на -Су-, -О-, -N(R)-, -Si(R)₂-, -Si(OH)(R)-, -Si(OH)₂-, -P(O)(OR)-, -P(O)(R)-, -P(O)(NR₂)-, -S-, -OC(O)-, -C(O)O-, -C(O)-, -S(O)-, -S(O)₂-, -N(R)S(O)₂-, -S(O)₂N(R)-, -N(R)C(O)-,

-C(O)N(R)-, -OC(C-)N(R)-, -N(R)C(O)O-,

каждый -Су- независимо представляет собой необязательно замещенное двухвалентное кольцо, выбранное из фениленила, 8-10-членного бициклического ариленила, 3-8-членного насыщенного или частично ненасыщенного карбоциклиленила, 6-11-членного насыщенного или частично ненасыщенного спирокарбоциклиленила, 5-12-членного мостикового или немостикового бициклического насыщенного или частично ненасыщенного карбоциклиленила, 4-10-членного насыщенного или частично ненасыщенного гетероциклиленила, содержащего 1-4 гетероатома, независимо выбранных из бора, азота, кислорода, кремния, фосфора или серы, 6-11-членного насыщенного или частично ненасыщенного спирогетероциклиленила, содержащего 1-4 гетероатома, независимо выбранных из бора, азота, кислорода, кремния, фосфора или серы, 5-12-членного мостикового или немостикового бициклического насыщенного или частично ненасыщенного гетероциклиленила, содержащего 1-4 гетероатома, независимо выбранных из бора, азота, кислорода, кремния, фосфора или серы, 5-6-членного гетероариленила, содержащего 1-4 гетероатома, независимо выбранных из бора, азота, кислорода, кремния, фосфора или серы, или 8-10-членного бициклического гетероариленила, содержащего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из бора, азота, кислорода, кремния, фосфора или серы;

ТВМ представляет собой связывающий мишень фрагмент;

m равен 0, 1 или 2;

n равен 0, 1, 2, 3 или 4;

р равен 0 или 1;

каждый из q независимо равен 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10; и

каждый R независимо представляет собой водород, дейтерий или необязательно замещенную группу, выбранную из С_1-6 алифатической группы, фенила, 4-7-членного насыщенного или частично ненасыщенного гетероцикла, содержащего 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, и 5-6-членного гетероарильного кольца, содержащего 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или:

две группы R при одном и том же атоме азота объединены с разделяющими их атомами с образованием 4-7-членного насыщенного, частично ненасыщенного или гетероарильного кольца, содержащего 0-3 гетероатома, в дополнение указанному азоту, независимо выбранных из азота, кислорода и серы.

[0078] Как определено выше и описано в настоящем документе, X¹ представляет собой двухвалентный фрагмент, выбранный из ковалентной связи, -CH₂-, -C(R)₂-, С(О)-, -C(S)-, -CH(R)-, -CH(CF₃)-, -P(O)(OR)-, -P(O)(R)-, -P(O)(NR₂)-, -S(O)-, -S(O)₂- или

[0079] В некоторых вариантах реализации X¹ представляет собой ковалентную связь. В некоторых вариантах реализации X¹ представляет собой -CH₂-. В некоторых вариантах реализации X¹ представляет собой -C(R)₂-. В некоторых вариантах реализации X¹ представляет собой -С(О)-. В некоторых вариантах реализации X¹ представляет собой -C(S)-. В некоторых вариантах реализации X¹ представляет собой -CH(R)-. В некоторых вариантах реализации X¹ представляет собой -СН(CF₃)-. В некоторых вариантах реализации X¹ представляет собой P(O)(OR)-. В некоторых вариантах реализации X¹ представляет собой -P(O)(R)-. В некоторых вариантах реализации X¹ представляет собой -P(O)(NR₂)-. В некоторых вариантах реализации X¹ представляет собой -S(O)-. В некоторых вариантах реализации X¹ представляет собой -S(O)₂-. В некоторых вариантах реализации X¹ представляет собой

[0080] В некоторых вариантах реализации X¹ выбран из вариантов, представленных в таблице 1 ниже.

[0081] Как определено выше и описано в настоящем документе, X² представляет собой атом углерода или атом кремния.

[0082] В некоторых вариантах реализации X² представляет собой атом углерода. В некоторых вариантах реализации X² представляет собой атом кремния.

[0083] В некоторых вариантах реализации X² выбран из вариантов, представленных в таблице 1 ниже.

[0084] Как определено выше и описано в настоящем документе, X³ представляет собой двухвалентный фрагмент, выбранный из -CH₂-, -C(R)₂-, N(R), -CF₂-, -CHF-, -S-, -CH(R)- или -О-.

[0085] В некоторых вариантах реализации X³ представляет собой -СН₂-. В некоторых вариантах реализации X¹ представляет собой -C(R)₂-. В некоторых вариантах реализации X³ представляет собой -N(R)-. В некоторых вариантах реализации X³ представляет собой -CF₂-. В некоторых вариантах реализации X³ представляет собой -CHF-. В некоторых вариантах реализации X³ представляет собой -S-. В некоторых вариантах реализации X³ представляет собой -CH(R)-. В некоторых вариантах реализации X³ представляет собой -О-.

[0086] В некоторых вариантах реализации X³ выбран из вариантов, представленных в таблице 1 ниже.

[0087] Как определено выше и описано в настоящем документе, X⁴ представляет собой двухвалентный фрагмент, выбранный из ковалентной связи, -СН₂- или -C(R)₂-.

[0088] В некоторых вариантах реализации X⁴ представляет собой ковалентную связь. В некоторых вариантах реализации X⁴ представляет собой -CH₂-. В некоторых вариантах реализации X⁴ представляет собой -C(R)₂-.

[0089] В некоторых вариантах реализации X⁴ выбран из вариантов, представленных в таблице 1 ниже.

[0090] Как определено выше и описано в настоящем документе, R¹ представляет собой водород, дейтерий, галоген, -CN, -OR, -SR, -S(O)R, -S(O)₂R, -NR₂, -P(O)(OR)₂, -P(O)(NR₂)OR, -P(O)(NR₂)₂, -Si(OH)₂R, -Si(OH)(R)₂, -Si(R)₃, необязательно замещенную C_1-4 алифатическую группу или R¹ и X¹ или X⁴ объединены с разделяющими их атомами с образованием 5-7-членного насыщенного, частично ненасыщенного, карбоциклического кольца или гетероциклического кольца, содержащего 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы.

[0091] В некоторых вариантах реализации R¹ представляет собой водород. В некоторых вариантах реализации R¹ представляет собой дейтерий. В некоторых вариантах реализации R¹ представляет собой галоген. В некоторых вариантах реализации R¹ представляет собой -CN. В некоторых вариантах реализации R¹ представляет собой -OR. В некоторых вариантах реализации R¹ представляет собой -SR. В некоторых вариантах реализации R¹ представляет собой -S(O)R. В некоторых вариантах реализации R¹ представляет собой -S(O)₂R. В некоторых вариантах реализации R¹ представляет собой -NR₂. В некоторых вариантах реализации R¹ представляет собой -P(O)(OR)₂. В некоторых вариантах реализации R¹ представляет собой -P(O)(NR₂)OR. В некоторых вариантах реализации R¹ представляет собой -P(O)(NR₂)₂-. В некоторых вариантах реализации R¹ представляет собой -Si(OH)₂R. В некоторых вариантах реализации R¹ представляет собой -Si(OH)(R)₂. В некоторых вариантах реализации R¹ представляет собой -Si(R)₃. В некоторых вариантах реализации R¹ представляет собой необязательно замещенную С_1-4 алифатическую группу. В некоторых вариантах реализации R¹ и X¹ или X⁴ объединены с разделяющими их атомами с образованием 5-7-членного насыщенного, частично ненасыщенного, карбоциклического кольца или гетероциклического кольца, содержащего 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы.

[0092] В некоторых вариантах реализации R¹ выбран из вариантов, представленных в таблице 1 ниже.

[0093] Как определено выше и описано в настоящем документе, каждый R² независимо представляет собой водород, дейтерий, -R⁶, галоген, -CN, -NO₂, -OR, -SR, -N(R)₂, -Si(OH)₂R, -Si(OH)(R)₂, -Si(R)₃, -S(O)₂R, -S(O)₂NR₂, -S(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR₂, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR₂, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR₂, -N(R)S(O)₂R, -N(R)S(O)₂NR₂, -P(O)(OR)₂, -P(O)(NR₂)OR или -P(O)(NR₂)₂.

[0094] В некоторых вариантах реализации R² представляет собой водород. В некоторых вариантах реализации R² представляет собой дейтерий. В некоторых вариантах реализации R² представляет собой -R⁶. В некоторых вариантах реализации R² представляет собой галоген. В некоторых вариантах реализации R² представляет собой -CN. В некоторых вариантах реализации R² представляет собой -NO₂. В некоторых вариантах реализации R² представляет собой -OR. В некоторых вариантах реализации R² представляет собой -Si(OH)₂R. В некоторых вариантах реализации R² представляет собой -Si(OH)(R)₂. В некоторых вариантах реализации R₂ представляет собой -SR. В некоторых вариантах реализации R₂ представляет собой -NR₂. В некоторых вариантах реализации R₂ представляет собой -Si(R)₃. В некоторых вариантах реализации R₂ представляет собой -S(O)₂R. В некоторых вариантах реализации R₂ представляет собой -S(O)₂NR₂. В некоторых вариантах реализации R₂ представляет собой -S(O)R. В некоторых вариантах реализации R₂ представляет собой -C(O)R. В некоторых вариантах реализации R₂ представляет собой -C(O)OR. В некоторых вариантах реализации R₂ представляет собой -C(O)NR₂. В некоторых вариантах реализации R₂ представляет собой -C(O)N(R)OR. В некоторых вариантах реализации R₂ представляет собой -OC(O)R. В некоторых вариантах реализации R₂ представляет собой -OC(O)NR₂. В некоторых вариантах реализации R₂ представляет собой -N(R)C(O)OR. В некоторых вариантах реализации R₂ представляет собой -N(R)C(O)R. В некоторых вариантах реализации R₂ представляет собой -N(R)C(O)NR₂. В некоторых вариантах реализации R₂ представляет собой -N(R)S(O)₂R. В некоторых вариантах реализации R₂ представляет собой -P(O)(OR)₂. В некоторых вариантах реализации R₂ представляет собой -P(O)(NR₂)OR. В некоторых вариантах реализации R₂ представляет собой -P(O)(NR₂)₂-.

[0095] В некоторых вариантах реализации R₂ выбран из вариантов, представленных в таблице 1 ниже.

[0096] Как определено выше и описано в настоящем документе, кольцо А представляет собой би- или трициклическое кольцо, выбранное из

[0097] В некоторых вариантах реализации кольцо А представляет собой В некоторых вариантах реализации кольцо А представляет собой В некоторых вариантах реализации кольцо А представляет собой В некоторых вариантах реализации кольцо А представляет собой В некоторых вариантах реализации кольцо А представляет собой В некоторых вариантах реализации кольцо А представляет собой В некоторых вариантах реализации кольцо А представляет собой В некоторых вариантах реализации кольцо А представляет собой В некоторых вариантах реализации кольцо А представляет собой В некоторых вариантах реализации кольцо А представляет собой В некоторых вариантах реализации кольцо А представляет собой В некоторых вариантах реализации кольцо А представляет собой В некоторых вариантах реализации кольцо А представляет собой В некоторых вариантах реализации кольцо А представляет собой В некоторых вариантах реализации кольцо А представляет собой В некоторых вариантах реализации кольцо А представляет собой В некоторых вариантах реализации кольцо А представляет собой В некоторых вариантах реализации кольцо А представляет собой В некоторых вариантах реализации кольцо А представляет собой В некоторых вариантах реализации кольцо А представляет собой В некоторых вариантах реализации кольцо А представляет собой В некоторых вариантах реализации кольцо А представляет собой В некоторых вариантах реализации кольцо А представляет собой В некоторых вариантах реализации кольцо А представляет собой В некоторых вариантах реализации кольцо А представляет собой В некоторых вариантах реализации кольцо А представляет собой

[0098] В некоторых вариантах реализации кольцо А представляет собой В некоторых вариантах реализации кольцо А представляет собой В некоторых вариантах реализации кольцо А представляет собой В некоторых вариантах реализации кольцо А представляет собой В некоторых вариантах реализации кольцо А представляет собой В некоторых вариантах реализации кольцо А представляет собой В некоторых вариантах реализации кольцо А представляет собой В некоторых вариантах реализации кольцо А представляет собой В некоторых вариантах реализации кольцо А представляет собой В некоторых вариантах реализации кольцо А представляет собой В некоторых вариантах реализации кольцо А представляет собой В некоторых вариантах реализации кольцо А представляет собой В некоторых вариантах реализации кольцо А представляет собой В некоторых вариантах реализации кольцо А представляет собой В некоторых вариантах реализации кольцо А представляет собой В некоторых вариантах реализации кольцо А представляет собой В некоторых вариантах реализации кольцо А представляет собой В некоторых вариантах реализации кольцо А представляет собой В некоторых вариантах реализации кольцо А представляет собой В некоторых вариантах реализации кольцо А представляет собой В некоторых вариантах реализации кольцо А представляет собой В некоторых вариантах реализации кольцо А представляет собой В некоторых вариантах реализации кольцо А представляет собой В некоторых вариантах реализации кольцо А представляет собой В некоторых вариантах реализации кольцо А представляет собой В некоторых вариантах реализации кольцо А представляет собой В некоторых вариантах реализации кольцо А представляет собой В некоторых вариантах реализации кольцо А представляет собой В некоторых вариантах реализации кольцо А представляет собой В некоторых вариантах реализации кольцо А представляет собой В некоторых вариантах реализации кольцо А представляет собой

[0099] В некоторых вариантах реализации кольцо А выбрано из вариантов, представленных в таблице 1 ниже.

[00100] Как определено выше и описано в настоящем документе, кольцо В представляет собой конденсированное кольцо, выбранное из 6-членного арила, содержащего 0-3 атома азота, 5-7-членного частично насыщенного карбоциклила, 5-7-членного частично насыщенного гетероциклила с 1-3 гетероатомами, независимо выбранными из бора, азота, кислорода, кремния или серы, или 5-членного гетероарила с 1-3 гетероатомами, независимо выбранными из бора, азота, кислорода, кремния или серы.

[00101] В некоторых вариантах реализации кольцо В представляет собой 6-членный арил, содержащий 0-3 атома азота. В некоторых вариантах реализации кольцо В представляет собой 5-7-членный частично насыщенный карбоциклил. В некоторых вариантах реализации кольцо В представляет собой 5-7-членный частично насыщенный гетероциклил с 1-3 гетероатомами, независимо выбранными из бора, азота, кислорода, кремния или серы. В некоторых вариантах реализации кольцо В представляет собой 5-членный гетероарил с 1-3 гетероатомами, независимо выбранными из бора, азота, кислорода, кремния или серы.

[00102] В некоторых вариантах реализации кольцо В представляет собой В некоторых вариантах реализации кольцо В представляет собой В некоторых вариантах реализации кольцо В представляет собой В некоторых вариантах реализации кольцо В представляет собой В некоторых вариантах реализации кольцо В представляет собой

[00103] В некоторых вариантах реализации каждый кольцо В представляет собой В некоторых вариантах реализации каждый кольцо В представляет собой В некоторых вариантах реализации каждый кольцо В представляет собой В некоторых вариантах реализации каждый кольцо В представляет собой В некоторых вариантах реализации кольцо В представляет собой

[00104] В некоторых вариантах реализации кольцо В представляет собой В некоторых вариантах реализации кольцо В представляет собой В некоторых вариантах реализации кольцо В представляет собой В некоторых вариантах реализации кольцо В представляет собой В некоторых вариантах реализации кольцо В представляет собой В некоторых вариантах реализации кольцо В представляет собой

[00105] В некоторых вариантах реализации кольцо В представляет собой . В некоторых вариантах реализации кольцо В представляет собой В некоторых вариантах реализации кольцо В представляет собой В некоторых вариантах реализации кольцо В представляет собой В некоторых вариантах реализации кольцо В представляет собой В некоторых вариантах реализации кольцо В представляет собой В некоторых вариантах реализации кольцо В представляет собой

[00106] В некоторых вариантах реализации кольцо В представляет собой В некоторых вариантах реализации кольцо В представляет собой В некоторых вариантах реализации кольцо В представляет собой В некоторых вариантах реализации кольцо В представляет собой В некоторых вариантах реализации кольцо В представляет собой

[00107] В некоторых вариантах реализации кольцо В выбрано из

[00108] В некоторых вариантах реализации кольцо В выбрано вариантов, представленных в таблице 1 ниже.

[00109] Как определено выше и описано в настоящем документе, представляет собой одинарную или двойную связь.

[00110] В некоторых вариантах реализации представляет собой одинарную связь. В некоторых вариантах реализации представляет собой двойную связь.

[00111] В некоторых вариантах реализации выбран из вариантов, представленных в таблице 1 ниже.

[00112] Как определено выше и описано в настоящем документе, R³ представляет собой водород, дейтерий, галоген, -CN, -NO₂, -OR, -NR₂, -SR, -S(O)₂R, -S(O)₂NR₂, -S(O)R,

-C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR₂, -C(O)NR(OR), -OC(O)R, -OC(O)NR₂, -OP(O)(OR)₂, -OP(O)(NR₂)₂, -OP(O)(OR)NR₂, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)NR₂, -N(R)S(O)₂R,

-N(R)S(O)₂NR₂, -N(R)P(O)(OR)₂, -N(R)P(O)(OR)NR₂, -P(O)(OR)₂, -P(O)(NR₂)OR, -P(O)(NR₂)₂, -Si(OH)₂R, -Si(OH)(R)₂ или -Si(R)₃.

[00113] В некоторых вариантах реализации R³ представляет собой водород. В некоторых вариантах реализации R³ представляет собой дейтерий. В некоторых вариантах реализации R³ представляет собой галоген. В некоторых вариантах реализации R³ представляет собой -CN. В некоторых вариантах реализации R³ представляет собой -NO₂. В некоторых вариантах реализации R³ представляет собой -OR. В некоторых вариантах реализации R³ представляет собой -NR₂. В некоторых вариантах реализации R³ представляет собой -SR. В некоторых вариантах реализации R³ представляет собой -S(O)₂R. В некоторых вариантах реализации R³ представляет собой -S(O)₂NR₂. В некоторых вариантах реализации R³ представляет собой -S(O)R. В некоторых вариантах реализации R³ представляет собой -C(O)R. В некоторых вариантах реализации R³ представляет собой -C(O)OR. В некоторых вариантах реализации R³ представляет собой -C(O)NR₂. В некоторых вариантах реализации R³ представляет собой -C(O)NR(OR). В некоторых вариантах реализации R³ представляет собой -OC(O)R. В некоторых вариантах реализации R³ представляет собой -OC(O)NR₂. В некоторых вариантах реализации R³ представляет собой -OP(O)(OR)₂. В некоторых вариантах реализации R³ представляет собой -OP(O)(NR₂)₂. В некоторых вариантах реализации R³ представляет собой -OP(O)(OR)NR₂. В некоторых вариантах реализации R³ представляет собой -N(R)C(O)R. В некоторых вариантах реализации R³ представляет собой -N(R)C(O)OR. В некоторых вариантах реализации R³ представляет собой -N(R)C(O)NR₂. В некоторых вариантах реализации R³ представляет собой -N(R)S(O)₂R. В некоторых вариантах реализации R³ представляет собой -N(R)S(O)₂NR₂. В некоторых вариантах реализации R³ представляет собой -N(R)P(O)(OR)₂. В некоторых вариантах реализации R³ представляет собой -N(R)P(O)(OR)NR₂. В некоторых вариантах реализации R³ представляет собой -P(O)(OR)₂. В некоторых вариантах реализации R³ представляет собой -P(O)(NR₂)OR. В некоторых вариантах реализации R³ представляет собой -P(O)(NR₂)₂. В некоторых вариантах реализации R³ представляет собой -Si(OH)₂R. В некоторых вариантах реализации R³ представляет собой -Si(OH)(R)₂. В некоторых вариантах реализации R³ представляет собой -Si(R)₃.

[00114] В некоторых вариантах реализации R³ представляет собой метил. В некоторых вариантах реализации R³ представляет собой -ОСН₃. В некоторых вариантах реализации R³ представляет собой хлор.

[00115] В некоторых вариантах реализации R³ выбран из вариантов, представленных в таблице 1 ниже.

[00116] Как определено выше и описано в настоящем документе, каждый R⁴ независимо представляет собой водород, дейтерий, -R⁶, галоген, -CN, -NO₂, -OR, -SR, -NR₂, -S(O)₂R, S(O)₂NR₂, -S(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR₂, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR₂, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR₂, -N(R)S(O)₂R, -P(O)(OR)₂, -P(O)(NR₂)OR или -P(O)(NR₂)₂.

[00117] В некоторых вариантах реализации R⁴ представляет собой водород. В некоторых вариантах реализации R⁴ представляет собой -R⁶. В некоторых вариантах реализации R⁴ представляет собой галоген. В некоторых вариантах реализации R⁴ представляет собой -CN. В некоторых вариантах реализации R⁴ представляет собой -NO₂. В некоторых вариантах реализации R⁴ представляет собой -OR. В некоторых вариантах реализации R⁴ представляет собой -SR. В некоторых вариантах реализации R⁴ представляет собой -NR₂. В некоторых вариантах реализации R⁴ представляет собой -S(O)₂R. В некоторых вариантах реализации R⁴ представляет собой -S(O)₂NR₂. В некоторых вариантах реализации R⁴ представляет собой -S(O)R. В некоторых вариантах реализации R⁴ представляет собой -C(O)R. В некоторых вариантах реализации R⁴ представляет собой -C(O)OR. В некоторых вариантах реализации R⁴ представляет собой -C(O)NR₂. В некоторых вариантах реализации R⁴ представляет собой -C(O)N(R)OR. В некоторых вариантах реализации R⁴ представляет собой -OC(O)R. В некоторых вариантах реализации R⁴ представляет собой -OC(O)NR₂. В некоторых вариантах реализации R⁴ представляет собой -N(R)C(O)OR. В некоторых вариантах реализации R⁴ представляет собой -N(R)C(O)R. В некоторых вариантах реализации R⁴ представляет собой -N(R)C(O)NR₂. В некоторых вариантах реализации R⁴ представляет собой -N(R)S(O)₂R. В некоторых вариантах реализации R⁴ представляет собой -P(O)(OR)₂. В некоторых вариантах реализации R⁴ представляет собой -P(O)(NR₂)OR. В некоторых вариантах реализации R⁴ представляет собой -P(O)(NR₂)₂.

[00118] В некоторых вариантах реализации R⁴ представляет собой метил. В некоторых вариантах реализации R⁴ представляет собой этил. В некоторых вариантах реализации R⁴ представляет собой циклопропил.

[00119] В некоторых вариантах реализации R⁴ выбран из вариантов, представленных в таблице 1 ниже.

[00120] Как определено выше и описано в настоящем документе, R⁵ представляет собой водород, дейтерий, необязательно substitute С_1-4 алифатическую группу или -CN.

[00121] В некоторых вариантах реализации R⁵ представляет собой водород. В некоторых вариантах реализации R⁵ представляет собой дейтерий. В некоторых вариантах реализации R⁵ представляет собой необязательно замещенную С_1-4 алифатическую группу. В некоторых вариантах реализации R⁵ представляет собой -CN.

[00122] В некоторых вариантах реализации R⁵ выбран из вариантов, представленных в таблице 1 ниже.

[00123] Как определено выше и описано в настоящем документе, каждый R⁶ независимо представляет собой необязательно замещенную группу, выбранную из C_1-6 алифатической группы, фенила, 4-7-членного насыщенного или частично ненасыщенного гетероциклического кольца, содержащего 1-3 гетероатома, независимо выбранных из бора, азота, кислорода, кремния и серы, и 5-6-членного гетероарильного кольца, содержащего 1-4 гетероатома, независимо выбранных из бора, азота, кислорода, кремния и серы.

[00124] В некоторых вариантах реализации R⁶ представляет собой необязательно замещенную C_1-6 алифатическую группу. В некоторых вариантах реализации R⁶ представляет собой необязательно замещенный фенил. В некоторых вариантах реализации R⁶ представляет собой необязательно замещенный 4-7 членный насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклический кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из бора, азота, кислорода, кремния и серы. В некоторых вариантах реализации R⁶ представляет собой необязательно замещенное 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из бора, азота, кислорода, кремния и серы.

[00125] В некоторых вариантах реализации R⁶ выбран из вариантов, представленных в таблице 1 ниже.

[00126] Как определено выше и описано в настоящем документе, L представляет собой ковалентную связь или двухвалентную, насыщенную или ненасыщенную, линейную или разветвленную С_1-50 углеводородную цепь, где 0-6 метиленовых звеньев L независимо заменены на -Су-, -О-, -N(R)-, -Si(R)₂-, -Si(OH)(R)-, -Si(OH)₂-, -P(O)(OR)-, -P(O)(R)-, -P(O)(NR₂)-, -S-, -OC(O)-, -C(O)O-, -C(O)-, -S(O)-, -S(O)₂-, -N(R)S(O)₂-, -S(O)₂N(R)-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -OC(C-)N(R)-, -N(R)C(O)O-,

[00127] В некоторых вариантах реализации L представляет собой ковалентную связь. В некоторых вариантах реализации L представляет собой двухвалентную, насыщенную или ненасыщенную, линейную или разветвленную С_1-50 углеводородную цепь, где 0-6 метиленовых звеньев L независимо заменены на -Су-, -О-, -N(R)-, -Si(R)₂-, -Si(OH)(R)-, -Si(OH)₂-, -P(O)(OR)-, -P(O)(R)-, -P(O)(NR₂)-, -S-, -OC(O)-, -C(O)O-, -C(O)-, -S(O)-, -S(O)₂-, -N(R)S(O)₂-, -S(O)₂N(R)-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -OC(O)N(R)-, -N(R)C(O)O-,

[00128] В некоторых вариантах реализации L представляет собой В некоторых вариантах реализации L представляет собой В некоторых вариантах реализации L представляет собой В некоторых вариантах реализации L представляет собой некоторые варианты реализации, L представляет собой

[00129] В некоторых вариантах реализации L представляет собой В некоторых вариантах реализации L представляет собой В некоторых вариантах реализации L представляет собой В некоторых вариантах реализации L представляет собой В некоторых вариантах реализации L представляет собой В некоторых вариантах реализации L представляет собой В некоторых вариантах реализации L представляет собой В некоторых вариантах реализации L представляет собой

[00130] В некоторых вариантах реализации L выбран из вариантов, представленных в таблице 1 ниже.

[00131] Как определено выше и описано в настоящем документе, каждый -Су- независимо представляет собой необязательно замещенное двухвалентное кольцо, выбранное из фениленила, 8-10-членного бициклического ариленила, 3-8-членного насыщенного или частично ненасыщенного карбоциклиленила, 6-11-членного насыщенного или частично ненасыщенного спирокарбоциклиленила, 5-12-членного мостикового или немостикового бициклического насыщенного или частично ненасыщенного карбоциклиленила, 4-10-членного насыщенного или частично ненасыщенного гетероциклиленила, содержащего 1-4 гетероатома, независимо выбранных из бора, азота, кислорода, кремния, фосфора или серы, 6-11-членного насыщенного или частично ненасыщенного спирогетероциклиленила, содержащего 1-4 гетероатома, независимо выбранных из бора, азота, кислорода, кремния, фосфора или серы, 5-12-членного мостикового или немостикового бициклического насыщенного или частично ненасыщенного гетероциклиленила, содержащего 1-4 гетероатома, независимо выбранных из бора, азота, кислорода, кремния, фосфора или серы, 5-6-членного гетероариленила, содержащего 1-4 гетероатома, независимо выбранных из бора, азота, кислорода, кремния, фосфора или серы, или 8-10-членного бициклического гетероариленила, содержащего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из бора, азота, кислорода, кремния, фосфора или серы.

[00132] В некоторых вариантах реализации -Су- представляет собой необязательно замещенное двухвалентное кольцо, выбранное из фениленила. В некоторых вариантах реализации -Су- представляет собой необязательно замещенный 8-10-членный бициклический ариленил. В некоторых вариантах реализации -Су- представляет собой необязательно замещенный 3-8-членный насыщенный или частично ненасыщенный карбоциклиленил. В некоторых вариантах реализации -Су- представляет собой необязательно замещенный 6-11-членный насыщенный или частично ненасыщенный спирокарбоциклиленил. В некоторых вариантах реализации -Су- представляет собой необязательно замещенный 5-12-членный мостиковый или немостиковый бициклический насыщенный или частично ненасыщенный карбоциклиленил. В некоторых вариантах реализации -Cy- представляет собой необязательно замещенный 4-10-членный насыщенный или частично ненасыщенный гетероциклиленил, содержащий 1-4 гетероатома, независимо выбранных из бора, азота, кислорода, кремния, фосфора или серы. В некоторых вариантах реализации -Су- представляет собой необязательно замещенный 6-11-членный насыщенный или частично ненасыщенный спирогетероциклиленил, содержащий 1-4 гетероатома, независимо выбранных из бора, азота, кислорода, кремния, фосфора или серы. В некоторых вариантах реализации -Су- представляет собой необязательно замещенный 5-12-членный мостиковый или немостиковый бициклический насыщенный или частично ненасыщенный гетероциклиленил, содержащий 1-4 гетероатома, независимо выбранных из бора, азота, кислорода, кремния, фосфора или серы. В некоторых вариантах реализации -Су- представляет собой необязательно замещенный 5-6-членный гетероариленил, содержащий 1-4 гетероатома, независимо выбранных из бора, азота, кислорода, кремния, фосфора или серы, или 8-10-членный бициклический гетероариленил, содержащий 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из бора, азота, кислорода, кремния, фосфора или серы.

[00133] В некоторых вариантах реализации -Cy- представляет собой

[00134] В некоторых вариантах реализации -Су- выбран из вариантов, представленных в таблице 1 ниже.

[00135] Как определено выше и описано в настоящем документе, ТВМ представляет собой связывающий мишень фрагмент.

[00136] В некоторых вариантах реализации ТВМ представляет собой связывающий мишень фрагмент.

[00137] В некоторых вариантах реализации. ТВМ связывается с белком, выбранным из белков, перечисленных в абзаце [00181].

[00138] В некоторых вариантах реализации ТВМ выбран из одного из лекарственных средств, перечисленных в таблице 2, причем указанное лекарственное средство присоединено к любому модифицируемому атому углерода, кислорода, серы или азота.

[00139] В некоторых вариантах реализации ТВМ выбран из одного из лекарственных средств, перечисленных в таблице 2, причем указанное лекарственное средство присоединено к любому модифицируемому атому углерода, кислорода, серы или азота.

[00140] В некоторых вариантах реализации ТВМ выбран из одного из лекарственных средств, перечисленных в таблице 2, причем указанное лекарственное средство присоединено к любому модифицируемому атому углерода, кислорода, серы или азота.

[00141] В некоторых вариантах реализации ТВМ выбран из одного из лекарственных средств, перечисленных в таблице 2, причем указанное лекарственное средство присоединено к любому модифицируемому атому углерода, кислорода, серы или азота.

[00142] В некоторых вариантах реализации ТВМ представляет собой В некоторых вариантах реализации ТВМ представляет собой В некоторых вариантах реализации ТВМ представляет собой В некоторых вариантах реализации ТВМ представляет собой В некоторых вариантах реализации ТВМ представляет собой В некоторых вариантах реализации ТВМ представляет собой В некоторых вариантах реализации ТВМ представляет собой В некоторых вариантах реализации ТВМ представляет собой

[00143] В некоторых вариантах реализации ТВМ выбран из вариантов, представленных в таблице 1 ниже.

[00144] Как определено выше и описано в настоящем документе, m равен 0, 1, 2, 3 или 4.

[00145] В некоторых вариантах реализации m равен 0. В некоторых вариантах реализации m равен 1. В некоторых вариантах реализации m равен 2. В некоторых вариантах реализации m равен 3. В некоторых вариантах реализации m равен 4.

[00146] В некоторых вариантах реализации m выбран из вариантов, представленных в таблице 1 ниже.

[00147] Как определено выше и описано в настоящем документе, каждый n независимо равен 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10.

[00148] В некоторых вариантах реализации n равен 0. В некоторых вариантах реализации n равен 1. В некоторых вариантах реализации n равен 2. В некоторых вариантах реализации n равен 3. В некоторых вариантах реализации n равен 4. В некоторых вариантах реализации n равен 5. В некоторых вариантах реализации n равен 6. В некоторых вариантах реализации n равен 7. В некоторых вариантах реализации n равен 8. В некоторых вариантах реализации n равен 9. В некоторых вариантах реализации n равен 10.

[00149] В некоторых вариантах реализации n выбран из вариантов, представленных в таблице 1 ниже.

[00150] Как определено выше и описано в настоящем документе, каждый R независимо представляет собой водород, дейтерий или необязательно замещенную группу, выбранную из C_1-6 алифатической группы, фенила, 4-7-членного насыщенного или частично ненасыщенного гетероцикла, содержащего 1-3 гетероатома, независимо выбранных из бора, азота, кислорода, кремний и серы, и 5-6-членного гетероарильного кольца, содержащего 1-4 гетероатома, независимо выбранных из бора, азота, кислорода, кремния и серы, или две группы R при одном и том же атоме азота объединены с разделяющими их атомами с образованием 4-7-членного насыщенного, частично ненасыщенного или гетероарильного кольца, содержащего 0-3 гетероатома, в дополнение к атому азота, независимо выбранному из бора, азота, кислорода, кремния и серы.

[00151] В некоторых вариантах реализации R представляет собой водород. В некоторых вариантах реализации R представляет собой дейтерий. В некоторых вариантах реализации R необязательно замещенный С_1-6 алифатическую группу. В некоторых вариантах реализации R необязательно замещенный фенил. В некоторых вариантах реализации R представляет собой необязательно замещенный 4-7-членный насыщенный или частично ненасыщенный гетероцикл, содержащий 1-3 гетероатома, независимо выбранных из бора, азота, кислорода, кремния и серы. В некоторых вариантах реализации R необязательно представляет собой замещенное 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из бора, азота, кислорода, кремния и серы. В некоторых вариантах реализации две группы R при одном и том же атоме азота объединены с разделяющими их атомами с образованием 4-7-членного насыщенного, частично ненасыщенного или гетероарильного кольца, содержащего 0-3 гетероатома, в дополнение к атому азота, независимо выбранному из бора, азота, кислорода, кремния и серы.

[00152] В некоторых вариантах реализации R выбран из вариантов, представленных в таблице 1 ниже.

[00153] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложено соединение формулы II-А или II-В, где X¹, R¹, R⁵, R, -Су- и ТВМ являются такими, как перечислено для формулы I выше и в настоящем документе, и кольцо А, кольцо В, R², R³, R⁴, L, m, n, р и q являются такими, как перечислено для формулы II-А и II-В ниже и в настоящем документе.

[00154] Как определено выше и описано в настоящем документе, кольцо А представляет собой моно- или бициклическое кольцо, выбранное из

или

[00155] В некоторых вариантах реализации кольцо А представляет собой В некоторых вариантах реализации кольцо А представляет собой В некоторых вариантах реализации кольцо А представляет собой В некоторых вариантах реализации кольцо А представляет собой В некоторых вариантах реализации кольцо А представляет собой В некоторых вариантах реализации кольцо А представляет собой В некоторых вариантах реализации кольцо А представляет собой В некоторых вариантах реализации кольцо А представляет собой В некоторых вариантах реализации кольцо А представляет собой В некоторых вариантах реализации кольцо А представляет собой В некоторых вариантах реализации кольцо А представляет собой В некоторых вариантах реализации кольцо А представляет собой В некоторых вариантах реализации кольцо А представляет собой В некоторых вариантах реализации кольцо А представляет собой В некоторых вариантах реализации кольцо А представляет собой В некоторых вариантах реализации кольцо А представляет собой В некоторых вариантах реализации кольцо А представляет собой В некоторых вариантах реализации кольцо А представляет собой В некоторых вариантах реализации кольцо А представляет собой В некоторых вариантах реализации кольцо А представляет собой В некоторых вариантах реализации кольцо А представляет собой В некоторых вариантах реализации кольцо А представляет собой

[00156] В некоторых вариантах реализации кольцо А представляет собой В некоторых вариантах реализации кольцо А представляет собой В некоторых вариантах реализации кольцо А представляет собой В некоторых вариантах реализации кольцо А представляет собой В некоторых вариантах реализации кольцо А представляет собой В некоторых вариантах реализации кольцо А представляет собой В некоторых вариантах реализации кольцо А представляет собой В некоторых вариантах реализации кольцо А представляет собой В некоторых вариантах реализации кольцо А представляет собой В некоторых вариантах реализации кольцо А представляет собой В некоторых вариантах реализации кольцо А представляет собой В некоторых вариантах реализации кольцо А представляет собой В некоторых вариантах реализации кольцо А представляет собой В некоторых вариантах реализации кольцо А представляет собой В некоторых вариантах реализации кольцо А представляет собой В некоторых вариантах реализации кольцо А представляет собой В некоторых вариантах реализации кольцо А представляет собой

[00157] В некоторых вариантах реализации кольцо А представляет собой моно- или бициклическое кольцо, выбранное из

[00158] В некоторых вариантах реализации кольцо А представляет собой моно- или бициклическое кольцо, выбранное из

[00159] В некоторых вариантах реализации кольцо А выбрано из

[00160] В некоторых вариантах реализации кольцо А выбрано из

[00161] В некоторых вариантах реализации кольцо А выбрано из вариантов, представленных в таблице 1 ниже.

[00162] Как определено выше и описано в настоящем документе, каждый R² независимо представляет собой водород, дейтерий, -R⁴, галоген, -CN, -NO₂, -OR, -SR, -NR₂, -Si(OH)₂R, -Si(OH)(R)₂, -Si(R)₃, -S(O)₂R, -S(O)₂NR₂, -S(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR₂, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR₂, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR₂, -N(R)S(O)₂R, -N(R)S(O)₂NR₂, -P(O)(OR)₂, -P(O)(NR₂)OR или -P(O)(NR₂)₂.

[00163] В некоторых вариантах реализации R² представляет собой водород. В некоторых вариантах реализации R² представляет собой дейтерий. В некоторых вариантах реализации R² представляет собой -R⁴. В некоторых вариантах реализации R² представляет собой галоген. В некоторых вариантах реализации R² представляет собой CN. В некоторых вариантах реализации R² представляет собой NO₂. В некоторых вариантах реализации R² представляет собой -OR. В некоторых вариантах реализации R² представляет собой -Si(OH)₂R. В некоторых вариантах реализации R² представляет собой Si(OH)(R)₂. В некоторых вариантах реализации R² представляет собой SR. В некоторых вариантах реализации R² представляет собой -NR₂. В некоторых вариантах реализации R² представляет собой -Si(R)₃. В некоторых вариантах реализации R² представляет собой -S(O)₂R. В некоторых вариантах реализации R² представляет собой -S(O)₂NR₂. В некоторых вариантах реализации R² представляет собой -S(O)R. В некоторых вариантах реализации R² представляет собой -C(O)R. В некоторых вариантах реализации R² представляет собой -C(O)OR. В некоторых вариантах реализации R² представляет собой -C(O)NR₂. В некоторых вариантах реализации R² представляет собой -C(O)N(R)OR. В некоторых вариантах реализации R² представляет собой -OC(O)R. В некоторых вариантах реализации R² представляет собой -OC(O)NR₂. В некоторых вариантах реализации R² представляет собой -N(R)C(O)OR. В некоторых вариантах реализации R² представляет собой -N(R)C(O)R. В некоторых вариантах реализации R² представляет собой -N(R)C(O)NR₂. В некоторых вариантах реализации R² представляет собой -N(R)S(O)₂R. В некоторых вариантах реализации R² представляет собой -P(O)(OR)₂. В некоторых вариантах реализации R² представляет собой -P(O)(NR₂)OR. В некоторых вариантах реализации R² представляет собой -P(O)(NR₂)₂.

[00164] В некоторых вариантах реализации R² представляет собой метил.

[00165] В некоторых вариантах реализации R² выбран из вариантов, представленных в таблице 1 ниже.

[00166] Как определено выше и описано в настоящем документе, кольцо В выбрано из 6-членного арила, содержащего 0-3 атома азота или 5-членного гетероарила с 1-3 гетероатомами, независимо выбранными из бора, азота, кислорода, кремния и серы.

[00167] В некоторых вариантах реализации кольцо В представляет собой 6-членный арил, содержащий 0-3 атома азота. В некоторых вариантах реализации кольцо В представляет собой 5-членный гетероарил с 1-3 гетероатомами, независимо выбранными из бора, азота, кислорода, кремния и серы.

[00168] В некоторых вариантах реализации кольцо В выбрано вариантов, представленных в таблице 1 ниже.

[00169] Как определено выше и описано в настоящем документе, каждый R³ независимо представляет собой водород, дейтерий, галоген, -CN, -NO₂, -OR, -NR₂, -SR, -S(O)₂R, -S(O)₂NR₂, -S(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR₂, -C(O)NR(OR), -OC(O)R, -OC(O)NR₂, -OP(O)(OR)₂, -OP(O)(NR₂)₂, -OP(O)(OR)NR₂, -N(R)C(O)R, N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)NR₂, N(R)S(O)₂R, N(R)S(O)₂NR₂, N(R)P(O)(OR)₂, -N(R)P(O)(OR)NR₂, -P(O)(OR)₂, -P(O)(NR₂)OR, -P(O)(NR₂)₂, -Si(OH)₂R, -Si(OH)(R)₂ или -Si(R)₃.

[00170] В некоторых вариантах реализации R³ представляет собой водород. В некоторых вариантах реализации R³ представляет собой дейтерий. В некоторых вариантах реализации R³ представляет собой галоген. В некоторых вариантах реализации R³ представляет собой -CN. В некоторых вариантах реализации R³ представляет собой NO₂. В некоторых вариантах реализации R³ представляет собой OR. В некоторых вариантах реализации R³ представляет собой NR₂. В некоторых вариантах реализации R³ представляет собой -SR. В некоторых вариантах реализации R³ представляет собой -S(O)₂R. В некоторых вариантах реализации R³ представляет собой -S(O)₂NR₂. В некоторых вариантах реализации R³ представляет собой -S(O)R. В некоторых вариантах реализации R³ представляет собой -C(O)R. В некоторых вариантах реализации R³ представляет собой -C(O)OR. В некоторых вариантах реализации R³ представляет собой C(O)NR₂. В некоторых вариантах реализации R³ представляет собой C(O)NR(OR). В некоторых вариантах реализации R³ представляет собой OC(O)R. В некоторых вариантах реализации R³ представляет собой -OC(O)NR₂. В некоторых вариантах реализации R³ представляет собой -OP(O)(OR)₂. В некоторых вариантах реализации R³ представляет собой -OP(O)(NR₂)₂. В некоторых вариантах реализации R³ представляет собой OP(O)(OR)NR₂. В некоторых вариантах реализации R³ представляет собой -N(R)C(O)R. В некоторых вариантах реализации R³ представляет собой -N(R)C(O)OR. В некоторых вариантах реализации R³ представляет собой -N(R)C(O)NR₂. В некоторых вариантах реализации R³ представляет собой -N(R)S(O)₂R. В некоторых вариантах реализации R³ представляет собой N(R)S(O)₂NR₂. В некоторых вариантах реализации R³ представляет собой -N(R)P(O)(OR)₂. В некоторых вариантах реализации R³ представляет собой N(R)P(O)(OR)NR₂. В некоторых вариантах реализации R³ представляет собой -P(O)(OR)₂. В некоторых вариантах реализации R³ представляет собой -P(O)(NR₂)OR. В некоторых вариантах реализации R³ представляет собой P(O)(NR₂)₂. В некоторых вариантах реализации R³ представляет собой Si(OH)₂R. В некоторых вариантах реализации R³ представляет собой Si(OH)(R)₂. В некоторых вариантах реализации R³ представляет собой -Si(R)₃.

[00171] В некоторых вариантах реализации R³ выбран из вариантов, представленных в таблице 1 ниже.

[00172] Как определено выше и описано в настоящем документе, каждый R⁴ независимо представляет собой необязательно замещенную группу, выбранную из С_1-6 алифатической группы, фенила, 4-7-членного насыщенного или частично ненасыщенного гетероциклического кольца, содержащего 1-3 гетероатома, независимо выбранных из бора, азота, кислорода, кремния и серы, и 5-6-членного гетероарильного кольца, содержащего 1-4 гетероатома, независимо выбранных из бора, азота, кислорода, кремния и серы.

[00173] В некоторых вариантах реализации R⁴ представляет собой необязательно замещенную C_1-6 алифатическую группу. В некоторых вариантах реализации R⁴ представляет собой необязательно замещенный фенил. В некоторых вариантах реализации R⁴ представляет собой необязательно замещенный 4-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклический кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из бора, азота, кислорода, кремния и серы. В некоторых вариантах реализации R⁴ представляет собой необязательно замещенное 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из бора, азота, кислорода, кремния и серы.

[00174] В некоторых вариантах реализации R⁴ представляет собой метил.

[00175] В некоторых вариантах реализации R⁴ выбран из вариантов, представленных в таблице 1 ниже.

[00176] Как определено выше и описано в настоящем документе, L представляет собой ковалентную связь или двухвалентную, насыщенную или ненасыщенную, линейную или разветвленную C_1-50 углеводородную цепь, где 0-6 метиленовых звеньев L независимо заменены на -Су-, -О-, -N(R)-, -Si(R)₂-, -Si(OH)(R)-, -Si(OH)₂-, -P(O)(OR)-, -P(O)(R)-, -P(O)(NR₂)-, -S-, -OC(O)-, -C(O)0- -C(O)-, -S(O)-, -S(O)₂- -N(R)S(O)₂-, -S(O)₂N(R)-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -OC(O)N(R)-, -N(R)C(O)0-,

[00177] В некоторых вариантах реализации L представляет собой ковалентную связь. В некоторых вариантах реализации L представляет собой двухвалентную, насыщенную или ненасыщенную, линейную или разветвленную С_1-50 углеводородную цепь, где 0-6 метиленовых звеньев L независимо заменены на -Су-, О, N(R), Si(R)₂, Si(OH)(R)-, -Si(OH)₂- -P(O)(OR)-, -P(O)(R)- -P(O)(NR₂)-, -S- -OC(O)-, -C(O)0- -C(O)-, -S(O)-, -S(O)₂- -N(R)S(O)₂- -S(O)₂N(R)-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -OC(O)N(R)-, -N(R)C(O)0-,

[00178] В некоторых вариантах реализации L выбран из вариантов, представленных в таблице 1 ниже.

[00179] Как определено выше и описано в настоящем документе, m равен 0, 1 или 2.

[00180] В некоторых вариантах реализации m равен 0. В некоторых вариантах реализации m равен 1. В некоторых вариантах реализации m равен 2.

[00181] В некоторых вариантах реализации m выбран из вариантов, представленных в таблице 1 ниже.

[00182] Как определено выше и описано в настоящем документе, n равен 0, 1, 2, 3 или 4.

[00183] В некоторых вариантах реализации n равен 0. В некоторых вариантах реализации n равен 1. В некоторых вариантах реализации n равен 2. В некоторых вариантах реализации n равен 3. В некоторых вариантах реализации n равен 4.

[00184] В некоторых вариантах реализации n выбран из вариантов, представленных в таблице 1 ниже.

[00185] Как определено выше и описано в настоящем документе, р равен 0 или 1, при этом если р равен 0, связь, соединяющая кольцо А и кольцо В, соединена с

[00186] В некоторых вариантах реализации р равен 0. В некоторых вариантах реализации р равен 1. В некоторых вариантах реализации р равен 0 и связь, соединяющая кольцо А и кольцо В, соединена с

[00187] В некоторых вариантах реализации р выбран из вариантов, представленных в таблице 1 ниже.

[00188] Как определено выше и описано в настоящем документе, каждый из q независимо равен 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10.

[00189] В некоторых вариантах реализации q равен 0. В некоторых вариантах реализации q равен 1. В некоторых вариантах реализации q равен 2. В некоторых вариантах реализации q равен 3. В некоторых вариантах реализации q равен 4. В некоторых вариантах реализации q равен 5. В некоторых вариантах реализации q равен 6. В некоторых вариантах реализации q равен 7. В некоторых вариантах реализации q равен 8. В некоторых вариантах реализации q равен 9. В некоторых вариантах реализации q равен 10.

[00190] В некоторых вариантах реализации q выбран из вариантов, представленных в таблице 1 ниже.

[00191] В предпочтительных аспектах настоящего изобретения группа ТВМ представляет собой группу, которая связывается с белками-мишенями. У группы ТВМ может быть множество видов мишеней, и указанные мишени выбраны из белков, которые экспрессируются в клетке так, что по меньшей мере часть последовательностей находится в клетке и может связываться с группой ТВМ. Термин «белок» включает олигопептиды и полипептидные последовательности достаточной длины, чтобы они могли связываться с группой ТВМ согласно настоящему изобретению. Любой белок в эукариотической системе согласно настоящему описанию является мишенью для убиквитинирования, опосредуемого соединениями согласно настоящему изобретению.

[00192] Группы ТВМ согласно настоящему изобретению включают, например, любой фрагмент, который специфически связывается с белком (связывается с белком-мишенью) и включает следующие неограничивающие примеры низкомолекулярных фрагментов, связывающихся с белками-мишенями: ингибиторы Hsp90, ингибиторы киназ, ингибиторы HDM2 и MDM2, соединения, нацеленные на бромодоменсодержащие белки семейства BET человека, ингибиторы HDAC, ингибиторы лизинметилтрансферазы человека, ингибиторы ангиогенеза, соединения, нацеленные на ядерные гормональные рецепторы, иммуносупрессивные соединения и соединения, нацеленные на арил-гидрокарбоновый рецептор (AHR), а также многие другие. Композиции, описанные ниже, иллюстрируют некоторые из элементов указанных девяти типов низкомолекулярных фрагментов, связывающихся с белками мишенями. Такие низкомолекулярные фрагменты, связывающиеся с белками-мишенями, также включают фармацевтически приемлемые соли, энантиомеры, сольваты и полиморфы указанных композиций, а также другие небольшие молекулы, которые могут нацеливаться на белок, представляющий интерес. Указанные связывающиеся фрагменты соединены с фрагментом, связывающимся с убиквитинлигазой, предпочтительно через линкер для приведения белка-мишени (с которым связан фрагмент, связывающийся с белками-мишенями) в непосредственную близость к убиквитинлигазе для убиквитинирования и деградации.

[00193] Любой белок, который может связываться со связывающим мишень фрагментом, или группой ТВМ, и на который может воздействовать убиквитинлигаза, или который может быть деградирован под действием убиквитинлигазы, представляет собой белок-мишень согласно настоящему изобретению. В целом белки-мишени могут включать, например, структурные белки, рецепторы, ферменты, белки клеточной поверхности, белки, связанные с интегральной функцией клетки, включая белки, вовлеченные в каталитическую активность, ароматазную активность, двигательную активность, хеликазную активность, метаболические процессы (анаболизм и катаболизм), антиоксидантную активность, протеолиз, биосинтез, белки с киназной активностью, оксидоредуктазной активностью, трансферазной активностью, гидролазной активностью, лиазной активностью, изомеразной активностью, лигазной активностью, активностью регуляторов ферментов, активностью сигнальных трансдукторов, активностью структурных молекул, активностью связывания (с белками, липидами, углеводами), активностью рецепторов, белки, вовлеченные в клеточную подвижность, мембранное слияние, клеточную коммуникацию, регуляцию биологических процессов, развитие, клеточную дифференциацию, реакцию на раздражитель, белки, влияющие на поведение, белки клеточной адгезии, белки, вовлеченные в гибель клеток, белки, вовлеченные в транспорт, включая активность белков-транспортеров, ядерный транспорт, активность ионных транспортеров, активность каналов/транспортеров, активность носителей, активность пермеазы, активность секреции, активность транспортеров электронов, патогенез, активность регуляторов шаперонов, активность связывания нуклеиновых кислот, активность регуляторов транскрипции, активность внеклеточной организации и биогенеза, активность регуляторов трансляции. Белки, представляющие интерес, могут, среди большого их множества, включать белки эукариот и прокариот, включая людей в качестве мишеней для лекарственной терапии, других животных, включая домашних животных, микробов для определения мишеней для антибиотиков и других противомикробных средств и растения и даже вирусы.

[00194] ТВМ (или связьшаюший мишень фрагмент) представляет собой небольшую молекулу, которая может связываться или связывается с представляющим интерес белком-мишенью.

[00195] Некоторые варианты реализации согласно настоящей заявке относятся к фрагментам ТВМ, которые включают, но не ограничиваются ими, ингибиторы Hsp90, ингибиторы киназ, ингибиторы MDM2, соединения, нацеленные на бромодоменсодержащие белки семейства BET человека, соединения, нацеленные на цитозольный сигнальный белок FKBP12, ингибиторы HDAC, ингибиторы лшинметилтрансферазы человека, ингибиторы ангиогенеза, иммуносупрессивные соединения и соединения, нацеленные на арил-гидрокарбоновый рецептор (AHR).

[00196] В некоторых вариантах реализации ТВМ представляет собой лиганд BRD, выбранный из

где R обозначает присоединение к

[00197] В некоторых вариантах реализации TBМ представляет собой лиганд CREBBP, выбранный из

где R обозначает присоединение к

или X представляет собой N или С; и n равен 0-8.

[00198] В некоторых вариантах реализации ТВМ представляет собой лиганд SMARCA4/РВ1 /SMARCA2, выбранный из

где R обозначает присоединение к

или X представляет собой N или С; и n равен 0-8.

[00199] В некоторых вариантах реализации ТВМ представляет собой лиганд TRIM24/BRPF1, выбранный из

где R обозначает присоединение к ,

или и n равен 0-8.

[00200] В некоторых вариантах реализации ТВМ представляет собой лиганд глюкокортикоидного рецептора, выбранный из

где R обозначает присоединение к или

[00201] В некоторых вариантах реализации ТВМ представляет собой лиганд рецептора эстрогенов/андрогенов, выбранный из

где R обозначает присоединение к или

[00202] В некоторых вариантах реализации ТВМ представляет собой лиганд DOT1L, выбранный из

, где R обозначает присоединение к

или X представляет собой N или С; и n равен 0-8.

[00203] В некоторых вариантах реализации ТВМ представляет собой лиганд BRAF, выбранный из

где R обозначает присоединение к

или

[00204] В некоторых вариантах реализации ТВМ представляет собой лиганд Ras, выбранный из

где R обозначает присоединение к или

[00205] В некоторых вариантах реализации ТВМ представляет собой лиганд RasG12C, выбранный из

где R обозначает присоединение к

или

[00206] В некоторых вариантах реализации ТВМ представляет собой лиганд Her3, выбранный из

где R обозначает присоединение к

или и R' представляет собой -СН₂СН₃ или -СН=СН₃.

[00207] В некоторых вариантах реализации ТВМ представляет собой лиганд Bcl-2/Bcl-XL, выбранный из

где R обозначает присоединение к

[00208] В некоторых вариантах реализации ТВМ представляет собой лиганд HDAC, выбранный из

, где R обозначает присоединение к

[00209] В некоторых вариантах реализации ТВМ представляет собой лиганд PPAR-γ, выбранный из

, где R обозначает присоединение к

[00210] В некоторых вариантах реализации ТВМ выбран из

присоединен к модифицируемому атому углерода, кислорода, азота или серы.

[00211] В некоторых вариантах реализации ТВМ представляет собой лиганд Abl, KRAS, SHP2, cRAF, МеrТK или PRMT5, которые выбраны из следующих неограничивающих примеров:

Abl

KRAS

SHP2

cRAF

MerTK

и PRMT5

присоединен к модифицируемому атому углерода, кислорода, азота или серы.

[00212] В некоторых вариантах реализации фрагмент ТВМ выбран из фрагментов РТМ, перечисленных в публикации WO 2016/197032, полное содержание которой включено в настоящее описание посредством ссылки. В некоторых вариантах реализации фрагмент ТВМ выбран из таких ингибиторов, которые описаны в WO 2016/197032 в абзацах [00116]-[00173], и указание на фрагмент «Linker» в WO 2016/197032 соответствует группе -L- группа, определенной и описанной в настоящем документе.

[00213] В некоторых вариантах реализации ТВМ представляет собой лиганд KRAS, выбранный из

присоединен к модифицируемому атому углерода, кислорода, азота или серы.

[00214] Иллюстративные соединения согласно настоящему изобретению представлены в таблице 1 ниже.

[00215] В некоторых вариантах реализации способ включает применение соединения, представленного в таблице 1 выше, или его фармацевтически приемлемой соли.

[00216] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложено соединение формулы I, причем указанное соединение не является каким-либо из соединений, представленных в таблице А-1 ниже.

[00217]

[00218] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложено соединение формулы II-A, причем указанное соединение не является каким-либо из соединений, представленных в таблице А-2 ниже.

[00219]

[00220] В некоторых вариантах реализации ТВМ представляет собой одно из соединений, представленных в таблице 2 ниже, где

присоединен к модифицированному атому углерода, кислорода, азота или серы.

[00221]

5. Применения, получение составов и введение

Фармацевтически приемлемые композиции

[00222] Согласно другому варианту реализации настоящего изобретения предложена композиция, содержащая соединение согласно настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемое производное и фармацевтически приемлемый носитель, адъювант или среду. Количество соединения в композиции согласно настоящему изобретению таково, что оно является эффективным для достижения поддающегося измерению связывания CRBN или его мутанта и белка-мишени или его мутанта в биологическом образце или у пациента. В некоторых вариантах реализации композицию согласно настоящему изобретению готовят для введения пациенту, нуждающемуся в такой композиции. В некоторых вариантах реализации композицию согласно настоящему изобретению готовят для перорального введения пациенту.

[00223] Термин «пациент» в настоящем документе означает животное, предпочтительно млекопитающее, и наиболее предпочтительно человека.

[00224] Термин «фармацевтически приемлемый носитель, адъювант или среда» относится к нетоксичным носителю, адъюванту или среде, которые не нарушают фармакологической активности соединения, составы с которым готовят с их помощью.

Фармацевтически приемлемые носители, адъюванты или носители, которые могут быть применены в композиции согласно настоящему изобретению, включают, но не ограничиваются ими, ионообменники, оксид алюминия, стеарат алюминия, лецитин, белки сыворотки, такие как человеческий сывороточный альбумин, буферные вещества, такие как фосфаты, глицин, сорбиновая кислота, сорбат калия, частичные глицериды смеси насыщенных растительных жирных кислот, воду, соли или электролиты, такие как протамина сульфат, гидрофосфат натрия, гидрофосфат калия, хлорид натрия, соли цинка, коллоидный диоксид кремния, трисиликат магния, поливинилпирролидон, вещества на основе целлюлозы, полиэтиленгликоль, натрий карбоксиметилцеллюлозу, полиакрилаты, воски, блок-полимеры полиэтилен-полиоксипропилен, полиэтиленгликоль и ланолин (wool fat).

[00225] «Фармацевтически приемлемое производное» означает любую нетоксичную соль, сложный эфир, соль сложного эфира или или другое производное соединения согласно настоящему изобретению, которые при введении реципиенту способны обеспечивать либо непосредственно, либо опосредованно соединение согласно настоящему изобретению или его активный с точки зрения ингибирования метаболит или его остаток.

[00226] В настоящем документе термин «активный метаболит или его остаток» означает, что метаболит или его остаток также связывается с CRBN или его мутантом или белком-мишенью или его мутантом.

[00227] Композиции согласно настоящему изобретению могут быть введены перорально, парентерально, с помощью спрея для ингаляций, местно, ректально, назально, буккально, вагинально или с помощью имплантируемого резервуара. Термин «парентеральный» в настоящем документе включает подкожную, внутривенную, внутримышечную, внутрисуставную, внутрисиновиальную, интрастернальную, интратекальную, внутрипеченочную, внутриочаговую и внутричерепную инъекцию или инфузию. Предпочтительно композиции применяются перорально, внутрибрюшинно или внутривенно. Стерильные инъекционные формы композиций согласно настоящему изобретению могут представлять собой водную или масляную суспензию. Эти суспензии могут быть получены в соответствии со способами, известными в данной области техники, с применением подходящих диспергирующих или смачивающих агентов и суспендирующих агентов. Стерильный инъекционный препарат также может представлять собой стерильный инъекционный раствор или суспензию в нетоксичном разбавителе или растворителе, приемлемом для парентерального введения, например в виде раствора в 1,3-бутандиоле. К числу приемлемых носителей и растворителей, которые могут быть применены, относятся вода, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, в качестве растворителя или суспендирующей среды обычно применяют стерильные жирные (fixed) масла.

[00228] Для данной цели может быть прменено любое легкое (bland) жирное (fixed) oil, включая синтетические моно- или диглицериды. Жирные кислоты, такие как олеиновая кислота и ее глицеридные производные могут быть применены для получения инъекционных форм, примерами являются натуральные фармацевтически приемлемые масла, такие как оливковое масло или касторовое масло, в частности в их полиоксиэтилированных формах. Эти масляные растворы или суспензий также могут содержать растворитель или диспергирующее вещество на основе длинноцепочечного спирта, такой как карбоксиметилцеллюлоза или аналогичные диспергирующие агенты, которые обычно применяют в составе фармацевтически приемлемых лекарственных форм, включая эмульсии и суспензии. Также для получения составов могут быть применены и другие обычно применяемые поверхностно-активные вещества, такие как Tween-ы, Span-ы и другие эмульгирующие агенты или усилители биодоступности, которые обычно применяют для получения фармацевтически приемлемых твердых, жидких или других лекарственных форм.

[00229] Фармацевтически приемлемые композиции согласно настоящему изобретению могут быть введены перорально в любой приемлемой для перорального введения лекарственной форме, включая, но не ограничиваясь ими, капсулы, таблетки, водные суспензии или растворы. В случае таблеток для перорального применения носители обычно включают лактозу и кукурузный крахмал. Также обычно добавляют смазывающие агенты, такие как стеарат магния. Для перорального введения в форме капсул подходящими для применения разбавителями являются лактоза и сухой кукурузный крахмал. Когда необходимы водные суспензии для перорального применения, активный ингредиент объединяют с эмульгирующими и суспендирующими агентами. При необходимости могут быть добавлены подслащивающие, ароматизирующие или окрашивающие агенты.

[00230] В качестве альтернативы, фармацевтически приемлемые композиции согласно настоящему изобретению могут быть введены в форме суппозиториев для ректального введения. Они могут быть получены путем смешивания агента с не вызывающим раздражения вспомогательным веществом, которое является твердым при комнатной температуре и жидким при температуре в прямой кишке, таким образом, оно будет таять в прямой кишке, высвобождая лекарство. Такие материалы включают масло какао, пчелиный воск и полиэтиленгликоли.

[00231] Фармацевтически приемлемые композиции согласно настоящему изобретению также могут быть введены местно, особенно когда мишень для лечения включает области или органы, легко доступные для местного нанесения, включая заболевания глаз, кожи и нижнего отдела желудочно-кишечного тракта. Подходящие составы для местного нанесения могут быть легко получены для каждой из этих областей или органов.

[00232] Местное нанесение для нижнего отдела желудочно-кишечного тракта может быть произведено с помощью состава, представляющего собой ректальный суппозиторий (см. выше), или с помощью подходящего состава для клизмы. Также могут быть применены местно-трансдермальные пластыри.

[00233] Для местного применения предложенные фармацевтически приемлемые композиции могут быть приготовлены в виде подходящей мази, содержащей активный компонент, суспендированный или растворенный в одном или более носителях. Носители для местного введения соединений согласно настоящему изобретению включают, но не ограничиваются ими, минеральное масло, жидкий петролатум, белый петролатум, пропиленгликоль, полиоксиэтилен, полиоксипропиленовое соединение, эмульгирующий воск и воду. В качестве альтернативы предложенные фармацевтически приемлемые композиции могут быть приготовлены в виде подходящего лосьона или крема, содержащего активные компоненты, суспендированные или растворенные в одном или более фармацевтически приемлемых носителях. Подходящие носители включают, но не ограничиваются ими, минеральное масло, сорбитан моностеарат, полисорбат 60, воск на основании сложных эфиров цетилового спирта, цетеариловый спирт, 2 октилдодеканол, бензиловый спирт и воду.

[00234] Для офтальмологического применения предложенные фармацевтически приемлемые композиции могут быть приготовлены в виде микронизированных суспензий в изотоническом, стерилизованном солевом растворе с отрегулированным рН или в виде растворов в изотоническом, стерилизованном солевом растворе с отрегулированным рН, с или без добавления консерванта, такого как бензилалкония хлорид. В качестве альтернативы, для офтальмологического применения фармацевтические приемлемые композиции могут быть получены в виде мази, такой как вазелин.

[00235] Фармацевтически приемлемые композиции согласно настоящему изобретению также могут быть введены с помощью назального аэрозоля или путем ингаляции. Такие композиции получают согласно методикам, хорошо известным в области получения фармацевтических составов, и могут быть получены в виде растворов в солевом растворе с использованием бензилового спирта или других подходящих консервантов, промоторов абсорбции для повышения биодоступности, фторуглеродов и/или других традиционных солюбилизирующих или диспергирующих агентов.

[00236] Наиболее предпочтительно фармацевтически приемлемые композиции согласно настоящему изобретению получают в виде составов для перорального введения. Такие составы могут быть введены с пищей или без нее. В некоторых вариантах реализации фармацевтически приемлемые композиции согласно настоящему изобретению вводят без пищи. В других вариантах реализации фармацевтически приемлемые композиции согласно настоящему изобретению вводят с пищей.

[00237] Количество соединения согласно настоящему изобретению, которое может быть объединено с переносящими веществами для получения композиции в единой лекарственной форме будет варьироваться в зависимости от хозяина, подвергаемого лечению, и конкретного пути введения. Предпочтительно предложенные композиции должны быть приготовлены таким образом, что пациенту, получающему дозу композиции, может быть введена доза соединения 0,01-100 мг/кг массы тела/сутки.

[00238] Следует также понимать, что конкретная доза и режим лечения для любого конкретного пациента будет зависеть от множества различных факторов, включая активность конкретного применяемого соединения, возраст, массу тела, общее состояние здоровья, пол, диету, время введения, скорость выведения, комбинацию лекарств, мнение лечащего врача и тяжесть конкретного заболевания, подлежащего лечению. Количества соединения согласно настоящему изобретению в композиции также будет зависеть от конкретного соединения в композиции.

Применения соединений и фармацевтически приемлемые композиции

[00239] В настоящем описании раскрыты композиции и способы, которые относятся к удивительному и неожиданному обнаружению того факта, что белок убиквитинлигазы Е3, например цереблон, убиквитинирует белок-мишень, как только белок-мишень становится расположен вблизи него посредством бифункционального или химерного конструкта, который связывается с белком убиквитинлигазы Е3 и белком-мишенью. Соответственно, в настоящем изобретении предложены такие соединения и композиции, содержащие фрагмент, связывающийся с убиквитинлигазой Е3 ("UBM"), соединенный со связывающимся с белком-мишенью фрагментом ("ТВМ"), что обеспечивает убиквитинирование выбранного белка-мишени, которое приводит к деградации белка-мишени с помощью протеасомы.

[00240] Соединения и композиции, описанные в настоящем документе, в целом являются подходящими для применения для модулирования нацеленного убиквитинирования, в частности в отношении различных полипептидов и других белков, которые подвергаются деградации и/или другому ингибированию. В некоторых вариантах реализации белок, ингибируемый с помощью соединений и способов согласно настоящему изобретению включает белки, представленные в абзаце [00181].

[00241] Соединения и композиции, описанные в настоящем документе, обладают широким спектром фармакологической активности, соответствующей деградации/ингибированию полипептидов-мишеней.

[00242] Соответственно, соединения, которые связываются с CRBN, обеспечивают преимущества, особенно те соединения, которые обладают селективностью в отношении лигаз Е3. Такие соединения должны обеспечивать фармакологический ответ, который благоприятным образом обеспечивает лечение одного или более состояний, описанных в настоящем документе, без побочных эффектов, ассоциированных со связыванием с лигазами Е3.

[00243] Несмотря на то, что связывающиеся с CRBN вещества известны в данной области техники, существует неудовлетворенная потребность в предоставлении новых связующих веществ, имеющих более эффективные или предпочтительные фармацевтически релевантные свойства. Например, необходимы соединения с повышенной активностью, селективностью по отношению к другим лигазам Е3 и свойствами ADMET (всасывание, распределение, метаболизм, экскреция и/или токсичность). Таким образом, в некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложены связующие вещества для CRBN, которые демонстрируют селективность по отношению к другим лигазам Е3.

[00244] Активность соединения, применяемого в настоящем изобретении в качестве связующего для CRBN или его мутанта, можно определить in vitro, in vivo или на линии клеток. Анализы in vitro включают анализы, которые позволяют определить последующие функциональные обстоятельства или активность активированного CRBN или его мутанта. Альтернативные анализы in vitro позволяют количественно определить способность соединения связываться с CRBN. Связывание можно определить с помощью радиоактивного мечения соединения перед связыванием, с помощью выделения комплекса соединение/CRBN и определения количества связанной радиоактивной метки. В качестве альтернативы, связывание соединения можно определить путем проведения эксперимента по конкурентному связыванию, где новые соединения инкубируют с CRBN, связанным с известными радиоактивными лигандами. Примеры анализов in vitro и in vivo, подходящих для применения при анализе связующего для CRBN, включают анализы, описанные и раскрытые в источниках Boichenko et al. J. Med. Chem. (2016) 59, 770-774 и Iconomou and Saunders Biochemical Journal (2016) 473, 4083-4101, полное содержание каждого из которых включено в настоящее описание посредством ссылки. Подробные условия для анализа соединений, применяемых в настоящем изобретении в качестве связующего для CRBN или его мутанта, представлены в разделе «Примеры» ниже.

[00245] Термин «убиквитинлигаза» относится к семейству белков, которые ускоряют перенос убиквитина к специфическому субстратному белку, направляя субстратный белок на деградацию. Например, цереблон представляет собой белок убиквитинлигазы ЕЗ, который отдельно или в комбинации с убиквитинконъюгирующим ферментом Е2 обеспечивает присоединение убиквитина к лизину на белке-мишени и далее нацеливает специфические белковые субстраты на деградацию с помощью протеасомы. Таким образом, убиквитинлигаза ЕЗ одна или в комплексе с убиквитинсонъюгирующим ферментом Е2 отвечает за перенос убиквитина к белкам-мишеням. В целом, убиквитинлигаза задействована в полиубиквитинировании, при котором второй убиквитин присоединяется к первому, а третий ко второму и так далее. Полиубиквитинирование помечает белки для деградации с помощью протеасом. Однако существует несколько ситуаций убиквитинирования, которые ограничиваются моноубиквитинированием, при котором убиквитинлигаза добавляет только один убиквитин к молекуле субстрата. Моноубиквитинированные белки не направляются к протеасоме для деградации, а напротив, их место или функция в клетке должны быть изменены, например, благодаря связыванию с другими белками, которые содержат домены, способные связываться с убиквитином. Другим затрудняющим обстоятльством является то, что различные лизины на убиквитине могут быть направлены ЕЗ для образования цепей. Наиболее часто лизин представляет собой Lys48 на цепи убиквитина. Это лизин, который используется для получения полиубиквитина, который распознается протеасомой.

[00246] В настоящем документе термины «лечение», «лечить» и «проведение лечения» относятся к обращению течения, облегчению, задержке возникновения или подавлению прогрессирования заболевания или нарушения (расстройства) или одного или более его симптомов, описанных в настоящем документе. В некоторых вариантах реализации лечение может быть произведено после развития одного или более симптомов. В других вариантах реализации лечение может быть произведено в отсуствие симптомов. Например, лечение может быть произведено индивидууму, у которого предполагается вышеуказанное, до возникновения симптомов (например, в свете истории симптомов и/или в свете генетических или других прогностических факторов). Лечение также может быть продолжено после разрешения симптомов, например, для предотвращения или задержки их возникновения.

[00247] В настоящем описании предложены терапевтические композиции, описанные в настоящем документе, для осуществления деградации интересующих белков для лечения или уменьшения заболевания, например рака. В некоторых других вариантах реализации заболевание представляет собой множественную миелому. Соответственно, в другом аспекте настоящего описания предложен способ убиквитинирования/деградации белка-мишени в клетке. В некоторых вариантах реализации способ включает введение бифункционального соединения, описанного в настоящем документе, включающий, например, UBM и ТВМ, связанные линкерным фрагментом, как описано в настоящем документе, причем указанный UBM связан с ТВМ, и при этом указанный UBM распознает блок пути убиквитина (например, убиквитинлигазу, предпочтительно убиквитинлигазу Е3, такую как, например, цереблон), а ТВМ распознает белок-мишень, в результате деградация белка-мишени будет происходить, когда белок-мишень становится расположен вблизи убиквитинлигазы, что обеспечивает деградационные/ингибирующие эффекты в отношении белка-мишени и регуляцию содержания белка. Регуляция содержания белка, достигаемая настоящим изобретением, обеспечивает лечение болезненного состояния или состояния, которые модулируются посредством белка-мишени путем снижения содержания указанного белка в клетке, например в клетке пациента. В некоторых вариантах реализации способ включает введение эффективного количества соединения, описанного в настоящем документе, необязательно включая фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, носитель, адъювант, другой биологически активный агент или их комбинацию.

[00248] В дополнительных вариантах реализации настоящего описания предложены способы лечения или уменьшения заболевания, нарушения или его симптома у субъекта или пациента, включающий введение нуждающемуся в этом субъекту композиции, содержащей эффективное количество, например терапевтически эффективное количество, соединения, описанного в настоящем документе, или его солевой формы, и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, носитель, адъювант, другой биологически активный агент или их комбинацию, причем указанная композиция является эффективной для лечения или уменьшения заболевания или нарушения или его симптома у субъекта.

[00249] В другом аспекте настоящего описания предложены способы идентификации эффектов деградации интересующих белков в биологической системе с применением соединений согласно настоящему изобретению.

[00250] В другом варианте реализации настоящее изобретение относится к способу лечения пациента-человека, нуждающегося в модулировании болезненного состояния или состояния через белок, при котором деградация указанного белка обеспечит терапевтический эффект для указанного пациента, где указанный способ включает введение нуждающемуся пациенту эффективного количества соединения согласно настоящему изобретению, необязательно в комбинации с другим биологически активным агентом. Болезненное состояние или состояние может представлять собой заболевание, вызванное микробным агентом или другим экзогенным агентом, таким как вирус, бактерия, грибок, простейшие или другие микроорганизмы, или это может быть болезненное состояние, которое вызвано гиперэкспрессией белка, который приводит к болезненному состоянию и/или состоянию.

[00251] Болезненные состояния или состояния, которые можно лечить с применением соединений в соответствии с настоящим изобретением, включают, например, астму, аутоиммунные заболевания, такие как рассеянный склероз, различные виды рака, цилиопатии, волчью пасть, диабет, заболевание сердца, гипертензию, воспалительное заболевание кишечника, задержку умственного развития, расстройство настроения, ожирение, аномалию рефракции, бесплодие, синдром Ангельмана, болезнь Канавана, целиакию, болезнь Шарко-Мари-Тута, кистозный фиброз, мышечную дистрофию Дюшенна, гемохроматоз, гемофилию, синдром Клайнфельтера, нейрофиброматоз, фенилкетонурию, поликистозную болезнь почек, ассоциированную с мутациями в гене PKD1 или в гене PKD2, расположенном на 4 хромосоме, синдром Прадера-Вилли, серповидноклеточную анемию, болезнь Тея-Сакса, синдром Тернера.

[00252] Другие болезненные состояния или состояния, которые можно лечить с помощью соединений в соответствии с настоящим изобретением, включают болезнь Альцгеймера, боковой амиотрофический склероз (болезнь Лу Герига), нервную анорексию, тревожное расстройство, атеросклероз, синдром дефицита внимания и гиперактивности, аутизм, биполярное расстройство, синдром хронической усталости, хроническую обструктивную болезнь легких, болезнь Крона, ишемическую болезнь сердца, деменцию, депрессию, сахарный диабет 1-го типа, сахарный диабет 2-го типа, эпилепсию, синдром Гийена-Барре, синдром раздраженного кишечника, волчанку, метаболический синдром, рассеянный склероз, инфаркт миокарда, ожирение, обсессивно-компульсивное расстройство, паническое расстройство, болезнь Паркинсона, псориаз, ревматоидный артрит, саркоидоз, шизофрению, инсульт, облитерирующий тромбангиит, синдром Туретта, васкулит.

[00253] Другие дополнительные болезненные состояния или состояния, которые можно лечить с помощью соединений в соответствии с настоящим изобретением, включают ацерулоплазминемию, ахондрогенез II типа, ахондроплазию, акроцефалию, болезнь Гоше 2 типа, острую перемежающуюся порфирию, болезнь Канавана, аденоматозный полипоз толстой кишки, дефицит дегидратазы аминолевулиновой кислоты (АЛК-дегидратазы), дефицит аденилосукцинатлиазы, адреногенитальный синдром, адренолейкодистрофию, порфирию, обусловленную дефицитом АЛК-дегидратазы, дефицит АЛК-дегидратазы, алкаптонурию, болезнь Александера, алкаптонурический охроноз, дефицит альфа-1-антитрипсина, ингибитора альфа-1-протеиназы, эмфизему, боковой амиотрофический склероз, синдром Альстрема, болезнь Александера, несовершенный амелогенез, дефицит АЛК-дегидратазы, болезнь Андерсона-Фабри, синдром нечувствительности к андрогенам, анемию, диффузную ангиокератому туловища, ангиоматоз сетчатки (болезнь Гиппеля-Линдау), синдром Апера, арахнодактилию (синдром Марфана), синдром Стиклера, врожденную множественную артрохалазию (синдром Элерса-Данло, тип артрохалазия), атаксию-телеангиэктазию, синдром Ретта, первичную легочную гипертензию, болезнь Сандхоффа, нейрофиброматоз II типа, синдром Бира-Стивенсона с нарушениями кожи типа «cutis gyrata», семейную средиземноморскую лихорадку, синдром Бенджамина, бета-талассемию, двусторонний акустический нейрофиброматоз (нейрофиброматоз II типа), тромбофилию, обусловленную лейденовской мутацией фактора V, синдром Блоха-Сульцбергера (синдром недержания пигмента), синдром Блума, Х-сцепленную сидеробластную анемию, синдром Бонневи-Ульриха (синдром Тернера), болезнь Бурневилля (туберозный склероз), прионное заболевание, синдром Бирта-Хогга-Дюбе, болезнь «хрустального человека» (несовершенный остеогенез), синдром широкого большого пальца кистей и стоп (синдром Рубинштейна-Тейби), бронзовый диабет/пигментный цирроз (гемохроматоз), бульбарную спинномозговую мышечную атрофию (болезнь Кеннеди), синдром Бюргера-Грютца (дефицит липопротеинлипазы), хроническую гранулематозную болезнь (ХГБ), кампомелическую дисплазию, дефицит биотинидазы, кардиомиопатию (синдром Нунан), синдром кошачьего крика, ВОСП (врожденное отсутствие семявыносящего протока), кардиофациальный синдром Кайлера (ВДОСП), ВЭП (врожденную эритропоэтическую порфирию), кистозный фиброз, врожденный гипотиреоз, синдром хондродистрофии (ахондроплазию), отоспондиломегаэпифизарную дисплазию, синдром Леша-Найхана, галактоземию, синдром Элерса-Данло, танатофорную дисплазию, синдром Коффина-Лоури, синдром Коккейна, семейный аденоматозный полипоз, врожденную эритропоэтическую порфирию, врожденный порок сердца, метгемоглобинемию/врожденную метгемоглобинемию, ахондроплазию, Х-сцепленную сидеробластную анемию, заболевание соединительной ткани, синдром конотрункальной аномалии лица, анемию Кули (бета-талассемию), болезнь накопления меди (болезнь Вильсона), болезнь переноса меди (болезнь Менкеса), наследственную копропорфирию, синдром Каудена, черепно-лицевой дизостоз (синдром Крузона), болезнь болезнь Крейтцфельдта-Якоба (прионное заболевание), синдром Коккейна, синдром Каудена, синдром Куршманна-Баттена-Штейнерта (миотоническую дистрофию), синдром Бира-Стивенсона с нарушениями кожи типа «cutis gyrata», первичную гипероксалурию, спондилометаэпифизарную дисплазию (тип Страдвика), мышечную дистрофию, типы Дюшенна и Беккера (МДДБ), синдром Ушера, дегенеративные заболевания нервов, включая синдром де Груши и синдром Дежерина-Сотта, нарушения развития, дистальную спинальную мышечную атрофию, тип V, синдром нечувствительности к андрогенам, глобоидно-клеточную лейкодистрофию (болезнь Краббе), синдром Ди Джорджи, дефицит рецептора дигидротестостерона, синдром нечувствительности к андрогенам, синдром Дауна, карликовость, эритропоэтическую протопорфирию, дефицит 5-аминолевулинатсинтазы в клетках эритроидного (erythroid) ряда, эритропоэтическую порфирию, эритропоэтическую протопорфирию, эритропоэтическую уропорфирию, атаксию Фридрейха, семейный пароксизмальный полисерозит, позднюю кожную порфирию, семейную невропатию, характеризующуюся чувствительностью нервов к сдавлению, первичную легочную гипертензию (ПЛГ), фиброзно-кистозную болезнь поджелудочной железы, синдром ломкой Х-хромосомы, галактоземию, генетические нарушения головного мозга, гигантоклеточный гепатит (гемохроматоз новорожденных), синдром Гренблада-Страндберга (эластическую псевдоксантому), болезнь Гюнтера (врожденную эритропоэтическую порфирию), гемохроматоз, синдром Халлгрена, серповидно-клеточную анемию, гемофилию, гепатоэритропоэтическую порфирию (ГЭП), болезнь Гиппеля-Линдау (болезнь фон Гиппеля-Линдау), болезнь Хантингтона, синдром преждевременного старения Хатчинсона-Гилфорда (прогерию), гиперандрогению, гипохондроплазию, гипохромную анемию, нарушения иммунной системы, включая Х-сцепленный тяжелый комбинированный иммунодефицит, синдром Инсли-Эстли, синдром Джексона-Вейсса, синдром Жубера, синдром Леша-Найхана, синдром Джексона-Вейсса, заболевания почек, включая гипероксалурию, синдром Клайнфельтера, дисплазию Книста, лакунарную деменцию, ахондрогенез Лангера-Салдино, атаксию-телеангиэктазию, синдром Линча, дефицит лизилгидроксилазы, болезнь Мачадо-Джозефа, нарушения обмена веществ, включая дисплазию Книста, синдром Марфана, нарушения движения, синдром Моуат-Вильсона, кистозный фиброз, синдром Мюнке, множественный нейрофиброматоз, синдром Нэнси-Инсли, хондродисплазию Нэнси-Суини, болезнь Ниманна-Пика, синдром Ноака (синдром Пфайффера), болезнь Ослера-Вебера-Рандю, синдром Пейтца-Егерса, поликистозную болезнь почек, полиостотическую фиброзную дисплазию (синдром Мак-Кьюна-Олбрайта), синдром Пейтца-Егерса, синдром Прадера-Лабхарта-Вилли, гемохроматоз, синдром первичной гиперурикемии (синдром Леша-Найхана), первичную легочную гипертензию, первичную старческую дегенеративную деменцию, прионное заболевание, прогерию (синдром преждевременного старения Хатчинсона-Гилфорда), прогрессирующую хорею, хроническую наследственную форму (Хантингтона) (болезнь Хантингтона), прогрессирующую мышечную атрофию, спинальную мышечную атрофию, пропионовую ацидемию, протопорфирию, проксимальную миотоническую дистрофию, легочную артериальную гипертензию, ЭПК (эластическую псевдоксантому), РБ (ретинобластому), болезнь Реклингхаузена (нейрофиброматоз I типа), рецидивирующий полисерозит, поражения сетчатки, ретинобластому, синдром Ретта, наследуемый по рецессивному типу семейный боковой амиотрофический склероз (RFALS) 3 типа, синдром Рикера, синдром Райли-Дея, синдром Русси-Леви, тяжелую ахондроплазию с задержкой развития и акантокератодермией (SADDAN), синдром Ли-Фраумени, синдром развития сарком, рака молочной железы, лейкоза и рака надпочечников (SBLA), туберозный склероз, старческую деменцию по типу болезни Альцгеймера (SDAT), врожденную SED (врожденную спондилоэпифизарную дисплазию), SED Страдвика (спондилометаэпифизарную дисплазию, тип Страдвика), SEDc (врожденную спондилоэпифизарную дисплазию), SEMD, тип Страдвика (спондилометаэпифизарную дисплазию, тип Страдвика), синдром Шпринтцена, нарушения пигментации кожи, синдром Смита-Лемли-Опица, южноафриканскую генетическую порфирию (пеструю порфирию), инфантильный наследственный нарастающий спастический паралич, речевые и коммуникативные расстройства, сфинголипидоз, болезнь Тея-Сакса, спиноцеребеллярную атаксию, синдром Стиклера, инсульт, синдром нечувствительности к андрогенам, дефицит тетрагидробиоптерина, бета-талассемию, заболевание щитовидной железы, томакулярную невропатию (наследственную невропатию со склонностью к параличам от сдавления нервов), синдром Тричера-Коллинза, синдром трисомии X (синдром тройной Х-хромосомы), трисомию 21 (синдром Дауна), трисомию X, синдром Гиппеля-Линдау (болезнь Гиппеля-Линдау), нарушение зрения и слепоту (синдром Альстрема), болезнь Вролика, синдром Ваарденбурга, синдром Варбурга-Шо-Фледелиуса, синдром Вайссенбахера-Цваймюллера, синдром Вольфа-Хиршхорна, периодическую болезнь Вольфа, синдром Вайссенбахера-Цваймюллера и пигментную ксеродерму, среди прочих. [00254] Термин «новообразование» или «рак» во всем тексте настоящего описания относится к патологическому процессу, который приводит к образованию и росту ракового или злокачественного новообразования, то есть аномальной ткани, которая растет посредством пролиферации клеток, часто быстрее, чем нормальная ткань, и продолжает расти после того, как стимулы, инициировавшие новый рост, исчезают.

Злокачественные новообразования характеризуются частичным или полным отсутствием структурной организации и функциональной координации с нормальной тканью и в большинстве случаев проникают в окружающие ткани, метастазируют в несколько областей организма и способны рецидивировать после попытки удаления и вызывать смерть пациента при отсутствии надлежащего лечения. В настоящем документе термин «новообразование» применяется для описания всех раковых болезненных состояний и объединяет или охватывает патологический процесс, связанный со злокачественными гематогенными, асцитными и твердыми опухолями. Типичные виды рака, которые можно лечить с применением соединений согласно настощему изобретению либо отдельно, либо в комбинации с по меньшей мере одним дополнительным противораковым агентом, включают плоскоклеточный рак, базальноклеточный рак, аденокарциному, гепатоцеллюлярные карциномы и почечно-клеточные карциномы, рак мочевого пузыря, кишечника, молочной железы, шейки матки, толстой кишки, пищевода, головы, почки, печени, легкого, шеи, яичника, поджелудочной железы, предстательной железы и желудка; лейкозы; доброкачественные и злокачественные лимфомы, в частности, лимфому Беркитта и неходжкинскую лимфому; доброкачественные и злокачественные меланомы; миелопролиферативные заболевания; саркомы, включая саркому Юинга, гемангиосаркому, саркому Капоши, липосаркому, миосаркому, периферическую нейроэпителиому, синовиальную саркому, глиомы, астроцитомы, олигодендроглиомы, эпендимомы, глиобластомы, нейробластомы, ганглионевромы, ганглиоглиомы, медуллобластомы, опухоли клеток шишковидной железы, менингиомы, менингеальные саркомы, нейрофибромы и шванномы; рак кишечника, рак молочной железы, рак предстательной железы, рак шейки матки, рак матки, рак легкого, рак яичника, рак яичка, рак щитовидной железы, астроцитому, рак пищевода, рак поджелудочной железы, рак желудка, рак печени, рак толстой кишки, меланому; карциносаркому, болезнь Ходжкина, опухоль Вильмса и тератокарциномы. Дополнительные виды рака, которые можно лечить с применением соединений в соответствии с настоящим изобретением, включают, например, Т-клеточный острый лимфобластный лейкоз (Т-ОЛЛ), Т-клеточную лимфобластную лимфому (Т-ЛЛ), периферическую Т-клеточную лимфому, Т-клеточный лейкоз взрослых, пре-В-ОЛЛ, пре-В-лимфомы, крупноклеточную В-клеточную лимфому, лимфому Беркитта, В-клеточный ОЛЛ, положительный по филадельфийской хромосоме ОЛЛ и положительный по филадельфийской хромосоме хронический миелоидный лейкоз (ХМЛ).

[00255] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложен способ лечения одного или более нарушений, причем указанные нарушения выбраны из аутоиммунных нарушений, воспалительных нарушений, пролиферативных нарушений, эндокринных нарушений, неврологических нарушений и нарушений, связанных с трансплантацией, причем указанный способ включает введение нуждающемуся в этом пациенту фармацевтической композиции, содержащей эффективное количество соединения согласно настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли.

[00256] В некоторых вариантах реализации соединения согласно настоящему изобретению индуцируют убиквитинирование и деградацию белка-мишени,

Контроль уровня белка

[00257] В настоящем описании также предложены способы контроля содержания белка в клетке. Они основаны на применении соединений, описанных в настоящем документе, которые, как известно, взаимодействуют с конкретным белком-мишенью таким образом, что деградация белка-мишени in vivo обеспечивает контроль количества белка в биологической системе, предпочтительно с конкретным терапевтическим эффектом.

[00258] Кроме того, согласно настощему изобретению предложено применение соединения, соответствующего приведенным в настоящем документе определениям, или его фармацевтически приемлемой соли, или его гидрата, или сольвата для получения лекарственного средства для лечения аутоиммунного нарушения, воспалительного нарушения или пролиферативного нарушения или нарушения, обычно возникающего в связи с проведением трансплантации.

Комбинированная терапия

[00259] В зависимости от конкретного состояния или заболевания, подлежащего лечению, дополнительные терапевтические агенты, которые обычно вводят для лечения этого состояния, могут быть введены в комбинации с соединениями и композициями согласно настоящему изобретению. В настоящем документе дополнительные терапевтические агенты, которые обычно вводят для лечения конкретного заболевания или состояния, известны как «подходящие для заболевания или состояния, которое лечат».

[00260] В некоторых вариантах реализации предложенную комбинацию или ее композицию вводят в комбинации с другим терапевтическим агентом.

[00261] Примеры агентов, с которыми также могут быть получены комбинации согласно настоящему изобретению, включают, без ограничения: лекарственные средства для лечения болезни Альцгеймера, такие как Aricept^® и Excelon^®; лекарственные средства для лечения ВИЧ, такие как ритонавир; лекарственные средства для лечения болезни Паркинсона, такие как леводопа/карбидопа, энтакапон, ропинирол, прамипексол, бромокриптин, перголид, тригексифенидил и амантадин; агенты для лечения рассеянного склероза (PC), такие как бета-интерферон (например, Avonex^® и Rebif^®), Copaxone^® и митоксантрон; лекарственные средства для лечения астмы, такие как альбутерол и Singulair^®; агенты для лечения шизофрении, такие как Зипрекса (Zyprexa^®), Риспердал, Сероквель (Seroquel^®) и галоперидол; противовоспалительные агенты, такие как кортикостероиды, блокаторы фактора некроза опухоли (ФНО), антагонисты рецептора интерлейкина-1 (ИЛ-1), азатиоприн, циклофосфамид и сульфасалазин; иммуномодулирующие и иммуносупрессорные агенты, такие как циклоспорин, такролимус, рапамицин, микофенолата мофетил, интерфероны, кортикостероиды, циклофосфамид, азатиоприн и сульфасалазин; нейротрофические факторы, такие как ингибиторы ацетилхолинэстеразы, ингибиторы моноаминоксидазы (МАО), интерфероны, антиконвульсанты, блокаторы ионных каналов, рилузол и противопаркинсонические агенты; агенты для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, такие как бета-блокаторы, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), диуретики, нитраты, блокаторы кальциевых каналов и статины; агенты для лечения заболеваний печени, такие как кортикостероиды, холестирамин, интерфероны и противовирусные агенты; агенты для лечения заболеваний крови, такие как кортикостероиды, противолейкозные агенты и факторы роста; агенты, которые увеличивают или улучшают фармакокинетические параметры, такие как ингибиторы цитохрома Р450 (то есть ингибиторы метаболического распада) и ингибиторы CYP3A4 (например, кетоконазол и ритонавир), и агенты для лечения иммунодефицитных состояний, такие как гамма-глобулин.

[00262] В некоторых вариантах реализации комбинированные лекарственные средства согласно настоящему изобретению или их фармацевтически приемлемую композицию вводят в комбинации с моноклональным антителом или лекарственным средством на основе миРНК.

[00263] Указанные дополнительные агенты могут быть введены отдельно от предложенной комбинированной терапии, в виде части схемы с многократным дозированием. В качестве альтернативы, эти агенты могут представлять собой часть единой лекарственной формы, будучи смешанными с соединением согласно настоящему изобретению в единую композицию. При введении в виде части схемы с многократным дозированием эти два активных агента могут быть введены одновременно, последовательно или в течение промежутка времени друг относительно друга, обычно в течение пяти часов друг относительно друга.

[00264] В настоящем документе термины «комбинация», «комбинированный» и родственные им термины относятся к одновременному или последовательному введению терапевтических агентов в соответствии с настоящим изобретением. Например, комбинация согласно настоящему изобретению может быть введена с другим терапевтическим агентом одновременно или последовательно в отдельных единичных лекарственных формах или вместе в единой лекарственной форме.

[00265] Количество дополнительного терапевтического агента, присутствующего в композициях согласно настоящему изобретению, не будет превышать количество, которое обычно вводят в композицию, содержащую этот терапевтический агент в качестве единственного активного агента. Предпочтительно количество дополнительного терапевтического агента в композициях, раскрытых в настоящем документе, будет составлять от примерно 50% до 100% от количества, которое обычно присутствует в композиции, содержащей этот агент в качестве единственного терапевтически активного агента.

[00266] В одном варианте реализации настоящего изобретения предложена композиция, содержащая соединение формулы I, формулы I', формулы I'', формулы II-А, формулы II'-А, формулы II''-А, формулы II-В, формулы II'-В или формулы II''-В и один или более дополнительных терапевтических агентов. Терапевтический агент может быть введен вместе с соединением формулы I, формулы I', формулы I'', формулы II-А, формулы II'-А, формулы II''-А, формулы II-В, формулы II'-В или формулы II''-В, или может быть введен до или после введения соединения формулы I, формулы I', формулы I'', формулы II-А, формулы II'-А, формулы II''-А, формулы II-В, формулы II'-В или формулы II''-В. Подходящие терапевтические агенты описаны ниже более подробно. В некоторых вариантах реализации соединение формулы I, формулы I', формулы I'', формулы II-А, формулы II'-А, формулы II''-А, формулы II-В, формулы II'-В или формулы II''-В может быть введено за 5 минут, 10 минут, 15 минут, 30 минут, 1 час, 2 часа, 3 часа, 4 часа, 5 часов, 6 часов, 7 часов, 8 часов, 9 часов, 10 часов, 11 часов, 12 часов, 13 часов, 14 часов, 15 часов, 16 часов, 17 часов или 18 часов до введения терапевтического агента. В других вариантах реализации соединение формулы I, формулы I', формулы I'', формулы II-А, формулы II'-А, формулы II'-А, формулы II-В, формулы II'-В или формулы II'-В может быть введено через 5 минут, 10 минут, 15 минут, 30 минут, 1 час, 2 часа, 3 часа, 4 часа, 5 часов, 6 часов, 7 часов, 8 часов, 9 часов, 10 часов, 11 часов, 12 часов, 13 часов, 14 часов, 15 часов, 16 часов, 17 часов или 18 часов после введения терапевтического агента.

[00267] В другом варианте реализации настоящего изобретения предложен способ лечения воспалительного заболевания, нарушения или состояния путем введения нуждающемуся в этом пациенту соединения формулы I, формулы I', формулы I'', формулы II-А, формулы II'-А, формулы II''-А, формулы II-В, формулы II'-В или формулы II''-В и одного или более дополнительных терапевтических агентов. Такие дополнительные терапевтические агенты могут представлять собой низкомолекулярные соединения или рекомбинантные биологические агенты и включают, например, ацетаминофен, нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (НПВС), такие как аспирин, ибупрофен, напроксен, этодолак (Lodine^®) и целекоксиб, колхицин (Colcrys^®), кортикостероиды, такие как преднизон, преднизолон, метилпреднизолон, гидрокортизон и тому подобное, пробенецид, аллопуринол, фебуксостат (Uloric^®), сульфасалазин (Azulfidine^®), противомалярийные средства, такие как гидроксихлорохин (Plaquenil^®) и хлорохин (Aralen^®), метотрексат (Rheumatrex^®), соли золота, такие как ауротиоглюкоза (Solganal^®), ауротиомалат (Myochrysine^®) и ауранофин (Ridaura^®), D-пеницилламин (Depen^® или Cuprimine^®), азатиоприн (Imuran^®), циклофосфамид (Cytoxan^®), хлорамбуцил (Leukeran^®), циклоспорин (Sandimmune^®), лефлуномид (Arava^®) и «анти-ФНО»-агенты, такие как этанерцепт (Enbrel^®), инфликсимаб (Remicade^®), голимумаб (Simponi^®), цертолизумаб пэгол (Cimzia^®) и адалимумаб (Humira^®), «анти-ИЛ-1»-агенты, такие как анакинра (Kineret^®) и рилонацепт (Arcalyst^®), канакинумаб (Ilaris^®), ингибиторы Янус-киназ (анти-Jak), такие как тофацитиниб, антитела, такие как ритуксимаб (Rituxan^®), «анти-Т-клеточные» агенты, такие как абатацепт (Orencia^®), «анти-ИЛ-6»-агенты, такие как тоцилизумаб (Actemra^®), диклофенак, кортизон, гиалуроновая кислота (Synvisc^® или Hyalgan^®), моноклональные антитела, такие как танезумаб, антикоагулянты, такие как гепарин (Calcinparine^® или Liquaemin^®) и варфарин (Coumadin^®), противодиарейные средства, такие как дифеноксилат (Lomotil^®) и лоперамид (Imodium^®), агенты, связывающие желчные кислоты, такие как холестирамин, алосетрон (Lotronex^®), лубипростон (Amitiza^®), слабительные средства, такие как гидроокись магния, полиэтиленгликоль (MiraLax^®), Dulcolax^®, Correctol^® и Senokot^®, антихолинергические средства или спазмолитические средства, такие как дицикломин (Bentyl^®), Singulair^®, агонисты бета2-адренергических рецепторов, такие как альбутерол (Ventolin^® HFA, Proventil^® HFA), левальбутерол (Хорепех^®), метапротеренол (Alupent^®), пирбутерола ацетат (Maxair^®), тербуталина сульфат (Brethaire^®), сальметерола ксинафоат (Serevent^®) и формотерол (Foradil^®), антихолинергические агенты, такие как ипратропия бромид (Atrovent^®) и тиотропий (Spiriva^®), ингаляционные кортикостероиды, такие как беклометазона дипропионат (Beclovent^®, Qvar^® и Vanceril^®), триамцинолона ацетонид (Azmacort^®), мометазон (Asthmanex^®), будесонид (Pulmocort^®), и флунизолид (Aerobid^®), Afviar^®, Symbicort^®, Dulera^®, кромогликат натрия (hital^®), метилксантины, такие как теофиллин (Theo-Dur^®, Theolair^®, Slo-bid^®, Uniphyl^®, Theo-24^®) и аминофиллин, антитела IgE, такие как омализумаб (Xolair^®), нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы, такие как зидовудин (Retrovir^®), абакавир (Ziagen^®), абакавир/ламивудин (Epzicom^®), абакавир/ламивудин/зидовудин (Trizivir^®), диданозин (Videx^®), эмтрицитабин (Emtriva^®), ламивудин (Epivir^®), ламивудин/зидовудин (Combivir^®), ставудин (Zerit^®) и зальцитабин (Hivid^®), ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы, такие как делавирдин (Rescriptor^®), эфавиренз (Sustiva^®), невирапин (Viramune^®) и этравирин (Intelence^®), нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы, такие как тенофовир (Viread^®), ингибиторы протеазы, такие как ампренавир (Agenerase^®), атазанавир (Reyataz^®), дарунавир (Prezista^®), фосампренавир (Lexiva^®), индинавир (Crixivan^®), лопинавир и ритонавир (Kaletra^®), нелфинавир (Viracept^®), ритонавир (Norvir^®), саквинавир (Fortovase^® или Invirase^®) и типранавир (Aptivus^®), ингибиторы слияния, такие как энфувиртид (Fuzeon^®) и маравирок (Selzentry^®), ингибиторы интегразы, такие как ралтегравир (Isentress^®), доксорубицин (Hydrodaunorubicin^®), винкристин (Oncovin^®), бортезомиб (Velcade^®) и дексаметазон (Decadron^®) в комбинации с леналидомидом (Revlimid^®), или любую их комбинацию (комбинации).

[00268] В другом варианте реализации настоящего изобретения предложен способ лечения ревматоидного артрита, включающий введение нуждающемуся в этом пациенту соединения формулы I, формулы I', формулы I'', формулы II-А, формулы II'-А, формулы II''-А, формулы II-В, формулы II'-В или формулы II''-В и одного или более дополнительных терапевтических агентов, выбранных из нестероидных противовоспалительных лекарственных средств (НПВС), таких как аспирин, ибупрофен, напроксен, этодолак (Lodine^®) и целекоксиб, кортикостероидов, таких как преднизон, преднизолон, метилпреднизолон, гидрокортизон и тому подобное, сульфасалазина (Azulfidine^®), противомалярийных средств, таких как гидроксихлорохин (Plaquenil^®) и хлорохин (Aralen^®), метотрексата (Rheumatrex^®), солей золота, таких как ауротиоглюкоза (Solganal^®), ауротиомалат (Myochrysine^®) и ауранофин (Ridaura^®), D-пеницилламина (Depen^® или Cuprimine^®), азатиоприна (Imuran^®), циклофосфамида (Cytoxan^®), хлорамбуцила (Leukeran^®), циклоспорина (Sandimmune^®), лефлуномида (Arava^®) и «анти-ФНО»-агентов, таких как этанерцепт (Enbrel^®), инфликсимаб (Remicade^®), голимумаб (Simponi^®), цертолизумаб пэгол (Cimzia^®) и адалимумаб (Humira^®), «анти-ИЛ-1»-агентов, таких как анакинра (Kineret^®) и рилонацепт (Arcalyst^®), антител, таких как ритуксимаб (Rituxan^®), «анти-Т-клеточных» агентов, такие как абатацепт (Orencia^®) и «анти-ИЛ-6»-агентов, таких как тоцилизумаб (Actemra^®).

[00269] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложен способ лечения остеоартрита, включающий введение нуждающемуся в этом пациенту соединения формулы I, формулы I', формулы I'', формулы II-А, формулы II'-А, формулы II''-А, формулы II-В, формулы II'-В или формулы II''-В и одного или более дополнительных терапевтических агентов, выбранных из ацетаминофена, нестероидных противовоспалительных лекарственных средств (НПВС), таких как аспирин, ибупрофен, напроксен, этодолак (Lodine^®) и целекоксиб, диклофенак, кортизона, гиалуроновой кислоты (Synvisc^® или Hyalgan^®) и моноклональных антител, таких как танезумаб.

[00270] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложен способ лечения системной красной волчанки, включающий введение нуждающемуся в этом пациенту соединения формулы I, формулы I', формулы I'', формулы II-А, формулы II'-А, формулы II''-А, формулы II-В, формулы II'-В или формулы II''-В и одного или более дополнительных терапевтических агентов, выбранных из ацетаминофена, нестероидных противовоспалительных лекарственных средств (НПВС), таких как аспирин, ибупрофен, напроксен, этодолак (Lodine^®) и целекоксиб, кортикостероидов, таких как преднизон, преднизолон, метилпреднизолон, гидрокортизон и тому подобное, противомалярийных средств, таких как гидроксихлорохин (Plaquenil^®) и хлорохин (Aralen^®), циклофосфамида (Cytoxan^®), метотрексата (Rheumatrex^®), азатиоприна (Imuran^®) и антикоагулянтов, таких как гепарин (Calcinparine^® или Liquaemin^®) и варфарин (Coumadin^®).

[00271] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложен способ лечения болезни Крона, язвенного колита или воспалительного заболевания кишечника, включающий введение нуждающемуся в этом пациенту соединения формулы I, формулы I', формулы I'', формулы II-А, формулы II'-А, формулы II''-А, формулы II-В, формулы II'-В или формулы II''-В и одного или более дополнительных терапевтических агентов, выбранных из месаламина (Asacol^®) сульфасалазина (Azulfidine^®), противодиарейных средств, таких как дифеноксилат (Lomotil^®) и лоперамид (Imodium^®), агентов, связывающих желчные кислоты, таких как холестирамин, алосетрон (Lotronex^®), лубипростон (Amitiza^®), слабительных средств, таких как гидроокись магния, полиэтиленгликоль (MiraLax^®), Dulcolax^®, Correctol^® и Senokot^® и антихолинергических средств или спазмолитических средств, таких как дицикломин (Bentyl^®), лекарственных средств, блокирующих ФНО, стероидов и антибиотиков, таких как Флагил (Flagyl^®) или ципрофлоксацин.

[00272] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложен способ лечения астмы, включающий введение нуждающемуся в этом пациенту соединения формулы I, формулы I', формулы I'', формулы II-А, формулы II'-А, формулы II''-А, формулы II-В, формулы II'-В или формулы II''-В и одного или более дополнительных терапевтических агентов, выбранных из Singulair^®, агонистов бета2-адренергических рецепторов, таких как альбутерол (Ventolin^® HFA, Proventil^® HFA), левальбутерол (Хорепех^®), метапротеренол (Alupent^®), пирбутерола ацетат (Maxair^®), тербуталина сульфат (Brethaire^®), сальметерола ксинафоат (Serevent^®) и формотерол (Foradil^®), антихолинергических агентов, такие как ипратропия бромид (Atrovent®) и тиотропий (Spiriva^®), ингаляционных кортикостероидов, таких как преднизон, преднизолон, беклометазона дипропионат (Beclovent^®, Qvar^® и Vanceril®), триамцинолона ацетонид (Azmacort®), мометазон (Asthmanex®), будесонид (Pulmocort^®), флунизолид (Aerobid^®), Afviar^®, Symbicort^® и Dulera^®, кромогликата натрия (Intal^®), метилксантинов, таких как теофиллин (Theo-Dur^®, Theolair^®, Slo-bid^®, Uniphyl^®, Theo-24^®) и аминофиллин, и антител IgE, таких как омализумаб (Xolair^®).

[00273] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложен способ лечения ХОБЛ, включающий введение нуждающемуся в этом пациенту соединения формулы I, формулы I', формулы I'', формулы II-А, формулы II'-А, формулы II''-А, формулы II-В, формулы II'-В или формулы II''-В и одного или более дополнительных терапевтических агентов, выбранных из агонистов бета2-адренергических рецепторов, таких как альбутерол (Ventolin^® HFA, Proventil^® HFA), левальбутерол (Хорепех^®), метапротеренол (Alupent^®), пирбутерола ацетат (Maxair^®), тербуталина сульфат (Brethaire^®), сальметерола ксинафоат (Serevent^®) и формотерол (Foradil^®), антихолинергических агентов, таких как ипратропия бромид (Atrovent^®) и тиотропий (Spiriva^®), метилксантинов, таких как теофиллин (Theo-Dur^®, Theolair^®, Slo-bid^®, Uniphyl^®, Theo-24^®) и аминофиллин, ингаляционных кортикостероидов, такие как преднизон, преднизолон, беклометазона дипропионат (Beclovent^®, Qvar^® и Vanceril^®), триамцинолона ацетонид (Azmacort^®), мометазон (Asthmanex^®), будесонид (Pulmocort^®), флунизолид (Aerobid^®), Afviar^®, Symbicort^® и Dulera^®.

[00274] В другом варианте реализации настоящего изобретения предложен способ лечения злокачественного заболевания кроветворной системы, включающий введение нуждающемуся в этом пациенту соединения формулы I, формулы I', формулы I'', формулы II-А, формулы II'-А, формулы II''-А, формулы II-В, формулы II'-В или формулы II''-В и одного или более дополнительных терапевтических агентов, выбранных из ритуксимаба (Rituxan^®), циклофосфамида (Cytoxan^®), доксорубицина (Hydrodaunorubicin^®), винкристина (Oncovin^®), преднизона, ингибитора сигнального пути hedgehog, ингибитора ВТК, ингибитора JAK/pan-JAK (селективного/неселективного ингибитора Янус-киназ), ингибитора PI3K, ингибитора SYK и их комбинаций.

[00275] В другом варианте реализации настоящего изобретения предложен способ лечения твердой опухоли, включающий введение нуждающемуся в этом пациенту соединения формулы I, формулы I', формулы I'', формулы II-A, формулы II'-А, формулы II''-А, формулы II-В, формулы II'-В или формулы II''-В и одного или более дополнительных терапевтических агентов, выбранных из ритуксимаба (Rituxan^®), циклофосфамида (Cytoxan^®), доксорубицина (Hydrodaunorubic in^®), винкристина (Oncovin^®), преднизона, ингибитора сигнального пути hedgehog, ингибитора ВТК, ингибитора JAK/pan-JAK, ингибитора PI3K, ингибитора SYK и их комбинаций.

[00276] В другом варианте реализации настоящего изобретения предложен способ лечения злокачественного заболевания кроветворной системы, включающий введение нуждающемуся в этом пациенту соединения формулы I, формулы I', формулы I'', формулы II-А, формулы II'-А, формулы II''-А, формулы II-В, формулы II'-В или формулы II''-В и ингибитора сигнального пути hedgehog (Hh). В некоторых вариантах реализации злокачественное заболевание кроветворной системы представляет собой ДКВЛ (Ramirez et al "Denning causative factors contributing in the activation of hedgehog signaling in diffuse large B-cell lymphoma" Leuk. Res. (2012), опубликовано онлайн 17 июля, полное содержание указанной статьи включено в настоящее описание посредством ссылки).

[00277] В другом варианте реализации настоящего изобретения предложен способ лечения диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомы (ДКВЛ), включающий введение нуждающемуся в этом пациенту соединения формулы I, формулы I', формулы I'', формулы II-А, формулы II'-А, формулы II''-А, формулы II-В, формулы II'-В или формулы II''-В и одного или более дополнительных терапевтических агентов, выбранных из ритуксимаба (Rituxan^®), циклофосфамида (Cytoxan^®), доксорубицина (Hydrodaunorubicin^®), винкристина (Oncovin^®), преднизона, ингибитора сигнального пути hedgehog и их комбинаций.

[00278] В другом варианте реализации настоящего изобретения предложен способ лечения множественной миеломы, включающий введение нуждающемуся в этом пациенту соединения формулы I, формулы I', формулы I'', формулы II-А, формулы II'-А, формулы II''-А, формулы II-В, формулы II'-В или формулы II''-В и одного или более дополнительных терапевтических агентов, выбранных из бортезомиба (Velcade^®), дексаметазона (Decadron^®), ингибитора сигнального пути hedgehog, ингибитора ВТК, ингибитора JAK/pan-JAK, ингибитора TYK2, ингибитора PI3K, ингибитора SYK в комбинации с леналидомидом (Revlimid^®).

[00279] В другом варианте реализации настоящего изобретения предложен способ лечения или уменьшения тяжести заболевания, включающий введение нуждающемуся в этом пациенту соединения формулы I, формулы I', формулы I'', формулы II-А, формулы II'-А, формулы II''-А, формулы II-В, формулы II'-В или формулы II''-В и ингибитора ВТК, причем указанное заболевание выбрано из воспалительного заболевания кишечника, артрита, системной красной волчанки (СКВ), васкулита, идиопатической тромбоцитопенической пурпуры (ИТП), ревматоидного артрита, псориатического артрита, остеоартрита, болезни Стилла, ювенильного артрита, диабета, тяжелой псевдопаралитической миастении, тиреоидита Хашимото, тиреоидита Орда (атрофической формы аутоиммунного тиреоидита), болезни Грейвса, аутоиммунного тиреоидита, синдрома Шегрена, рассеянного склероза, системного склероза, нейроборрелиоза Лайма, синдрома Гийена-Барре, острого диссеминированного энцефаломиелита, болезни Аддисона, синдрома опсоклонус-миоклонус, анкилозирующего спондилеза, антифосфолипидного синдрома, апластической анемии, аутоиммунного гепатита, аутоиммунного гастрита, пернициозной анемии, целиакии, синдрома Гудпасчера, идиопатической тромбоцитопенической пурпуры, неврита зрительного нерва, склеродермии, первичного билиарного цирроза, синдрома Рейтера, артериита Такаясу, височного артериита, аутоиммунной гемолитической анемии с синдромом тепловых агглютининов, гранулематоза Вегенера, псориаза, универсальной алопеции, болезни Бехчета, хронической усталости, вегетативной дистонии, мембранозной гломерулонефропатии, эндометриоза, интерстициального цистита, обыкновенной пузырчатки, буллезной пузырчатки, нейромиотонии, склеродермии, вульводинии, гиперпролиферативного заболевания, отторжения трансплантированных органов или тканей, синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИД, также известного как ВИЧ), диабета 1 типа, реакции «трансплантат против хозяина», трансплантации, трансфузии, анафилаксии, аллергий (например, аллергий на пыльцу растений, латекс, лекарственные средства, продукты питания, яды насекомых, шерсть животных, перхоть животных, пылевых клещей или каликс таракана), гиперчувствительности I типа, аллергического конъюнктивита, аллергического ринита и атопического дерматита, астмы, аппендицита, атопического дерматита, астмы, аллергии, блефарита, бронхиолита, бронхита, бурсита, цервицита, холангита, холецистита, хронического отторжения трансплантата, колита, конъюнктивита, болезни Крона, цистита, дакриоаденита, дерматита, дерматомиозита, энцефалита, эндокардита, эндометрита, энтерита, энтероколита, эпикондилита, эпидидимита, фасциита, фиброзита, гастрита, гастроэнтерита, пурпуры Геноха-Шенлейна, гепатита, гнойного гидраденита, IgA-нефропатии, интерстициальной болезни легких, ларингита, мастита, менингита, миелита, миокардита, миозита, нефрита, оофорита, орхита, остеита, отита, панкреатита, паротита, перикардита, перитонита, фарингита, плеврита, флебита, пневмонита, пневмонии, полимиозита, проктита, простатита, пиелонефрита, ринита, сальпингита, синусита, стоматита, синовита, тендинита, тонзиллита, язвенного колита, увеита, вагинита, васкулита или вульвита, В-клеточного пролиферативного нарушения, например, диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомы, фолликулярной лимфомы, хронической лимфоцитарной лимфомы, хронического лимфоцитарного лейкоза, острого лимфоцитарного лейкоза, В-клеточного пролимфоцитарного лейкоза, лимфоплазмоцитарной лимфомы/макроглобулинемии Вальденстрема, лимфомы маргинальной зоны селезенки, множественной миеломы (также известной как плазмоклеточная миелома), неходжкинской лимфомы, лимфомы Ходжкина, плазмоцитомы, экстранодальной В-клеточной лимфомы маргинальной зоны, нодальной В-клеточной лимфомы маргинальной зоны, мантийноклеточной лимфомы, крупноклеточной В-клеточной лимфомы средостения (тимуса), внутрисосудистой крупноклеточной В-клеточной лимфомы, первичной выпотной лимфомы, лимфомы/лейкоза Беркитта или лимфоматоидного гранулематоза, рака молочной железы, рака предстательной железы или тучноклеточного рака (например, мастоцитомы, тучноклеточного лейкоза, тучноклеточной саркомы, системного мастоцитоза), рака костей, колоректального рака, рака поджелудочной железы, заболеваний костей и суставов, включая, без ограничения, ревматоидный артрит, серонегативные спондилоартропатии (включая анкилозирующий спондилит, псориатический артрит и болезнь Рейтера), болезни Бехчета, синдрома Шегрена, системного склероза, остеопороза, рака костей, костных метастазов, тромбоэмболического нарушения (например, инфаркта миокарда, стенокардии, реокклюзии после ангиопластики, рестеноза после ангиопластики, реокклюзии после аортокоронарного шунтирования, рестеноза после аортокоронарного шунтирования, инсульта, транзиторной ишемии, окклюзионного поражения периферических артерий, легочной эмболии, тромбоза глубоких вен), воспалительного заболевания органов таза, уретрита, солнечного ожога кожи, синусита, пневмонита, энцефалита, менингита, миокардита, нефрита, остеомиелита, миозита, гепатита, гастрита, энтерита, дерматита, гингивита, аппендицита, панкреатита, холецистита, агаммаглобулинемии, псориаза, аллергии, болезни Крона, синдрома раздраженного кишечника, язвенного колита, болезни Шегрена, отторжения трансплантата ткани, сверхострого отторжения трансплантированных органов, астмы, аллергического ринита, хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), аутоиммунной полигландулярной болезни (также известной как аутоимунный полигландулярный синдром), аутоиммунной алопеции, пернициозной анемии, гломерулонефрита, дерматомиозита, рассеянного склероза, склеродермии, васкулита, аутоиммунных гемолитических и тромбоцитопенических состояний, синдрома Гудпасчера, атеросклероза, болезни Аддисона, болезни Паркинсона, болезни Альцгеймера, диабета, септического шока, системной красной волчанки (СКВ), ревматоидного артрита, псориатического артрита, ювенильного артрита, остеоартрита, хронической идиопатической тромбоцитопенической пурпуры, макроглобулинемии Вальденстрема, тяжелой псевдопаралитической миастении, тиреоидита Хашимото, атопического дерматита, дегенеративного заболевания суставов, витилиго, аутоиммунного гипопитуитаризма, синдрома Гийена-Барре, болезни Бехчета, склеродермии, грибовидного микоза, острых воспалительных реакций (таких как острый респираторный дистресс-синдром и повреждение вследствие ишемии/реперфузии) и болезни Грейвса.

[00280] В другом варианте реализации настоящего изобретения предложен способ лечения или уменьшения тяжести заболевания, включающий введение нуждающемуся в этом пациенту соединения формулы I, формулы I', формулы I'', формулы II-А, формулы II'-А, формулы II''-А, формулы II-В, формулы II'-В или формулы II''-В и ингибитора PI3K, причем указанное заболевание выбрано из рака, нейродегенеративного нарушения, ангиогенного нарушения, вирусного заболевания, аутоиммунного заболевания, воспалительного нарушения, гормонального заболевания, состояний, ассоциированных с трансплантацией органов, иммунодефицитных состояний, деструктивного поражения костей, пролиферативного нарушения, инфекционного заболевания, состояния, ассоциированного с гибелью клеток, тромбин-индуцированной агрегации тромбоцитов, хронического миелогенного лейкоза (ХМЛ), хронического лимфоцитарного лейкоза (ХЛЛ), заболевания печени, патологических иммунных состояний, сопровождающихся активацией Т-клеток, сердечно-сосудистого нарушения и нарушения, связанного с ЦНС.

[00281] В другом варианте реализации настоящего изобретения предложен способ лечения или уменьшения тяжести заболевания, включающий введение нуждающемуся в этом пациенту соединения формулы I, формулы I', формулы I'', формулы II-А, формулы II'-А, формулы II''-А, формулы II-В, формулы II'-В или формулы II''-В и ингибитор PI3K, причем указанное заболевание выбрано из доброкачественной или злокачественной опухоли, карциномы или твердой опухоли головного мозга, почки (например, почечно-клеточной карциномы (ПКК)), печени, надпочечника, мочевого пузыря, молочной железы, желудка, опухолей желудочно-кишечного тракта, яичников, толстой кишки, прямой кишки, предстательной железы, поджелудочной железы, легкого, влагалища, эндометрия, шейки матки, яичка, мочеполового тракта, пищевода, гортани, кожи, костей или щитовидной железы, саркомы, глиобластом, нейробластом, множественной миеломы или рака желудочно-кишечного тракта, в частности, рака толстой кишки или колоректальной аденомы, или опухоли шеи и головы, эпидермальной гиперпролиферации, псориаза, гиперплазии предстательной железы, новообразования, новообразования эпителиального характера, аденомы, аденокарциномы, кератоакантомы, эпидермоидной карциномы, крупноклеточной карциномы, немелкоклеточной карциномы легкого, лимфом (включая, например, неходжкинскую лимфому (НХЛ) и лимфому Ходжкина (также называемую болезнью Ходжкина)), карциномы молочной железы, фолликулярной карциномы, недифференцированной карциномы, семиномы, меланомы или лейкоза, заболеваний, включающих синдром Каудена, болезнь Лермитта-Дудоса и синдром Баннайана-Зонана, или заболеваний, сопровождающихся аномальной активацией сигнального пути PI3K/PKB, астмы любого типа или генеза, включая как эндогенную (неаллергическую) астму, так и экзогенную (аллергическую) астму, легкую астму, умеренную астму, тяжелую астму, бронхиальную астму, астму физического напряжения, профессиональную астму и астму, вызываемую бактериальной инфекцией, острого повреждения легких (ОПЛ), респираторного дистресс-синдрома взрослых (РДСВ)/острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС), хронической обструктивной болезни легких или дыхательных путей (ХОБЛ или ХОБДП), включая связанные с ней хронический бронхит или одышку, эмфизему, а также обострение гиперреактивности дыхательных путей вследствие другой лекарственной терапии, в частности другой ингаляционной лекарственной терапии, бронхита любого типа или генеза, включающего, но не ограничивающегося ими, острый, арахидический, катаральный, крупозный, хронический или гнойный туберкулезный бронхит, пневмокониоза (воспалительного, как правило, профессионального заболевания легких, часто сопровождающегося обструкцией дыхательных путей, хронической или острой, и вызываемого повторным вдыханием пыли) любого типа или генеза, включая, например, алюминоз, антракоз, асбестоз, халикоз, птилоз, сидероз, силикоз, табакоз и биссиноз, синдрома Леффлера, формы эозинофильной пневмонии, заражения паразитами (в частности, многоклеточными) (включая тропическую эозинофилию), бронхолегочного аспергиллеза, нодозного полиартериита (включая синдром Чарга-Стросса), эозинофильной гранулемы и связанных с эозинофилией нарушений, поражающих дыхательные пути и вызываемых реакцией на лекарственные средства, псориаза, контактного дерматита, атопического дерматита, очаговой алопеции, многоформной эритемы, герпетиформного дерматита, склеродермии, витилиго, аллергического васкулита, крапивницы, буллезной пузырчатки, красной волчанки, пузырчатки, приобретенного буллезного эпидермолиза, конъюнктивита, сухого кератоконъюнктивита и весеннего конъюнктивита, заболеваний, поражающих нос, включая аллергический ринит, и воспалительного заболевания, в развитии которого участвуют аутоиммунные реакции или которое имеет аутоиммунный компонент или этиологию, включая аутоиммунные нарушения со стороны кроветворной системы (например, гемолитическую анемию, апластическую анемию, истинную эритроцитарную аплазию и идиопатическую тромбоцитопению), системную красную волчанку, ревматоидный артрит, полихондрит, склеродермию, гранулематоз Вегенера, дерматомиозита, хронического активного гепатита, тяжелой псевдопаралитической миастении, синдрома Стивенса-Джонсона, идиопатического спру, аутоиммунного воспалительного заболевания кишечника (например, язвенного колита и болезни Крона), эндокринной офтальмопатии, болезни Грейвса, саркоидоза, альвеолита, хронического гиперчувствительного пневмонита, рассеянного склероза, первичного билиарного цирроза, увеита (переднего и заднего), сухого кератоконъюнктивита и весеннего кератоконъюнктивита, интерстициального фиброза легких, псориатического артрита и гломерулонефрита (с нефротическим синдромом и без него, например, включая идиопатический нефротический синдром или нефропатию с минимальными изменениями), рестеноза, кардиомегалии, атеросклероза, инфаркта миокарда, ишемического инсульта и застойной сердечной недостаточности, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, бокового амиотрофического склероза, болезни Хантингтона и церебральной ишемии и нейродегенеративного заболевания, вызванного травматическим повреждением, нейротоксическим действием глутамата и гипоксией.

[00282] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложен способ лечения или уменьшения тяжести заболевания, включающий введение нуждающемуся в этом пациенту соединения формулы I, формулы I', формулы I'', формулы II-А, формулы II'-А, формулы II''-А, формулы II-В, формулы II'-В или формулы II''-В и ингибитора Bcl-2, причем указанное заболевание представляет собой воспалительное нарушение, аутоиммунное нарушение, пролиферативное нарушение, эндокринное нарушение, неврологическое нарушение или нарушение, связанное с проведением трансплантации. В некоторых вариантах реализации нарушение представляет собой пролиферативное нарушение, волчанку или волчаночный нефрит. В некоторых вариантах реализации пролиферативное нарушение представляет собой хронический лимфоцитарный лейкоз, диффузную крупноклеточную В-клеточную лимфому, болезнь Ходжкина, мелкоклеточный рак легкого, немелкоклеточный рак легкого, миелодиспластический синдром, лимфому, новообразование кроветворной системы или твердую опухоль.

[00283] Соединения и композиции в соответствии со способом согласно настоящему изобретению могут быть введены в любом количестве и с помощью любого пути введения, эффективных для лечения или уменьшения тяжести аутоиммунного нарушения, воспалительного нарушения, пролиферативного нарушения, эндокринного нарушения, неврологического нарушения или нарушения, связанного с проведением трансплантации. Точное необходимое количество будет варьировать от субъекта к субъекту в зависимости от вида, возраста и общего состояния субъекта, тяжести инфекции, конкретного агента, способа его введения и тому подобного. Соединения согласно настоящему изобретению предпочтительно получают в виде единичной лекарственной формы для простоты введения и однородности дозировки. В настоящем документе выражение «единичная лекарственная форма» относится к физически дискретной единице агента, подходящего для нуждающегося в лечении пациента. Однако следует понимать, что суммарные суточные дозы соединений и композиций согласно настоящему изобретению будут определены лечащим врачом в рамках обоснованного медицинского решения. Конкретный эффективный уровень дозы для любого конкретного пациента или организма будет зависеть от множества факторов, включая нарушение, которое лечат, и степень тяжести этого нарушения; активность конкретного применяемого соединения; конкретную применяемую композицию; возраст, массу тела, общее состояние здоровья, пол и рацион пациента; время введения, путь введения и скорость выведения конкретного применяемого соединения; продолжительность лечения; лекарственные средства, используемые в комбинации или одновременно с конкретным применяемым соединением, и подобные факторы, хорошо известные в области медицины. Термин «пациент» в настоящем документе означает животное, предпочтительно млекопитающее и наиболее предпочтительно человека.

[00284] Фармацевтически приемлемые композиции согласно настоящему изобретению могут быть введены человеку и другим животным перорально, ректально, парентерально, интрацистернально, внутривагинально, внутрибрюшинно, местно (например, с помощью порошков, мазей или капель), буккально, в виде перорального или назального спрея или тому подобное, в зависимости от тяжести инфекции, которую лечат. В некоторых вариантах реализации соединения согласно настоящему изобретению могут быть введены перорально или парентерально в дозах, составляющих от примерно 0,01 мг/кг до примерно 50 мг/кг и предпочтительно от примерно 1 мг/кг до примерно 25 мг/кг массы тела субъекта в сутки, один или более раз в сутки, для получения желаемого терапевтического эффекта.

[00285] Жидкие лекарственные формы для перорального введения включают, но не ограничиваются ими, фармацевтически приемлемые эмульсии, микроэмульсии, растворы, суспензии, сиропы и эликсиры. Помимо активных соединений жидкие лекарственные формы могут содержать инертные разбавители, обычно применяемые в данной области техники, такие как, например, вода или другие растворители, солюбилизирующие агенты и эмульгаторы, такие как этиловый спирт, изопропиловый спирт, этилкарбонат, этилацетат, бензиловый спирт, бензилбензоат, пропиленгликоль, 1,3-бутиленгликоль, диметилформамид, масла (в частности, хлопковое, арахисовое, кукурузное, зародышевое, оливковое, касторовое и кунжутное масла), глицерин, тетрагидрофурфуриловый спирт, полиэтиленгликоли и сложные эфиры жирных кислот и сорбитана и их смеси. Кроме инертных разбавителей композиции для перорального введения также могут содержать адъюванты, такие как смачивающие агенты, эмульгирующие и суспендирующие агенты, подсластители, ароматизаторы и отдушки.

[00286] Инъекционные препараты, например стерильные инъекционные водные или масляные суспензии, могут быть приготовлены в соответствии с известным уровнем техники с применением подходящих диспергирующих или смачивающих агентов и суспендирующих агентов. Стерильный инъекционный препарат также может представлять собой стерильный инъекционный раствор, суспензию или эмульсию в нетоксичном парентерально приемлемом разбавителе или растворителе, например раствор в 1,3-бутандиоле. Среди приемлемых сред и растворителей, которые могут применяться, присутствуют вода, раствор Рингера, представленный в Фармакопее США (U.S.Р.), и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, в качестве растворителя или суспендирующей среды обычно применяют стерильные нелетучие масла. Для этой цели можно применять любое мягкое нелетучее масло, включая синтетические моно-или диглицериды. Кроме того, для приготовления инъекционных препаратов применяют жирные кислоты, такие как олеиновая кислота.

[00287] Инъекционные составы можно стерилизовать, например, путем фильтрования через фильтр, задерживающий бактерии, или путем введения стерилизующих агентов в форме стерильных твердых композиций, которые можно растворять или диспергировать в стерильной воде или другой стерильной инъекционной среде перед применением.

[00288] Для продления эффекта соединения согласно настоящему изобретению часто желательно замедлить всасывание соединения при подкожной или внутримышечной инъекции. Это можно обеспечить путем использования жидкой суспензии кристаллического или аморфного материала с малой растворимостью в воде. Скорость всасывания соединения, таким образом, зависит от скорости его растворения, которая, в свою очередь, может зависеть от размера кристалла и кристаллической формы. В качестве альтернативы, отсроченное всасывание вводимой парентерально формы соединения обеспечивают путем растворения или суспендирования соединения в масляной среде. Инъекционные депо-формы получают путем формирования микрокапсульных матриц соединения в биоразлагаемых полимерах, таких как полилактид-полигликолид. В зависимости от соотношения количеств соединения и полимера и природы конкретного используемого полимера можно контролировать скорость высвобождения соединения. Примеры других биоразлагаемых полимеров включают поли(ортоэфиры) и поли(ангидриды). Инъекционные депо-составы также получают путем заключения соединения в липосомы или микроэмульсии, которые являются совместимыми с тканями организма.

[00289] Композиции для ректального или вагинального введения предпочтительно представляют собой суппозитории, которые могут быть получены путем смешивания соединений согласно настоящему изобретению с подходящими нераздражающими впомогательными веществами или носителями, такими как масло какао, полиэтиленгликоль или воск для суппозиториев, которые являются твердыми при температуре окружающей среды, но жидкими при температуре тела и, следовательно, размягчаются в прямой кишке или полости влагалища с высвобождением активного соединения.

[00290] Твердые лекарственные формы для перорального введения включают капсулы, таблетки, пилюли, порошки и гранулы. В таких твердых лекарственных формах активное соединение смешивают с по меньшей мере одним инертным фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом или носителем, таким как цитрат натрия или дикальцийфосфат, и/или а) наполнителями или веществами, увеличивающими объем, такими как крахмалы, лактоза, сахароза, глюкоза, маннит и кремниевая кислота, b) связующими веществами, такими как, например, карбоксиметилцеллюлоза, альгинаты, желатин, поливинилпирролидинон, сахароза и камедь, с) увлажнителями, такими как глицерин, d) дезинтегрирующими агентами, такими как агар-агар, карбонат кальция, картофельный или тапиоковый крахмал, альгиновая кислота, некоторые силикаты и карбонат натрия, е) агентами, замедляющими растворение, такими как парафин, f) ускорителями всасывания, такими как четвертичные аммониевые соединения, g) смачивающими агентами, такими как, например, цетиловый спирт и моностеарат глицерина, h) абсорбентами, такими как каолин и бентонитовая глина и i) смазывающими веществами, такими как тальк, стеарат кальция, стеарат магния, твердые полиэтиленгликоли, лаурилсульфат натрия и их смеси. В случае капсул, таблеток и пилюль лекарственная форма также может содержать буферные агенты.

[00291] Твердые композиции аналогичного типа также могут применяться в качестве наполнителей в мягких и твердых желатиновых капсулах с использованием таких наполнителей как лактоза или молочный сахар, а также высокомолекулярные полиэтиленгликоли и тому подобное. Твердые лекарственные формы таблеток, драже, капсул, пилюль и гранул могут быть получены с покрытиями и оболочками, такими как энтеросолюбильные покрытия и другие покрытия, хорошо известные в области получения фармацевтических составов. Они могут необязательно содержать матирующие агенты и также могут иметь такой состав, что они высвобождают исключительно или предпочтительно активный ингредиент(ы) в определенной части кишечного тракта, необязательно, с отсрочкой. Примеры заключающих композиций, которые могут применяться, включают полимерные вещества и воски. Твердые композиции подобного типа также могут применяться в качестве наполнителей в мягких и твердых желатиновых капсулах с использованием таких наполнителей как лактоза или молочный сахар, а также высокомолекулярные полиэтиленгликоли и тому подобное.

[00292] Активные соединения также могут находиться в форме микрокапсул с одним или более наполнителями, как указано выше. Твердые лекарственные формы таблеток, драже, капсул, пилюль и гранул могут быть получены с покрытиями и оболочками, такими как энтеросолюбильные покрытия, покрытия, регулирующие высвобождение, и другими покрытиями, хорошо известными в области получения фармацевтических составов. В таких твердых лекарственных формах активное соединение может быть смешано по меньшей мере с одним инертным разбавителем, таким как сахароза, лактоза или крахмал. Такие лекарственные формы также могут содержать, как это принято в практике, дополнительные вещества, отличные от инертных разбавителей, например смазывающие вещества для таблетирования и другие вспомогательные вещества для таблетирования, такие как стеарат магния и микрокристаллическая целлюлоза. В случае капсул, таблеток и пилюль лекарственные формы также могут содержать буферные агенты. Они могут необязательно содержать матирующие агенты и также могут иметь такой состав, что они высвобождают исключительно или предпочтительно активный ингредиент(ы) в определенной части кишечного тракта, необязательно, с отсрочкой. Примеры заключающих композиций, которые могут применяться, включают полимерные вещества и воски.

[00293] Лекарственные формы для местного или трансдермального введения соединения согласно настоящему изобретению включают мази, пасты, кремы, лосьоны, гели, порошки, растворы, спреи, ингалянты или пластыри. Активный компонент смешивают в стерильных условиях с фармацевтически приемлемым носителем и любыми необходимыми консервантами или буферами, которые могут потребоваться. Состав для внутриглазного введения, ушные капли и глазные капли также включены в объем настоящего изобретения. Кроме того, настоящее изобретение предусматривает применение трансдермальных пластырей, которые имеют дополнительное преимущество, заключающееся в обеспечении контролируемой доставки соединения в организм. Такие лекарственные формы могут быть получены путем растворения или диспергирования соединения в подходящей среде. Усилители всасывания также могут применяться для увеличения потока соединения через кожу. Скорость можно контролировать либо путем обеспечения мембраны, регулирующей скорость, либо путем диспергирования соединения в полимерной матрице или геле.

[00294] Согласно одному варианту реализации настоящее изобретение относится к способу модулирования активности CRBN в биологическом образце, включающему стадию приведения в контакт указанного биологического образца с соединением согласно настоящему изобретению или композицией, содержащей указанное соединение.

[00295] В соответствии с другим вариантом реализации настоящее изобретение относится к способу связывания CRBN или его мутантного варианта, активности в биологическом образце, включающему стадию приведения в контакт указанного биологического образца с соединением согласно настоящему изобретению или композицией, содержащей указанное соединение.

[00296] В настоящем документе термин «биологический образец» включает, без ограничения, клеточные культуры или их экстракты; биопсийный материал, полученный от млекопитающего, или его экстракты; и кровь, слюну, мочу, кал, семенную жидкость, слезы или другие жидкости организма или их экстракты.

[00297] Активность связывания CRBN (или его мутантного варианта) в биологическом образце подходит для множества целей, которые известны специалисту в данной области техники. Примеры таких целей включают, но не ограничиваются ими, хранение биологических образцов и биологические анализы.

[00298] Другой вариант реализации настоящего изобретения относится к способу модулирования активности CRBN у пациента, включающему стадию введения указанному пациенту соединения согласно настоящему изобретению или композиции, содержащей указанное соединение.

[00299] В соответствии с другим вариантом реализации настоящее изобретение относится к способу модулирования активности CRBN или его мутантного варианта у пациента, включающему стадию введения указанному пациенту соединения согласно настоящему изобретению или композиции, содержащей указанное соединение. В соответствии с некоторыми вариантами реализации настоящее изобретение относится к способу обратимого или необратимого модулирования активности одного или более CRBN или его мутантных вариантов у пациента, включающему стадию введения указанному пациенту соединения согласно настоящему изобретению или композиции, содержащей указанное соединение. В других вариантах реализации настоящего изобретения предложен способ лечения нарушения, опосредуемого CRBN или его мутантным вариантом, у пациента, нуждающегося в этом, включающий стадию введения указанному пациенту соединения согласно настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой композиции, такие нарушения подробно описаны в настоящем документе.

[00300] В зависимости от конкретного состояния или заболевания, подлежащего лечению, дополнительные терапевтические агенты, которые обычно вводят для лечения этого состояния, также могут присутствовать в композициях согласно настоящему изобретению. В настоящем документе дополнительные терапевтические агенты, которые обычно вводят для лечения конкретного заболевания или состояния, известны как «подходящие для заболевания или состояния, которое лечат».

[00301] Соединение согласно настоящему изобретению также может применяться для получения преимущества в комбинации с другими терапевтическими соединениями. В некоторых вариантах реализации другие терапевтические соединения представляют собой антипролиферативные соединения. Такие антипролиферативные соединения включают, но не ограничиваются ими, ингибиторы ароматазы; антиэстрогены; ингибиторы топоизомеразы I; ингибиторы топоизомеразы II; соединения, обладающие активностью в отношении микротрубочек; алкилирующие соединения; ингибиторы гистондеацетилазы; соединения, которые индуцируют процессы дифференцировки клеток; ингибиторы циклооксигеназы; ингибиторы ММР; ингибиторы mTOR; противоопухолевые антиметаболиты; соединения платины; соединения, нацеленные на/уменьшающие активность протеинкиназы или липидкиназы, и другие антиангиогенные соединения; соединения, которые нацелены на, уменьшают или ингибируют активность протеинфосфатазы или липидфосфатазы; агонисты гонадорелина; антиандрогены; ингибиторы метионинаминопептидазы; ингибиторы матриксной металлопротеиназы; бисфосфонаты; модификаторы биологического ответа; антипролиферативные антитела; ингибиторы гепараназы; ингибиторы онкогенных изоформ Ras; ингибиторы теломеразы; ингибиторы протеасом; соединения, применяемые при лечении злокачественных заболеваний кроветворной системы; соединения, которые нацелены на, уменьшают или ингибируют активность Flt-3; ингибиторы Hsp90, такие как 17-AAG (17-аллиламиногелданамицин, NSC330507), 17-DMAG (17-диметиламиноэтиламино-17-деметоксигелданамицин, NSC707545), IPI-504, CNF1010, CNF2024, CNF1010 от Conforma Therapeutics; темозоломид (Темодал^®); ингибиторы белка веретена деления кинезина, такие как SB715992 или SB743921 от GlaxoSmithKline, или пентамидин/хлорпромазин от CombinatoRx; ингибиторы MEK, такие как ARRY142886 от Array BioPharma, AZD6244 от AstraZeneca, PD181461 от Pfizer и лейковорин. В настоящем документе термин «ингибитор ароматазы» относится к соединению, которое ингибирует выработку эстрогенов, например превращение субстратов андростендиона и тестостерона в эстрон и эстрадиол, соответственно. Указанный термин включает, но не ограничивается ими, стероиды, в частности атаместан, экземестан и форместан и, в частности, нестероидные соединения, в частности аминоглутетимид, роглетимид, пиридоглутетимид, трилостан, тестолактон, кетоконазол, ворозол, фадрозол, анастрозол и летрозол. Экземестан представлен на рынке под торговым названием Aromasin™. Форместан представлен на рынке под торговым названием Lentaron™. Фадрозол представлен на рынке под торговым названием Afema™. Анастрозол представлен на рынке под торговым названием Arimidex™. Летрозол представлен на рынке под торговыми названиями Femara™ или Femar™. Аминоглютетимид представлен на рынке под торговым названием Orimeten™. Комбинация согласно настоящему изобретению, содержащая химиотерапевтический агент, который представляет собой ингибитор ароматазы, подходит, в частности, для лечения гормон-рецептор-положительных опухолей, таких как опухоли молочной железы.

[00302] В настоящем документе термин «антиэстроген» относится к соединению, которое противодействует эффекту эстрогенов на уровне рецепторов эстрогенов. Указанный термин включает, но не ограничивается ими, тамоксифен, фулвестрант, ралоксифен и гидрохлорид ралоксифена. Тамоксифен представлен на рынке под торговым названием Nolvadex™. Гидрохлорид ралоксифена представлен на рынке под торговым названием Evista™. Фулвестрант доступен для введения под торговым названием Faslodex™. Комбинация согласно настоящему изобретению, содержащая химиотерапевтический агент, который представляет собой антиэстроген, является особенно подходящей для применения для лечения эстроген-рецептор-положительных опухолей, таких как опухоли молочной железы.

[00303] В настоящем документе термин «антиандроген» относится к любому веществу, которое способно ингибировать биологические эффекты андрогенных гормонов, и включает, но не ограничивается им, бикалутамид (Casodex™). В настоящем документе термин «агонист гонадорелина» включает, но не ограничивается ими, абареликс, гозерелин и гозерелина ацетат. Гозерелин доступен для введения под торговым названием Zoladex™.

[00304] В настоящем документе термин «ингибитор топоизомеразы I» включает, но не ограничивается ими, топотекан, гиматекан, иринотекан, камптотецин и его аналоги, 9-нитрокамптотецин и макромолекулярный конъюгат камптотецина PNU-166148. Иринотекан доступен для введения, например, в форме, в которой он представлен на рынке, например, под торговой маркой Camptosar™. Топотекан представлен на рынке под торговым названием Hycamptin™.

[00305] В настоящем документе термин «ингибитор топоизомеразы II» включает, но не ограничивается ими, антрациклины, такие как доксорубицин (включая липосомный состав, такой как Caelyx™), даунорубицин, эпирубицин, идарубицин и неморубицин, антрахиноны, митоксантрон и лозоксантрон и подофиллотоксины этопозид и тенипозид. Этопозид представлен на рынке под торговым названием Etopophos™. Тенипозид представлен на рынке под торговым названием VM 26-Bristol. Доксорубицин представлен на рынке под торговым названием Acriblastin™ или Adriamycin™. Эпирубицин представлен на рынке под торговым названием Farmorubicin™. Идарубицин представлен на рынке под торговым названием Zavedos™. Митоксантрон представлен на рынке под торговым названием Novantron.

[00306] Термин «агент, обладающий активностью в отношении микротрубочек» относится к соединениям, стабилизирующим микротрубочки, дестабилизирующим микротрубочки, и ингибиторам полимеризации микротрубочек, включающим, но не ограничивающимся ими, таксаны, такие как паклитаксел и доцетаксел; алкалоиды барвинка, такие как винбластин или винбластина сульфат, винкристин или винкристина сульфат и винорелбин; дискодермолиды; колхицин и эпотилоны и их производные. Паклитаксел представлен на рынке под торговым названием Taxol™. Доцетаксел представлен на рынке под торговой названием Taxotere™. Винбластина сульфат представлен на рынке под торговым названием Vinblastin R.P™. Винкристина сульфат представлен на рынке под торговым названием Farmistin™.

[00307] В настоящем документе термин «алкилирующий агент» включает, но не ограничивается ими, циклофосфамид, ифосфамид, мелфалан или нитрозомочевину (BCNU или Gliadel). Циклофосфамид представлен на рынке под торговым названием Cyclostin™. Ифосфамид представлен на рынке под торговым названием Holoxan™.

[00308] Термин «ингибиторы гистондеацетилазы» или «ингибиторы HDAC» относится к соединениям, которые ингибируют гистондеацетилазу и которые обладают антипролиферативной активностью. Они включают, но не ограничиваются перечисленным, субероиланилидгидроксамовую кислоту (SAHA).

[00309] Термин «противоопухолевый антиметаболит» включает, но не ограничивается ими, 5-фторурацил или 5-ФУ, капецитабин, гемцитабин, соединения, деметилирующие ДНК, такие как 5-азацитидин и децитабин, метотрексат и эдатрексат и антагонисты фолиевой кислоты, такие как как пеметрексед. Капецитабин представлен на рынке под торговым названием Xeloda™. Гемцитабин представлен на рынке под торговым названием Gemzar™.

[00310] В настоящем документе термин «соединение платины» включает, но не ограничивается ими, карбоплатин, цисплатин, цисплатин и оксалиплатин. Карбоплатин доступен для введения, например, в форме, в которой он представлен на рынке, например, под торговой маркой Carboplat™. Оксалиплатин доступен для введения, например, в форме, в которой он представлен на рынке, например, под торговой маркой Элоксатин™.

[00311] В настоящем документе термин «соединения, нацеленные на/уменьшающие активность протеинкиназы или липидкиназы; или активность протеинфосфатазы или липидфосфатазы; или другие антиангиогенные соединения», включает, но не ограничивается ими, ингибиторы протеинтирозинкиназы и/или серин- и/или треонинкиназы или ингибиторы липидкиназы, такие как а) соединения, нацеленные на, уменьшающие или ингибирующие активность рецепторов тромбоцитарного фактора роста (PDGFR), такие как соединения, которые нацелены на, уменьшают или ингибируют активность PDGFR, в частности, соединения, которые ингибируют рецептор ТРФ, такие как производное N-фенил-2-пиримидинамина, такое как иматиниб, SU101, SU6668 и GFB-111; b) соединения, нацеленные на, уменьшающие или ингибирующие активность рецепторов фактора роста фибробластов (FGFR); с) соединения, нацеленные на, уменьшающие или ингибирующие активность рецептора I инсулиноподобного фактора роста (IGF-IR), такие как соединения, которые нацелены на, уменьшают или ингибируют активность IGF-IR, в частности, соединения, которые ингибируют киназную активность рецептора I ИФР, или антитела, которые нацелены на внеклеточный домен рецептора I ИФР или его факторы роста; d) соединения, нацеленные на, уменьшающие или ингибирующие активность представителей семейства Trk-рецепторных тирозинкиназ, или ингибиторы эфрина В4; е) соединения, нацеленные на, уменьшающие или ингибирующие активность представителей семейства AxI-рецепторных тирозинкиназ; f) соединения, нацеленные на, уменьшающие или ингибирующие активность Ret-рецепторной тирозинкиназы; g) соединения, нацеленные на, уменьшающие или ингибирующие активность рецепторной тирозинкиназы Kit/SCFR, такие как иматиниб; h) соединения, нацеленные на, уменьшающие или ингибирующие активность рецепторных тирозинкиназ C-kit, которые являются частью семейства PDGFR, такие как соединения, которые нацелены на, уменьшают или ингибируют активность представителей семейства рецепторных тирозинкиназ c-Kit, в частности, соединения, которые ингибируют рецептор c-Kit, такие как иматиниб; i) соединения, нацеленные на, уменьшающие или ингибирующие активность представителей семейства с-Abl, продуктов слияния их генов (например, киназы BCR-Abl) и мутантных вариантов, такие как соединения, которые нацелены на, уменьшают или ингибируют активность представителей семейства с-Abl и продуктов слияния их генов, такие как производное N-фенил-2-пиримидинамина, такое как иматиниб или нилотиниб (AMN107); PD180970; AG957; NSC 680410; PD173955 от ParkeDavis; или дасатиниб (BMS-354825); j) соединения, нацеленные на, уменьшающие или ингибирующие активность представителей семейства протеинкиназы С (PKC) и семейства серин/треонинкиназ Raf, представителей семейств MEK, SRC, JAK/pan-JAK, FAK, PDK1, PKB/Akt, Ras/MAPK, PI3K, SYK, ВТК и ТЕС и/или представителей семейства циклинзависимых киназ (CDK), включая производные стауроспорина, такие как мидостаурин; примеры других соединений включают UCN-01, сафингол, BAY 43-9006, бриостатин 1, перифозин; илмофозин; RO 318220 и RO 320432; GO 6976; lsis 3521; LY333531/LY379196; изохинолиновые соединения; FTI; PD184352 или QAN697 (ингибитор P13K) или АТ7519 (ингибитор CDK); к) соединения, нацеленные на, уменьшающие или ингибирующие активность ингибиторов протеинтирозинкиназы, такие как соединения, которые нацелены на, уменьшают или ингибируют активность ингибиторов протеинтирозинкиназы, включая мезилат иматиниба (Gleevec™) или тирфостин, такой как Tyrphostin A23/RG-50810; AG 99; Tyrphostin AG 213; Tyrphostin AG 1748; Tyrphostin AG 490; Tyrphostin B44; (+)-энантиомер Tyrphostin B44; Tyrphostin AG 555; AG 494; Tyrphostin AG 556, AG957 и адафостин, адамантиловый сложный эфир (4-{[(2,5-дигидроксифенил)метил]амино}бензойной кислоты; NSC 680410, адафостин); 1) соединения, нацеленные на, уменьшающие или ингибирующие активность представителей семейства тирозинкиназ рецептора эпидермального фактора роста (EGFR1 ErbB2, ErbB3, ErbB4 в виде гомо- или гетеродимеров) и их мутантных вариантов, такие как соединения, которые нацелены на, уменьшают или ингибируют активность представителей семейства рецепторов эпидермального фактора роста, в частности, соединения, белки или антитела, которые ингибируют представителей семейства тирозинкиназ рецепторов ЭФР, таких как рецептор ЭФР, ErbB2, ErbB3 и ErbB4, или связываются с ЭФР или лигандами, родственными ЭФР, CP 358774, ZD 1839, ZM 105180.; трастузумаб (Herceptin™), цетуксимаб (Erbitux™), Iressa, Tarceva, OSI-774, Cl-1033, EKB-569, GW-2016, E1.1, E2.4, E2.5, E6.2, E6. 4, E2.11, E6.3 или E7.6.3 и производные 7Н-пирроло [2,3-d]пиримидина; m) соединения, нацеленные на снижение или ингибирование активности рецептора c-Met, такие как соединения, которые нацелены, уменьшают или ингибируют активность c-Met, в частности, соединения, которые ингибируют киназную активность рецептора c-Met или антитела, которые нацелены внеклеточный домен c-Met или связывание с HGF, n) соединения, нацеленные, уменьшающие или ингибирующие киназную активность одного или нескольких членов семейства JAK (JAK1/JAK2/JAK3/TYK2 и/или pan-JAK), включая, но не ограничиваясь этим PRT-062070, SB-1578, барицитиниб, пакритиниб, момелотиниб, VX-509, AZD-1480, TG-101348, тофацитиниб и руксолитиниб; о) соединения, нацеленные на снижение или ингибирование киназной активности киназы PI3 (PI3K), включая, но не ограничиваясь этим, ATU-027, SF-1126, DS-7423, PBI-05204, GSK-2126458, ZSTK-474, бупарлизиб, пиктрелисиб, PF-4691502, BYL-719, дактолизиб, XL-147, XL-765 и иделализиб; и; и q) соединения, нацеленные, уменьшающие или ингибирующие сигнальные эффекты путей белка хэджхог (Hh) или сглаженного рецептора (SMO), включая, но не ограничиваясь этим, циклопамин, висмодегиб, итраконазол, эризмодегиб и IPI-926 (саридегиб).

[00312] В настоящем документе термин «ингибитор PI3K» включает, но не ограничивается ими, соединения, обладающие ингибирующей активностью в отношении одного или нескольких ферментов семейства фосфатидилинозитол-3-киназ, включающих, но не ограничивающихся ими, PI3Kα, PI3Kγ, PI3Kδ, PI3Kβ, PI3K-С2α, PI3K-С2β, PI3K-C2γ, Vps34, р110-α, р110-β, р110-γ, р110-δ, р85-α, р85-β, р55-γ, р150, p101 и p87. Примеры ингибиторов PI3K, подходящих для применения в настощем изобретении, включают, но не ограничиваются ими, ATU-027, SF-1126, DS-7423, PBI-05204, GSK-2126458, ZSTK-474, бупарлисиб, пиктрелисиб, PF-4691502, BYL-719, дактолисиб, XL-147, XL-765 и иделалисиб.

[00313] В настоящем документе термин «ингибитор BTK» включает, но не ограничивается ими, соединения, обладающие ингибирующей активностью в отношении тирозинкиназы Брутона (ВТК), включающие, но не ограничивающиеся ими, AVL-292 и ибрутиниб.

[00314] В настоящем документе термин «ингибитор SYK» включает, но не ограничивается ими, соединения, обладающие ингибирующей активностью в отношении тирозинкиназы селезенки (SYK), включающие, но не ограничивающиеся ими, PRT-062070, R-343, R-333, Excellair, PRT-062607 и фостаматиниб.

[00315] В настоящем документе термин «ингибитор Bcl-2» включает, но не ограничивается ими, соединения, обладающие ингибирующей активностью в отношении белка 2 В-клеточной лимфомы (Bcl-2), включающих, но не ограничивающихся ими, АВТ-199, АВТ-731, АВТ-737, апогоссипол, ингибиторы рап-Bcl-2 от Ascenta, куркумин (и его аналоги), двойные ингибиторы Bcl-2/Bcl-xL (Infinity Pharmaceuticals/Novartis Pharmaceuticals), Генасенс (Genasense) (G3139), НА14-1 (и его аналоги; см. WO2008118802), навитоклаке (и его аналоги, см. US7390799), NH-1 (Shenayng Pharmaceutical University), обатоклакс (и его аналоги, см. WO2004106328), S-001 (Gloria Pharmaceuticals), соединения серии TW (Университет Мичигана) и венетоклакс. В некоторых вариантах реализации ингибитор Bcl-2 представляет собой низкомолекулярное лекарственное средство. В некоторых вариантах реализации ингибитор Bcl-2 представляет собой пептидомиметик.

[00316] Другие примеры соединений, ингибирующих BTK, и состояний, которые можно лечить такими соединениями в комбинации с соединениями согласно настоящему изобретению, можно найти в WO2008039218 и WO2011090760, полное содержание которых включено в настоящее описание посредством ссылки.

[00317] Другие примеры соединений, ингибирующих SYK, и состояний, которые можно лечить такими соединениями в комбинации с соединениями согласно настоящему изобретению, можно найти в WO2003063794, WO2005007623 и WO2006078846, полное содержание которых включено в настоящее описание посредством ссылки.

[00318] Другие примеры соединений, ингибирующих PI3K, и состояний, которые можно лечить такими соединениями в комбинации с соединениями согласно настоящему изобретению, можно найти в WO2004019973, WO2004089925, WO2007016176, US8138347, WO2002088112, WO2007084786, WO2007129161, WO2006122806, WO2005113554 и WO2007044729, полное содержание которых включено в настоящее описание посредством ссылки.

[00319] Другие примеры соединений, ингибирующих JAK, и состояний, которые можно лечить такими соединениями в комбинации с соединениями согласно настоящему изобретению, можно найти в WO2009114512, WO2008109943, WO2007053452, WO2000142246 и WO2007070514, полное содержание которых включено в настоящее описание посредством ссылки.

[00320] Другие антиангиогенные соединения включают соединения, активность которых опосредована другим механизмом, например, не связанным с ингибированием протеинкиназы или липидкиназы, например, талидомид (Thalomid™) и TNP-470.

[00321] Примеры ингибиторов протеасом, подходящих для применения в комбинации с соединениями согласно настоящему изобретению, включают, но не ограничиваются ими, бортезомиб, дисульфирам, эпигаллокатехин-3-галлат (EGCG), салиноспорамид А, карфилзомиб, ONX-0912, СЕР-18770 и MLN9708.

[00322] Соединения, которые нацелены на, уменьшают или ингибируют активность протеинфосфатазы или липидфосфатазы, представляют собой, например, ингибиторы фосфатазы 1, фосфатазы 2А или CDC25, такие как окадаевая кислота или ее производное.

[00323] Соединения, которые индуцируют процессы дифференцировки клеток, включают, но не ограничиваются ими, ретиноевую кислоту, α- или δ-токоферол или α-γ- или δ-токотриенол.

[00324] В настоящем документе термин «ингибитор циклооксигеназы» включает, но не ограничивается ими, ингибиторы Сох-2, 5-алкилзамещенную 2-ариламинофенилуксусную кислоту и ее производные, такие как целекоксиб (Celebrex™), рофекоксиб (Vioxx™), эторикоксиб, валдекоксиб или 5-алкил-2-ариламинофенилуксусная кислота, такая как 5-метил-2-(2'-хлор-6'-фторанилино)фенилуксусная кислота, лумиракоксиб.

[00325] В настоящем документе термин «бисфосфонаты» включает, но не ограничивается ими, этридоновую, клодроновую, тилудроновую, памидроновую, алендроновую, ибандроновую, ризедроновую и золедроновую кислоты. Этридоновая кислота представлена на рынке под торговым названием Didronel™. Клодроновая кислота представлена на рынке под торговым названием Bonefos™. Тилудроновая кислота представлена на рынке под торговым названием Skelid™. Памидроновая кислота представлена на рынке под торговым названием Aredia™. Алендроновая кислота представлена на рынке под торговым названием Fosamax™. Ибандроновая кислота представлена на рынке под торговым названием Bondranat™. Ризедроновая кислота представлена на рынке под торговым названием Actonel™. Золедроновая кислота представлена на рынке под торговым названием Zometa™. Термин «ингибиторы mTOR» относится к соединениям, которые ингибируют мишень рапамицина в клетках млекопитающих (mTOR) и которые обладают антипролиферативной активностью, таким как сиролимус (Rapamune^®), эверолимус (Certican™), CCI-779 и АВТ578.

[00326] В настоящем документе термин «ингибитор гепараназы» относится к соединениям, которые нацелены на, уменьшают или ингибируют деградацию сульфата гепарина. Термин включает, но не ограничивается им, PI-88. В настоящем документе термин «модификатор биологического ответа» относится к лимфокину или интерферонам.

[00327] В настоящем документе термин «ингибитор онкогенных изоформ Ras», таких как H-Ras, K-Ras или N-Ras, относится к соединениям, которые нацелены на, уменьшают или ингибируют онкогенную активность Ras; например, «ингибитор фарнезилтрансферазы», такой как L-744832, DK8G557 или R115777 (Zarnestra™). В настоящем документе термин «ингибитор теломеразы» относится к соединениям, которые нацелены на, уменьшают или ингибируют активность теломеразы. Соединения, которые нацелены на, уменьшают или ингибируют активность теломеразы, представляют собой, в частности, соединения, которые ингибируют рецептор теломеразы, такой как теломестатин.

[00328] В настоящем документе термин «ингибитор метионинаминопептидазы» относится к соединениям, которые нацелены на, уменьшают или ингибируют активность метионинаминопептидазы. Соединения, которые нацелены на, уменьшают или ингибируют активность метионинаминопептидазы, включают, но не ограничиваются ими, бенгамид или его производное.

[00329] В настоящем документе термин «ингибитор протеасомы» относится к соединениям, которые нацелены на, уменьшают или ингибируют активность протеасомы. Соединения, которые нацелены на, уменьшают или ингибируют активность протеасомы, включают, но не ограничиваются ими, бортезомиб (Velcade™) и MLN 341.

[00330] В настоящем документе термин «ингибитор матриксной металлопротеиназы» (или «ингибитор ММР») включает, но не ограничивается ими, ингибиторы коллагена из класса пептидомиметиков и непептидомиметиков, производные тетрациклина, например, гидроксаматный ингибитор из класса пептидомиметиков батимастат и его аналоги, обладающие биодоступностью при пероральном введении, маримастат (ВВ-2516), приномастат (AG3340), метастат (NSC 683551), BMS-279251, BAY 12-9566, ТАА211, MMI270B или AAJ996.

[00331] В настоящем документе термин «соединения, используемые для лечения злокачественных заболеваний кроветворной системы» включает, но не ограничивается ими, ингибиторы FMS-подобной тирозинкиназы, которые представляют собой соединения, нацеленные на, уменьшающие или ингибирующие активность рецепторов FMS-подобной тирозинкиназы (Flt-3R); интерферон, 1-β-D-арабинофурансилцитозин (ara-c) и бисульфан; ингибиторы ALK, которые представляют собой соединения, которые нацелены на, уменьшают или ингибируют активность киназы анапластической лимфомы, и ингибиторы Bcl-2.

[00332] Соединения, которые нацелены на, уменьшают или ингибируют активность рецепторов FMS-подобной тирозинкиназы (Flt-3R), представляют собой, в частности, соединения, белки или антитела, которые ингибируют представителей семейства рецепторных киназ Flt-3R, такие как PKC412, мидостаурин, производное стауроспорина, SU11248 и MLN518.

[00333] В настоящем документе термин «ингибиторы HSP90» включает, но не ограничивается ими, соединения, нацеленные на, уменьшающие или ингибирующие АТФазную активность, присущую HSP90; участвующие в деградации зависимых от HSP90 белков, нацеленные на них, уменьшающие их количество или ингибирующие их посредством убиквитинин-протеасомного пути. Соединения, нацеленные на, уменьшающие или ингибирующие АТФазную активность, присущую HSP90, представляют собой, в частности, соединения, белки или антитела, которые ингибируют АТФазную активность HSP90, такие как 17-аллиламино,17-деметоксигелданамицин (17AAG), производное гелданамицина; другие родственные гелданамицину соединения; радицикол и ингибиторы HDAC.

[00334] В настоящем документе термин «антипролиферативные антитела» включает, но не ограничивается ими, трастузумаб (Герцептин™), трастузумаб-DM1, эрбитукс, бевацизумаб (Avastin™), ритуксимаб (Rituxan^®), антитело PR064553 (против CD40) и 2С4. Под антителами подразумевают интактные моноклональные антитела, поликлональные антитела, полиспецифические антитела, полученные по меньшей мере из 2 интактных антител, и фрагменты антител при условии, что они демонстрируют желаемую биологическую активность.

[00335] Для лечения острого миелоидного лейкоза (ОМЛ) соединения согласно настоящему изобретению можно применять в комбинации со стандартными методами лечения лейкоза, в частности, в комбинации с методами лечения, используемыми для лечения ОМЛ. В частности, соединения согласно настоящему изобретению можно вводить в комбинации с, например, ингибиторами фарнезилтрансферазы и/или другими лекарственными средствами, подходящими для применения для лечения ОМЛ, такими как даунорубицин, адриамицин, Ara-C, VP-16, тенипозид, митоксантрон, идарубицин, карбоплатин и PKC412. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложен способ лечения ОМЛ, связанного с внутренней тандемной дупликацией (ITD) и/или мутацией D835Y, включающий введение соединения согласно настоящему изобретению вместе с одним или несколькими ингибиторами FLT3. В некоторых вариантах реализации ингибиторы FLT3 выбраны из квизартиниба (АС220), производного стауроспорина (например, мидостаурина или лестауртиниба), сорафениба, тандутиниба, LY-2401401, LS-104, ЕВ-10, фамитиниба, NOV-110302, NMS-Р948, AST-487, G-749, SB-1317, S-209, SC-110219, AKN-028, федратиниба, тозасертиба и сунитиниба. В некоторых вариантах реализации ингибиторы FLT3 выбраны из квизартиниба, мидостаурина, лестауртиниба, сорафениба и сунитиниба.

[00336] Другие противолейкозные соединения включают, например, Ara-С, аналог пиримидина, который представляет собой 2'-альфа-гидроксирибозное (арабинозидное) производное дезоксицитидина. Также включены пуриновый аналог гипоксантина, 6-меркаптопурин (6-МР) и флударабина фосфат. Соединения, которые нацелены на, уменьшают или ингибируют активность гистондеацетилазы (HDAC), такие как бутират натрия и субероиланилидгидроксамовая кислота (SAHA), ингибируют активность ферментов, известных как гистондеацетилазы. Конкретные ингибиторы HDAC включают MS275, SAHA, FK228 (ранее FR901228), трихостатин А и соединения, раскрытые в патенте США 6555065, включающие, но не ограничивающиеся ими, N-гидрокси-3-[4-[[[2-(2-метил-1Н-индол-3-ил)этил]амино]метил]фенил]-2Е-2-пропенамид или его фармацевтически приемлемую соль и N-гидрокси-3-[4-[(2-гидроксиэтил){2-(1Н-индол-3-ил)этил]амино]метил]фенил]-2Е-2-пропенамид или его фармацевтически приемлемую соль, в частности, лактатную соль. В настоящем документе «антагонисты рецептора соматостатина» относятся к соединениям, которые нацелены на, воздействуют на или ингибируют рецептор соматостатина, такие как октреотид и SOM230. «Подходы, основанные на поражении опухолевой клетки» относятся к таким подходам, как ионизирующее излучение. Термин «ионизирующее излучение», упомянутый выше и далее, означает ионизирующее излучение, которое имеет место в виде либо электромагнитного излучения (такого как рентгеновские лучи и гамма-лучи), либо частиц (таких как альфа- и бета-частицы). Ионизирующее излучение предложено для, без ограничения, лучевой терапии и известно в данной области техники. См. Hellman, Principles of Radiation Therapy, Cancer, в Principles and Practice of Oncology, Devita et al., Eds., 4th Edition, Vol. 1, pp. 248-275 (1993).

[00337] Также включены вещества, связывающие EDG, и ингибиторы рибонуклеотидредуктазы. Термин «вещества, связывающие EDG» в настоящем документе относится к классу иммуносупрессоров, которые модулируют рециркуляцию лимфоцитов, таких как FTY720. Термин «ингибиторы рибонуклеотидредуктазы» относится к пиримидиновым или пуриновым нуклеозидным аналогам, включающим, но не ограничивающимся ими, флударабин и/или цитозинарабинозид (ara-С), 6-тиогуанин, 5-фторурацил, кладрибин, 6-меркаптопурин (в частности, в комбинации с ara-С против ОЛЛ) и/или пентостатином. Ингибиторы рибонуклеотидредуктазы представляют собой, в частности, гидроксимочевину или производные 2-гидрокси-1Н-изоиндол-1,3-диона.

[00338] Также включены, в частности, такие соединения, белки или моноклональные антитела против фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), как 1-(4-хлоранилино)-4-(4-пиридилметил)фталазин или его фармацевтически приемлемая соль, сукцинат 1-(4-хлоранилино)-4-(4-пиридилметил)фталазина; Angiostatin™; Endostatin™; амиды антраниловой кислоты; ZD4190; ZD6474; SU5416; SU6668; бевацизумаб; или антитела против VEGF или антитела против рецептора VEGF, такие как rhuMAb и RHUFab, аптамер VEGF, такой как Макугон (Macugon); ингибиторы FLT-4, ингибиторы FLT-3, антитело IgGl против VEGFR-2, ангиозим (RPI 4610) и бевацизумаб (Avastin™).

[00339] «Фотодинамическая терапия» в настоящем документе относится к терапии, в которой для лечения или предотвращения раковых заболеваний применяют некоторые химические вещества, известные как фотосенсибилизирующие соединения. Примеры фотодинамической терапии включают лечение такими соединениями как Visudyne™ и порфимер натрия.

[00340] «Ангиостатические стероиды» в настоящем документе относятся к соединениям, которые блокируют или ингибируют ангиогенез, таким как, например, анекортав, триамцинолон, гидрокортизон, 11α-эпигидрокортизол, кортексолон, 17α-гидроксипрогестерон, кортикостерон, дезоксикортикостерон, тестостерон, эстрон и дексаметазон.

[00341] Имплантаты, содержащие кортикостероиды, относятся к соединениям, таким как флуоцинолон и дексаметазон.

[00342] Другие химиотерапевтические соединения включают, но не ограничиваются ими, алкалоиды растений, гормональные соединения и антагонисты; модификаторы биологического ответа, предпочтительно лимфокины или интерфероны; антисмысловые олигонуклеотиды или производные олигонуклеотидов; шРНК или миРНК; или прочие соединения или соединения с другим или неизвестным механизмом действия.

[00343] Соединения согласно настоящему изобретению также подходят в качестве сопутствующих терапевтических соединений для применения в комбинации с другими лекарственными веществами, такими как противовоспалительные, бронхолитические или антигистаминные лекарственные вещества, в частности, при лечении обструктивных или воспалительных заболеваний дыхательных путей, таких как упомянутые ранее в настоящем документе, например, в качестве веществ, повышающих терапевтическую активность таких лекарственных средств или в качестве средства снижения требуемой дозировки или уменьшения потенциальных побочных эффектов таких лекарственных средств. Соединение согласно настоящему изобретению может быть смешано с другим лекарственным веществом в фиксированной фармацевтической композиции, или его можно вводить отдельно, до, одновременно или после другого лекарственного вещества. Соответственно, настоящее изобретение включает комбинацию соединения согласно настоящему изобретению, описанного выше в настоящем документе, с противовоспалительным, бронхолитическим, антигистаминным или противокашлевым лекарственным веществом, причем указанное соединение согласно настоящему изобретению и указанное лекарственное вещество находятся в одной и той же или разных фармацевтических композициях.

[00344] Подходящие противовоспалительные лекарственные средства включают стероиды, в частности, глюкокортикостероиды, такие как будесонид, бекламетазона дипропионат, флутиказона пропионат, циклесонид или мометазона фуроат; нестероидные агонисты глюкокортикоидных рецепторов; антагонисты LTB4, такие как LY293111, CGS025019C, СР-195543, SC-53228, BIIL 284, ONO 4057, SB 209247; антагонисты LTD4, такие как монтелукаст и зафирлукаст; ингибиторы ФДЭ4, такие как циломиласт (Ariflo^® GlaxoSmithKline), рофлумиласт (Byk Gulden), V-11294A (Napp), BAY19-8004 (Bayer), SCH-351591 (Schering-Plough), арофиллин (Almirall Prodesfarma), PD189659/PD168787 (Parke-Davis), AWD-12-281 (Asta Medica), CDC-801 (Celgene), SeICID(TM) CC-10004 (Celgene), VM554/UM565 (Vernalis), T-440 (Tanabe), KW-4490 (Kyowa Hakko Kogyo); агонисты A2a; антагонисты A2b и агонисты бета2-адренергических рецепторов, такие как альбутерол (сальбутамол), метапротеренол, тербуталин, сальметерол, фенотерол, прокатерол и, в частности, формотерол и его фармацевтически приемлемые соли. Подходящие бронхолитические лекарственные средства включают антихолинергические или антимускариновые соединения, в частности, ипратропия бромид, окситропия бромид, соли тиотропия и CHF 4226 (Chiesi) и гликопирролат.

[00345] Подходящие антигистаминные лекарственные вещества включают цетиризина гидрохлорид, ацетаминофен, клемастина фумарат, прометазин, лоратидин, дезлоратидин, дифенгидрамин и фексофенадина гидрохлорид, активастин, астемизол, азеластин, эбастин, эпинастин, мизоластин и тефенадин.

[00346] Другие подходящие комбинации соединений согласно настоящему изобретению с противовоспалительными лекарственными средствами представляют собой комбинации с антагонистами рецепторов хемокинов, например, CCR-1, CCR-2, CCR-3, CCR-4, CCR-5, CCR-6, CCR-7, CCR-8, CCR-9 и CCR10, CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4, CXCR5, в частности, антагонистами CCR-5, такими как антагонисты SC-351125, SCH-55700 и SCH-D от Schering-Plough и антагонисты от Takeda, такие как N-[[4-[[[6,7-дигидро-2-(4-метилфенил)-5Н-бензоциклогептен-8-ил]карбонил]амино]фенил]метил]тетрагидро-N,N-диметил-2Н-пиран-4-аминия хлорид (TAK-770).

[00347] Структура активных соединений, указанных под кодовыми номерами, непатентованными названиями или товарными знаками, может быть найдена актуальном издании стандартного руководства "The Merck Index" или в базах данных, например, Patents International (например, IMS World Publications).

[00348] Соединение согласно настоящему изобретению также может быть применено в комбинации известными терапевтическими процессами, например введением гормонов или облучением. В некоторых вариантах реализации предложенное соединение применяют в качестве радиосенсибилизатора, в частности для лечения опухолей, которые проявляют плохую чувствительность к радиотерапии.

[00349] Соединение согласно настоящему изобретению можно вводить отдельно или в комбинации с одним или более другими терапевтическими соединениями, при этом возможная комбинированная терапия принимает форму фиксированных комбинаций, или введения соединения согласно настоящему изобретению и одного или более других терапевтических соединений с чередованием или независимо друг от друга, или комбинированного введения фиксированных комбинаций и одного или более других терапевтических соединений. Соединение согласно настоящему изобретению можно, помимо или в дополнение, вводить, в частности, для лечения опухолей в комбинации с химиотерапией, радиотерапией, иммунотерапией, фототерапией, хирургическим вмешательством или их комбинацией. Длительная терапия также возможна, как и адъювантная терапия в контексте других стратегий лечения, как описано выше. Другими возможными способами лечения являются терапия для поддержания состояния пациента после регрессии опухоли или даже химиопрофилактическая терапия, например, у пациентов из группы риска.

[00350] Указанные дополнительные агенты могут быть введены отдельно от предложенной композиции, содержащей соединение согласно настоящему изобретению, в виде части схемы с многократным дозированием. В качестве альтернативы, эти агенты могут представлять собой часть единой лекарственной формы, будучи смешанными с соединением согласно настоящему изобретению в единую композицию. При введении в виде части схемы с многократным дозированием эти два активных агента могут быть введены одновременно, последовательно или в течение промежутка времени друг относительно друга, обычно в течение пяти часов друг относительно друга.

[00351] В настоящем документе термины «комбинация», «комбинированный» и родственные им термины относятся к одновременному или последовательному введению терапевтических агентов в соответствии с настоящим изобретением. Например, комбинация согласно настоящему изобретению может быть введена с другим терапевтическим агентом одновременно или последовательно в отдельных единичных лекарственных формах или вместе в единой лекарственной форме. Соответственно, в настоящем изобретении предложена единая единичная лекарственная форма, содержащая соединение согласно настоящему изобретению, дополнительный терапевтический агент и фармацевтически приемлемый носитель, адъювант или среду.

[00352] Количество как соединения согласно настоящему изобретению, так и дополнительного терапевтического агента (в тех композициях, которые содержат дополнительный терапевтический агент, как описано выше), которые можно комбинировать с материалами носителя для получения единой лекарственной формы, будет варьироваться в зависимости от хозяина, подвергаемого лечению, и конкретного пути введения. Предпочтительно композиции согласно настоящему изобретению должны быть приготовлены таким образом, чтобы доза соединения согласно настоящему изобретению составляла от 0,01 до 100 мг/кг массы тела/сутки.

[00353] В тех композициях, которые содержат дополнительный терапевтический агент, этот дополнительный терапевтический агент и соединение согласно настоящему изобретению могут действовать синергически. Следовательно, количество дополнительного терапевтического агента в таких композициях будет меньше, чем требуется при монотерапии, при которой используют только этот терапевтический агент. В таких композициях можно вводить дозу от 0,01 до 1000 мкг/кг массы тела/сутки дополнительного терапевтического агента.

[00354] Количество дополнительного терапевтического агента, присутствующего в композициях согласно настоящему изобретению, не будет превышать количество, которое обычно вводят в композицию, содержащую этот терапевтический агент в качестве единственного активного агента. Предпочтительно количество дополнительного терапевтического агента в композициях, раскрытых в настоящем документе, будет составлять от примерно 50% до 100% от количества, которое обычно присутствует в композиции, содержащей этот агент в качестве единственного терапевтически активного агента.

[00355] Соединения согласно настоящему изобретению или их фармацевтические композиции также могут быть включены в композиции для покрытия имплантируемого медицинского устройства, такого как протезы, искусственные клапаны, сосудистые трансплантаты, стенты и катетеры. Имплантируемые устройства, покрытые соединением согласно настоящему изобретению, являются еще одним вариантом реализации настоящего изобретения.

ПРИМЕРЫ

[00356] Как показано в нижеприведенных примерах, в некоторых иллюстративных вариантах реализации соединения получали в соответствии со следующими общими методиками. Будет очевидно, что хотя приведенные общие способы демонстрируют синтез некоторых соединений согласно настоящему изобретению, следующие общие способы и другие способы, известные среднему специалисту в данной области техники, могут быть применены в отношении всех соединений и подклассов, а также видов каждого из соединений, описанных в настоящем документе.

[00357] Пример 1. Синтез 3-(2-Оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-1-ил)пиперидин-2,6-диона, соединение 3

Схема 1

[00358] 3-Бромпиперидин-2,6-дион. К перемешиваемому раствору пиперидин-2,6-дион (5 г, 44,20 ммоль) в CHCl-3 (10 мл) добавляли Br-2 (2,25 мл) одной порцией при комнатной температуре в атмосфере азота. Реакционную смесь плотно закрывали в пробирке и перемешивали в течение 4 часов при 110°С. Полученную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюировали с помощью 50% этилацетата в петролейном эфире, получая 3-бромпиперидин-2,6-дион в виде твердого вещества розового цвета (3,2 г, 38%): ¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 11,05 (ушир. s, 1H), 4,89 (dd, J=5,2, 3,9 Гц, 1H), 2,60 (dt, J=9,8, 4,7 Гц, 2Н), 2,46 (ddd, J=9,6, 5,1, 3,9 Гц, 1H), 2,15 (dq, J=14,9, 4,9 Гц, 1H); ЖХ/МС (ИЭР, m/z): [(М+1)]⁺=192,1, 194. 1.

[00359] 3-(2-Оксо-2,3-дигидро-1H-индол-1-ил)пиперидин-2,6-дион. К перемешиваемому раствору 2,3-дигидро-1H-индол-2-он (228 мг, 1,71 ммоль) в ДМ ФА (2 мл) добавляли NaH (75,3 мг, 1,88 ммоль, 60% масса/масса, диспергированный в минеральном масле) при 0°С в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали в течение 20 мин при 0°С. К указанной выше смеси по каплям добавляли раствор 3-бромпиперидин-2,6-диона (164,4 мг, 0,86 ммоль) в ДМФА (0,5 мл) при 0°С. Полученную смесь перемешивали в течение дополнительных 3 часов при комнатной температуре. Полученную смесь гасили АсОН (0,5 мл) и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью преп. ТСХ, элюировали с помощью 50% этилацетата в петролейном эфире, получая 3-(2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-1-ил)пиперидин-2,6-дион, 3, в виде светло-твердого вещества желтого цвета (14,2 мг, 4%): ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 10,55-10,43 (m, 1Н), 7,33-7,11 (m, 1Н), 7,01-6,90 (m, 2Н), 6,84 (t, J=9,0 Гц, 1Н), 4,09-3,94 (m, 1Н), 2,67-2,59 (m, 1H), 2,47-2,36 (m, 1H), 2,02-1,72 (m, 1Н), 1,62-1,35 (m, 1H); ЖХ/МС (ПЭР, m/z): [(М+1)]⁺=245,2.

[00360] Пример 2. Синтез 3-(2-оксобензо[d]оксазол-3(2Н)-ил)пиперидин-2,6-диона, 1

Схема 2

[00361] 3-(2-Оксобензо[d]оксазол-3(2Н)-ил)пиперидин-2,6-дион. К перемешиваемому раствору 2,3-дигидро-1,3-бензоксазол-2-она (210 мг, 1,55 ммоль) в ДМФА (3 мл) добавляли NaH (68,3 мг, 1,71 ммоль, 60% масса/масса, диспергированный в минеральном масле) при 0°С в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали в течение 20 мин при 0°С. К указанной выше смеси по каплям добавляли раствор 3-бромпиперидин-2,6-дион (149,2 мг, 0,78 ммоль) в ДМФА (0,5 мл) при 0°С. Полученную смесь перемешивали в течение дополнительных 3 часов при комнатной температуре. Полученную смесь гасили АсОН (0,2 мл) и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью преп. ТСХ, элюировали с помощью 50% этилацетата в петролейном эфире, получая 3-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензоксазол-3-ил)пиперидин-2,6-дион, 1, в виде светло-твердого вещества желтого цвета (30,2 мг, 8%): ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 11,23 (ушир. s, 1H), 7,42-7,38 (m, 1H), 7,32-7,14 (m, 3Н), 5,39 (dd, J=12,8, 5,2 Гц, 1H), 2,98-2,80 (m, 1H), 2,78-2,60 (m, 2Н), 2,24-2,11 (m, 1H); ЖХ/МС (ИЭР, m/z): [(М+1)]⁺=247,1.

[00362] Пример 3. Синтез 3-(3-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-1,3-бензодиазол-1-ил)пиперидин-2,6-диона, 2

S Схема

[00363] 3-(3-Метил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-1,3-бензодиазол-1-ил)пиперидин-2,6-дион. К перемешиваемому раствору 1-метил-2,3-дигидро-1H-1,3-бензодиазол-2-она (217 мг, 1,46 ммоль) в ДМФА (2 мл) добавляли NaH (64,5 мг, 1,61 ммоль, 60% масса/масса, диспергированный в минеральном масле) при 0°С в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали в течение 20 мин при 0°С. К указанной выше смеси по каплям добавляли раствор 3-бромпиперидин-2,6-диона (140,6 мг, 0,73 ммоль) в ДМФА (0,5 мл) при 0°С. Полученную смесь перемешивали в течение дополнительных 3 часов при комнатной температуре. Полученную смесь гасили АсОН (0,5 мл) и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали с помощью преп. - ВЭЖХ со следующими условиями: Колонка: XBridge Shield RP18 EVO Column, 5 мкм, 19×150 мм; подвижная фаза А: вода (плюс 0,05% FA), подвижная фаза В: ACN; скорость потока: 20 мл/мин; градиент: 10% В до 35% В в течение 7 мин; детектор: УФ 220 нм; Rt: 6,30 мин. Желаемые фракции собирали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток лиофилизировали, получая 3-(3-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1H-1,3-бензодиазол-1-ил)пиперидин-2,6-дион, 2, в виде твердого вещества белого цвета (30,4 мг, 21%): ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 11,03 (ушир. s, 1H), 7,13-6,97 (m, 4Н), 5,30 (dd, J=12,7, 5,4 Гц, 1H), 3,35 (s, 3Н), 2,90-2,78 (m, 1H), 2,73-2,49 (m, 2Н), 2,03-1,90 (m, 1H); ЖХ/МС (ИЭР, m/z): [(М+1)]⁺=260,2.

[00364] Пример 4. Синтез 3-(2-оксо-4-фенилпирролидин-1-ил)пиперидин-2,6-диона, 29

S Схема 4

[00365] 3-(2-Оксо-4-фенилпирролидин-1-ил)пиперидин-2.6-дион. К перемешиваемому раствору 4-фенилпирролидин-2-она (211 мг, 1,31 ммоль) в ДМФА (2 мл) добавляли NaH (57,6 мг, 1,44 ммоль, 60% масса/масса, диспергированный в минеральном масле) при 0°С в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали в течение 20 мин при 0°С. К указанной выше смеси по каплям добавляли раствор 3-бромпиперидин-2,6-диона (125,7 мг, 0,65 ммоль) в ДМФА (0,5 мл) при 0°С. Полученную смесь перемешивали в течение дополнительных 3 часов при комнатной температуре. Полученную смесь гасили АсОН (0,5 мл) и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали с помощью преп. - ВЭЖХ со следующими условиями: Колонка: XBridge Shield RP18 EVO Колонка, 5 мкм, 19×150 мм; подвижная фаза А: вода (плюс 0,05% FA), подвижная фаза В: ACN; скорость потока: 20 мл/мин; градиент: 15% В до 45% В в течение 7 мин; детектор: УФ 220 нм; Rt: 5,72 мин). Желаемые фракции собирали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток лиофилизировали, получая 3-(2-оксо-4-фенилпирролидин-1-ил)пиперидин-2,6-дион, 29, в виде твердого вещества белого цвета (29,4 мг, 9%): ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 10,94 (ушир. s, 1Н), 7,40-7,31 (m, 4Н), 7,27 (dt, J=5,9, 2,8 Гц, 1Н), 4,93-4,86 (m, 1H), 3,79-3,56 (m, 2Н), 3,33-3,15 (m, 1H), 2,90-2,69 (m, 2Н), 2,60-2,50 (m, 1H), 2,48-2,36 (m, 1H), 2,35-2,16 (m, 1H), 1,92-1,80 (m, 1H); ЖХ/МС (ИЭР, m/z): [(М+1)]⁺=273,2.

[00366] Пример 5. Анализ методом времяразрещенного переноса резонансной энергии флуоресценции (TR-FRET)

[00367] Равные объемы His-меченного комплекса CRBN-DDB1 (56 нм) смешанивали с меченным криптатом Eu моноклональным антителом Anti-6HIS (50-кратное разбавление коммерческого исходного раствора, Vender: Cisbio, №по каталогу 61HI2KLA) в конечном буфере, содержащем 20 мМ HEPES рН 7,0, 150 мМ NaCl, 0,005% Tween-20. Затем полученный раствор смешивали с Су5-меченным талидомидом (конечная концентрация 8 нМ) и соединениями в различных концентрациях (серийное 3-кратное разведение с максимальной концентрацией 200 мкМ). Смесь инкубировали при комнатной температуре в течение 1 часа. Сигналы FRET определяли на ридере планшетов EnVision (Perkin Elmer) с возбуждением при 340 нм и записью эмиссии при 615 нм в качестве контроля с отсутствием FRET и 665 нм для сигналов FRET с задержкой 60 микросекунд. Эффективность FRET рассчитывали в виде соотношения сигналов флуоресценции при 665 нм/615 нм. Количественные потери эффективности FRET как функцию концентраций соединений аппроксимировали по четырехпараметрической логистической функции с помощью GraphPad Prism 7.0 и устанавливали значения IC50 для каждого соединения.

[00368] В таблице 2 представлены результаты для выбранных соединений при анализе методом времяразрешенного переноса резонансной энергии флуоресценции (TR-FRET). Номера соединений соответствуют номерам соединений в примерах. Соединения, обладающие активностью, обозначенной "А", обеспечивали IC₅₀ of <1 мкМ; соединения, обладающие активностью, обозначенной "В", обеспечивали IC₅₀ 1-10 мкМ; соединения, обладающие активностью, обозначенной "С", обеспечивали IC₅₀ 10-100 мкМ, а соединения, обладающие активностью, обозначенной "D", обеспечивали IC₅₀>100 мкМ. Для сравнения известные вещества, связывающиеся с CRBN, демонстрировали следующие значения IC₅₀ в анализе методом TR-FRET: талидомид (IC₅₀=2,9 мкМ), леналидомид (IC₅₀=1,17 мкМ) и помалидомид (IC-50=1,28 мкМ).

[00369]

[00370] Пример 6. Анализ методом поляризации флуоресценции (FP)

[00371] Немеченный комплекс CRBN-DDB1 (конечная концентрация 50 нМ) смешивали с Су5-меченным талидомидом (конечная концентрация 20 нМ) и различными концентрациями соединений (серийное 3-кратное разведение при наивысшей концентрации 200 мкМ). Конечный раствор содержал 50 мМ HEPES, 200 мМ NaCl и 2 мМ DTT, рН 7,5. Смеси инкубировали при комнатной температуре в течение 10 мин. Сигналы FP регистрировали на считывателе планшетов EnVisionate (Perkin Elmer) при следующих настройках: возбуждающее излучение (%): 100; высота измерения: 12; G-фактор: 1; коэффициент усиления детектора 1: 500; коэффициент усиления детектора 2: 500; число вспышек: 100. Зависимое от дозы уменьшение сигналов FP аппроксимировали по четырехпараметрической логистической функции с помощью GraphPad Prism 7.0 и устанавливали значения IC₅₀ для каждого соединения.

[00372] В таблице 3 представлены результаты для выбранных соединений при анализе методом поляризации флуоресценции (FP). Номера соединений соответствуют номерам соединений в примерах. Соединения, обладающие активностью, обозначенной "А", обеспечивали IC₅₀ <1 мкМ; соединения, обладающие активностью, обозначенной "В", обеспечивали IC₅₀ 1-10 мкМ; соединения, обладающие активностью, обозначенной "С", обеспечивали IC₅₀ 10-100 мкМ; и соединения, обладающие активностью, обозначенной "D", обеспечивали IC₅₀ >100 мкМ. Для сравнения известные вещества, связывающиеся с CRBN, демонстрировали следующие значения IC₅₀ в анализе методом FP: талидомид (IC₅₀ - 2,4 мкМ) и помалидомид (IC₅₀ - 1,15 мкМ).

[00373]

[00374] Пример 7. Синтез 2-((S)-4-(4-хлорфенил)-2,3,9-триметил-6Н-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин-6-ил)-N-(2-(2-(3-(1-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-3-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензо[d]имидазол-5-ил)пропокси)этокси)этил)ацетамида (I-35)

[00375] 5-Бром-N-метил-2-нитроанилин (7,2)

[00376] 4-Бром-2-фтор-1-нитробензол (23 г, 105 ммоль) растворяли в EtOH (20 мл), добавляли MeNH₂ (250 мл, 33% в EtOH), смесь перемешивали при к.т. в течение ночи. Когда ЖХ-МС показала, что исходное вещество было израсходовано, растворитель выпаривали и полученное неочищенное вещество растворяли в EtOAc (300 мл) и промывали водой (200 мл х 2) и солевым раствором (200 мл), сушили над безводным Na₂SO₄. Твердое вещество фильтровали и фильтрат концентрировали, получая неочищенный продукт 5-бром-N-метил-2-нитроанилин в виде твердого вещества желтого цвета (23 г, выход 95%). ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,03 (d, J=9,2 Гц, 2Н), 7,01 (s, 1H), 6,76 (d, J=9,2 Гц, 1H), 3,02 (s, 3Н). ЖХ-МС (ИЭР⁺): m/z 232,1 (M+H)⁺.

[00377] 5-Бром-N1-метилбензол-1,2-диамин (7,3)

[00378] 5-Бром-N-метил-2-нитроанилин (23,0 г, 0,100 моль) растворяли в АсОН (230 мл), затем добавляли EtOAc (230 мл) и H₂O (50 мл). Смесь нагревали до 50°С, затем добавляли порошок Fe (20 г, 0,36 моль) и смесь нагревали до 80°С примерно 30 мин. ТСХ показала, что исходное вещество было израсходовано, смесь охлаждали до к.т. Добавляли EtOAc (300 мл) и H₂O (300 мл), органическую фазу промывали H₂O (500 мл х 2) и солевым раствором (300 мл), органическую фазу высушивали над безводным Na₂SO₄. Твердое вещество фильтровали и фильтрат концентрировали, остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (ЭА : ПЭ = 1:2), получая указанный продукт 5-бром-N1-метилбензол-1,2-диамин (14 г, выход 70%). ЖХ-МС (ИЭР⁺): m/z 202,1 (M+H)⁺.

[00379] 6-Бром-1-метил-1Н-бензо[d]имидазол-2(3H)-он (7,4)

[00380] 5-Бром-N1-метилбензол-1,2-диамин (14 г, 69,3 ммоль) растворяли в ТГФ (200 мл), добавляли CDI (13,4 г, 83,2 ммоль). Смесь нагревали с обратным холодильником примерно 2 часа в атмосфере N₂. Когда ЖХМС показала, что исходное вещество было израсходовано, растворитель выпаривали и полученное неочищенное вещество очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (ЭА : ПЭ = 1:2), получая указанный продукт 6-бром-1-метил-1Н-бензо[d]имидазол-2(3Н)-он (10 г, выход 63%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 11,0 (s, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,13 (t, J=8,0 Гц, 1H), 6,92 (d, J=8,0 Гц, 1H), 3,26 (s, 3Н). ЖХ-МС (ИЭР⁺): m/z 228,1 (M+H)⁺.

[00381] 3-(5-Бром-3-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензо[d]имидазол-1-ил)-1-(4-метоксибензил)пиперидин-2,6-дион (7,5)

[00382] К раствору 6-бром-1-метил-1Н-бензо[d]имидазол-2(3Н)-она (5,0 г, 22,1 ммоль) в ТГФ добавляли т-BuOK (2,48 г, 22,1 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин, затем добавляли 3-бром-1-(4-метоксибензил)пиперидин-2,6-дион (6,9 г, 22,1 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем смесь концентрировали и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (EtOAc : ДХМ = 1:1); получая указанный продукт 3-(5-бром-3-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензо[d]имидазол-1-ил)-1-(4-метоксибензил)пиперидин-2,6-дион (3,7 г, выход 37%). ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 7,48-7,47 (d, J=2,0 Гц, 1Н), 7,21-7,16 (m, 3Н), 7,02-6,99 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 6,87-6,84 (m, 2H), 5,55-5,51 (dd, J₁=6,4 Гц, J₂=14,2 Гц, 1Н), 4,84-4,73 (q, J=14,4 Гц, 2Н), 3,72 (s, 3Н), 3,34 (s, 3Н), 3,08-3,00 (m, 1Н), 2,84-2,67 (m, 2H), 2,09-2,04 (m, 1H). ЖХ-MC (ИЭР⁺): m/z 459,4 (M+H)⁺.

[00383] 3-(5-Бром-3-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензо[d]имидазол-1-ил)пиперидин-2,6-дион (7,6)

[00384] К раствору 3-(5-бром-3-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензо[d]имидазол-1-ил)-1-(4-метоксибензил)пиперидин-2,6-диона (1,5 г, 3,28 ммоль) в толуоле (30 мл) добавляли метансульфоновую кислоту (10 мл). Реакционную смесь нагревали до 110°С примерно 2 часа в атмосфере N₂. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, затем удаляли растворитель при пониженном давлении. Остаток растворяли в EtOAc (20 мл) и промывали H₂O (10 мл) и солевым раствором (10 мл). Органическую фазу высушивали над безводным Na₂SO₄. Твердое вещество фильтровали и фильтрат концентрировали, остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (EtOAc : ДХМ = 1:1), получая указанный продукт 3-(5-бром-3-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензо[d]имидазол-1-ил)пиперидин-2,6-дион (0,8 г, выход 72%). ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 11,13 (s, 1Н), 7,47 (d, J=1,6 Гц, 1Н), 7,22 (dd, J=10,4, 2,0 Гц, 1H), 7,11 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 5,41-5,36 (m, 1Н), 3,34 (s, 3Н), 2,92-2,85 (m, 1Н), 2,74-2,60 (m, 2H), 2,05-1,99 (m, 1Н). ЖХ-МС (ИЭР⁺): m/z 339,2 (M+H)⁺.

[00385] трет-Бутил-(2-(2-((3-(1-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-3-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)проп-2-ин-1-ил)окси)этокси)этил)карбамат (7,9)

[00386] Смесь 3-(5-бром-3-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензо[d]имидазол-1-ил)пиперидин-2,6-диона (200 мг, 0,592 ммоль), трет-бутил(2-(2-(2-(проп-2-ин-1-илокси)этокси)этокси)этил)карбамата (430 мг, 1,78 ммоль), Pd(PPh₃)₂Cl₂ (34 мг, 0,0474 ммоль), CuI (18 мг, 0,0947 ммоль) и ДМФА (15 мл) продували N₂ в течение 10 мин. Затем к смеси добавляли ТЭА (598 мг, 5,92 ммоль) в атмосфере N₂. Смесь нагревали до 110°С в атмосфере N₂ и перемешивали в течение 3 ч. К смеси добавляли H₂O (50 мл) и смесь подвергали экстракции EtOAc (30 мл х 3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (50 мл), сушили над Na₂SO₄. Твердое вещество фильтровали и фильтрат концентрировали, остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (ДХМ / ЭА = 1/1 + 1% ТГФ), получая трет-бутил-(2-(2-((3-(1-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-3-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензо[d]имидазол-5-ил)проп-2-ин-1-ил)окси)этокси)этил)карбамат (100 мг, 34% выход) в виде масла желтого цвета. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,12 (s, 1H), 7,20 (d, J=8,3 Гц, 1Н), 7,13 (s, 1H), 6,75 (d, J=8,2 Гц, 1H), 5,20 (dd, J=12,6, 5,4 Гц, 1H), 4,44 (s, 2H), 3,77-3,75 (m, 2H), 3,69-3,67 (m, 2H), 3,57 (t, J=5,2 Гц, 2H), 3,43 (s, 3H), 3,34 (d, J=5,2 Гц, 2Н), 2,88-2,70 (m, 2H), 2,27-2,22 (m, 2H), 1,44 (s, 9H). ЖХ-МС (ИЭР⁺): m/z 401,1 (M-Boc+H)⁺

[00387] трет-Бутил-(2-(2-(3-(1-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-3-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензо[d]имидазол-5-ил)пропокси)этокси)этил)карбамат (7,10)

[00388] Раствор трет-бутил(2-(2-((3-(1-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-3-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензо[d]имидазол-5-ил)проп-2-ин-1-ил)окси)этокси)этил)карбамата (40 мг, 0,0800 ммоль), Pd/C (10%, 4 мг) в EtOAc (10 мл) перемешивали в течение в течение ночи при комнатной температуре в атмосфере Н₂. Смесь фильтровали, концентрировали и очищали с помощью преп.-ВЭЖХ, получая трет-бутил-(2-(2-(3-(1-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-3-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензо[d]имидазол-5-ил)пропокси)этокси)этил)карбамат (10 мг, 25% выход) в виде твердого вещества белого цвета.

[00389] ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,14 (s, 1H), 6,91 (d, J=8,5 Гц, 1H), 6,88 (s, 1H), 6,72 (d, J=8,0 Гц, 1H), 5,20 (dd, J=12,6, 5,3 Гц, 1H), 3,63-3,55 (m, 6H), 3,49 (t, J=6,4 Гц, 2H), 3,43 (s, 3H), 3,33 (d, J=5,3 Гц, 2Н), 3,00-2,78 (m, 4H), 2,27-2,22 (m, 2H), 2,03-1,98 (m, 2Н), 1,44 (s, 9H). ЖХ-МС (ИЭР⁺): m/z 405,2 (M-Boc+H)⁺

[00390] 3-(5-(3-(2-(2-Аминоэтокси)этокси)пропил)-3-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензо[d]имидазол-1-ил)пиперидин-2,6-дион (7,11)

[00391] К раствору трет-бутил-(2-(2-(3-(1-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-3-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензо[d]имидазол-5-ил)пропокси)этокси)этил)карбамата (100 мг, 0,248 ммоль) в ДХМ (10 мл) добавляли ТФУ (5 мл). Смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Смесь концентрировали, получая соль ТФУ и 3-(5-(3-(2-(2-аминоэтокси)этокси)пропил)-3-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензо[d]имидазол-1-ил)пиперидин-2,6-диона (100 мг, 100% выход) в виде масла желтого цвета. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 11,10 (s, 1H), 7,77 (ушир. s, 3H), 7,03-7,00 (m, 2H), 6,88-6,86 (m, 1H), 5,35 (dd, J=12,8, 5,4 Гц, 1Н), 3,61-3,56 (m, 4 H), 3,54-3,52 (m, 2H), 3,41 (t, J=6,5 Гц, 2H), 3,33 (s, 3H), 3,00-2,86 (m, 3H), 2,74-2,60 (m, 4H), 2,02-1,97 (m, 1H), 1,86-1,79 (m, 2H). ЖХ-МС (ИЭР⁺): m/z 405, 1 (M+H)⁺

[00392] 2-((S)-4-(4-Хлорфенил)-2,3,9-триметил-6Н-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин-6-ил)-N-(2-(2-(3-(1-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-3-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензо[d]имидазол-5-ил)пропокси)этокси)этил)ацетамид (I-35)

[00393] Смесь соли ТФУ и 3-(5-(3-(2-(2-аминоэтокси)этокси)пропил)-3-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензо[d]имидазол-1-ил)пиперидин-2,6-диона (20 мг, 0,0495 ммоль), HATU (28 мг, 0,0743 ммоль), (S)-2-(4-(4-хлорфенил)-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин-6-ил)уксусной кислоты (22 мг, 0,0545 ммоль), DIPEA (19 мг, 0,149 ммоль) в ДХМ (15 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем к смеси добавляли H₂O (10 мл), смесь подвергали экстракции ДХМ (10 мл х 3). Органические слои сушили над безводным Na₂SO₄. Твердое вещество фильтровали и фильтрат концентрировали. Затем полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (ДХМ / МеОН = 10/1) и преп.-ВЭЖХ, получая 2-((S)-4-(4-хлорфенил)-2,3,9-триметил-6Н-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин-6-ил)-N-(2-(2-(3-(1-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-3-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензо[d]имидазол-5-ил)пропокси)этокси)этил)ацетамид (10 мг, выход 26%) в виде твердого вещества белого цвета. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 11,07 (s, 1H), 8,28 (t, J=5,7 Гц, 1H), 7,49-7,41 (dd, J=24,0, 8,6 Гц, 4H), 7,03 (s, 1H), 7,00 (d, J=8,0 Гц, 1H), 6,86 (d, J=7,9 Гц, 1H), 5,33 (dd, J=12,6, 5,2 Гц, 1H), 4,50 (dd, J=8,0, 6,0 Гц, 1H), 3,56-3,46 (m, 6H), 3,40 (t, J=6,4 Гц, 2H), 3,30 (s, 3H), 3,30-3,17 (m, 4H), 2,90-2,85 (m, 1H), 2,71-2,63 (m, 4H), 2,59 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,00-1,98 (m, 1H), 1,85-1,78 (m, 2H), 1,61 (s, 3H). ЖХ-МС (ИЭР⁺): m/z 787,2 (M+H)⁺.

[00394] Пример 8. 2-((S)-4-(4-Хлорфенил)-2,3,9-триметил-6Н-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин-6-ил)-N-(2-(2-(3-(1-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-3-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензо[d]имидазол-4-ил)пропокси)этокси)этил)ацетамид (I-36)

[00395] Смесь соли ТФУ и 3-(4-(3-(2-(2-аминоэтокси)этокси)пропил)-3-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензо[d]имидазол-1-ил)пиперидин-2,6-диона (20 мг, 0,0495 ммоль), HATU (28 мг, 0,0743 ммоль), (S)-2-(4-(4-хлорфенил)-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин-6-ил)уксусную кислоту (22 мг, 0,0545 ммоль), DIPEA (19 мг, 0,149 ммоль) и ДХМ (15 мл) перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Затем к смеси добавляли H₂O (10 мл), смесь подвергали экстракции ДХМ (10 мл х 3). Органические слои сушили над безводным Na₂SO₄. Твердое вещество фильтровали и фильтрат концентрировали. Затем полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (ДХМ / МеОН = 10/1) и преп.-ВЭЖХ, получая 2-((S)-4-(4-хлорфенил)-2,3,9-триметил-6Н-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин-6-ил)-N-(2-(2-(3-(1-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-3-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензо[d]имидазол-4-ил)пропокси)этокси)этил)ацетамид (8 мг, выход 21%) в виде твердого вещества белого цвета. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 11,09 (s, 1Н), 8,28 (t, J=5,4 Гц, 1H), 7,48 (d, J=8,7 Гц, 2Н), 7,42 (d, J=8,7 Гц, 2Н), 6,96-6,92 (m, 2H), 6,87-6,85 (m, 1Н), 5,36 (dd, J=12,5, 5,3 Гц, 1H), 4,50 (dd, J=8,0, 6,1 Гц, 1H), 3,57-3,54 (m, 7Н), 3,50-3,45 (m, 4H), 3,29-3,17 (m, 4H), 2,96-2,84 (m, 3H), 2,71-2,63 (m, 2H), 2,59 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,00-1,97 (m, 1H), 1,96-1,79 (m, 2H), 1,61 (s, 3H). ЖХ-МС (ИЭР⁺): m/z 787,2 (M+H)⁺.

[00396] Пример 9. Синтез 2-((S)-4-(4-хлорфенил)-2,3,9-триметил-6Н-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин-6-ил)-N-(2-(2-(2-(3-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензо[d]имидазол-1-ил)этокси)этокси)этил)ацетамида (I-38)

[00397] трет-Бутил-(2-(2-(2-гидроксиэтокси)этокси)этил)карбамат (9,2)

[00398] К перемешиваемому раствору 2-(2-(2-аминоэтокси)этокси)этан-1-ола (1,0 г, 6,72 ммоль) в ДХМ (25 мл) добавляли (Вос)₂O (1,92 г, 13,5 ммоль), ТЭА (1,36 г, 13,5 ммоль) при к.т. Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 2 ч. По истечении этого времени ТСХ (10% МеОН / 90% ДХМ, силикагелевая пластина) показала полное израсходование исходного вещества. Смесь концентрировали под вакуумом, получая трет-бутил-(2-(2-(2-гидроксиэтокси)этокси)этил)карбамат (1,7 г, неочищенный) в виде масла желтого цвета, неочищенный продукт непосредственно применяли без дополнительной очистки.

[00399] 2,2-Диметил-4-оксо-3,8,11-триокса-5-азатридекан-13-ил-4-метилбензолсульфонат (9,3)

[00400] К перемешиваемому раствору трет-бутил-(2-(2-(2-гидроксиэтокси)этокси)этил)карбамата (1,7 г, 6,82 ммоль) в ДХМ (10 мл) добавляли ТЭА (1,7 г, 16,83 ммоль) при к.т. К указанной выше реакционной смеси по каплям добавляли TsCl (1,9 г, 9,97 ммоль) в ДХМ (5 мл) при 0°С. После добавления реакционную смесь перемешивали при к. т.в течение ночи. ТСХ (10% МеОН / 90% ДХМ, силикагелевая пластина) показала, что исходное вещество было израсходовано. Смесь концентрировали под вакуумом. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (Петролейный эфир / EtOAc = 5% - 80%), получая 2,2-диметил-4-оксо-3,8,11-триокса-5-азатридекан-13-ил-4-метилбензолсульфонат (2,4 г, 87,3%) в виде масла желтого цвета. ЖХ-МС (ИЭР⁺): m/z 404,2 (М+Н)⁺.

[00401] (2-Нитрофенил)глутамин (9,5)

[00402] К перемешиваемому раствору 1-фтор-2-нитробензола (10 г, 0,069 моль) в EtOH (150 мл) добавляли глутамин (14,7 г, 0,104 моль), K₂CO₃ (33,4 г, 0,242 моль) при к.т. Реакционную смесь нагревали при 95°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до к.т. Ph реакционной смеси доводили до = 3~4. Затем образовалось твердое вещество желтого цвета. Твердое вещество собирали путем фильтрации, сушили под вакуумом, получая указанный продукт (2-нитрофенил)глутамин (4,5 г, выход 25%) в виде твердого вещества желтого цвета.

[00403] ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 13,30 (s, 1H), 8,34 (d, J=7,4 Гц, 1Н), 8,10 (dd, J=8,6, 1,5 Гц, 1H), 7,65-7,46 (m, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,05 (d, J=8,5 Гц, 1H), 6,86-6,67 (m, 2H), 4,49 (dd, J=12,7, 5,7 Гц, 1H), 2,26-2,01 (m, 4H).

[00404] трет-Бутил-(2-нитрофенил)глутаминат (9,6)

[00405] К перемешиваемому раствору (2-нитрофенил)глутамина (2,72 г, 10,2 ммоль) в ДМФА (100 мл) добавляли 2-бром-2-метилпропан (41,87 г, 305,6 моль), бензилтриэтиламмоний (3,49 г, 15,3 моль), K₂CO₃ (28,2 мг, 204 ммоль) при к.т. в плотно закрытой стеклянной пробирке. Затем реакционную смесь нагревали до 52°С в течение 12 ч. ТСХ (50% EtOAc / 50% ДХМ, силикагелевая пластина) показала, что исходное вещество было израсходовано. Добавляли H₂O (500 мл), смесь охлаждали до к.т. и экстрагировали EtOAc (250 мл х 3). Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (ДХМ / EtOAc = 5% - 80%), получая желаемое соединение трет-бутил-(2-нитрофенил)глутаминат (1,95 г, выход 59,1%) в виде твердого вещества желтого цвета. ЖХ-МС (ИЭР⁺): m/z 324,1 (М+Н)⁺.

[00406] трет-Бутил-(2-аминофенил)глутаминат (9,7)

[00407] К перемешиваемому раствору трет-бутил(2-нитрофенил)глутамината (1,89 г, 5,85 ммоль) в EtOAc (40 мл) добавляли Pd/C (200 мг) при к.т. Реакционную смесь дегазировали и несколько раз продували водородом. Затем реакционную смесь перемешивали при к. т.в течение 1 ч в атмосфере Н₂. ТСХ (50% EtOAc / 50% ДХМ, силикагелевая пластина) показала, что исходное вещество было израсходовано. Смесь фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (ДХМ / EtOAc = 5% - 80%), получая желаемое соединение трет-бутил-(2-аминофенил)глутаминат (1,8 г, 100%) в виде масла желтого цвета. ЖХ-МС (ИЭР⁺): m/z 294,2 (М+Н)⁺.

[00408] трет-Бутил-5-амино-5-оксо-2-(2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензо[d]имидазол-1-ил)пентаноат (9,8)

[00409] К перемешиваемому раствору трет-бутил-(2-аминофенил)глутамината (1,7 г, 5,8 ммоль) в ТГФ (60 мл) добавляли CDI (1,88 г, 11,6 моль) при к.т. Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 12 ч. ТСХ (50% EtOAc / 50% ДХМ, силикагелевая пластина) показала, что исходное вещество было израсходовано. Добавляли H₂O (50 мл) и смесь подвергали экстракции EtOAc (50 мл х 3). Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили и концентрировали под вакуумом. Смесь очищали с помощью колоночной хроматографии (ДХМ / EtOAc = 5% - 80%), получая желаемое соединение трет-бутил-5-амино-5-оксо-2-(2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензо[d]имидазол-1-ил)пентаноат (1,31 г, выход 70,8%) в виде твердого вещества желтого цвета. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 10,92 (s, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,06-6,94 (m, 4H), 6,73 (s, 1H), 4,94 (dd, J=10,8, 4,9 Гц, 1H), 2,40-2,30 (m, 1H), 2,24 (ddd, J=19,5, 9,0, 5,3 Гц, 1H), 2,03 (td, J=8,7, 4,5 Гц, 1H), 1,90 (ddd, J=15,1, 9,5, 5,4 Гц, 1H), 1,35 (s, 9H). ЖХ-МС (ИЭР⁺): m/z 320,1 (М+Н)⁺.

[00410] трет-Бутил-5-амино-2-(3-(2,2-диметил-4-оксо-3,8,11-триокса-5-азатридекан-13-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензо[d]имидазол-1-ил)-5-оксопентаноат (9,9)

[00411] К перемешиваемому раствору трет-бутил-5-амино-5-оксо-2-(2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пентаноата (300 мг, 0,940 ммоль) в ДМ ФА (30 мл) добавляли 2,2-диметил-4-оксо-3,8,11-триокса-5-азатридекан-13-ил-4-метилбензолсульфонат (9,3, 530,6 мг, 1,32 ммоль), K₂CO₃ (181,7 мг, 1,32 ммоль) при к.т. Реакционную смесь нагревали до 69°С в течение 12 ч. ТСХ (10% МеОН / 90% ДХМ, силикагелевая пластина) показала, что исходное вещество было израсходовано. Добавляли H₂O (50 мл) и смесь подвергали экстракции EtOAc (50 мл х 3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили и концентрировали под вакуумом. Смесь очищали с помощью обращенно-фазовой колоночной хроматографии (МеОН / H₂O = 5% - 80%), получая трет-бутил-5-амино-2-(3-(2,2-диметил-4-оксо-3,8,11-триокса-5-азатридекан-13-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензо[d]имидазол-1-ил)-5-оксопентаноат (298 мг, 57,6%) в виде твердого вещества желтого цвета. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 7,25 (d, J=7,6 Гц, 1Н), 7,21 (s, 1H), 7,05 (qd, J=9,1, 4,4 Гц, 3Н), 6,73 (s, 2H), 5,00 (dd, J=10,6, 5,0 Гц, 1H), 4,00 (t, J=5,6 Гц, 2Н), 3,67 (t, J=5,6 Гц, 2Н), 3,51 (dd, J=5,8, 3,6 Гц, 2Н), 3,43 (dd, J=5,7, 3,6 Гц, 2Н), 3,34 (s, 1H), 3,30 (d, J=5,2 Гц, 1H), 3,02 (dd, J=11,9, 6,0 Гц, 2Н), 2,42-2,18 (m, 2Н), 2,03 (ddd, J=15,8, 11,3, 4,4 Гц, 1Н), 1,91 (ddd, J=15,2, 9,4, 5,5 Гц, 1H), 1,47 (s, 9Н), 1,23 (s, 9Н). ЖХ-МС (ИЭР⁺): m/z 551,3 (M+H)⁺.

[00412] 5-Амино-2-(3-(2-(2-(2-аминоэтокси)этокси)этил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензо[d]имидазол-1-ил)-5-оксопентановая кислота (9,10)

[00413] К перемешиваемому раствору трет-бутил-5-амино-2-(3-(2,2-диметил-4-оксо-3,8,11-триокса-5-азатридекан-13-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-5-оксопентаноата (395 мг, 0,536 ммоль) в ДХМ (5 мл) добавляли ТФУ (5 мл) при к.т. Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч. ТСХ (10% МеОН / 90% ДХМ, силикагелевая пластина) показала, что исходное вещество было израсходовано. Смесь концентрировали под вакуумом. Смесь очищали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ (МеОН / H₂O = 5% - 80%), получая 5-амино-2-(3-(2-(2-(2-аминоэтокси)этокси)этил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензо[d]имидазол-1-ил)-5-оксопентановую кислоту (215,1 мг, 89,2%) в виде бесцветного масла. ЖХ-МС (ИЭР⁺): m/z 396,2 (М+Н)⁺.

[00414] 5-Амино-2-(3-(2,2-диметил-4-оксо-3,8,11-триокса-5-азатридекан-13-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензо[d]имидазол-1-ил)-5-оксопентановая кислота (9,11)

[00415] К перемешиваемому раствору 5-амино-2-(3-(2-(2-(2-аминоэтокси)этокси)этил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензо[d]имидазол-1-ил)-5-оксопентановой кислоты (650 мг, 1,646 ммоль) в ДХМ (20 мл) добавляли (Вос)₂O (533,2 мг, 2,468 ммоль), ТЭА (249,3 мг, 2,468 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 0,5 ч. ТСХ (10% МеОН / 90% ДХМ, силикагелевая пластина) показала, что исходное вещество было израсходовано. Смесь концентрировали под вакуумом. Смесь очищали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ (МеОН / H₂O = 5% - 80%), получая 5-амино-2-(3-(2,2-диметил-4-оксо-3,8,11-триокса-5-азатридекан-13-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензо[d]имидазол-1-ил)-5-оксопентановую кислоту (435,1 мг, 53,5%) в виде бесцветного масла. ЖХ-МС (ИЭР⁺): m/z 495,2 (М+Н)⁺.

[00416] трет-Бутил-(2-(2-(2-(3-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензо[d]имидазол-1-ил)этокси)этокси)этил)карбамат (9,12)

[00417] К перемешиваемому раствору 5-амино-2-(3-(2,2-диметил-4-оксо-3,8,11-триокса-5-азатридекан-13-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензо[d]имидазол-1-ил)-5-оксопентановой кислоты (500 мг, 1,01 ммоль) в диоксане (10 мл) добавляли CDI (245,9 мг, 1,518 моль) и DMAP (2 мг, 0,016 моль) при к.т. в атмосфере азота. Затем реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 5 часов. По истечении этого времени ТСХ (10% МеОН / 90% ДХМ, силикагелевая пластина) показала полное израсходование исходного вещества. Смесь концентрировали под вакуумом. Смесь очищали с помощью обращенно-фазовой колоночной хроматографии (CH₃CN / H₂O = 5%-80%), получая трет-бутил-(2-(2-(2-(3-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензо[d]имидазол-1-ил)этокси)этокси)этил)карбамат (297,1 мг, 61,7%) в виде твердого вещества белого цвета. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 11,09 (s, 1H), 7,26 (d, J=7,3 Гц, 1H), 7,06 (ddt, J=15,3, 7,5, 7,0 Гц, 3Н), 6,72 (s, 1H), 5,37 (dd, J=12,7, 5,3 Гц, 1H), 4,00 (t, J=5,6 Гц, 2H), 3,68 (t, J=5,6 Гц, 2Н), 3,52 (dd, J=5,8, 3,5 Гц, 2Н), 3,44 (dd, J=5,7, 3,6 Гц, 2Н), 3,35-3,26 (m, 2Н), 3,06-2,99 (m, 2Н), 2,97-2,85 (m, 1H), 2,78-2,58 (m, 2H), 2,01 (dd, J=11,3, 6,1 Гц, 1H), 1,36 (s, 9Н). ЖХ-МС (ИЭР⁺): m/z 477,2 (М+Н)⁺.

[00418] 3-(3-(2-(2-(2-Аминоэтокси)этокси)этил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензо[d]имидазол-1-ил)пиперидин-2,6-дион (9,13)

[00419] К перемешиваемому раствору трет-бутил-(2-(2-(2-(3-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензо[d]имидазол-1-ил)этокси)этокси)этил)карбамата (330 мг, 0,693 ммоль) в ДХМ (5 мл) добавляли ТФУ (5 мл) при к.т. Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч. По истечении этого времени ТСХ (10% МеОН / 90% ДХМ, силикагелевая пластина) показала полное израсходование исходного вещества. Смесь концентрировали под вакуумом. Остаток растворяли в деионизированной воде и охлаждали до 0°С. Смесь подвергали сублимационной сушке, получая 3-(3-(2-(2-(2-аминоэтокси)этокси)этил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензо[d]имидазол-1-ил)пиперидин-2,6-дион (305,1 мг, 89,8%) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 11,11 (s, 1H), 7,76 (s, 3H), 7,34-7,22 (m, 1H), 7,18-6,97 (m, 3H), 5,38 (dd, J=12,6, 5,4 Гц, 1H), 4,02 (t, J=5,5 Гц, 2Н), 3,70 (t, J=5,5 Гц, 2Н), 3,64-3,46 (m, 6H), 2,91 (tt, J=11,3, 5,8 Гц, 3Н), 2,71 (ddd, J=36,9, 22,7, 11,0 Гц, 2Н), 2,02 (dd, J=8,8, 3,5 Гц, 1H). ЖХ-МС (ИЭР⁺): m/z 377,1 (M+H)⁺.

[00420] 2-((S)-4-(4-Хлорфенил)-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин-6-ил)-N-(2-(2-(2-(3-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)этокси)этокси)этил)ацетамид (I-38)

[00421] К перемешиваемому раствору 3-(3-(2-(2-(2-аминоэтокси)этокси)этил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензо[d]имидазол-1-ил)пиперидин-2,6-диона (38,5 мг, 0,0786 моль) в ДХМ (5 мл) добавляли (S)-2-(4-(4-хлорфенил)-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин-6-ил)уксусную кислоту (40,8 мг, 0,102 моль), HATU (38,8 мг, 0,102 моль) и DIPEA (13,2 мг, 0,102 ммоль) при к.т. Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 3 ч. ТСХ (10% МеОН / 90% ДХМ, силикагелевая пластина) показала, что исходное вещество было израсходовано. Смесь концентрировали под вакуумом. H₂O (5 мл) и смесь подвергали экстракции EtOAc (10 мл х 3). Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили и концентрировали под вакуумом. Смесь очищали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ (МеОН / H₂O = 5% - 80%), получая 2-((S)-4-(4-хлорфенил)-2,3,9-триметил-6Н-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин-6-ил)-N-(2-(2-(2-(3-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензо[d]имидазол-1-ил)этокси)этокси)этил)ацетамид (35,7 мг, 59,9%) в виде твердого вещества желтого цвета. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 11,09 (s, 1H), 8,24 (t, J=5,6 Гц, 1H), 7,48 (d, J=8,7 Гц, 2Н), 7,42 (d, J=8,6 Гц, 2Н), 7,25 (d, J=7,3 Гц, 1H), 7,15-6,97 (m, 3H), 5,37 (dd, J=12,9, 5,5 Гц, 1H), 4,51 (t, J=7,0 Гц, 1H), 4,00 (t, J=5,6 Гц, 2Н), 3,69 (t, J=5,6 Гц, 2Н), 3,59-3,52 (m, 2Н), 3,52-3,45 (m, 2H), 3,40 (t, J=5,9 Гц, 2Н), 3,32-3,13 (m, 4H), 2,96-2,81 (m, 1H), 2,78-2,62 (m, 2Н), 2,59 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 2,06-1,97 (m, 1H), 1,61 (s, 3Н). ЖХ-МС (ИЭР⁺): m/z 759,1 (М+Н)⁺.

[00422] Пример 10. 2-((S)-4-(4-Хлорфенил)-2,3,9-триметил-6Н-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин-6-ил)-N-(2-(2-(2-(2-(3-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензо[d]имидазол-1-ил)этокси)этокси)этокси)этил)ацетамид (I-37)

[00423] I-37 получали в соответствии с примером 9, заменяя исходное вещество 9,1 на 2-(2-(2-(2-аминоэтокси)этокси)этокси)этан-1-ол. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 11,09 (s, 1H), 8,26 (t, J=5,6 Гц, 1Н), 7,48 (d, J=8,7 Гц, 2Н), 7,42 (d, J=8,6 Гц, 2Н), 7,30-7,21 (m, 1H), 7,13-6,97 (m, 3H), 5,37 (dd, J=12,8, 5,4 Гц, 1H), 4,51 (dd, J=7,9, 6,2 Гц, 1H), 3,99 (t, J=5,6 Гц, 2Н), 3,68 (t, J=5,5 Гц, 2Н), 3,56-3,50 (m, 2Н), 3,50-3,40 (m, 8H), 3,33-3,16 (m, 4H), 2,96-2,85 (m, 1H), 2,79-2,63 (m, 2Н), 2,59 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 2,05-1,98 (m, 1H), 1,62 (s, 3Н). ЖХ-МС (ИЭР⁺): m/z 803,3 (M+H)⁺.

[00424] Пример 11. Деградация BRD4 в клетках NAMALWA

[00425] Материалы и линии клеток

[00426] Информация о клетках: клетки NAMALWA культивировали в RPMI-1640, содержащей 10% фетальной бычьей сыворотки (FBS), 2 мМ L-глутамина. Буфер для лизиса клеток: буфер с коктейлем ингибиторов протеаз/фосфатаз. Первичные антитела: BRD4, CST, #13440S (1:1,000) и моноклональные антитела к бета-актину мыши, Sigma, А5441 (1:10000). Вторичные антитела: антитела козы к иммуноглобулинам мыши goat anti-mouse (700) Licor, №926-68070 (1:10000) и антитела козы к иммуноглобулинам кролика goat anti-rabbit (800) Licor №926-32211 (1:10000).

[00427] Протокол вестерн-блоттинга

• 2.5Е06 клеток NAMALWA, 0,9 мл суспензии указанных клеток высевали в каждую лунку 12-луночного планшета.

• Готовили разведения соединений в ДМСО, и 0,1 мл добавляли в планшет для анализа до конечных концентраций 1 мкМ, 0,3 мкМ, 0,1 мкМ, 0,03 мкМ, 0,01 мкМ, 0,003 мкМ, 0,001 мкМ, 0,0003 мкМ, ДМСО (отрицательный контроль) и инкубировали в течение 2 ч, n=2.

• Клетки центрифугировали, осадки клеток промывали холодным фосфатно-солевым буфером Дульбекко (DPBS) и лизировали в 30 мкл буфера для радиоиммунного преципитационного анализа (RIPA) во льде в течение 30 мин без обработки ультразвуком.

• После центрифугирования при 14000 об/мин в течение 10 мин супернатант собирали проводили разбавление 1/5 для определения концентрации белка (эксперимент на клетках) с применением метода с бицинхониновой кислотой.

• К образцам добавляли 3Х буфера для внесения, после чего проводили инкубацию в кипящей воде в течение 5 мин.

• Образцы и маркер белков наносили на дорожки с 10% геля формата Midi (140 В, 5,5-6 ч), затем проводили полусухой перенос (25 В, 2,5А, 13 мин) с помощью системы Trans-blot Turbo.

• Мембраны блокировали блокирующим буфером Odyssey в течение 1 ч при комнатной температуре.

• Мембраны инкубировали с антителами к IRAK4 Abs и антителами к бета-актину в течение ночи.

• Вторичные антитела козы к иммуноглобулинам кролика goat anti-rabbit 800 и антитела козы к иммуноглобулинам мыши goat anti-mouse 700 разбавляли в соотношении 1:10000 буфером Odyssey, содержащим 0,1% Tween 20. Мембраны инкубировали в течение 1 ч при комнатной температуре.

• Мембраны сканировали с помощью системы визуализации Odyssey.

[00428] В таблице 4 представлен % деградации BRD4, индуцируемой с помощью выбранных соединений, в клетках NAMALWA, полученный с помощью анализа метобом вестерн-блоттинга. Анализы согласно протоколу проводили при 8 различных концентрациях ингибитора: 1 мкМ, 0,3 мкМ, 0,1 мкМ, 0,03 мкМ, 0,01 мкМ, 0,003 мкМ, 0,001 мкМ и 0,0003 мкМ, с применением чистого ДМСО в качестве отрицательного контроля. Номера соединений соответствуют номерам соединений в таблице 1 и примерах. Соединения, обладающие ингибирующей активностью, обозначенной как "А", обеспечивали деградацию более 80 процентов белка; соединения, обладающие ингибирующей активностью, обозначенной как "В", обеспечивали деградацию 60-80 процентов белка; соединения, обладающие ингибирующей активностью, обозначенной как "С", обеспечивали деградацию 40-60 процентов белка; соединения, обладающие ингибирующей активностью, обозначенной как "D", обеспечивали деградацию менее 40 процентов белка.

[00429]

[00430] Несмотря на то, что в настоящем документе описан ряд вариантов реализации настоящего изобретения, очевидно, что приведенные основные примеры могут быть изменены с получением других вариантов реализации, в которых применяют соединения и способы согласно настоящему изобретению. Таким образом, будет очевидно, что объем настоящего изобретения должен быть определен прилагаемой формулой изобретения, а не конкретными вариантами реализации, которые представлены в качестве примера.

Изобретение относится к соединению формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, которые могут найти применение для лечения нарушения, заболевания или состояния, опосредуемого белком-мишенью BRD4. В формуле I X¹ представляет собой двухвалентный фрагмент, выбранный из -C(O)-; R¹ представляет собой водород; каждый R² независимо представляет собой водород или -R⁶; кольцо A представляет собой , где кольцо B представляет собой конденсированное кольцо, выбранное из 6-членного арила, содержащего 0-2 атома азота; каждый R⁴ независимо представляет собой водород или -R⁶; каждый R⁶ представляет собой C_1-6 алкил; L представляет собой двухвалентную насыщенную линейную C_1-20 углеводородную цепь, где 0-6 метиленовых звеньев L независимо заменены на -O- или -NR-; TBM представляет собой связывающий мишень фрагмент, где связывающий мишень фрагмент представляет собой фрагмент, связывающий BRD4, где фрагмент, связывающий BRD4, представляет собой ; m равен 0, 1, 2, 3 или 4; и каждый R независимо представляет собой водород. Изобретение относится также к фармацевтической композиции, содержащей указанное соединение, и к способу разрушения белка-мишени в биологическом образце с его использованием, причем белок-мишень представляет собой BRD4. 3 н. и 3 з.п. ф-лы, 4 табл., 11 пр.

1. Соединение формулы I

или его фармацевтически приемлемая соль, где

X¹ представляет собой двухвалентный фрагмент, выбранный из -C(O)-;

R¹ представляет собой водород;

каждый R² независимо представляет собой водород или -R⁶;

кольцо A представляет собой ,

где кольцо B представляет собой конденсированное кольцо, выбранное из 6-членного арила, содержащего 0-2 атома азота;

каждый R⁴ независимо представляет собой водород или -R⁶;

каждый R⁶ представляет собой C_1-6 алкил;

L представляет собой двухвалентную насыщенную линейную C_1-20 углеводородную цепь, где 0-6 метиленовых звеньев L независимо заменены на -O- или -NR-;

TBM представляет собой связывающий мишень фрагмент, где связывающий мишень фрагмент представляет собой фрагмент, связывающий BRD4, где фрагмент, связывающий BRD4, представляет собой ;

m равен 0, 1, 2, 3 или 4; и

каждый R независимо представляет собой водород.

2. Соединение по п. 1, где кольцо B представляет собой фенил.

3. Соединение по п. 1, где R⁴ представляет собой водород.

4. Соединение по п. 1, где указанное соединение выбрано из

Номер соединения Структура I-9 I-10 I-35 I-36 I-37 I-38

или их фармацевтически приемлемых солей.

5. Фармацевтическая композиция для лечения нарушения, заболевания или состояния, опосредуемого BRD4, содержащая соединение по любому из пп. 1-4 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель, адъювант или среду.

6. Способ разрушения белка-мишени в биологическом образце, включающий приведение указанного образца в контакт с соединением по любому из пп. 1-4 или его фармацевтически приемлемой солью, причем указанный белок-мишень представляет собой BRD4.

название	год	авторы	номер документа
ОКСОАЛКИЛИДЕНОВЫЕ КОМПЛЕКСЫ ВОЛЬФРАМА ДЛЯ Z-СЕЛЕКТИВНОГО МЕТАТЕЗИСА ОЛЕФИНОВ	2012	Шрок Ричард Ройс Перышков Дмитрий Вячеславович Ховейда Амир Х.	RU2634708C9
ГЕТЕРОАРИЛЬНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ	2009	Клюг Артур Ф. Петтер Рассел С. Тестер Ричланд Вэйн Цяо Ликсин Ню Децян Вестлин Вильям Фредерик Сингх Джасвиндер Маздиясни Хормоз	RU2536584C2
АЗАИНДОЛЫ, ПОЛЕЗНЫЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ JAK И ДРУГИХ ПРОТЕИНКИНАЗ	2005	Салитуро Франческо Фармер Люк Бетил Рэнди Харрингтон Эдмунд Грин Джереми Курт Джон Кам Джон Лауффер Дэвид Аронов Александр Михайлович Бинч Хэйли Бойалл Дин Шаррье Жан-Дамьен Эверит Саймон Фрайсс Дамьен Мортимор Майкл Пьерар Франсуаз Робинсон Дэниел Ван Цзянь Пиндер Джоанн Ван Тяньшэн Пирс Альберт	RU2403252C2
ИНГИБИТОРЫ PI3-КИНАЗЫ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ	2010	Ню Децян Петтер Рассел С. Сингх Джасвиндер Клюг Артур Ф. Маздиясни Хормоз Чжу Чжэньдон Цяо Лисинь Кунтц Кевин	RU2595718C2
СОЕДИНЕНИЯ, ПРИМЕНЯЕМЫЕ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ НЕЙРОДЕГЕНЕРАТИВНЫХ НАРУШЕНИЙ	2006	Финдейс Марк А.	RU2461562C2
ИНГИБИТОРЫ ПРОТЕАЗЫ ВИРУСА ГЕПАТИТА С И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ	2008	Петтер Рассел Сингх Джасвиндер Клюг Артур Ф. Ниу Декианг Кьяо Ликсин Гош Шомир	RU2515318C2
ИНГИБИТОРЫ GCN2 И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ	2019	Блейч, Мэттью Шаррье, Жан-Дамьен Дун, Хойцзюнь Даррант, Стивен Эно, Мередит Сьюзанн Этксебаррия И Харди, Горка Эверитт, Саймон Фрайсс, Дамьен Негтел, Рональд Мочалкин, Игорь Норт, Кири Поричис, Филиппос Пуллин, Роберт Цю, Хой Сторк, Пьер-Анри Твин, Хетер Клэр Сяо, Юйфан	RU2811403C2
ИНГИБИТОРЫ ПРОТЕАЗЫ ВИРУСА ГЕПАТИТА С И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ	2008	Ниу Декианг Петтер Рассел Сингх Джасвиндер Клюг Артур Ф. Кьяо Ликсин	RU2523790C2
СОЕДИНЕНИЕ, НАЦЕЛЕННОЕ НА БЕЛОК И ЕГО ДЕГРАДАЦИЮ, И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ	2021	Фэн, Янь Ли, Шицян	RU2829459C1
ПРОСТАТИЧЕСКИЙ СПЕЦИФИЧЕСКИЙ МЕМБРАННЫЙ АНТИГЕН-ТАРГЕТНЫЕ ВЫСОКОАФФИННЫЕ СРЕДСТВА ДЛЯ ЭНДОРАДИОТЕРАПИИ РАКА ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ	2017	Рэй Сенджита Помпер Мартин Г.	RU2749399C2

Токарный резец	1924	Г. Клопшток	SU2016A1
Токарный резец	1924	Г. Клопшток	SU2016A1
J
LU et al., Hijacking the E3 Ubiquitin Ligase Cereblon to Efficiently Target BRD4, CHEMISTRY & BIOLOGY, 2015, vol
Машина для добывания торфа и т.п.	1922	Панкратов(-А?) В.И. Панкратов(-А?) И.И. Панкратов(-А?) И.С.	SU22A1
Судовой движитель	1923	Кальсин П.Е.	SU755A1
Токарный резец	1924	Г. Клопшток	SU2016A1
9-Бензил-2-бифенилимидазо[1,2-а]бензимидазол и его фармацевтически приемлемые соли, проявляющие свойства разрушителей поперечных сшивок гликированных белков	2016	Жуковская Ольга Николаевна Анисимова Вера Алексеевна Морковник Анатолий Савельевич Петров Владимир Иванович Спасов Александр Алексеевич Ращенко Андрей Игоревич Бригадирова Анастасия Андреевна Аббас Хайдер Сабри Аббас	RU2627769C1

ВЕЩЕСТВА, ОБЕСПЕЧИВАЮЩИЕ ДЕГРАДАЦИЮ БЕЛКОВ, И ИХ ПРИМЕНЕНИЯ Российский патент 2024 года по МПК C07D401/14 C07D417/14 C07D487/04 C07D495/04 C07D495/14 A61K9/08 A61K9/10 A61K9/107 A61K31/517 A61K47/55 A61P35/00

Описание патента на изобретение RU2830281C1

Похожие патенты RU2830281C1

Реферат патента 2024 года ВЕЩЕСТВА, ОБЕСПЕЧИВАЮЩИЕ ДЕГРАДАЦИЮ БЕЛКОВ, И ИХ ПРИМЕНЕНИЯ

Формула изобретения RU 2 830 281 C1

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2024 года RU2830281C1

RU 2 830 281 C1