ТРИАРИЛЬНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ИХ ОСНОВЕ, СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ И ПРОМЕЖУТОЧНЫЕ ВЕЩЕСТВА Российский патент 2002 года по МПК C07C63/331 C07D213/30 C07D271/12 C07D405/10 C07D413/10 C07F5/02 A61K31/4409 A61K31/4184 A61P29/00 C07D405/10 C07D213/00 C07D317/00 C07D413/10 C07D213/00 C07D271/00 

Изобретение относится к триарильным соединениям, в частности к бифенилпиридинам, бифенилбензамидам и бифенилфенилкарбоксильным соединениям, к способам их получения, к их применению в качестве лекарственных средств и к содержащим их фармацевтическим композициям.

В частности, изобретение относится к (4-окси-3-(арил)фенил)азарильному соедиению или (4-окси-3-(арил)фенил)арилкарбонилоксисоединению в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли, предназначенному для применения в качестве лекарственного средства, например, для лечения или профилактики воспалительных заболеваний, в частности воспалительных или обструктивных заболеваний дыхательных путей, например астмы.

Далее, в изобретении предлагается фармацевтическая композиция, содержащая (4-окси-3-(арил)фенил)азарильное соединение или (4-окси-3-(арил)фенил) арилкарбонилоксисоединение в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли, например, в сочетании с фармацевтически приемлемым растворителем или носителем.

Кроме того, согласно изобретению предлагается применение (4-окси-3-(арил)фенил)азарильного соединения или (4-окси-3-(арил)фенил)арилкарбонилоксисоединения в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли при изготовлении лекарства для лечения или профилактики воспалительных заболеваний, в частности воспалительных или обструктивных заболеваний дыхательных путей, например астмы.

Согласно изобретению предлагается также способ лечения или профилактики воспалительных заболеваний, в частности воспалительных или обструктивных заболеваний дыхательных путей, например астмы, включающий введение эффективного количества (4-окси-3-(арил)фенил)азарильного соединения или (4-окси-3-(арил)фенил)арилкарбонилоксисоединения в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли пациенту, нуждающемуся в такой терапии.

(4-окси-3-(арил)фенил)азарильные соединения или (4-окси-3-(арил)фенил)арилкарбонилоксисоединения по изобретению и их фармацевтически приемлемые формы в виде кислотно-аддитивной соли далее в описании кратко обозначают как "агенты по изобретению". В этих соединениях 4-окси-фрагмент обозначает (необязательно фторзамещенную)алкоксигруппу, например (фторо_0-3-)С₁-С₄алкоксигруппу, например метил, этил, дифторметил или трифторметил, 3-арильный фрагмент обозначает моно- или бициклический фрагмент, имеющий по крайней мере одно ароматическое кольцо, такой как азарил, например пиридил, С₁-С₄алкилпиридил или хинолинил; ароматический 2,5-циклогексадиен-3,4-илидин-1-ил, например бензофуразанил или бензофуранил; или фенил, предпочтительно соответствующим образом замещенный, например мета- и/или пара-замещенный (I) одним или двумя заместителями, выбранными из группы, включающей нитро, карбамоил, галоген (например, хлор), трифторметил, алкокси (например, С₁-С₄алкокси), тиоалкокси (например, тиоС₁-С₄алкокси), алкилсульфокси (например, С₁-С₄алкилсульфокси), алкилсульфонил (например, С₁-С₄алкилсульфонил), циано или фенокси, или (II) образующим мостик заместителем, имеющим в длину 3-5 атомов, где атомы мостика выбирают из группы, включающей С, О, S и N, например инданил, бензопиролидонил, инданонил или бензодиоксоланил. Под понятием "азарил" подразумевают азотсодержащую ароматическую группу, такую как пиридин, например 3-пиридин или 4-пиридин, хинолин, изохинолин, имидазопиридин (например, имидазо[1,2-а] пиридин) или бензамид, например 3- или 4-бензамид. Под понятием "арилкарбонилокси" подразумевают арильный фрагмент, как он определен выше для 3-арильного фрагмента, имеющий по крайней мере одну карбонилоксигруппу в качестве заместителя, например, в форме свободной кислоты, сложного эфира, амида или соли, предпочтительно фенилкарбоксильный фрагмент, например фенил-3- или фенил-4-карбоксильный фрагмент, например фенилкарбоновую кислоту или фенилкарбоксилатный эфир (например, (низш.)алкилфенилкарбоксилатный эфир), или фрагмент фенилкарбоксиамидо. "Гало-" или "галоген" в контексте описания обозначает F, Cl, Вr или I, если не указано иное.

Агенты по изобретению включают соединения, которые хорошо известны, но для которых фармацевтическая активность не была описана или не предполагалась. Так, например, у Jin и др. (Macromol. Symp. (1995), 96 [International Conference on Liquid Crystal Polymers 1994], 125-134) описаны метил-4'-метокси-3'-фенилбифенил-4-карбоксилат и 4'-ацетокси-3'-фенилбифенил-4-карбоновая кислота в качестве промежуточных продуктов при получении жидких кристалических материалов в виде сложных сополиэфиров. У Buu-Hoi и др. (J. Org. Chem. 21, [1956] , 136-138) описано получение 2-(6-метоксибифенил-3-ил)хинолина и его аналогов, дополнительно замещенных в хинолиновом кольце метилом или фенилом в положении 3 и/или карбоксигруппой в положении 4, а также описано (J. Org. Chem. 2, [1964], 762-763) получение 2-(6,2'-диметоксибифенил-3-ил)хинолина и его аналогов, дополнительно замещенных в хинолиновом кольце метилом в положении 3 и/или карбоксигруппой в положении 4. У Buu-Hoi с соавторами не отмечается никакая практическая ценность и активность этих хинолиновых соединений. В бельгийском патенте 652320 на имя фирмы Du Font описано получение 5-(6-метоксибифенил-3-ил)-2-метилтиазола в качестве промежуточного продукта при получении 5,5'-дифенилтиазолкарбоцианиновых сенсибилизаторов эмульсий галогенида серебра для применения в области фотографии.

Таким образом, изобретение относится к (4-окси-3-(арил) фенил)азарильному соединению или (4-окси-3-(арил)фенил)арилкарбонилоксисоединению, например, в котором фрагменты 4-окси, 3-арил, азарил и арилкарбонилокси имеют указанные выше значения, при условии,
что 3-арильный фрагмент не обозначает незамещенный фенил, когда фрагмент арилкарбонилокси обозначает фенил-4-карбоновую кислоту или фенил-4-метилкарбоксилат, или
азарильный фрагмент обозначает 5-метилтиазол-2-ил, или при условии,
что 3-арильный фрагмент не обозначает незамещенный фенил или 2-метоксифен-1-ил, когда
азарильный фрагмент обозначает незамещенный 2-хинолин или 2-хинолин, замещенный метилом или фенилом в положении 3 и/или карбоксигруппой в положении 4,
или к их фармацевтически приемлемым кислотно-аддитивным солям.

Новые соединения, указанные в этой части изобретения, подпадают под понятие "агенты по изобретению".

Агенты по изобретению могут находиться в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли. Фармацевтически активные кислотно-аддитивные соли для применения по изобретению включают, например, гидрохлориды, оксалаты и фумараты.

В частности, изобретение относится к агенту по изобретению, представляющему собой 4-(окси)-3-[фенил-или (2,5-циклогексадиен-3,4-илидин-1-ил)]фенилазарил или 4-(окси)-3-[фенил-или (2,5-циклогексадиен-3,4-илидин-1-ил)]фениларилкарбонилоксисоединение в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли. Необязательно 3-фенильный фрагмент является замещенным, например 3- и/или 4-замещенным. 2,5-Циклогексадиен-3,4-илидин-1-ильный фрагмент предпочтительно представляет собой 2,5-циклогексадиен-3,4-N-илидин-1-ильный фрагмент, предпочтительно ароматический. Предпочтительно окси-фрагмент обозначает алкокси, например С₁-С₄алкокси. Азарильный фрагмент предпочтительно обозначает пиридин, например 4-пиридин, имидазопиридин, например 6-амидазо[1,2-а]пиридин, или бензамид, например 3- или 4-бензамид. Предпочтительно арилкарбонилоксильный фрагмент представляет собой фенилкарбокси, например фенил-3- или -4-карбокси. Например, агенты по изобретению включают [2-(С₁-С₄алкокси)бифенил-5-ил]пиридин, [2-(С₁-С₄алкокси)бифенил-5-ил] бензамид или [2-(С₁-С₄алкокси)бифенил-5-ил] фенилкарбокси, причем бифенильный фрагмент представляет собой необязательно 3'- и/или 4^,-замещенное или необязательно 3',4'-сконденсированное ароматическое кольцо, предпочтительно соединение формулы Iа или формулы Ib:


где в формуле la W обозначает N или C-CO-R, где R обозначает ОН, О-С₁-С₆алкил или NR₃R₄, где R₃ и R₄, которые могут иметь одинаковые или различные значения, обозначают Н или С₁-С₆алкил, или
в формуле Ib Az обозначает азарильную группу, содержащую один или несколько атомов азота, такую как хинолин, изохинилин, индол, имидазопиридин, например имидазо[1,2-а]пиридин,
и в обеих формулах Iа и Ib R₁ обозначает С₁-С₄алкил, предпочтительно метил; R₂ обозначает фенильный фрагмент, например, формулы II:

где R₅ и R₆ независимо друг от друга обозначают Н, нитро, галоген (например, хлор), трифторметил, С₁-С₄алкокси, циано или фенокси или R₅ и R₆ вместе образуют мостик, имеющий длину 3-5 атомов, где атомы мостика выбирают из группы, включающей S, О, N и С, например -ОСН₂О-, или пропилен; или R₂ обозначает 2,5-циклогексадиен-3,4-илидин-1-иловый фрагмент, например, формулы III:

где R₇ и R₈ вместе образуют ароматический мостик, имеющий длину 3-5 атомов, где атомы мостика выбирают из группы, включающей S, О, N и С, например =N-O-N=;
в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли.

Наиболее предпочтительно R₂ выбирают из группы, включающей 3-нитрофенил, 3-(трифторметил)фенил, 3-цианфенил, 3- или 3,4-галоидфенил (например, 3-хлорфенил или 3-хлор-4-фторфенил), индан-5-ил, бензофуран-5-ил и 1,3-бензо[d]диоксолан-5-ил.

Таким образом, соединения формулы I включают:
1. 4-[2-(метокси)бифенил-5-ил]пиридин,
2. 4-[2(метокси) -3'-(нитро)бифенил-5-ил]пиридин,
3. 4-[2(метокси) -3'-(трифторметил)бифенил-5-ил]пиридин,
4. 4-[2-(метокси)-3',4'-(пропилен)бифенил]пиридин,
5. 4-[4-(метокси)-3-(бензофуразан-5-ил)фенил]пиридин,
6. 4-[2-(метокси)-3'-(циан)бифенил-5-ил]пиридин,
7. 4-[2-(метокси)-3'(хлор)бифенил-5-ил]пиридин,
8. 4-[2-(метокси)-3',4'-(метилендиокси)бифенил-5-ил]пиридин,
9. 4-[2-(метокси)-3'-(фенокси)бифенил-5-ил]пиридин,
10. 4-[2-(метокси)-4'-(фенокси)бифенил-5-ил]пиридин,
11. 4-[2-(метокси)-3'-(хлор)'-4'-(фтор)бифенил-5-ил] пиридин,
12. 4'-метокси-3'-(бензофуразан-5-ил)[1,1'-бифенил]-4-карбоксамид,
13. этиловый эфир 4'-метокси-3'-(3-нитрофенил)[1,1^,-бифенил]-4-карбоновой кислоты,
14. этиловый эфир 4'-метокси-3'^,-(3-нитрофенил)[1,1^,-бифенил]-3-карбоновой кислоты,
15. этиловый эфир 4'-метокси-3-метил-3'-(3-нитрофенил) [1,1^,-бифенил]-4-карбоновой кислоты,
16. этиловый эфир 3'-(5-бензофуразанил)-4'-метокси[1,1^,-бифенил]-4-карбоновой кислоты,
17. 2,2-диметилпропиловый эфир 3'-(5-бензофуразанил)-4'-метокси[1,1^,-бифенил]-4-карбоновой кислоты,
18. 3'-(5-бензофуразанил)-4'-метокси[1,1'-бифенил]-4-карбоновую кислоту,
19. 4'-метокси-3'-(3-нитрофенил)[1,1^,-бифенил]-3-карбоновую кислоту,
20. 4'-метокси-3-метил-3'-(3-нитрофенил)[1,1'-бифенил] -4-карбоновую кислоту,
21. 3'-(5-бензофуразанил)-4'-метокси [1,1'-бифенил] -4-карбоновую кислоту,
22. 4'-метокси-3'-(3-хлорфенил)[1,1'-бифенил]-4-карбоновую кислоту,
23. 4'-метокси-3'-(3-цианфенил)[1,1^,-бифенил]-4-карбоновую кислоту,
24. 4'-метокси-3'-(3-нитрофенил)[1,1'-бифенил]-4-карбоксамид,
25. 4'-метокси-3'-(3-нитрофенил)[1,1'-бифенил]-3-карбоксамид,
26. 4'-метокси-3-метил-3'-(3-нитрофенил)[1,1'-бифенил]-4-карбоксамид,
27. N-метил-4'-метокси-3'-(3-нитрофенил)[1,1'-бифенил]-4-карбоксамид,
28. 6-[4-метокси-3-(5-бензофуразанил)фенил]имидазо[1,2-а] пиридин в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли, например гидрохлорида.

Соединения формулы I предпочтительно получают путем взаимодействия соединения формулы I^,a или формулы I^,b:


где Х обозначает галоген (предпочтительно бром) или уходящую группу, такую как олово- или борсодержащую группу (предпочтительно -В(ОН)₂), a R₁, W и Az имеют значения, указанные для формул Iа и Ib, с приемлемым активированным арилом, например арилгалогенидом, или арилбороновой кислотой, например, с соединением формулы IIа или IIIa:


где Y обозначает галоген (предпочтительно бром) или уходящую группу, такую как олово- или борсодержащую группу (предпочтительно -В(OН)₂), и R-группы имеют значения, указанные для формул II и III;
и выделения образовавшегося соединения по изобретению, например, формулы Iа или Ib в свободной форме или в форме кислотно-аддитивной соли. Предпочтительно один из радикалов Х или Y обозначает галоген, например бром, а другой обозначает уходящую группу, например -В(ОН)₂. Приемлемые реакционные условия могут включать проведение реакции в присутствии одного или нескольких из следующих компонентов: нуклеофила, такого как триарилфосфин (предпочтительно три-орто-толилфосфин или три-2-фурилфосфин), основания, такого как карбонат натрия, растворителя, такого как толуол, ацетонитрил или ДМФ, и/или пригодного катализатора, такого как палладиевый катализатор. Реакцию целесообразно проводить в интервале температур от температуры окружающей среды до температуры кипения растворителя, например от 20 до 150^oС, предпочтительно 70-90^oС.

Новые промежуточные продукты, прежде всего формул I^,а и I^,b, подпадают под объем изобретения. Соединения формул I^,а и I^,b могут быть получены реакцией сочетания типа реакции Сузуки или Стилла, например, между производным 4-алкоксибороновой кислоты и соответствующим образом замещенной галоидароматической системой, или в альтернативном варианте могут быть получены из 4-галоидпиридина и соответствующего реагента Гриньяра, например, взаимодействием 4-бромпиридина с соединением формулы R₁O-C₆H₄-MgBr, где R₁ имеет указанные выше значения, в присутствии приемлемого катализатора, например никелевого катализатора, с получением 4-арилпиридина, который затем галогенируют, например, взаимодействием с Вr₂ с получением соединения формулы I^,а или I^,b, в котором Х обозначает галоген, а затем необязательно подвергают взаимодействию с одним или несколькими алкилметаллическими реагентами, например с алкиллитием, например с бутиллитием, с последующим взаимодействием с алкилборатом, например с триэтилборатом, с получением соединения формулы I^,а или I^,b, в котором Х обозначает -В(OН)₂. Соединения формулы IIа или IIIa могут быть получены аналогичным образом путем галогенирования арила, например путем бромирования, необязательно с последующей заменой галогена на уходящую группу, например на -В(ОН)₂.

Пример 1: 4-[2-(метокси)бифенил-5-ил]пиридин
а) 4-(4-метоксифенил)пиридин
Раствор, содержащий бромид 4-метоксифенилмагния, полученный из 4-броманизола (150 г, 0,80 моля) и магния (20 г, 0,83 моля), в безводном тетрагидрофуране (300 мл), фильтруют, охлаждают до -10^oС и осторожно добавляют к перемешиваемой смеси, содержащей хлорид бис(трифенилфосфин)никеля(II) (1,5 г, 2,25 ммоля) и гидрохлорид 4-бромпиридина (65 г, 0,334 моля) в безводном терагидрофуране (300 мл), при 10^oС в атмосфере аргона. После добавления 50%-ного реагента Гриньяра происходит интенсивная экзотермическая реакция, и температуру смеси поддерживают в диапазоне 50-60^oС во время всего последующего процесса добавления, применяя охлаждающую баню со льдом-метанолом. По завершении добавления смесь перемешивают в течение 60 мин при 50^oС. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая остаток, который обрабатывают метил-трет-бутиловым эфиром (500 мл) и экстрагируют 5 М соляной кислотой (3х300 мл). Объединенные экстракты промывают (метил-трет-бутиловым эфиром), подщелачивают (водным NaOH) и экстрагируют метил-трет-бутиловым эфиром (4х300 мл). Объединенные экстракты сушат (Na₂SO₄) и растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая неочищенный продукт, который очищают перекристаллизацией из метил-трет-бутилового эфира-циклогексана, получая 4-(4-метоксифенил)пиридин в виде бесцветного кристаллического твердого вещества, t_пл 94-96^oС.

б) 4-(3-бром-4-метоксифенил)пиридин
Бром (26,0 г, 163 ммоля) добавляют к перемешиваемому раствору 4-(4-метоксифенил)пиридина (13,6 г, 73,5 ммоля) в уксусной кислоте (500 мл) и выдерживают при 60^oС в течение 72 ч. Затем смесь упаривают досуха при пониженном давлении, остаток обрабатывают водным аммиаком (400 мл, 6 М) и экстрагируют этилацетатом (3х200 мл). Объединенные экстракты сушат (Na₂SO₄), фильтруют и растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая неочищенный продукт, который очищают с помощью хроматографии (силикагель, 95% метил-трет-бутилового эфира/4,5% метанола/0,5% водного NH₃ (25%)) и перекристаллизовывают из простого эфира-циклогексана, получая 4-(3-бром-4-метоксифенил)пиридин в виде светло-желтого кристаллического твердого вещества, t_пл 82-84^oС.

в) 4-[2(метокси)бифенил-5-ил]пиридин
Смесь, содержащую 4-(3-бром-4-метоксифенил)пиридин (1,32 г, 5 ммолей), фенилбороновую кислоту (0,67 г, 5,5 ммоля), три-орто-толилфосфин (0,152 г, 0,50 ммоля), ацетат палладия(II) (0,056 г, 0,25 ммоля), карбонат натрия (1,06 г, 10 ммолей) и воду (10 мл) в диметилформамиде (20 мл), выдерживают при перемешивании при 80^oС в течение 3 ч. Затем смесь обрабатывают водой (100 мл) и экстрагируют этилацетатом (3х80 мл). Объединенные экстракты промывают (насыщенным раствором NaCI), сушат (Na₂SO₄), фильтруют и растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая неочищенный продукт, который очищают с помощью хроматографии (силикагель, 98% этилацетата/1,8% этанола/0,2% водного NН₃ (25%-ный)), получая 4-[4-метокси-3-(фенил)фенил] пиридиновое основание. Основание растворяют в диэтиловом эфире (5 мл), обрабатывают метанольным раствором НСl (избыток), упаривают досуха при пониженном давлении и перекристаллизовывают из изопропанола-диэтилового эфира, получая гидрохлорид 4-[2-(метокси)-(1,1-бифенил)-5-ил]пиридина в виде светло-желтого кристаллического твердого вещества, t_пл 180-200^oС, который имеет следующие физические характеристики:
¹Н-ЯМР (δ ДМСО-d₆): 3,89 (s, 3Н), 7,35 (d, J=8,7 Гц, 1Н), 7,39 (d, J=7,2 Гц, 1Н), 7,45 (dd, J=7,1 Гц, J=7,2 Гц, 2Н), 7,58 (d, J=7,1 Гц, 2Н), 7,95 (d, J= 2,3 Гц, 1H), 8,08 (dd, J=8,7 Гц, J=2,3 Гц, 1H), 8,2 (broad s, 1H), 8,36 (d, J=6,0 Гц, 2H) и 8,83 (d, J=6,0 Гц, 2Н).

Пример 2: 4-[2-(мeтoкcи)-3'-(нитpo)бифeнил-5-ил]пиpидин
Это соединение получают аналогично примеру 1, используя 3-(нитро)фенилбороновую кислоту вместо фенилбороновой кислоты, получая указанное в заголовке соединение, t_пл 145-150^oС.

Пример 3: 4-[2-(метокси)-3'-(трифторметил)биофенил-5-ил]пиридин
Это соединение получают аналогично примеру 1, используя 3-(трифторметил)фенилбороновую кислоту вместо фенилбороновой кислоты, получая указанное в заголовке соединение в виде гидрохлорида, t_пл 103-106^oС.

Пример 4: 4-[2-(мeтoкcи)-3',4'-(пpoпилeн)бифeнил]пиpидин
а) Индан-5-бороновая кислота
Раствор н-бутиллития в гексане (13,2 мл, 1,6 М, 21 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору 5-броминдана (1,06 г, 4 ммоля) в безводном тетрагидрофуране (30 мл) при -75^oС в атмосфере аргона. Смесь перемешивают в течение 30 мин при -65^oС, затем обрабатывают триэтилборатом (3,07 г, 21 ммоль) и перемешивают в течение 60 мин при -50^oС. Образовавшейся смеси позволяют нагреться до 0^oС, а затем обрабатывают насыщенным водным раствором хлорида аммония (60 мл) и экстрагируют этилацетатом (2х80 мл). Объединенные экстракты сушат (Na₂SО₄), фильтруют и растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая неочищенный продукт, который очищают с помощью хроматографии (силикагель, 50%-ный этилацетат в гексане) и перекристаллизовывают из этилацетата-гексана, получая индан-5-бороновую кислоту в виде бесцветного кристаллического твердого вещества.

б) 4-[2-(метокси)-3',4'-(пропилен)бифенил]пиридин
По методике, описанной в примере 1в, но с использованием индан-5-бороновой кислоты вместо фенилбороновой кислоты получают неочищенный продукт, который очищают с помощью хроматографии (силикагель, 98% этилацетата/1,8% этанола/0,2% водного NН₃ (25%-ный)), получая 4-[2-(метокси)-3',4'-(пропилен)бифенил] пиридиновое основание. Основание растворяют в ацетоне (5 мл), обрабатывают метанольным раствором НСl (избыток), упаривают досуха при пониженном давлении и перекристаллизовывают из изопропанола-простого эфира, получая гидрохлорид 4-[2-(метокси)-3',4'-(пропилен)бифенил]пиридина в виде светло-желтого кристаллического твердого вещества, t_пл 185-205^oС, который имеет следующие физические характеристики:
¹H-ЯМР (δ ДМСО-d₆): 2,06 (m, 2H), 2,91 (m, 4H), 3,07 (s, 3H), 7,27-7,32 (m, 2H), 7,33 (d, J=8,7 Гц, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,93 (d, J=2,5 Гц, 1Н), 8,07 (dd, J= 8,7 Гц, J=2,5 Гц, 1H), 8,42 (d, J=6,0 Гц, 2H) и 8,86 (d, J=6,0 Гц, 2Н).

Пример 5: 4-[4-(метокси)-3-(5-бензофуразанил)фенил] пиридин
а) (5-бензофуразанил)бороновая кислота
По методике, описанной в примере 4а, но с использованием 5-бромбензофуразана вместо 5-броминдана получают неочищенный продукт, который очищают перекристаллизацией из этилацетата-гексана, получая (5-бензофуразанил)бороновую кислоту в виде кристаллического твердого вещества бежевого цвета, t_пл > 300^oС, которое имеет следующие физические характеристики:
¹H-ЯМР (δ ДМСО-d₆ +D₂O): 3,66 (s, 3H), 7,84 (d, J=9,1 Гц, 1Н), 7,95 (d, J=9,1 Гц, 1Н) и 8,37 (s, 1H).

б) 4-[4-метокси-3-(5-бензофуразанил)фенил]пиридин
По методике, описанной в примере 1в, но с использованием (5-бензофуразанил)бороновой кислоты вместо фенилбороновой кислоты получают неочищенный продукт, который очищают с помощью хроматографии (силикагель, 98% этилацетата/1,8% этанола/0,2% водного NН₃ (25%-ный)), и после перекристаллизации из этилацета-гексана получают 4-[4-метокси-3-(5-бензофуразанил)фенил]пиридин в виде кристаллического твердого вещества бежевого цвета, t_пл 187-192^oС.

Пример 6: 4-[2-(метокси)-3'-циан(1,1^,-бифенил)-5-ил]пиридин
а) 2-Метокси-5-(4-пиридинил)фенилбороновая кислота
Раствор н-бутиллития в гексане (1,7 мл, 2,5 М, 4,25 ммоля) добавляют к перемешиваемому раствору, содержащему 4-(3-бром-4-метоксифенил)пиридин (Пример 1б; 1,06 г, 4 ммоля) и триэтилборат (0,62 г, 4,2 ммоля) в безводном тетрагидрофуране (20 мл), при -85^oС в атмосфере аргона. Смесь перемешивают в течение 15 мин при -80^oС, затем обрабатывают насыщенным водным раствором хлорида аммония (60 мл) и экстрагируют этилацетатом (2х80 мл). Объединенные экстракты сушат (Na₂SO₄), фильтруют и растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая неочищенный продукт, который очищают перекристаллизацией из этилацетата-гексана, получая 2-метокси-5-(пиридин-4-ил)фенилбороновую кислоту в виде кристаллического твердого вещества бежевого цвета, t_пл 194-200^oС, которая имеет следующие физические характеристики:
¹H-ЯМР (δ ДМСО-d₆): 3,88 (s, 3Н), 7,13 (d, J=8,7 Гц, 1Н), 7,68 (d, J=6,1 Гц, 2H), 7,88 (s, 1H), 7,85 (dd, J=8,7 Гц, J=2,4 Гц, 1Н), 7,97 (d, J=2,4 Гц, 1H) и 8,60 (d, J=6,1 Гц, 2Н).

б) 4-[2-(метокси)-3^,-циан(бифенил)-5-ил]пиридин
Смесь, содержащую 3-бромбензонитрил (0,91 г, 5,0 ммолей), 2-метокси-5-(4-пиридинил)фенилбороновую кислоту (0,50 г, 2,3 ммоля), три-орто-толилфосфин (0,152 г, 0,50 ммоля), ацетат палладия(II) (0,056 г, 0,25 ммоля), карбонат натрия (1,59 г, 15 ммолей) и воду (15 мл) в диметилформамиде (46 мл), выдерживают при перемешивании при 80^oС в течение 5 ч. Затем смесь обрабатывают водой (100 мл) и экстрагируют этилацетатом (3х80 мл). Объединенные экстракты сушат (Na₂SO₄), фильтруют и растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая неочищенный продукт, который очищают с помощью хроматографии (силикагель, этилацетат) с получением 4-[4 -метокси-3-(фенил)фенил] пиридинового основания. Это основание растворяют в диэтиловом эфире (5 мл), обрабатывают метанольным раствором НСl (избыток), упаривают досуха при пониженном давлении и перекристаллизовывают из этанола-простого эфира, получая гидрохлорид 4-12-(метокси)-3'-циан(бифенил)-5-ил] пиридина в виде светло-желтого кристаллического твердого вещества, t_пл 142-150^oС.

Следующие соединения получают аналогичным образом, используя соответствующие арилбромиды.

Пример 7: Гидрохлорид 4-[2-(мeтoкcи)-3'-(xлop)бифeнил-5-ил]пиридина, t_пл 156-210^oС.

Пример 8: 4-[2-(мeтoкcи)-3',4'-(мeтилeндиoкcи)бифeнил-5-ил]пиpидин, t_пл 168-171^oС.

Пример 9: Гидрохлорид 4-[2-(метокси)-3'-(фенокси)бифенил-5-ил] пиридина, t_пл 184-204^oС.

Пример 10: Гидрохлорид 4-[2-(метокси)-4'-(фенокси)бифенил-5-ил]пиридина, t_пл 173-218^oС.

Пример 11: Гидрохлорид 4-[2-(мeтoкcи)-3'-(xлop)-4'-(фтop)бифeнил-5-ил] пиридина, t_пл 115^oС.

Соединения формулы I, содержащие бензамид или фенилкарбоксигруппу вместо пиридила, получают аналогичным образом.

Пример 12: 4'-метокси-3'-(бензофуразан-5-ил)[1,1^,-бифенил]-4-карбоксамид
а) Этиловый эфир 4'-метокси[1,1^,-бифенил]-4-карбоновой кислоты
Смесь, содержащую этиловый эфир 4-бромбензойной кислоты (23,6 г, 103 ммоля), 4-метоксифенилбороновую кислоту (15,6 г, 103 ммоля), тетра-кис(трифенилфосфин)палладий(0) (2,0 г, 1,73 ммоля) и порошкообразный фторид цезия (30,0 г, 200 ммолей) в 1,2-диметоксиэтане (300 мл), выдерживают при перемешивании при 85^oС в течение 3 ч. Затем смесь обрабатывают водой (500 мл) и экстрагируют этилацетатом (3х100 мл). Объединенные экстракты промывают (насыщенным раствором NaCI), сушат (Na₂SO₄), фильтруют и растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая неочищенный продукт, который очищают с помощью хроматографии (силикагель, 5% этилацетата/95% циклогексана), получая этиловый эфир 4'-метокси[1,1^,-бифенил]-4-карбоновой кислоты в виде бесцветного кристаллического твердого вещества, t_пл 103-104^oС.

Следующие соединения получают аналогичным образом, используя соответствующие эфиры бромбензойной кислоты и арилбороновые кислоты:
этиловый эфир 4'-метокси[1,1^,-бифенил]-3-карбоновой кислоты,
этиловый эфир 4'-метокси-3-метил[1,1^,-бифенил]-3-карбоновой кислоты.

б) Этиловый эфир 3^,-бром-4'-метокси[1,1^,-бифенил]-4-карбоновой кислоты
Раствор брома (14,6 г, 91,3 ммоля) в четыреххлористом углероде (100 мл) добавляют к перемешиваемой смеси этилового эфира 4'-метокси[1,1^,-бифенил]-4-карбоновой кислоты (23,4 г, 91,3 ммоля) и силикагеля (100 г частиц размером 0,040-0,063 мм; Merck 1.09385) в четыреххлористом углероде (350 мл). Смесь выдерживают при перемешивании при 20^oС в течение 4 ч, после чего силикагель удаляют фильтрацией. Фильтрат промывают водным раствором бикарбоната натрия (200 мл, 1 М), а затем водным раствором тиосульфата натрия (50 мл, 2 М), сушат (Na₂SO₄), фильтруют и упаривают досуха при пониженном давлении, получая неочищенный продукт, который перекристаллизовывают из простого эфира-циклогексана, получая этиловый эфир 3'-бром-4'-метокси[1,1^,-бифенил]-4-карбоновой кислоты в виде бесцветного кристаллического твердого вещества, t_пл 114-115^oС.

Следующие соединения получают аналогичным образом, используя соответствующие сложные эфиры:
этиловый эфир 3'-бром-4'-мeтокси[1,1^,-бифенил]-3-карбоновой кислоты, t_пл 88-90^oС,
этиловый эфир 3'-бром-4'-метокси-3-метил[1,1'-бифенил] -4-карбоновой кислоты, t_пл 84-87^oС.

в) 3^,-Бром-4'-метокси[1,1^,-бифенил]-4-карбоновая кислота
Смесь, содержащую этиловый эфир 3'-бром-4'-метокси[1,1^,-бифенил]-4-карбоновой кислоты (28,8 г, 86 ммолей) и водный раствор гидроксида натрия (35 мл, 2 М) в этаноле (690 мл), выдерживают при перемешивании при 90^oС в течение 2 ч. Затем охлажденную смесь подкисляют соляной кислотой (200 мл, 1 М) и образовавшийся осадок отфильтровывают и сушат, получая 3'-бром-4'-метокси[1,1'-бифенил]-4-карбоновую кислоту в виде бесцветного кристаллического твердого вещества.

г) 2,2-Диметилпропиловый эфир 3^,-бром-4^,-метокси[1,1'-бифенил]-4-карбоновой кислоты
Смесь, содержащую 3'-бром-4'-метокси[1,1^,-бифенил]-4-карбоновую кислоту (19,2 г, 62,5 ммоля) и диметилформамид (0,1 мл) в толуоле (200 мл), обрабатывают при перемешивании при 20^oС оксалилхлоридом (11,0 мл, 126 ммолей). Затем смесь выдерживают при 50^oС в течение 1 ч, после чего упаривают досуха при пониженном давлении. Образовавшийся неочищенный хлорангидрид растворяют в безводном тетрагидрофуране (250 мл) и добавляют по каплям к перемешиваемому раствору трет-бутилата лития в тетрагидрофуране (полученному путем медленного добавления 32,5 мл н-бутиллития к раствору, содержащему 23,5 мл безводного трет-бутанола в 200 мл безводного тетрагидрофурана при 20^oС). Смесь перемешивают в течение еще 2 ч, затем обрабатывают насыщенным водным раствором хлорида аммония (400 мл) и экстрагируют этил-трет-бутиловым эфиром (2х300 мл). Объединенные экстракты сушат (Na₂SO₄), фильтруют и растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая неочищенный продукт, который очищают с помощью хроматографии (силикагель, 20%-ный этилацетат в циклогексане) и перекристаллизовывают из этил-трет-бутилового эфира-гексана, получая 2,2-диметилпропиловый эфир 3'-бром-4'-метокси[1,1'-бифенил] -4-карбоновой кислоты в виде бесцветного кристаллического твердого вещества.

д) 4-(3-Бром-4-метоксифенил)бензамид
По методике, описанной в примере 1б, но с использованием 4-(4-метоксифенил)бензамида вместо 4-(4-метоксифенил)пиридина получают 4-(3-бром-4-метоксифенил)бензамид в виде кристаллического твердого вещества бежевого цвета, t_пл 246-250^oС.

е) 4'-Метокси-3'-(бензофуразан-5-ил)[1,1^,-бифенил]-4-карбоксамид
По методике, описанной в примере 5б, но с использованием 4-(3-бром-4-метоксифенил)бензамида вместо 4-(3-бром-4-метоксифенил)пиридина получают неочищенный продукт, который очищают с помощью хроматографии (силикагель, этилацетат) и перекристаллизовывают из этанола-этилацетата, получая указанное в заголовке соединение в виде кристаллического твердого вещества бежевого цвета, t_пл 235-255^oС.

Пример 13: Этиловый эфир 4'-метокси-3'-(3-нитрофенил)[1,1^,-бифенил]-4-карбоновой кислоты
Смесь, содержащую этиловый эфир 3'-бром-4'-метокси[1,1'-бифенил]-4-карбоновой кислоты (26,6 г, 79,3 ммоля), 3-нитрофенилбороновую кислоту (21,2 г, 127 ммолей), три-орто-толилфосфин (2,51 г, 8,26 ммоля), ацетат палладия(II) (0,91 г, 4,05 ммоля), карбонат калия (21,9 г, 159 ммолей) и воду (100 мл) в диметилформамиде (400 мл), выдерживают при перемешивании при 60^oС в течение 2 ч. Затем смесь обрабатывают водой (1000 мл) и экстрагируют этилацетатом (3х200 мл). Объединенные экстракты сушат (Na₂SO₄), фильтруют и растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая неочищенный продукт, который очищают с помощью хроматографии (силикагель, 10%-ный этилацетат в циклогексане), получая этиловый эфир 4'-метокси-3'-(3-нитрофенил)[1,1^,-бифенил] -4-карбоновой кислоты в виде бесцветного кристаллического твердого вещества, t_пл 106-108^oС.

Следующие соединения получают аналогичным образом, используя соответствующие эфиры бромбензойной кислоты и арилбороновые кислоты.

Пример 14: Этиловый эфир 4'-мeтoкcи-3'-(3-нитpoфeнил) [1,1'-бифенил]-3-карбоновой кислоты, t_пл 87-89^oС.

Пример 15: Этиловый эфир 4'-метокси-3-метил-3'-(3-нитрофенил)[1,1^,-бифенил]-4-карбоновой кислоты, t_пл 88-90^oС.

Пример 16: Этиловый эфир 3'-(5-бензофуразанил)-4'-метокси[1,1^,-бифенил] -4-карбоновой кислоты, t_пл 166-168^oС.

Пример 17: 2,2-Диметилпропиловый эфир 3'-(5-бeнзoфvpaзaнил)-4'-метокси[1,1'-бифенил]-4-карбоновой кислоты, t_пл 131-136^oC.

Пример 18: 3'-(5-бeнзoфvpaзaнил)-4'-мeтoкcи[1,1'-бифeнил]-4-карбоновая кислота
Смесь, содержащую этиловый эфир 4'-метокси-3'-(3-нитрофенил)[1,1^,-бифенил] -4-карбоновой кислоты (1,88 г, 5 ммолей) и водный раствор гидроксида натрия (20 мл, 2 М) в этаноле (30 мл), выдерживают при перемешивании при 90^oС в течение 3 ч. Затем охлажденную смесь подкисляют соляной кислотой (100 мл, 1 М) и образовавшийся осадок отфильтровывают и сушат, получая 3'-(5-бензофуразанил)-4'-метокси[1,1^,-бифенил] -4-карбоновую кислоту в виде бесцветного кристаллического твердого вещества, t_пл 270-274^oС.

Следующие соединения получают аналогичным образом, используя соответствующие сложные эфиры.

Пример 19: 4'-метокси-3'-(3-нитрофенил)[1,1^,-бифенил]-3-карбоновая кислота, t_пл 223-228^oС.

Пример 20: 4^,-метокси-3-метил-3'-(3-нитрофенил)[1,1^,-бифенил]-4-карбоновая кислота, t_пл 278-281^oС.

Пример 21: 3'-(5-бeнзoфуpaзaнил)-4'-мeтoкcи[1,1^,-бифeнил]-4-каобоновая кислота, t_пл > 300^oC.

Пример 22: 4'-метокси-3'-(3-хлорфенил)[1,1'-бифенил]-4-карбоновая кислота, t_пл 250-252^oС.

Пример 23: 4'-метокси-3'-(3-цианфенил)[1,1^,-бифенил]-4-карбоновая кислота, t_пл 280-285^oС.

Пример 24: 4'-мeтoкcи-3'-(3-нитpoфeнил)[1,1'-бифeнил]-4-кapбoкcaмид
Раствор триметилалюминия в толуоле (10 мл, 2 М) добавляют в течение 30 мин к перемешиваемой суспензии хлорида аммония (1,07 г, 20 ммолей) в толуоле (20 мл) при 5^oС в атмосфере аргона. Смесь перемешивают при 20^oС в течение 2 ч, обрабатывают раствором этилового эфира 4'-метокси-3'-(3-нитрофенил)[1,1'-бифенил] -4-карбоновой кислоты (1,65 г, 4,3 ммоля) в толуоле (40 мл) и перемешивают при 60^oС в течение 18 ч. Охлажденную смесь промывают соляной кислотой (50 мл, 5 М), а затем насыщенным водным раствором хлорида натрия (50 мл), сушат (Na₂SО₄), фильтруют и растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая неочищенный продукт, который очищают кристаллизацией из этилацетата-этил-трет-бутилового эфира, получая 4'-метокси-3'-(3-нитрофенил)[1,1^,-бифенил] -4-карбоксамид в виде бесцветного кристаллического твердого вещества, t_пл 201-205^oС.

Следующие соединения получают аналогичным образом, используя соответствующие сложные эфиры.

Пример 25: 4'-метокси-3'-(3-нитрофенил)[1,1'-бифенил]-3-карбоксамид, t_пл 118-120^oС.

Пример 26: 4^,-мeтoкcи-3-мeтил-3'-(3-нитpoфeнил)[1,1'-бифенил] -4-карбоксамид, t_пл 179-184^oС.

Пример 27: N-метил-4'-метокси-3'-(3-нитрофенил)[1,1'-бифенил] -4-карбоксамид
По методике, описанной в примере 24, но с использованием гидрохлорида метиламина вместо хлорида аммония получают неочищенный продукт, который очищают с помощью хроматографии (силикагель, 50%-ный этилацетат в циклогексане), и после перекристаллизации из тетрагидрофурна-циклогексана получают N-метил-4'-метокси-3'-(3-нитрофенил)[1,1^,-бифенил]-4-карбоксамид в виде светло-желтого кристаллического твердого вещества, t_пл 171-172^oС.

Репрезентативное имидазопиридиновое соединение получают следующим образом.

Пример 28: 6-[4-метокси-3-(5-бензофуразанил)фенил]имидазо[1,2-а]пиридин
а) 5-(2-Гидроксифенил)бензофуразан
Смесь, содержащую 5-бромбензофуразан (11,94 г, 60 ммолей), 2-гидроксифенилбороновую кислоту (9,10 г, 66 ммолей), три-орто-толилфосфин (1,82 г, 6 ммолей), ацетат палладия(II) (0,672 г, 3 ммоля), карбонат калия (12,4 г, 90 ммолей) и воду (90 мл) в диметилформамиде (180 мл), выдерживают с перемешиванием при 80^oС в атмосфере аргона в течение 30 мин. Затем смесь обрабатывают водой (300 мл) и экстрагируют этилацетатом (3х100 мл). Объединенные экстракты промывают (насыщенным раствором NaCl), сушат (Na₂SО₄), фильтруют и растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая неочищенный продукт, который очищают с помощью хроматографии (силикагель, 20%-100%-ный этилацетат в циклогексане), и перекристаллизовывают из этилацетата-гексана, получая 5-(2-гидроксифенил)бензофуразан в виде светло-желтого кристаллического твердого вещества, t_пл 166-169^oС.

б) 5-(3-Бром-6-гидроксифенил)бензофуразан
Смесь, содержащую 5-(2-гидроксифенил)бензофуразан (11,2 г, 52,8 ммоля) и трибромид тетрабутиламмония (25,5 г, 52,8 ммоля) в дихлорметане (530 мл), выдерживают с перемешиванием при 18^oС в течение 18 ч. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая остаток, который обрабатывают водой (300 мл) и экстрагируют этилацетатом (3х100 мл). Объединенные экстракты промывают (насыщенным раствором NaCI), сушат (Na₂SО₄), фильтруют и растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая неочищенный продукт, который очищают с помощью перекристаллизации из этилацетата-гексана, получая 5-(3-бром-6-гидроксифенил)бензофуразан в виде светло-желтого кристаллического твердого вещества, t_пл 179-181^oC.

в) 5-(3-Бром-6-метоксифенил)бензофуразан
Перемешиваемую смесь, содержащую 5-(3-бром-6-гидроксифенил)бензофуразан (8,70 г, 30 ммолей), карбонат калия (14,42 г, 90 ммолей) и метилйодид 30 (2,83 мл, 45 ммолей) в диметилформамиде (100 мл), выдерживают с перемешиванием при 18^oС в течение 16 ч. Затем смесь обрабатывают водой (600 мл) и экстрагируют этилацетатом (3х150 мл). Объединенные экстракты промывают (насыщенным раствором NaCl), сушат (Na₂SО₄), фильтруют и растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая неочищенный продукт, который очищают с помощью перекристаллизации из метил-трет-бутилового эфира-гексана, получая 5-(3-бром-6-метоксифенил)бензофуразан в виде кристаллического твердого вещества бежевого цвета, t_пл 135-137^oС.

г) 6-(Триметилстаннил)имидазо[1,2-а]пиридин
Смесь, содержащую 6-бромимидазо[1,2-а]пиридин (2,36 г, 12 ммолей), гексаметилдиолово (5,0 г, 15,3 ммоля), трифенилфосфин (496 мг, 1,89 ммоля) и бис(дибензилидинацетон)палладий(0) (270 мг, 0,47 ммоля) в толуоле (120 мл), выдерживают с перемешиванием при 118^oС в атмосфере аргона в течение 6 ч. Затем смесь обрабатывают водным раствором фторида калия (300 мл, 0,50 М) и экстрагируют толуолом (3х50 мл). Объединенные экстракты сушат (Na₂SO₄), фильтруют и растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая неочищенный продукт, который очищают с помощью хроматографии (силикагель, 50%-ный этилацетат в циклогексане), получая 6-(триметилстаннил)имидазо[1,2-а]пиридин в виде бесцветного масла.

д) 6-[4-Метокси-3-(5-бензофуразанил)фенил]имидазо[1,2-а] пиридин
Смесь, содержащую 5-(3-бром-5-метоксифенил)бензофуразан (2,44 г, 8 ммолей), 6-(триметилстаннил)имидазо[1,2-а]пиридин (2,2 г, 7,9 ммоля), трифенилфосфин (336 мг, 1,28 ммоля) и бис(дибензилидинацетон)палладий(0) (186 мг, 0,32 ммоля) в диметилформамиде (60 мл), выдерживают с перемешиванием при 125^oС в атмосфере аргона в течение 36 ч. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая неочищенный продукт, который очищают с помощью хроматографии (силикагель, 95% этилацетата/4,5% этанола/0,5% водного NH₃ (25%-ный)), и перекристаллизовывают из этилацетата-метил-трет-бутилового эфира, получая 6-[4-метокси-3-(5-бензофуразанил)фенил]имидазо[1,2-а]пиридин в виде светло-желтого кристаллического твердого вещества, t_пл 190-196^oС.

Агенты по изобретению, как они определены выше, например, формулы Iа или Ib, в частности приведенные в примерах, в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли проявлют фармакологическую активность и пригодны в качестве лекарственных средств, например, для терапии при лечении указанных ниже в описании болезней и состояний.

В частности, агенты по изобретению проявляют ингибирующую активность в отношении изофермента циклической нуклеотидной фосфодиэстеразы (PDE), избирательную в отношении изофермента типа IV.

Агенты по изобретению обладают противовоспалительными, препятствующими повышенной реактивности дыхательных путей и бронхолитическим свойствами. Кроме того, они обладают иммунодепрессивной, ингибирующей секрецию TNFα и другими фармакологическими активностями, что может быть продемонстрировано на стандартных методах тестирования, приведенных далее в примерах.

А. Ингибирование PDE4: Анализ ингибирования рекомбинантного изофермента PDE4A, PDE4B, PDE4C и PDE4D
Клонирование и экспрессия: кДНК PDE4, кодирующую четыре изофермента: человеческую PDE4A (как описано у Sullivan и др. Cell Signal, 1994; 6: 793-812), крысиную PDE4B (как описано у Colicelli и др., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1989; 86: 3599-3903), человеческую PDE4C (как описано у Engels и др., FEBS Lett., 1995; 358: 305-310) и человеческую PDE4D (как описано у Baecker и др. Gene, 1994; 138: 253-256), клонируют либо в экстрахромосомном экспрессирующем векторе дрожжей (PDE4C, PDE4D), либо путем интеграции (PDE4A, PDE4B; одна копия) в локусе рер4 штамма Saccharomyces cerevisiae, лишенного обоих генов PDE дрожжей дикого типа. Штаммы дрожжей, экспрессирующие изоферменты PDE4, выращивают в 1 л культур при 30^oС, пеллетируют (осаждают центрифугированием) и хранят в замороженном состоянии до гомогенизации.

Гомогенизация: Пеллетированные дрожжи (5 мл) суспендируют в 50 мл буфера (10 мМ трис-гидроксиметиламинометан, 1 мМ этилендиаминтетрауксусная кислота, по 1 мг/мл лейпептина и пепстатина А, 175 мг/мл фенилметилсульфонилфторида, 1 мМ дитиотреитола, рН 7,4 с НСl). После центрифугирования к дебрису добавляют 15 г стеклянных гранул (диаметром 425-600 мм, промытых кислотой, фирмы Sigma Chemical Co.), промытых буфером. К этой суспензии добавляют 1 мл буфера и 60 мг холамидопропансульфоновой кислоты и суспензию интенсивно перемешивают в течение 4 ч при 4^oС. Дрожжевые клетки разлагают (дезинтегрируют), оценивая с помощью микроскопии (фазово-контрастная оптика), когда количество темных клеток превысит 30% (обычно 50%). Суспензию переносят в крупнозернистую стеклянную воронку, гомогенат собирают с помощью отсоса и промывают стеклянные гранулы буфером общим объемом 15 мл. Клеточные фрагменты отделяют от цитозоля центрифугированием (2000xg, 10 мин, 4^oС). Дебрис ресуспендируют в 15 мл буфера и оценивают в отношении PDE-активности совместно с цитозолем.

Анализ PDE: Протокол анализа основан на двухстадийном методе, описанном у Thompson и др. (Adv. Second Messenger Phosphoproteun Res. 1979; 10: 69-92), модифицированном для 96-луночных микротитрационных планшетов. В целом фермент растворяют в буфере для гомогенизации (см. выше) для того, чтобы общий гидролиз субстрата в процессе анализа составлял 10-30%. Для инициации реакции 25 мл разбавленного фермента добавляют к 25 мл субстрата ([³H]-цАМФ, 1,25 мМ, 740 Бк) и 75 мл раствора ингибитора (см. ниже). После инкубации в течение 30 мин при 37^oС реакцию прекращают с помощью бани с горячей водой (65^oС, 5 мин). Планшеты охлаждают на льду и инкубируют в течение 10 мин при 37^oС с 25 мл 5'-нуклеотидазы (из яда змеи, из oiophaghus hannah, фирма Sigma Chemical Co. , 0,1 мг/мл в воде). Не прореагировавший субстрат отделяют от [³Н] -аденозина путем последовательного добавления аликвотных объемов (100+50+50 мл с 5 мин интервалами) 30% (об. /об.) суспензии Dowex 1х2 (ацетатная форма) в 0,2% (об./об.) уксусной кислоте. Dowex осаждают центрифугированием (150xg, 5 мин). Аликвоты суспернатантов переносят на 96-луночные планшеты со сцинтилляционной твердой фазой (LumaPlate, Canberra Packard), используя автоматические пипетки (типа Hamilton MicroLab 2200), сушат (по крайней мере, 4 ч при 50^oС) и подсчитывают радиоактивность (счетчик типа Canberra Packard TopCount).

Ингибиторы: Маточные растворы ингибиторов готовят в диметилсульфоксиде (ДМСО) и разбавляют водой/ДМСО, получая 7 концентраций, выбранных таким образом, чтобы они вызывали ингибирование в диапазоне от 30% до 70%. Концентрацию ДМСО в процессе анализа поддерживают на постоянном уровне 50 мл/мл.

Определение параметров ингибирования. Концентрацию, при которой происходит ингибирование на 50% (IC₅₀), и угол наклона кривой доза-ответ (коэффициент Хилла) определяют из графиков зависимости ингибирования от концентрации с помощью нелинейного выравнивания методом наименьших квадратов с использованием логарифмического уравнения с двумя параметрами. Результаты выражают в виде отрицательного десятичного логарифма концентрации ингибитора, при которой наблюдается 50%-ное ингибирование (IC₅₀) (в молях/л; pIC₅₀). Оценивают 95%-ные доверительные интервалы и выражают в виде pL и pU (отрицательные десятичные логарифмы нижнего и верхнего доверительных пределов соответственно). Концентрации, которые вызывают заметное осаждение при исследовании, исключают из анализируемых данных.

При исследовании этим методом агенты по изобретению в основном ингибируют изоферменты PDE типа IV, проявляя незначительное действие в отношении изоферментов типов 1, 2, 3 и 7. В группе изоферментов PDE типа IV (т.е. изоферменты PDE типа IV от А до D) агенты по изобретению в основном проявляют избирательное ингибировование изофермента D PDE типа IV по сравнению с ингибированием изоферментов 4А, 4В и 4С PDE типа IV.

Б. Противовоспалительная активность: Ингибирование активации эозинофилов формил-MetLeuPhe (fMLP)
Очищенные эозинофилы человека (10⁴/лунку в 0,2 мл HBSS) стимулируют fMLP (1 мкМ) в присутствии люцигенина (25 мкМ). Ингибирование окислительного потенциала (измеренного по изменениям хемилюминесценции) определяют по кривым доза-ответ, используя логарифмическое уравнение.

Агенты по изобретению проявляют активность при тестировании методами А и Б в концентрациях порядка от 0,001 до 5 мкМ, обычно в концентрациях, находящихся в диапазоне небольших наномолярных концентраций.

В. Влияние на индуцированную аллергеном легочную эозинофилию
Обработка крыс линии Brown Norway ингаляционным антигеном (овальбумин, ОА) вызывает легочную эозинофилию максимум через 48 часов после обработки. Кроме оценки случаев эозинофилии, статус активации этих клеток может быть определен с помощью определения ферментативной активности эозинофильных гранул фермента эозинофилпероксидазы (ЕРО). В настоящем эксперименте определяют ингибирование агентами по изобретению накопления эозинофилов в легких.

Овальбумин (10 мкг/мл) смешивают (1 час на льду) в смесителе с гидроксидом алюминия (10 мг/мл) и инъецируют подкожно вместе с вакциной В. pertussis (0,25 мл/особь, внутрибрюшинно) самцам крыс линии Brown Norway (весом примерно 200 г). Инъекцию ОА вместе с адъювантом повторяют через 15 и 21 день. На 28 день сенсибилизированных животных заключают в пластиковые трубки и экспонируют в течение 1 часа ОА в виде аэрозоля (3,2 мг/мл), используя только назальную систему обработки. Через 48 ч животных умерщвляют с помощью фенобарбитала (250 мг/кг, внутрибрюшинно). Легкие промывают, используя 3 аликвотных объема (по 4 мл) раствора Ханка (десятикратный HBSS, 100 мл; ЭДТК, 100 мМ, 100 мл; HEPES 1 M, 10 мл; 1 л воды), полученные клетки объединяют в группы, мазки сушат на воздухе и окрашивают для дифференциации типов клеток. Клетки идентифицируют и подсчитывают с помощью масляной иммерсии (1000-кратное увеличение). Подсчитывают минимум 500 клеток на мазок и определяют общее количество всех типов клеток.

Тестируемое соединение вводят внутритрахеально за 1 ч до и через 24 ч после введения ОА.

У необработанных животных обработка ОА индуцирует увеличение всех типов клеток в BAL-жидкости через 24 ч после введения. Предварительное введение агентов по изобретению в дозах, находящихся в диапазоне от 0,01 до 10 мг/кг, снижает количество эозинофилов в BAL-жидкости в зависимости от дозы соединения по сравнению с необработанными контрольными вариантами. Количество клеток других лейкоцитов (макрофагов, нейтрофилов) также снижается.

Учитывая их противовоспалительную активность, их влияние на повышенную реактивность дыхательных путей и их профиль в отношении ингибирования изоферментов PDE, в частности их активность в качестве селективных ингибиторов PDE типа IV, агенты по изобретению пригодны для лечения, в частности для профилактического лечения обструктивного или воспалительного заболевания дыхательных путей. Так, например, при постоянном и регулярном введении в течение продолжительных периодов времени агенты по изобретению пригодны для осуществления успешной защиты от повторяющегося бронхостеноза или других симптоматических воздействий, сопровождающих обструктивное или воспалительное заболевание дыхательных путей, или для контроля, уменьшения интенсивности или обратного развития основного статуса такого заболевания.

Учитывая их брохолитическую активность, агенты по изобретению пригодны в качестве брохолитических средств, например, для лечения хронического или острого бронхостеноза, например, для симптоматического лечения обструктивного или воспалительного заболевания дыхательных путей.

Понятие "лечение" или "процесс лечения" в контексте описания и формулы изобретения относится к обструктивному или воспалительному заболеванию дыхательных путей и его следует понимать как включающее и профилактический и симптоматический виды терапии.

В соответствии с вышеизложенным изобретение также включает:
А. Способ
а) лечения повышенной реактивности дыхательных путей,
б) осуществления увеличения просвета бронхов или бронхиол или, в частности,
в) лечения обструктивного или воспалительного заболевания дыхательных путей у пациента, нуждающего в таком лечении, причем этот способ включает введение пациенту эффективного количества агента по изобретению.

Обструктивные или воспалительные заболевания дыхательных путей, которые подпадают под объем изобретения, включают астму, пневмокониоз, хроническое обструктивное заболевание дыхательных путей или легких (ОЗДП или ОЗЛ) и респираторный дистресс-синдром взрослых (РДСВ), а также обострение повышенной реактивности дыхательных путей в результате лечения другим лекарством, например аспирином, или терапии с использованием β-агонистов.

Изобретение применимо для лечения астмы любого типа или происхождения, включая врожденную и прежде всего приобретенную астму. Оно применимо для лечения аллергической (атонической/опосредованной иммуноглобулином Е (IgE)) астмы. Оно также применимо для лечения неатопической астмы, включая, например, бронхиальную, приобретенную и профессиональную астму, астму, индуцированную бактериальной инфекцией, и другие типы неаллергической астмы. Оно также применимо для лечения синдрома стерторозного дыхания детей (детская, ранняя астма).

Изобретение применимо для лечения пневмокониоза любого типа или происхождения, включая, например, алюминоз, антракоз, асбестоз, халикоз, птилоз, сидероз, силикоз, табакоз и биссиноз.

Изобретение применимо для лечения ОЗДП или ОЗЛ, включая хронический бронхит, эмфизему легких или связанную с ними одышку.

Изобретение также применимо для лечения бронхита любого типа или происхождения, включая острый, арахиноидный, катаральный, хронический, крупозный или гнойный туберкулезный бронхит.

Учитывая их активность в качестве селективных ингибиторов выделения TNF-α (α-фактора некроза опухоли), агенты по изобретению также пригодны для понижающей регуляции или ингибирования выделения TNF-α, например, для лечения заболеваний или состояний, которые обусловлены выделением TNF-α или в которых TNF-α выполняет роль медиатора, например, заболеваний или состояний, этиология которых включает или содержит патологию, например, нежелательное, избыточное или нерегулируемое выделение TNF-α, в частности для лечения кахексии или эндотоксического шока и для лечения СПИДа [ср. данные Sharief и др. Mediators of Inflammation, 1, 323-338 (1992)].

Способ по изобретению применим для лечения кахексии, связанной с патологическим выделением TNF-α или с патологическими уровнями TNF-α в сыворотке крови, независимо от происхождения, включая кахексию, являющуюся следствием, например, бактериальной, вирусной или паразитарной инфекции или следствием лишения или истощения гуморальной или другой органической, например почечной, функции. Он, например, применим для лечения раковой, малярийной и вермальной кахексии, кахексии, являющейся результатом дисфункции гипофиза, щитовидной железы или тимуса, а также уремической кахексии. Он, в частности, применим для лечения связанной со СПИДом кахексии, например кахексии, являющейся следствием или связанной с ВИЧ-инфекцией.

Способ по изобретению также применим для лечения септического шока, например шоковых состояний, являющихся результатом бактериальной инфекции, например, токсического или эндотоксического шока. В этой связи следует отметить, что изобретение относится к способу лечения септического шока, а также состояний, являющихся следствием или имеющих симптомы септического шока, например РДСВ (респираторный дистресс-синдром взрослых). Способ по изобретению также применим к другим серьезным острым воспалительным состояниям, например, таким, как серьезные ожоги, менингит и пневмония.

Способ по изобретению, кроме того, применим для лечения заболевания, являющего следствием ВИЧ-инфекции, например СПИДа, для уменьшения интенсивности или контроля за развитием такого заболевания.

Учитывая их профиль в отношении ингибирования изоферментов PDE и/или ингибирования выделения TNF-α, а также их иммунодепрессивную активность, агенты по изобретению также пригодны в качестве иммунодепрессантов, например, для лечения аутоиммунных заболеваний, в частности для лечения аутоиммунных заболеваний, при которых имеют место вопалительные процессы или которые имеют воспалительный компонент или этиологию, либо в качестве противовоспалительных агетов для лечения воспалительного заболевания, в частности для лечения воспалительного заболевания, при котором имеют место аутоиммунные реакции или которое имеет аутоиммунный компонент или этиологию.

Примеры таких заболеваний, к которым применимо изобретение, включают аутоиммунные гематологические нарушения (например, гемолитическую анемию, гипопластическую анемию, настоящую анемию эритроцитов и идиопатическую тромбоцитопению), системную красную волчанку, полихондрит, склеродерму, грануломатоз Вегенера, дерматомиозит, хронический активный гепатит, тяжелую псевдопаралитическую миастению, синдром Стивенса-Джонсона, идиопатическую спру, аутоиммунное воспалительное заболевание кишечника (например, язвенный колит и болезнь Крона), эндокринную офтальмопатию, болезнь Грейвса, саркоидоз, альвеолит, хроническую гиперчувствительную пневмонию, рассеянный склероз, первичный билиарный цирроз печени, юношеский диабет (сахарный диабет типа I), увеин (передний и задний), сухой (sicca) кератоконъюнктивит и вернальный кератоконъюнктивит, интерстициальный фиброз легкого, псориатический артрит и гломерулонефрит (с нефротическим синдромом или без него, например, включая идиопатический нефротический синдром или нефропатию с минимальным изменением), а также воспалительные и/или гиперпролиферативные заболевания кожи, такие как псориазный атонический дерматит, пемфигоид и, в частности, контактный дерматит, например аллергический контактный дерматит.

Агенты по изобретению особенно пригодны для лечения артрита и других ревматоидных или воспалительных заболеваний, прежде всего для лечения ревматоидного артрита.

Соединения по изобретению также имеют показания к применению в качестве иммунодепрессантов для предотвращения отторжения трансплантата, например для поддержания трансплантатов аллогенных органов или т.п., например трансплантатов почки, печени, легкого, сердца, сердца-легкого, кишечника, костного мозга, кожи или роговицы.

Учитывая их противовоспалительную активность, в частности, в отношении ингибирования активации эозинофилов, агенты по изобретению также пригодны для лечения связанных с эозинофилами заболеваний, например эозинофилии, в частности связанных с эозинофилией заболеваний дыхательных путей (например, включающих патологическую эозинофильную инфильтрацию тканей легкого), в том числе гиперэозинофилию, оказывающую воздействие на дыхательные пути и/или на легкие, а также, например, связанных с эозинофилией заболеваний дыхательных путей, которые являются следствием или сопровождают синдром Леффлера, эозинофильную пневмонию, паразитическое (в частности, метазоальное) заражение (включая тропическую эозинофилию), бронхопульмональный аспергиллоз, полиартрит nodosa (включяя синдром Churg-Strauss), эозинофильную гранулому и связанные с эозинофилией нарушения дыхательных путей, вызванные реакцией на лекарство.

Учитывая их профиль в отношении ингибирования изоферментов PDE, в частности их профиль в качестве избирательных ингибиторов PDE типа IV, агенты по изобретению, кроме того, пригодны в качестве ингибиторов PDE типа IV, например, для лечения заболевания, связанного со снижением кальция в тканях, в частности дегенеративных заболеваний костей и суставов, вызванных снижением кальция, в частности остеопороза. В этой связи они также пригодны для лечения аллергических воспалительных заболеваний, таких как ринит, конъюнктивит, атопический дерматит, крапивница и желудочно-кишечные аллергии; в качестве сосудорасширяющих агентов, например, для лечения стенокардии, гипертензии, застойной сердечной недостаточности и мультиинфарктной деменции и для лечения других состояний, при которых показано ингибирование PDE типа IV, например депрессии, состояний и заболеваний, характеризующихся нарушением когнитивной функции, включая болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона и удар.

Учитывая их способность синергетически взаимодействовать с иммунодепрессантами и/или противовоспалительными лекарственными средствами, агенты по изобретению также пригодны в качестве котерапевтических агентов, предназначенных для использования в сочетании с указанными лекарствами, например, в качестве усилителей терапевтической активности указанных лекарств или в качестве средств, понижающих необходимую величину дозы или потенциальные побочные эффекты таких лекарств. Лекарственные средства, которые могут применяться совместно с агентами по изобретению, включают, например, циклопептидные, циклопептолидные или макролидные иммунодепрессанты или противовоспалительные лекарственные средства, например лекарства, принадлежащие к классу циклоспорина, например циклоспорины А или G, такие лекарственные средства, как такролимус (также известное как FK 506), аскомицин и рапамицин, и различные родственные им средства и их производные, а также лекарства из класса глюкокортикостероидов. Заболевания, в отношении которых может применяться такая совместная терапия, включают, например, любое заболевание или состояние, для которого необходима иммунодепрессивная или противовоспалительная лекарственная терапия, например приведенное выше в описании. В частности, агенты по изобретению пригодны для использования в вышеуказанной совместной терапии, например, для целей иммунодепрессивного, противовоспалительного или антиастматического лечения, например, для достижения воздействия, оказываемого циклоспорином, например циклоспорином А, sparing-воздействия, обусловленного макролидами или стероидами.

В соответствии с вышеизложенным в изобретении также предлагается:
Б. Способ
а) понижающей регуляции или ингибирования выделения TNF-α,
б) ингибирования активности изофермента PDE типа IV,
в) осуществления иммунодепрессии,
г) лечения воспалительного заболевания или
д) лечения любого конкретного состояния или заболевания, указанного выше, у пациента, нуждающего в таком лечении, причем этот способ включает введение пациенту эффективного количества агента по изобретению.

Настоящее изобретение также относится к:
В. Агенту по изобретению, предназначенному для применения в качестве лекарственного средства, например, в соответствии с любым указанным выше методом или для лечения любого указанного выше заболевания или состояния, например, указанного в разделах А и Б.

Дозы, применяемые при практическом осуществлении изобретения, как очевидно, варьируются в зависимости, например, от конкретной болезни или состояния, подлежащего лечению, в частности от примененного агента по изобретению, пути введения и требуемой терапии. В целом, однако, удовлетворительные результаты, например, при лечении указанных выше заболеваний могут быть получены при оральном введении доз, находящихся в диапазоне от 0,01 до 2,0 мг/кг. Для более крупных млекопитающих, например людей, рекомендуемая суточная доза для орального введения должна соответствовать диапазону от приблизительно 0,75 до 150 мг, и она обычно применяется однократно или разделена на суточные дозы для двукратного или четырехкратного введения или находится в форме с непрерывным высвобождением. Таким образом, пригодные стандартные дозируемые формы для орального введения включают приблизительно от 0,2 до 75 или 150, например от приблизительно 0,2 или 2,0 до 50, 75 или 100 мг агента по изобретению вместе с фармацевтически приемлемым растворителем или носителем.

При применении для лечения хронического или обструктивного заболевания дыхательных путей, например астмы, агенты по изобретению также можно вводить таким путем, как ингаляция. И в этом случае применяемые дозы должны варьироваться, например, в зависимости от конкретного заболевания или состояния, конкретно используемого агента по изобретению, конкретного пути введения (например, либо с помощью сухой порошкообразной формы для ингаляции или иного способа) и требуемого действия. Однако в целом рекомендуемая суточная доза для ингаляции находится в диапазоне от приблизительно 2,5 до приблизительно 130,0 мкг/кг/день, например в диапазоне от приблизительно 13,0 до приблизительно 60,0 мкг/кг/день. Для более крупных млекопитающих, например людей, рекомендованная суточная доза для введения путем ингаляции, например, для лечения астмы должна находиться в диапазоне от приблизительно 0,2 до 10 мг, например от 1 до 5 мг, и она обычно применяется в виде однократной дозы или в виде разделенной на 2 или 3 отдельных дозы для введения в течение дня. Приемлемая доза для введения, таким образом, должна находиться в диапазоне от приблизительно 200 мкг до приблизительно 3,3 мг при введении 3 раза в день предпочтительно с помощью приспособления для ингаляции сухого порошка в виде серий, состоящих из 2-8 вдуваний при каждом введении.

Агенты по изобретению также могут вводиться с помощью любого другого приемлемого пути, например путем инфузии, например, для лечения эндотоксического шока; назально, например, для лечения ринита; окулярно, например, для лечения аутоиммунных заболеваний глаза; дермально, т.е. местно на кожу, например, для лечения дерматозов или псориаза или ректально, например с помощью клизмы или суппозитория, например, для лечения воспалительных заболевания кишечника. Приемлемые дозы для применения такими путями обычно должны быть в 10-100 раз ниже по сравнению с дозами, необходимыми при оральном введении.

Фармацевтические композиции, включающие агенты по изобретению, могут быть получены с использованием общепринятых растворителей или эксципиентов или с помощью методов, хорошо известных в области галеновых препаратов. Так, например, дозируемые формы для орального введения могут представлять собой таблетки, капсулы и т.п. Композиции для дермального нанесения могут иметь форму кремов, мазей, гелей или трансдермальных систем доставки, например бляшек, и в дополнение к инертным растворителям или носителям также могут содержать агенты, усиливающие проникновение через кожу и также известные в данной области.

Композиции для ингаляции могут представлять собой аэрозоль или другие предназначенные для распыления композиции, а также композиции в виде предназначенных для ингаляции сухих порошков с растворителем или без него для введения с помощью любой известной в данной области приемлемой системы ингаляции сухого порошка. Для получения форм для ингаляции в виде сухого порошка агенты по изобретению можно применять в виде фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли. Это соединение в форме соли обычно измельчают, например, с использованием воздушного сопла или керамической мельницы с получением тонко измельченного порошка для ингаляции, например, со средним диаметром частиц приблизительно 2-3 мкм.

Предпочтительно, чтобы, по крайней мере, 90% продукта имело средний диаметр частиц менее 7,8 мкм, более предпочтительно менее 4,8 мкм. С целью обеспечить получение приемлемого и соответствующего конкретного продукта, пригодного для введения с помощью ингаляции в форме сухого порошка, может оказаться предпочтительным проводить размалывание действующего вещества, предварительно смешанного с пригодной средой носителя, которую можно применять при ингаляции, например, с лактозой, в условиях пониженной температуры.

В соответствии с вышеизложенным изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей агент по изобретению вместе с фармацевтически приемлемым растворителем или носителем, например, для использования в любом из описанных выше методов.

Полученные соединения тестировали с помощью метода тестирования А (ингибирование PDE4D) и метода тестирования В (противовоспалительная активность). Результаты тестирования представлены в таблице.

Изобретение относится к новым триарильным соединениям формул Iа и Ib:

или их солям, где в формуле Ia W обозначает N или C-CO-R, где R обозначает ОН, OC₁-С₆алкил или NR₃R₄, где R₃ и R₄ - Н или C₁-С₆алкил, или в формуле Ib Az обозначает имидазопиридин и в обеих формулах Ia и Ib R₁ обозначает C₁-C₄алкил, R₂ обозначает фенильный фрагмент или 2,5-циклогексадиен-3,4-илидин-1-иловый фрагмент. Соединения формул Ia и Ib обладают противовоспалительной активностью и могут найти применение в медицине. Изобретение относится также к фармацевтической композиции, способу получения новых соединений, способу лечения воспалительного заболевания и промежуточным веществам. 5 c. и 2 з.п.ф-лы, 1 табл.

1. Триарильные соединения формулы Ia или формулы Ib:


где в формуле la W обозначает N или C-CO-R, где R обозначает ОН, O-С₁-С₆алкил или NR₃R₄, где R₃ и R₄, которые могут иметь одинаковые или различные значения, обозначают Н или С₁-С₆алкил,
или в формуле Ib Az обозначает имидазопиридин, например, имидазо[1,2-а] пиридин,
и в обеих формулах Iа и Ib R₁ обозначает С₁-С₄алкил, предпочтительно метил;
R₂ обозначает фенильный фрагмент, например, формулы II

где R₅ и R₆ независимо друг от друга обозначают Н, нитро, галоген (например, хлор), трифторметил, С₁-С₄алкокси, циано или фенокси; или R₅ и R₆ вместе образуют мостик, представляющий собой О-СН₂-О-, или пропилен;
или R₂ обозначает 2,5-циклогексадиен-3,4-илидин-1-иловый фрагмент, например, формулы III

где R₇ и R₈ вместе образуют ароматический мостик формулы = N-O-N= ;
в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли. 2. Соединение по п. 1, выбранное из группы, включающей
4-[2-(метокси)бифенил-5-ил] пиридин,
4-[2-(метокси)-3'-(нитро)бифенил-5-ил] пиридин,
4-[2-(метокси)-3'-(трифторметил)бифенил-5-ил] пиридин,
4-[2-(метокси)-3', 4'-(пропилен)бифенил] пиридин,
4-[4-(метокси)-3(бензофуразан-5-ил)фенил] пиридин,
4-[2-(метокси)-3'-(циан)бифенил-5-ил] пиридин,
4-[2-(метокси)-3'-(хлор)бифенил-5-ил] пиридин,
4-[2-(метокси)-3^,, 4'-(метилендиокси)бифенил-5-ил] пиридин,
4-[2-(метокси)-3'-(фенокси)бифенил-5-ил] пиридин,
4-[2-(метокси)-4'-(фенокси)бифенил-5-ил] пиридин,
4-[2-(метокси)-3'-(хлор)-4'-(фтор)бифенил-5-ил] пиридин,
4'-метокси-3'-(бензофуразан-5-ил)[1,1'-бифенил] -4-карбоксамид,
этиловый эфир 4'-метокси-3'-(3-нитрофенил)[1,1'-бифенил] -4-карбоновой кислоты,
этиловый эфир 4'-метокси-3'-(3-нитрофенил)[1,1'-бифенил] -3-карбоновой кислоты,
этиловый эфир 4'-метокси-3-метил-3'-(3-нитрофенил)[1,1'-бифенил] -4-карбоновой кислоты,
этиловый эфир 3'-(5-бензофуразанил)-4'-метокси[1,1'-бифенил] -4-карбоновой кислоты,
2,2-диметилпропиловый эфир 3'-(5-бензофуразанил)-4'-метокси [1,1'-бифенил] -4-карбоновой кислоты,
3'-(5-бензофуразанил)-4'-метокси [1,1'-бифенил] -4-карбоновую кислоту,
4'-метокси-3'-(3-нитрофенил)[1,1'-бифенил] -3-карбоновую кислоту,
4'-метокси-3-метил-3'-(3-нитрофенил)[1,1'-бифенил] -4-карбоновую кислоту,
3'-(5-бензофуразанил)-4'-метокси[1,1'-бифенил] -4-карбоновую кислоту,
4'-метокси-3'-(3-хлорфенил)[1,1'-бифенил] -4-карбоновую кислоту,
4'-метокси-3'-(3-цианфенил)[1,1'-бифенил] -4-карбоновую кислоту,
4'-метокси-3'-(3-нитрофенил)[1,1'-бифенил] -4-карбоксамид,
4'-метокси-3'-(3-нитрофенил)[1,1'-бифенил] -3-карбоксамид,
4'-метокси-3-метил-3'-(3-нитрофенил)[1,1'-бифенил] -4-карбоксамид,
N-метил-4'-метокси-3'-(3-нитрофенил)[1,1'-бифенил] -4-карбоксамид,
6-[4-метокси-3-(5-бензофуразанил)фенил] имидазо[1,2-а] пиридин
в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли. 3. Фармацевтическая композиция, обладающая противовоспалительной активностью, содержащая соединение по п. 1 в виде свободного соединения или в форме фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли. 4. Способ лечения или профилактики воспалительного заболевания, включающий введение эффективного количества соединения по п. 1 в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли пациенту, нуждающемуся в такой терапии. 5. Способ по п. 4, отличающийся тем, что воспалительное заболевание является воспалительным или обструктивным заболеванием дыхательных путей. 6. Способ получения соединения по п. 1, включающий взаимодействие соединения формулы I'а или формулы I'b:


где Х обозначает галоген или уходящую группу, a R₁, W и Az имеют значения, указанные в п. 1, с активированным арильным соединением формулы IIа или IIIa:


где Y обозначает галоген (предпочтительно бром) или уходящую группу, такую, как олово- или борсодержащую группу (предпочтительно -В(OН)₂), а R₅, R₆, R₇ и R₈ имеют значения, указанные в п. 1,
и выделение образовавшегося соединения в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли. 7. Соединение формул I'а или I'b


где X обозначает галоген (предпочтительно бром) или уходящую группу, такую, как олово- или борсодержащую группу (предпочтительно -В(OН)₂), a R₁, W и Az имеют значения, указанные в п. 1, при условии, что когда Х обозначает бром и R₁ обозначает метил, W не обозначает C-COOCH₃, когда Х обозначает хлор или бром и R₁ обозначает метил, этил, пропил или бутил, W не обозначает С-СООН, когда Х обозначает хлор и R₁ обозначает метил, W не обозначает С-СООСН₂СН₃ или С-СООСН₂СН₂СН₃.