ТЕРАПЕВТИЧЕСКОЕ СРЕДСТВО ПРОТИВ КЕРАТОКОНЪЮНКТИВАЛЬНОГО РАССТРОЙСТВА Российский патент 2011 года по МПК A61K31/41 A61P27/02 

Описание патента на изобретение RU2420280C2

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к терапевтическому средству против кератоконъюнктивального расстройства, такого как сухие глаза, язва роговицы, кератит, конъюнктивит, поверхностная точечная кератопатия, эпителиальные дефекты роговицы, эпителиальные дефекты слизистой оболочки глаза, сухой кератоконъюктивит, верхний каемчатый кератоконъюнктивит или нитчатый кератит, которое в качестве активного ингредиента содержит бифенилметильное производное или его соль.

Уровень техники

Роговица представляет собой прозрачную бессосудистую ткань, имеющую диаметр приблизительно 1 см и толщину около 1 мм, тогда как конъюнктива представляет собой слизистую оболочку, покрывающую поверхность глазного яблока, следующую за границей роговицы и обратной стороной века. Известно, что при повреждении роговицы или слизистой оболочки глаза существенно ухудшается зрительная функция. Кератоконъюнктивальные расстройства, вызванные различными заболеваниями, такими как язва роговицы, кератит, конъюнктивит, сухие глаза и им подобные, могут неблагоприятно влиять на нормальную конфигурацию эпителия роговицы или эпителия слизистой оболочки глаза, и в результате они могут повреждать структуры и функции роговичной стромы и эндотелия роговицы. В настоящее время, в связи с развитием клеточной биологии, были истолкованы факторы, участвующие в пролиферации, миграции, адгезии, распространении, дифференцировке клеток и т.п., и сообщалось, что эти факторы играют важную роль при регенерации кератоконъюнктивальных расстройств (Japanese Review of Clinical Ophthalmology, 46, 738-743 (1992), Ophthalmic Surgery, 5, 719-727(1992)).

С другой стороны, описано, что бифенилметильное производное, которое представляет собой активный ингредиент настоящего изобретения, подавляет действие ангиотензина II и является полезным в качестве терапевтического средства для сердечно-сосудистых заболеваний, таких как повышенное давление и сердечная недостаточность (патент Японии №2709225, патент Японии №2868313, JP-B-5-29351 и др.).

Однако отсутствуют сведения об исследовании фармакологического действия такого бифенилметильного производного при глазных заболеваниях, в частности при кератоконъюнктивальном расстройстве, и, кроме того, отсутствуют предположения относительно того, какой тип бифенилметильных производных, с какой основной химической структурой будет эффективным против кератоконъюнктивального расстройства.

Раскрытие изобретения

Решаемые проблемы

Следовательно, весьма интересной проблемой является исследование соединений, которые обладают эффективностью в качестве терапевтического средства против кератоконъюнктивального расстройства, среди этих многочисленных известных бифенилметильных производных.

Средства решения проблемы

Авторы настоящего изобретения провели интенсивные исследования влияния бифенилметильных производных при лечении расстройства роговицы и в результате установили, что бифенилметильное производное, имеющее специфическую химическую структуру основания, обладает превосходным улучшающим эффектом при расстройстве роговицы в испытании терапевтического эффекта с применением моделей расстройства роговицы, и, таким образом, было выполнено настоящее изобретение.

Следовательно, настоящее изобретение относится к:

(1) терапевтическому средству против кератоконъюнктивального расстройства, которое содержит в качестве активного ингредиента соединение, представленное следующей общей формулой (1), или его соль:

(в которой Х означает ,

кольцо Y представляет собой замещенное или незамещенное азотсодержащее гетероциклическое кольцо,

R1 означает карбоксильную группу или замещенное или незамещенное азотсодержащее пятичленное гетероциклическое кольцо, и

R2 и R3 могут быть одинаковыми или различными и представляют собой атом водорода, замещенную или незамещенную алкильную группу или замещенную или незамещенную алкилкарбонильную группу);

(2) терапевтическому средству против кератоконъюнктивального расстройства в соответствии с указанным выше (1), где в общей формуле (1),

Х представляет собой ,

кольцо Y означает

, или ,

R1 представляет собой карбоксильную группу,

или ,

R4 представляет собой атом водорода, гидроксигруппу, алкоксигруппу или алкильную группу,

R5 и R6 могут быть одинаковыми или различными и означают атом галогена, гидроксиалкильную группу или алкоксиалкильную группу, и

R7, R8, R9 и R10 могут быть одинаковыми или различными и представляют собой атом водорода, гидроксигруппу, алкоксигруппу или карбоксигруппу или ее сложный эфир;

(3) терапевтическому средству против кератоконъюнктивального расстройства, в соответствии с указанным выше (1) или (2), где в общей формуле (1),

X представляет собой ,

кольцо Y представляет собой

,

R1 представляет собой карбоксигруппу или

,

R4 представляет собой алкоксигруппу или алкильную группу,

R5 означает атом галогена или гидроксиалкильную группу,

R6 представляет собой атом галогена, гидроксиалкильную группу или карбоксигруппу или ее сложный эфир;

(4) терапевтическому средству против кератоконъюнктивального расстройства, в соответствии с указанным выше (1) или (2), где в общей формуле (1),

Х представляет собой ,

кольцо Y означает

,

R1 представляет собой и

R4 представляет собой алкильную группу;

(5) терапевтическому средству против кератоконъюнктивального расстройства, в соответствии с указанным выше (1) или (2), где в общей формуле (1),

Х представляет собой ,

кольцо Y означает

,

R1 представляет собой карбоксигруппу или

,

R4 представляет собой алкоксигруппу или алкильную группу,

R7 означает атом водорода или алкильную группу,

R8 представляет собой атом водорода,

R9 представляет собой атом водорода или

и

R10 представляет собой атом водорода или карбоксигруппу или ее сложный эфир;

(6) терапевтическому средству против кератоконъюнктивального расстройства, в соответствии с указанным выше (3) или (5), где сложный эфир карбоксигруппы представляет собой

или ;

(7) терапевтическому средству против кератоконъюнктивального расстройства, в соответствии с указанным выше (1), где в общей формуле (1),

Х представляет собой

,

R1 означает

и

R2 и R3 могут быть одинаковыми или различными и представляют собой атом водорода, карбоксиалкильную группу или алкилкарбонильную группу;

(8) терапевтическому средству против кератоконъюнктивального расстройства, в соответствии с указанным выше (1) или (7), где в общей формуле (1)

Х представляет собой

,

R1 означает

,

R2 представляет собой карбоксиалкильную группу и

R3 представляет собой алкилкарбонильную группу;

(9) терапевтическому средству против кератоконъюнктивального расстройства, в соответствии с указанным выше (1), в котором в качестве активного ингредиента содержится 4'-[[4-метил-6-(1-метилбензимидазол-2-ил)-2-н-пропилбензимидазол-1-ил]метил]-1,1'-бифенил-2-карбоновая кислота, 2-н-бутил-4-спироциклопентан-1-[[2'-(1Н-тетразол-5-ил)-1,1'-бифенил-4-ил]метил]-2-имидазолин-5-он, 2-бутил-4-хлор-5-гидроксиметил-1-[[2'-(1Н-тетразол-5-ил)-1,1'-бифенил-4-ил]метил]имидазол, 2-этокси-1-[[2'-(1Н-тетразол-5-ил)-1,1'-бифенил-4-ил]метил]-1Н-бензимидазол-7-карбоновая кислота, 1-(циклогексилоксикарбонилокси)этиловый эфир 2-этокси-1-[[2'-(1Н-тетразол-5-ил)-1,1'-бифенил-4-ил]метил]-1Н-бензимидазол-7-карбоновой кислоты, N-[[2'-(1Н-тетразол-5-ил)-1,1'-бифенил-4-ил]метил]-N-валерил-L-валин, 4-(1-гидрокси-1-метилэтил)-2-н-пропил-1-[[2'-(1Н-тетразол-5-ил)-1,1'-бифенил-4-ил]метил]имидазол-5-карбоновая кислота или (5-метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил)метиловый эфир 4-(1-гидрокси-1-метилэтил)-2-н-пропил-1-[[2'-(1Н-тетразол-5-ил)-1,1'-бифенил-4-ил]метил]имидазол-5-карбоновой кислоты или его соль;

(10) терапевтическому средству, в соответствии с одним из указанных выше (1)-(9), где кератоконъюнктивальное расстройство представляет собой сухие глаза, язву роговицы, кератит, конъюнктивит, поверхностную точечную кератопатию роговиц, эпителиальные дефекты роговицы, эпителиальные дефекты слизистой оболочки глаза, сухой кератоконъюктивит, верхний каемчатый кератоконъюнктивит или нитчатый кератит;

(11) терапевтическому средству против кератоконъюнктивального расстройства, в соответствии с одним из указанных выше (1)-(10), где лекарственная форма представляет собой глазные капли или глазную мазь.

Группы, указанные в бифенилметильном производном, имеющие химическую структуру основания, представленную выше с помощью общей формулы (1) настоящего изобретения (в последующем называется "настоящее соединение"), будут подробно описаны в последующем. Термин галоген относится к фтору, хлору, брому или йоду. Термин алкил относится к алкилу с прямой или разветвленной цепочкой, имеющей от 1 до 6 атомов углерода, такому как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил, н-гексил и изогексил. Термин алкокси относится к алкоксигруппе с прямой или разветвленной цепочкой, имеющей от 1 до 6 атомов углерода, такой как метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, трет-бутокси, н-пентилокси и н-гексилокси.

Термин замещенное или незамещенное азотсодержащее гетероциклическое кольцо относится к азотсодержащему гетероциклическому кольцу, которое может иметь заместитель, причем примеры азотсодержащего гетероциклического кольца включают пиридин, пиримидин, пиррол, имидазол, пиразол, триазол, тетразол, триазин, тетрагидрохинолин, тетрагидроизохинолин, индол, хинолин, фенантридин, бензимидазол и т.п. Термин замещенное или незамещенное азотсодержащее 5-членное гетероциклическое кольцо относится к азотсодержащему 5-членному гетероциклическому кольцу, которое может иметь заместитель, причем примеры азотсодержащего 5-членного гетероциклического кольца включают пиррол, имидазол, пиразол, триазол, тетразол, триазин и т.п.

Кроме того, термин «сложный эфир карбоксигруппы» относится к сложному эфиру, состоящему из карбоксигруппы и замещенного или незамещенного алкилового спирта, замещенного или незамещенного арилового спирта или т.п. Конкретные примеры алкилового спирта включают метанол, этанол, пропанол, бутанол и т.п., и конкретные примеры арилового спирта включают фенол, нафтол и т.п.

Предпочтительные примеры R1 в общей формуле [1] включают карбоксигруппу,

или .

Предпочтительные примеры R2 и R3 включают н-бутилкарбонильную группу и 1-карбокси-2-метилпропиловую группу.

Предпочтительные примеры R4 включают н-пропиловую группу, н-бутиловую группу и этоксигруппу.

Предпочтительные примеры R5 включают атом хлора и 1-гидрокси-1-метилэтильную группу.

Предпочтительные примеры R6 включают карбоксигруппу, гидроксиметильную группу и

.

Предпочтительные примеры R7 включают атом водорода и метальную группу.

Предпочтительные примеры R8 включают атом водорода.

Предпочтительные примеры R9 включают атом водорода и

.

Предпочтительные примеры R10 включают атом водорода, карбоксигруппу и

.

Конкретные предпочтительные примеры соединений настоящего изобретения включают в себя 4'-[[4-метил-6-(1-метилбензимидазол-2-ил)-2-н-пропилбензимидазол-1-ил]метил]-1,1'-бифенил-2-карбоновую кислоту, 2-н-бутил-4-спироциклопентан-1-[[2'-(1Н-тетразол-5-ил)-1,1'-бифенил-4-ил]метил]-2-имидазолин-5-он, 2-бутил-4-хлор-5-гидроксиметил-1-[[2'-(1Н-тетразол-5-ил)-1,1'-бифенил-4-ил]метил]имидазол, 2-этокси-1-[[2'-(1Н-тетразол-5-ил)-1,1'-бифенил-4-ил]метил]-1Н-бензимидазол-7-карбоновую кислоту, 1-(циклогексилоксикарбонилокси)этиловый эфир 2-этокси-1-[[2'-(1Н-тетразол-5-ил)-1,1'-бифенил-4-ил]метил]-1Н-бензимидазол-7-карбоновой кислоты, N-[[2'-(1Н-тетразол-5-ил)-1,1'-бифенил-4-ил]метил]-N-валерил-L-валин, 4-(1-гидрокси-1-метилэтил)-2-н-пропил-1-[[2'-(1Н-тетразол-5-ил)-1,1'-бифенил-4-ил]метил]имидазол-5-карбоновую кислоту, (5-метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил)метиловый эфир 4-(1-гидрокси-1-метилэтил)-2-н-пропил-1-[[2'-(1Н-тетразол-5-ил)-1,1'-бифенил-4-ил]метил] имидазол-5-карбоновой кислоты, 2-этокси-1-[[2'-(5-оксо-2Н-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-1,1'-бифенил-4-ил]метил]-бензимидазол-7-карбоновую кислоту, 2-бутил-4-хлор-1-[[2'-(1Н-тетразол-5-ил)-1,1'-бифенил-4-ил]метил]имидазол-5-карбоновую кислоту и т.п.

Соль соединения настоящего изобретения конкретно не ограничивается, пока она представляет собой фармацевтически приемлемую соль, и примеры солей включают соли натрия, соли калия, соли лития, соли кальция, соли магния, соли с неорганической кислотой, такой как соляная кислота, азотная кислота или серная кислота, соли с органической кислотой, такой как уксусная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, янтарная кислота или винная кислота и т.п. Кроме того, соли согласно настоящему изобретению включают соли четвертичного аммония. Предпочтительными являются соли натрия и соли калия. Соединение настоящего изобретения может находиться в форме гидрата или сольвата. Кроме того, в объем настоящего изобретения также входят оптические изомеры, геометрические изомеры, таутомеры, полиморфные формы и т.п. формы соединений настоящего изобретения.

Соединения настоящего изобретения могут быть получены на основе способа, описанного в патенте Японии №2709225, патенте Японии №2868313, JP-B-5-29351, патенте Японии №2853611, патенте Японии №2514282, патенте Японии №2749458, JP-В-7-25738, патенте Японии №2645962 или патенте Японии №3465215.

Используемый в описании термин кератоконъюнктивальное расстройство означает поврежденное состояние роговицы и/или слизистой оболочки глаза из-за различных факторов, и примеры расстройств включают сухие глаза, язву роговицы, кератит, конъюнктивит, поверхностную точечную кератопатию, эпителиальные дефекты роговицы, эпителиальные дефекты слизистой оболочки глаза, сухой кератоконъюктивит, верхний каемчатый кератоконъюнктивит, нитчатый кератит и т.п.

При кератоконъюнктивальном расстройстве терапевтическое средство настоящего изобретения может быть введено перорально или парентерально.

Примеры лекарственных форм дозировки включают глазные капли, офтальмические мази, инъекции, таблетки, капсулы, гранулы, порошки и т.п. Особенно предпочтительными являются глазные капли. Эти капли могут быть получены с использованием обычных технических приемов. Например, глазные капли быть получены с использованием тонического агента, такого как хлорид натрия или концентрированный глицерин, буферного раствора, такого как фосфат натрия или ацетат натрия, поверхностно-активного вещества, такого как моноолеат полиоксиэтиленсорбитана, стеарат полиоксила 40 или полиоксиэтиленгидрированное касторовое масло, стабилизатора, такого как цитрат натрия или эдетат натрия, консерванта, такого как хлорид бензалкония или парабен, в случае необходимости. Величина рН глазных капель может быть любой внутри диапазона, который является приемлемым для глазного препарата, но предпочтительно она находится в диапазоне от 4 до 8.

Глазные мази могут быть приготовлены обычно с использованием основания, такого как белый мягкий парафин или жидкий парафин. Кроме того, могут быть приготовлены пероральные препараты, такие как таблетки, капсулы, гранулы и порошки, путем добавления наполнителя, такого как лактоза, кристаллическая целлюлоза, крахмал или растительное масло, смазочного материала, такого как стеарат магния или тальк, связующего материала, такого как гидроксипропилцеллюлоза или поливинилпирролидон, дезинтегрирующего агента, такого как карбоксиметилцеллюлоза кальция или гидроксипропилметилцеллюлоза с низкой степенью замещения, покровного агента, такого как гидроксипропилметилцеллюлоза, макрогола или кремнийорганической смолы, пленкообразующего агента, такого как желатиновая пленка, и т.п., в случае необходимости.

Кроме того, настоящее изобретение относится к способу лечения кератоконъюнктивального расстройства, который включает в себя введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения, представленного общей формулой (1), или его солью.

Соответствующую дозировку соединения настоящего изобретения можно выбрать в зависимости от симптомов, возраста, формы дозировки и тому подобного. В случае глазных капель, их можно закапывать от одного до нескольких раз в день при концентрации от 0,00001 до 5% (вес/объем), предпочтительно от 0,001 до 3% (вес/объем). В случае перорального препарата его можно вводить однократно или в виде многократной дозы, которая обычно составляет от 0,1 до 5000 мг в день, предпочтительно от 1 до 1000 мг в день.

Преимущества изобретения

Как будет описано ниже, при проведении испытаний терапевтического действия на повреждение роговицы любые соединения настоящего изобретения проявляют отличный эффект улучшения на моделях расстройства роговицы. Таким образом, соединения настоящего изобретения являются полезным терапевтическим средством против кератоконъюнктивального расстройства, такого как сухие глаза, язва роговицы, кератит, конъюнктивит, поверхностная точечная кератопатия, эпителиальные дефекты роговицы, эпителиальные дефекты слизистой оболочки глаза, сухой кератоконъюктивит, верхний каемчатый кератоконъюнктивит, нитчатый кератит и т.п.

Лучший вариант осуществления изобретения

В дальнейшем будут продемонстрированы результаты фармакологического испытания и препаративные примеры, однако эти примеры даны для лучшего понимания настоящего изобретения и не предназначены для ограничения объема настоящего изобретения.

Фармакологическое испытание

Тест терапевтического действия на повреждение роговицы

С использованием самцов крыс SD были получены модели расстройства роговицы в соответствии с методом Fujihara и др. (Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 42 (I): 96-100 (2001)). После получения моделей расстройства роговицы, степень повреждения роговицы оценивали в соответствии с методом Murakami и др. (Journal of the eye 21 (I): 87-90 (2004)), и после закапывания определяли относительное улучшение повреждения роговицы.

Метод испытаний

Самцов крыс SD системно анестезировали путем введения нембутала. Затем у каждой крысы удаляли эксорбитальную слезную железу и в течение 2 месяцев индуцировали повреждение роговицы.

Затем крысам вводили 4'-[[4-метил-6-(1-метилбензимидазол-2-ил) -2-н-пропилбензимидазол-1-ил]метил]-1,1'-бифенил-2-карбоновую кислоту (в дальнейшем называется "Соединение А"), 2-н-бутил-4-спироциклопентан-1-[[2'-(1Н-тетразол-5-ил)-1,1'-бифенил-4-ил]метил]-2-имидазолин-5-он (в дальнейшем называется "Соединение В"), монокалиевую соль 2-бутил-4-хлор-5-гидроксиметил-1-[[2'-(1Н-тетразол-5-ил)-1,1'-бифенил-4-ил]метил]-имидазола (в дальнейшем называется "Соединение С"), 2-этокси-1-[[2'-(1Н-тетразол-5-ил)-1,1'-бифенил-4-ил]метил]-1Н-бензимидазол-7-карбоновую кислоту (в дальнейшем называется "Соединение D"), N-[[2'-(1Н-тетразол-5-ил)-1,1'-бифенил-4-ил]метил]-N-валерил-L-валин (в дальнейшем называется "Соединение Е") или моногидрат 4-(1-гидрокси-1-метилэтил)-2-н-пропил-1-[[2'-(1Н-тетразол-5-ил)-1,1'-бифенил-4-ил]метил]имидазол-5-карбоновой кислоты (в дальнейшем называется "Соединение F") следующим образом.

Группа введения соединения А:

Физиологический солевой раствор, содержащий соединение А (0,005%), закапывали в оба глаза 6 раз в день в течение 14 суток (одна группа, состоящая из 4 животных, 8 глаз).

Группа введения соединения В:

Физиологический солевой раствор, содержащий Соединение В (0,04%), закапывали в оба глаза 6 раз в день в течение 14 суток (одна группа, состоящая из 4 животных, 8 глаз).

Группа введения соединения С:

Физиологический солевой раствор, содержащий Соединение С (0,5%), закапывали в оба глаза 6 раз в день в течение 14 суток (одна группа, состоящая из 3 животных, 6 глаз).

Группа введения соединения D:

Солевой раствор с фосфатным буфером, содержащий Соединение D (0,004%), закапывали в оба глаза 6 раз в день в течение 14 суток (одна группа, состоящая из 4 животных, 8 глаз).

Группа введения соединения Е:

Солевой раствор с фосфатным буфером, содержащий Соединение Е (0,004%), закапывали в оба глаза 6 раз в день в течение 14 суток (одна группа, состоящая из 4 животных, 8 глаз).

Группа введения соединения F:

Солевой раствор с фосфатным буфером, содержащий Соединение F (0,004%), закапывали в оба глаза 6 раз в день в течение 14 суток (одна группа, состоящая из 4 животных, 8 глаз).

В контрольной группе физиологический солевой раствор или забуференный фосфатом солевой раствор закапывали в оба глаза 6 раз в день в течение 14 суток (одна группа, состоящая из 4 животных, 8 глаз).

Спустя четырнадцать суток после начала закапывания поврежденные области роговицы окрашивают флуоресцеином. Для каждого из верхнего, среднего и нижнего участков роговицы оценивают флуоресцеиновое окрашивание по шкале, в соответствии с показанными ниже критериями, и относительное улучшение повреждения роговицы рассчитывают по среднему значению общих оценок для каждого из участков, указанных выше. Кроме того, получают среднее значение общих оценок для нормального глаза, в каждом из участков, указанных выше.

Критерии оценки

0: Точечное окрашивание отсутствует.

1: Разрозненное окрашивание (точечное окрашивание является раздельным).

2: Умеренное окрашивание (части точечного окрашивания становятся смежными).

3: Сильное окрашивание (почти сплошное точечное окрашивание)

Результаты.

Принимая среднее значение общих оценок для контрольной групп (физиологический раствор или забуференный фосфатом солевой раствор) в качестве стандарта (относительное улучшение: 0%) и в соответствии с приведенным ниже уравнением, рассчитывают относительное улучшение соответственно для групп введения соединений А, В и С, которые показаны в таблице 1. Соответствующие значения относительного улучшения для групп введения соединений D и Е, рассчитанные таким же образом, приведены в таблице 2, и значения относительного улучшения для групп введения соединения F приведены в таблице 3. В этой связи среднее значение оценок означает среднюю величину из 8 или 6 измерений, соответственно.

Относительное улучшение (%) = {(контрольная группа) - (соединение настоящего изобретения)}/степень повреждения × 100

Степень повреждения = (контрольная группа) - (нормальный глаз)

Таблица 1 Группа Среднее значение оценок Относительное улучшение (%) Нормальный глаз 3,3 Контрольная группа введения (физиологический раствор) 4,9 Группа введения соединения А (0,005%) 3,9 62,5 Группа введения соединения В (0,04%) 3,9 62,5 Группа введения соединения С (0,5%) 3,5 87,5

Таблица 2 Группа Среднее значение оценок Относительное улучшение (%) Нормальный глаз 2,5 Контрольная группа введения (забуференный фосфатом солевой раствор) 4,6 Группа введения соединения D (0,004%) 3,6 47,6 Группа введения соединения Е (0,004%) 3,9 33,3

Таблица 3 Группа Среднее значение оценок Относительное улучшение (%) Нормальный глаз 2,2 Контрольная группа введения (забуференный фосфатом солевой раствор) 6,3 Группа введения соединения F (0,004%) 3,6 65,9

Обсуждение

Как видно из приведенных выше результатов фармакологического испытания с использованием крыс (таблицы 1-3), Соединения от А до F значительно улучшают повреждения роговицы.

Препаративные примеры

В дальнейшем, будут продемонстрированы типичные препаративные примеры с использованием Соединений от А до F.

Препаративный пример 1

В 100 мл:

Соединение A 10 мг Хлорид натрия 900 мг Стерильная очищенная вода Сколько потребуется

Путем изменения добавляемого количества Соединения А могут быть получены глазные капли с концентрацией 0,001% (вес/объем), 0,03% (вес/объем), 0,1% (вес/объем), 0,3% (вес/объем), 1,0% (вес/объем) или 3,0% (вес/объем).

Препаративный пример 2

В 100 мл:

Соединение В 50 мг Хлорид натрия 800 мг Динатрий гидрофосфат 100 мг Натрий дигидрофосфат Сколько потребуется Стерильная очищенная вода Сколько потребуется

Путем изменения добавляемого количества Соединения В могут быть получены глазные капли с концентрацией 0,002% (вес/объем), 0,01% (вес/объем), 0,25% (вес/объем), 1,25% (вес/объем), или 3% (вес/объем).

Препаративный пример 3

В 100 мл:

Соединеннее 100 мг Хлорид натрия 800 мг Динатрий гидрофосфат 100 мг Натрий дигидрофосфат Сколько потребуется Стерильная очищенная вода Сколько потребуется

Путем изменения добавляемого количества Соединения С могут быть получены глазные капли с концентрацией 0,003% (вес/объем), 0,01% (вес/объем), 0,03% (вес/объем), 0,05% (вес/объем), 0,3% (вес/объем), 1% (вес/объем) или 3% (вес/объем).

Препаративный пример 4

В 100 мл:

Соединение D 50 мг Хлорид натрия 900 мг Стерильная очищенная вода Сколько потребуется

Путем изменения добавляемого количества Соединения D могут быть получены глазные капли с концентрацией 0,002% (вес/объем), 0,01% (вес/объем), 0,25% (вес/объем), 1,25% (вес/объем), или 3% (вес/объем).

Препаративный пример 5

В 100 мл:

Соединение Е 100 мг Хлорид натрия 800 мг Динатрий гидрофосфат 100 мг Натрий дигидрофосфат Сколько потребуется Стерильная очищенная вода Сколько потребуется

Путем изменения добавляемого количества Соединения Е могут быть получены глазные капли с концентрацией 0,003% (вес/объем), 0,01% (вес/объем), 0,03% (вес/объем), 15 0,05% (вес/объем), 0,3% (вес/объем), 1% (вес/объем) или 3% (вес/объем).

Препаративный пример 6

В 100 мл:

Соединение F 10 мг Хлорид натрия 800 мг Динатрий гидрофосфат 100 мг Натрий дигидрофосфат Сколько потребуется Стерильная очищенная вода Сколько потребуется

Путем изменения добавляемого количества Соединения F могут быть получены глазные капли с концентрацией 0,001% (вес/объем), 0,03% (вес/объем), 0,1% (вес/объем), 0,3% (вес/объем), 1,0% (вес/объем) или 3,0% (вес/объем).

Препаративный пример 7

В 100 г:

Соединение С 0,3 г Жидкий парафин 10,0 г Белый мягкий парафин Сколько потребуется

Путем изменения добавляемого количества Соединения С могут быть получены глазные мази с концентрацией 1 мас.% или 3 мас.%.

Препаративный пример 8

В 100 г:

Соединение F 0,3 г Жидкий парафин 10,0 г Белый мягкий парафин Сколько потребуется

Путем изменения добавляемого количеств Соединения F могут быть получены глазные мази с концентрацией 1 мас.% или 3 мас.%.

Похожие патенты RU2420280C2

название год авторы номер документа
ПРОИЗВОДНЫЕ БЕНЗИМИДАЗОЛА, ИХ ТАУТОМЕРЫ ИЛИ ИХ СОЛИ И ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО С АНТАГОНИСТИЧЕСКИМ В ОТНОШЕНИИ АНГИОТЕНЗИНА II ДЕЙСТВИЕМ 1993
  • Норберт Хауель
  • Уве Рис
  • Жак Ван Меель
  • Вольфганг Винен
  • Михаель Энтцерот
RU2126401C1
ПРИМЕНЕНИЕ АГОНИСТОВ ФОРМИЛПЕПТИДНОГО РЕЦЕПТОРА 2 ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ ГЛАЗ 2014
  • Висванат Вина
  • Бирд Ричард Л.
  • Донелло Джон Е.
RU2663911C2
АРИЛЬНЫЕ, ГЕТЕРОАРИЛЬНЫЕ И ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ОПОСРЕДОВАННЫХ КОМПЛЕМЕНТОМ РАССТРОЙСТВ 2015
  • Гадхачанда Венкат Рао
  • Ван Цюпин
  • Пэйс Годвин
  • Хашимото Акихиро
  • Чэнь Давей
  • Ван Сянчжу
  • Агарвал Атул
  • Дешпанде Милинд
  • Фадке Авинаш С.
  • Вайлс Джейсон Аллан
RU2707749C2
ПРОИЗВОДНЫЕ БЕНЗИМИДАЗОЛА И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ОБЛАДАЮЩАЯ АНТАГОНИСТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ В ОТНОШЕНИИ АНГИОТЕНЗИНА, НА ИХ ОСНОВЕ 1992
  • Норберт Хауель[De]
  • Бертхольд Нарр[De]
  • Уве Рис[De]
  • Жак Фан Меель[De]
  • Вольфганг Винен[De]
  • Михаель Энтцерот[De]
RU2053229C1
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ПРЕДОТВРАЩЕНИЯ, ЛЕЧЕНИЯ ИЛИ ИНГИБИРОВАНИЯ РАЗВИТИЯ ПРОСТОЙ РЕТИНОПАТИИ И ПРЕПРОЛИФЕРИРУЮЩЕЙ РЕТИНОПАТИИ 2000
  • Накагава Сизуе
  • Нагиса Ясутака
  • Икеда Хитоси
RU2239454C2
ПРИМЕНЕНИЕ АГОНИСТОВ ФОРМИЛПЕПТИДНОГО РЕЦЕПТОРА 2 ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ ГЛАЗ 2014
  • Висванат Вина
  • Бирд Ричард Л.
  • Донелло Джон Е.
RU2768730C2
ПРОИЗВОДНЫЕ N-МОЧЕВИНОЗАМЕЩЕННЫХ АМИНОКИСЛОТ КАК МОДУЛЯТОРЫ ФОРМИЛ-ПЕПТИДНОГО РЕЦЕПТОРА 2014
  • Бирд Ричард Л.
  • Дуонг Тьен Т.
  • Донелло Джон Е.
  • Висванат Вина
  • Гарст Майкл Е.
RU2696581C2
СРЕДСТВО ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ КЕРАТОКОНЪЮНКТИВАЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ 2013
  • Кимура Казухиро
RU2659203C2
СОЕДИНЕНИЯ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ОПОСРЕДОВАННЫХ КОМПЛЕМЕНТОМ НАРУШЕНИЙ 2015
  • Фадке Авинаш С.
  • Ван Сянчжу
  • Чэнь Давей
  • Хашимото Акихиро
  • Гадхачанда Венкат Рао
  • Пэйс Годвин
  • Ван Цюпин
  • Агарвал Атул
  • Дешпанде Милинд
  • Вайлс Джейсон Аллан
RU2703995C2
СОЕДИНЕНИЯ 6-АМИНО-1Н-ИНДАЗОЛА И 4-АМИНОБЕНЗОФУРАНА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ФОСФОДИЭСТЕРАЗЫ 4 2003
  • Шумахер Ричард А.
  • Хоппер Аллен Т.
  • Техим Ашок
RU2354648C2

Реферат патента 2011 года ТЕРАПЕВТИЧЕСКОЕ СРЕДСТВО ПРОТИВ КЕРАТОКОНЪЮНКТИВАЛЬНОГО РАССТРОЙСТВА

Изобретение относится к области медицины, в частности к офтальмологии. Терапевтическое средство против кератоконъюктивального расстройства представлено соединением, общей формулой (1), или его солью. В приведенной формуле кольцо Y представляет собой замещенное или незамещенное азотсодержащее гетероциклическое кольцо; R1 представляет собой карбоксигруппу или замещенное или незамещенное азотсодержащее 5-членное гетероциклическое кольцо; и R2 и R3 могут быть одинаковыми или различными и означают атом водорода, замещенную или незамещенную алкильную группу, или замещенную или незамещенную алкилкарбонильную группу.

В этой формуле, Х представляет собой или ,.

Изобретение обеспечивает эффект при лечении кератоконъюктивального расстройства, такого как сухие глаза, язва роговицы, кератит или конъюнктивит. 3 н. и 30 з.п. ф-лы, 3 табл.

Формула изобретения RU 2 420 280 C2

1. Терапевтическое средство против кератоконъюнктивального расстройства, содержащее в качестве активного ингредиента соединение, представленное следующей общей формулой (1), или его соль:

где Х представляет собой
или ,
кольцо Y представляет собой замещенное или незамещенное азотсодержащее гетероциклическое кольцо;
R1 представляет собой карбокси-группу или замещенное или незамещенное азотсодержащее 5-членное гетероциклическое кольцо; и
R2 и R3 могут быть одинаковыми или различными и означают атом водорода, замещенную или незамещенную алкильную группу или незамещенную алкилкарбонильную группу.

2. Терапевтическое средство против кератоконъюнктивального расстройства по п.1, в котором в общей формуле (1)
Х представляет собой

кольцо Y представляет собой
, или ,
R1 представляет собой карбокси-группу,
или ,
R4 представляет собой атом водорода, гидрокси-группу, алкокси-группу или алкильную группу,
R5 и R6 могут быть одинаковыми или различными и означают атом галогена, гидроксиалкильную группу или алкоксиалкильную группу, и
R7, R8, R9 и R10 могут быть одинаковыми или различными и представляют собой атом водорода, гидрокси-группу, алкокси-группу, или карбокси-группу, или ее сложный эфир.

3. Терапевтическое средство против кератоконъюнктивального расстройства по п.1 или 2, в котором в общей формуле (1)
Х представляет собой
,
кольцо Y представляет собой R4
,
R1 представляет собой карбокси-группу или
,
R4 представляет собой алкокси-группу или алкильную группу,
R5 представляет собой атом галогена или гидроксиалкильную группу, и
R6 представляет собой атом галогена, гидроксиалкильную группу, или карбокси-группу, или ее сложный эфир.

4. Терапевтическое средство против кератоконъюнктивального расстройства по п.1 или 2, в котором в общей формуле (1)
Х представляет собой
,
кольцо Y представляет собой

R1 представляет собой
и
R4 представляет собой алкильную группу.

5. Терапевтическое средство против кератоконъюнктивального расстройства по п.1 или 2, в котором в общей формуле (1)
Х представляет собой
,
кольцо Y представляет собой
,
R1 представляет собой карбокси-группу или
,
R4 представляет собой алкокси-группу или алкильную группу,
R7 представляет собой атом водорода или алкильную группу,
R8 представляет собой атом водорода,
R9 представляет собой атом водорода или
и
R10 представляет собой атом водорода, или карбокси-группу, или ее сложный эфир.

6. Терапевтическое средство против кератоконъюнктивального расстройства по п.1 или 2, где сложный эфир карбокси-группы представляет собой:
или

7. Терапевтическое средство против кератоконъюнктивального расстройства по п.1, в котором в общей формуле (1)
Х представляет собой
,
R1 означает
,
R2 и R3 могут быть одинаковыми или различными и представляют собой атом водорода, карбоксиалкильную группу или алкилкарбонильную группу.

8. Терапевтическое средство против кератоконъюнктивального расстройства по п.1 или 7, в котором в общей формуле (1)
Х представляет собой
,
R1 представляет собой
,
R2 означает карбоксиалкильную группу, и R3 представляет собой незамещенную алкилкарбонильную группу.

9. Терапевтическое средство против кератоконъюнктивального расстройства по п.1, в котором в качестве активного ингредиента содержится 4'-[[4-метил-6-(1-метилбензимидазол-2-ил)-2-н-пропилбензимидазол-1-ил]метил]-1,1'-бифенил-2-карбоновая кислота, 2-н-бутил-4-спироциклопентан-1-[[2'-(1Н-тетразол-5-ил)-1,1'-бифенил-4-ил]метил]-2-имидазолин-5-он, 2-бутил-4-хлор-5-гидроксиметил-1-[[2'-(1Н-тетразол-5-ил)-1,1'-бифенил-4-ил]метил]имидазол, 2-этокси-1-[[2'-(1Н-тетразол-5-ил)-1,1'-бифенил-4-ил]метил]-1Н-бензимидазол-7-карбоновая кислота, 1-(пиклогексилоксикарбонилокси)этиловый эфир 2-этокси-1-[[2'-(1Н-тетразол-5-ил)-1,1'-бифенил-4-ил]метил]-1Н-бензимидазол-7-карбоновой кислоты, N-[[2'-(1Н-тетразол-5-ил)-1,1'-бифенил-4-ил]метил]-N-валерил-L-валин, 4-(1-гидрокси-1-метилэтил)-2-н-пропил-1-[[2'-(1Н-тетразол-5-ил)-1,1'-бифенил-4-ил]метил]-имидазол-5-карбоновая кислота или (5-метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил)метиловый эфир 4-(1-гидрокси-1-метилэтил)-2-н-пропил-1-[[2'-(1Н-тетразол-5-ил)-1,1'-бифенил-4-ил]метил]имидазол-5-карбоновой кислоты или его соль.

10. Терапевтическое средство по п.1 или 2, в котором кератоконъюнктивальное расстройство представляет собой сухие глаза, язву роговицы, кератит, конъюнктивит, поверхностную точечную кератопатию, эпителиальные дефекты роговицы, эпителиальные дефекты слизистой оболочки глаза, сухой кератоконъюнктивит, верхний каемчатый кератоконъюнктивит или нитчатый кератит.

11. Терапевтическое средство против кератоконъюнктивального расстройства по п.1 или 2, в котором лекарственная форма представляет собой глазные капли или глазную мазь.

12. Способ лечения кератоконъюнктивального расстройства, который включает в себя введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения, представленного следующей общей формулой (1), или его соли:

где Х представляет собой
или ,
кольцо Y представляет собой замещенное или незамещенное азотсодержащее гетероциклическое кольцо;
R1 представляет собой карбокси-группу или замещенное или незамещенное азотсодержащее 5-членное гетероциклическое кольцо; и
R2 и R3 могут быть одинаковыми или различными и представляют собой атом водорода, замещенную или незамещенную алкильную группу или незамещенную алкилкарбонильную группу.

13. Способ лечения по п.12, в котором в общей формуле (1)
Х представляет собой
,
кольцо Y представляет собой
, или ,
R1 означает карбокси-группу,
или ,
или R4 представляет собой атом водорода, гидрокси-группу, алкокси-группу или алкильную группу;
R5 и R6 могут быть одинаковыми или различными и представляют собой атом галогена, гидроксиалкильную группу или алкоксиалкильную группу;
R7, R8, R9 и R10 могут быть одинаковыми или различными и означают атом водорода, гидрокси-группу, алкокси-группу или карбокси-группу или ее сложный эфир.

14. Способ лечения по п.12 или 13, в котором в общей формуле (1)
Х представляет собой
,
кольцо Y представляет собой
,
R1 представляет собой карбокси-группу или
,
R4 представляет собой алкокси-группу или алкильную группу;
R5 представляет собой атом галогена или гидроксиалкильную группу; и
R6 означает атом галогена, гидроксиалкильную группу или карбокси-группу или ее сложный эфир.

15. Способ лечения по п.12 или 13, в котором в общей формуле (1)
Х представляет собой

кольцо Y представляет собой R4
,
R1 представляет собой
и
R4 представляет собой алкильную группу.

16. Способ лечения по п.12 или 13, в котором в общей формуле (1) Х представляет собой
,
кольцо Y представляет собой
,
R1 представляет собой карбокси-группу или
,
R4 означает алкокси-группу или алкильную группу,
R7 представляет собой атом водорода или алкильную группу,
R8 означает атом водорода,
R9 представляет собой атом водорода или
и
R10 представляет собой атом водорода, или карбокси-группу, или ее сложный эфир.

17. Способ лечения по п.14, в котором сложный эфир карбокси-группы представляет собой
или

18. Способ лечения по п.12, в котором в общей формуле (1) Х представляет собой
,
R1 представляет собой
и
R2 и R3 могут быть одинаковыми или различными и представляют собой атом водорода, карбоксиалкильную группу или алкилкарбонильную группу.

19. Способ лечения по п.12 или 18, в котором в общей формуле (1)
Х представляет собой
,
R1 представляет собой
;
R2 представляет собой карбоксиалкильную группу; и
R3 означает незамещенную алкилкарбонильную группу.

20. Способ лечения по п.12, в котором в качестве активного ингредиента вводят 4'-[[4-метил-6-(1-метилбензимидазол-2-ил)-2-н-пропилбензимидазол-1-ил]метил]-1,1'-бифенил-2-карбоновую кислоту, 2-н-бутил-4-спироциклопентан-1-[[2'-(1Н-тетразол-5-ил)-1,1'-бифенил-4-ил]метил]-2-имидазолин-5-он, 2-бутил-4-хлор-5-гидроксиметил-1-[[2'-(1Н-тетразол-5-ил)-1,1'-бифенил-4-ил]метил]-имидазол, 2-этокси-1-[[2'-(1Н-тетразол-5-ил)-1,1'-бифенил-4-ил]метил]-1Н-бензимидазол-7-карбоновую кислоту, 1-(циклогексилоксикарбонилокси)этиловый эфир 2-этокси-1-[[2'-(1Н-тетразол-5-ил)-1,1'-бифенил-4-ил]метил]-1Н-бензимидазол-7-карбоновой кислоты, N-[[2'-(1Н-тетразол-5-ил)-1,1'-бифенил-4-ил]метил]-N-валерил-L-валин, 4-(1-гидрокси-1-метилэтил)-2-н-пропил-1-[[2'-(1Н-тетразол-5-ил)-1,1'-бифенил-4-ил]метил]имидазол-5-карбоновую кислоту или (5-метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил)метиловый эфир 4-(1-гидрокси-1-метилэтил)-2-н-пропил-1-[[2'-(1Н-тетразол-5-ил)-1,1'-бифенил-4-ил]метил]имидазол-5-карбоновой кислоты или его соль.

21. Способ лечения по п.12, в котором кератоконъюнктивальное расстройство представляет собой сухие глаза, язву роговицы, кератит, конъюнктивит, поверхностную точечную кератопатию, эпителиальные дефекты роговицы, эпителиальные дефекты слизистой оболочки глаз, сухой кератоконъюнктивит, верхний каемчатый кератоконъюнктивит или нитчатый кератит.

22. Способ лечения по п.12, в котором форма дозировки представляет собой глазные капли или глазную мазь.

23. Применение соединения, представленного следующей общей формулой (1), или его соли для изготовления терапевтического средства против кератоконъюнктивального расстройства:

где Х представляет собой
или ,
кольцо Y представляет собой замещенное или незамещенное азотсодержащее гетероциклическое кольцо;
R1 представляет собой карбокси-группу или замещенное или незамещенное азотсодержащее 5-членное гетероциклическое кольцо; и
R2 и R3 могут быть одинаковыми или различными и означают атом водорода, замещенную или незамещенную алкильную группу или незамещенную алкилкарбонильную группу.

24. Применение по п.23, в котором в общей формуле (1) Х представляет собой

кольцо Y представляет собой
, или ,
R1 представляет собой карбокси-группу,
или ,
R4 представляет собой атом водорода, гидрокси-группу, алкокси-группу или алкильную группу;
R5 и R6 могут быть одинаковыми или различными и означают атом галогена, гидроксиалкильную группу или алкоксиалкильную группу; и
R7, R8, R9 и R10 могут быть одинаковыми или различными и представляют собой атом водорода, гидрокси-группу, алкокси-группу, или карбокси-группу, или ее сложный эфир.

25. Применение по п.23 или 24, в котором в общей формуле (1)
Х представляет собой
,
кольцо Y представляет собой
,
R1 представляет собой карбокси-группу или
,
R4 представляет собой алкокси-группу или алкильную группу;
R5 представляет собой атом галогена или гидроксиалкильную группу; и R6 представляет собой атом галогена, гидроксиалкильную группу, или карбокси-группу, или ее сложный эфир.

26. Применение по п.23 или 24, в котором в общей формуле (1)
Х представляет собой
,
кольцо Y представляет собой R4
,
R1 представляет собой
и
R4 представляет собой алкильную группу.

27. Применение по п.23 или 24, в котором в общей формуле (1)
Х представляет собой

кольцо Y представляет собой
,
R1 представляет собой карбокси-группу или
,
R4 представляет собой алкокси-группу или алкильную группу,
R7 означает атом водорода или алкильную группу,
R8 представляет собой атом водорода,
R9 означает атом водорода или
и
R10 представляет собой атом водорода, или карбокси-группу, или ее сложный эфир.

28. Применение по п.23 или 24, где сложный эфир карбокси-группы означает
или

29. Применение по пункту 23, в котором в общей формуле (1)
Х представляет собой
,
R1 представляет собой
, и
R2 и R3 могут быть одинаковыми или различными и означают атом водорода, карбоксиалкильную группу или алкилкарбонильную группу.

30. Применение по п.23 или 29, в котором в общей формуле (1), Х представляет собой
,
R1 представляет собой
,
R2 означает карбоксиалкильную группу; и
R3 представляет собой незамещенную алкилкарбонильную группу.

31. Применение по п.23, где в терапевтическом средстве в качестве активного ингредиента содержится 4'-[[4-метил-6-(1-метилбензимидазол-2-ил)-2-н-пропилбензимидазол-1-ил]метил]-1,1'-бифенил-2-карбоновая кислота, 2-н-бутил-4-спироциклопентан-1-[[2'-(1Н-тетразол-5-ил)-1,1'-бифенил-4-ил]метил]-2-имидазолин-5-он, 2-бутил-4-хлор-5-гидроксиметил-1[[2'-(1Н-тетразол-5-ил)-1,1'-бифенил-4-ил]метил]имидазол, 2-этокси-1[[2'-(1Н-тетразол-5-ил)-1,1'-бифенил-4-ил]метил]-1Н-бензимидазол-7-карбоновая кислота, 1-(циклогексилоксикарбонилокси)этиловый эфир 2-этокси-1-[[2'-(1Н-тетразол-5-ил)-1,1'-бифенил-4-ил]метил]-1Н-бензимидазол-7-карбоновой кислоты, N-[[2'-(1Н-тетразол-5-ил)-1,1'-бифенил-4-ил]метил]-N-валерил-L-валин, 4-(1-гидрокси-1-метилэтил)-2-н-пропил-1-[[2'-(1Н-тетразол-5-ил)-1,1'-бифенил-4-ил]метил]имидазол-5-карбоновая кислота или (5-метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил)метиловый эфир 4-(1-гидрокси-1-метилэтил)-2-н-пропил-1-[[2'-(1Н-тетразол-5-ил)-1,1'-бифенил-4-ил]метил]имидазол-5-карбоновой кислоты или его соль.

32. Применение по п.23 или 24, где кератоконъюнктивальное расстройство представляет собой сухие глаза, язву роговицы, кератит, конъюнктивит, поверхностную точечную кератопатию, эпителиальные дефекты роговицы, эпителиальные дефекты слизистой оболочки глаза, сухой кератоконъюнктивит, верхний каемчатый кератоконъюнктивит или нитчатый кератит.

33. Применение по п.23 или 24, где лекарственная форма представляет собой глазные капли или глазную мазь.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2011 года RU2420280C2

ЩИТОВОЙ ДЛЯ ВОДОЕМОВ ЗАТВОР 1922
  • Гебель В.Г.
SU2000A1
ЕР 1197223 А1, 17.04.2002
Перекатываемый затвор для водоемов 1922
  • Гебель В.Г.
SU2001A1
Топка с несколькими решетками для твердого топлива 1918
  • Арбатский И.В.
SU8A1
Печь-кухня, могущая работать, как самостоятельно, так и в комбинации с разного рода нагревательными приборами 1921
  • Богач В.И.
SU10A1
Переносная печь для варки пищи и отопления в окопах, походных помещениях и т.п. 1921
  • Богач Б.И.
SU3A1
Переносная печь для варки пищи и отопления в окопах, походных помещениях и т.п. 1921
  • Богач Б.И.
SU3A1
US 6984633 A, 18.03.2004
ТРИАРИЛЬНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ИХ ОСНОВЕ, СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ И ПРОМЕЖУТОЧНЫЕ ВЕЩЕСТВА 1997
  • Мэнли Пол Уилльям
RU2194035C2
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ 1999
  • Ибуки Ринта
  • Симодзо Фумио
  • Уеда Сатоси
  • Тойода Тосихико
  • Яманака Масаюки
  • Йосида Ерика
RU2203058C2

RU 2 420 280 C2

Авторы

Сибагаки Кеиити

Хираи Син-Итиро

Накамура Масатсугу

Даты

2011-06-10Публикация

2006-04-21Подача