ПРОИЗВОДНЫЕ БЕНЗИМИДАЗОЛА, ИХ ТАУТОМЕРЫ ИЛИ ИХ СОЛИ И ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО С АНТАГОНИСТИЧЕСКИМ В ОТНОШЕНИИ АНГИОТЕНЗИНА II ДЕЙСТВИЕМ Российский патент 1999 года по МПК C07D403/04 C07D403/10 C07D471/04 C07D487/04 C07D235/06 A61K31/415 A61K31/44 A61K31/495 A61K31/505 

Изобретение относится к новым азотсодержащим гетероциклическим веществам, обладающим биологической активностью, в частности к производным бензимидазола.

Известны производные бензимидазола, обладающие биологической активностью, в частности антагонистическим в отношении ангиотензина II действием, которые могут представлять собой активное вещество лекарственного средства (см. заявку WO 91/11999 A1, опубликованную 22.08.91 г., A 61 K 31/395).

Задачей изобретения является расширение ассортимента производных бензимидазола, обладающих антагонистическим в отношении ангиотензии II действием.

Поставленная задача решается предлагаемыми производными бензимидазола общей формулы I

где R₁ - алкильная группа с 1 - 3 атомами углерода;
R₂ - незамещенная или замещенная 1 или 2 алкильными группами с 1 - 3 атомами углерода 5-, 6- или 7-членная алкиленимино-группа, в которой одна метиленовая группа заменена сульфонильной группой, незамещенная или замещенная в положении 1 алкильной группой с 1 - 6 атомами углерода, бензимидазол-2-ил- или 4,5,6,7-тетрагидробензимидазол-2-ил-группа, причем фенильное ядро одной из указанных бензимидазолльных групп может быть дополнительно замещено атомом фтора, имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил, 5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a] пиридин-2-ил или 3-хлор-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a] пиридин-2-ил;
R₃ - алкильная группа с 1 - 5 атомами углерода, циклоалкильная группа с 3 - 5 атомами углерода или алкоксигруппа с 1 - 3 атомами углерода,
R₄ - замещенный в положении 1 или 2 R_a-CO-O-CH₂-группой тетразолил, группа R_b-COO-, -(R_cCH)-O-CO-, R_aO-CO- и R_bO-CO-O(R_cCH)-O-CO-, где R_a означает неразветвленную или разветвленную алкильную группу с 1 - 6 атомами углерода, циклоалкильную группу с 5 - 7 атомами углерода, R_b - неразветвленная или разветвленная алкильная группа с 1 - 6 атомами углерода, циклоалкильная группа с 5 - 7 атомами углерода, R_c - атом водорода или метильная группа, или же, если (а) R₁ и R₂ имеют указанное значение, а R₃ представляет собой алкоксигруппу, то R₄ - карбоксил, 1Н-тетразолил или 2Н-тетразолил, или (б) R₁ имеет указанные значения, R₂ имеет указанные значения, за исключением 1-метил-бензимидазол-2-ил-группы, а R₃ представляет собой циклопропильную группу, то R₄ - карбоксил, или (в) R₁ и R₃ имеют указанные значения, а R₂ представляет собой бутансультам-1-ил-группу, то R₄ - карбоксил, или (г) R₁ имеет указанные значения, R₂ представляет собой 1-метил-5-фтор-бензимидазол-2-ил-группу, а R₃ - этильную группу, то R₄ - карбоксил, 1Н-тетразолил или 2Н-тетразолил,
их таутомерами или их солями.

Поставленная задача также решается предлагаемым лекарственным средством с антагонистическим в отношении ангиотензина II действием, содержащим, по меньшей мере, одно производное бензимидазола формулы I по п.1 или его физиологически переносимую соль в терапевтически эффективном количестве, с одним или несколькими обычными инертными носителями и/или разбавителями.

Для получения новых производных бензимидазола используют, например, нижеописанные способы:
а) Циклизация получаемого в случае необходимости в реакционной смеси соединения общей формулы II

где R₁ и R₂ имеют указанные значения,
один из радикалов X₁ или Y₁ означает группу общей формулы

а другой из радикалов X₁ или Y₁ - группу общей формулы

причем R₃ и R₄ имеют указанные значения,
R₃ означает атом водорода или R₃ CO-группу, причем R₃ имеет указанные значения;
Z₁ и Z₂, которые могут быть одинаковы или различны, означают незамещенные или замещенные алкильными группами с 1 - 6 атомами углерода амино-, гидрокси- или меркаптогруппы или Z₁ и Z₂ вместе означают атом кислорода или серы, незамещенную или замещенную алкильной группой с 1 - 3 атомами углерода иминогруппу, алкилендиокси- или алкилендитиогруппу, каждая с 2 или 3 атомами углерода.

Циклизацию целесообразно осуществлять в среде растворителя или смеси растворителей, таких, как этанол, изопропанол, ледяная уксусная кислота, бензол, хлорбензол, толуол, ксилол, гликоль, простой монометиловый эфир гликоля, простой диметиловый эфир диэтиленгликоля, тетраметиленсульфон, диметилформамид, тетралин, или в избытке используемого для получения соединения общей формулы II ацилирующего агента, например, в соответствующем нитриле, ангидриде, галоидангидриде, сложном эфире или амиде, например, при температурах между 0 и 250^oC, предпочтительно, однако, при температуре кипения реакционной смеси, в случае необходимости, в присутствии агента конденсации, такого, как хлоросись фосфора, тионилхлорид, сульфурилхлорид, серная кислота, п-толуолсульфокислота, метансульфоновая кислота, соляная кислота, фосфорная кислота, полифосфорная кислота, уксусный ангидрид, или в случае необходимости в присутствии основания, такого, как этилат или трет-бутилат калия. Циклизацию можно, однако, осуществлять и в отсутствии растворителя и/или агента конденсации.

Особенно выгодно осуществлять реакцию, однако, таким образом, что соединение общей формулы II в реакционной смеси получают путем восстановления соответствующего о-нитро-амино-соединения, в случае необходимости в присутствии карбоновой кислоты общей формулы R₃ COOH или путем ацилирования соответствующего о-диамино-соединения. При прекращении восстановления нитрогруппы на стадии гидроксиламина получают последующей циклизацией N-окись соединения общей формулы I. Полученную таким образом N-окись восстановлением переводят в соответствующее соединение общей формулы I.

Последующее восстановление полученной N-окиси формулы I предпочтительно осуществлять в среде растворителя, такого, как вода, смесь воды и этанола, метанол, ледяная уксусная кислота, этиловый эфир уксусной кислоты или диметилформамид, водородом в присутствии катализатора гидрирования, такого, как никель Ренея, платина или палладий на угле, металлами, такими, как железо, олово или цинк в присутствии кислоты, такой, как уксусная, соляная или серная кислота, солями, такими, как сульфат железа (II), хлорид олова (II) или дитионит натрия, или же гидразином в присутствии никеля Ренея при температурах между 0 и 50^oC, предпочтительно же при комнатной температуре.

б) Взаимодействие бензимидазола общей формулы III

где R₁, R₂ и R₃ имеют указанные значения,
с бифенильным соединением общей формулы IV

где R₄ имеет указанные значения;
Z₃ - нуклеофильная отщепляемая группа, такая, как атом галогена, например, атом хлора, брома или йода, или замещенная сульфонилоксигруппа, например, метансульфонилокси-, фенилсульфонилокси- или п-толуолсульфонилоксигруппа.

Реакцию целесообразно осуществлять в среде растворителя или смеси растворителей, таких, как метиленхлорид, простой диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметилсульфоксид, диметилформамид или бензол, в случае необходимости, в присутствии акцептора кислоты, такого, как карбонат натрия, карбонат калия, гидроокись натрия, трет-бутилат калия, гидрид натрия, триэтиламин или пиридин, причем триэтиламин и пиридин одновременно можно использовать и в качестве растворителя, предпочтительно при температурах между 0 и 100^oC, например, между комнатной температурой и 50^oC.

В результате этой реакции предпочтительно получают смесь 1- и 3-изомеров, которую можно затем разделять кристаллизацией или хроматографией при применении носителя, такого, как силикагель или окись алюминия, на соответствующий 1- и 3-изомер.

в) Для получения соединения общей формулы I, в которой R₄ означает карбоксигруппу:
Гидролиз, термолиз или гидрогенолиз соединения общей формулы V

где R₁, R₂ и R₃ имеют указанные значения;
R₄ означает группу, переводимую путем гидролиза, термолиза или гидрогенолиза в карбоксигруппу.

Так, например, функциональные производные карбоксигруппы, как незамещенные или замещенные амиды, сложные эфиры, тиолэфиры, ортоэфиры, простые иминоэфиры, амидины или ангидриды, нитрильную группу или тетразолил, можно переводить в карбоксигруппу путем гидролиза, сложные эфиры с третичными спиртами, например, трет-бутиловый эфир, путем термолиза можно переводить в карбоксигруппу путем термолиза, а сложные эфиры с аралканолами, например, сложный бензильный эфир, можно переводить в карбоксигруппу путем гидрогенолиза.

Гидролиз целесообразно осуществлять в присутствии кислоты, такой, как соляная, серная, фосфорная, трихлоруксусная или трифторуксусная кислота, в присутствии основания, такого, как гидроокись натрия или калия, в пригодном растворителе, таком, как вода, смесь воды и метанола, этанол, смесь воды и этанола, смесь воды и изопропанола, смесь воды и диоксана, хлористый метилен или хлороформ, при температурах между 10^oC и 120^oC, например, между комнатной температурой и температурой кипения реакционной смеси. В случае гидролиза в присутствии органической кислоты, такой, как трихлоруксусная кислота или трифторуксусная кислота, возможные спиртовые гидроксильные группы одновременно можно переводить в соответствующую ацилокси-группу, такую, как, например, трифторацетокси-группа.

Если R'₄ в соединении общей формулы V имеет значение циано- или аминокарбонильной группы, то эти группы можно переводить в карбоксигруппу и обработкой нитритом, например нитритом натрия, в присутствии кислоты, такой, как серная кислота (которую целесообразно одновременно использовать в качестве растворителя) при температурах между 0 и 50^oC.

Если R'₄ в соединении общей формулы V имеет значение трет-бутилоксикарбонильной группы, то трет-бутильную группу можно отщеплять также термическим путем, в случае необходимости в инертном растворителе, таком, как метиленхлорид, хлороформ, бензол, толуол, тетрагидрофуран или диоксан, и предпочтительно в присутствии каталитического количества кислоты, такой, как п-толуолсульфоновая, серная, фосфорная или полифосфорная кислоты, предпочтительно при температуре кипения используемого растворителя, например, при температурах между 40^oC и 100^oC.

Если R'₄ в соединении общей формулы V имеет значение, например, бензилоксикарбонильной группы, то бензильную группу можно отщеплять также гидрогенолизом в присутствии катализатора гидрирования, такого, как палладий на угле, в пригодном растворителе, таком, как метанол, этанол, смесь из этанола и воды, ледяная уксусная кислота, этиловый эфир уксусной кислоты, диоксан или диметилформамид, предпочтительно при температурах между 0 и 50^oC, например, при комнатной температуре и давлении водорода 1 до 5 бар. При гидрогенолизе одновременно можно восстанавливать и другие радикалы, например нитрогруппу до аминогруппы, бензилоксигруппу до оксигруппы, винилиденовую группу до соответствующей алкилиденовой группы или группу коричной кислоты до соответствующей группы фенил-пропионовой кислоты, или заменять атомами водорода, например атом галогена атомом водорода.

г) Для получения соединения общей формулы I, в которой R₄ означает 1Н-тетразолильную группу:
Отщепление защитного радикала от соединения общей формулы VI

где R₁, R₂ и R₃ имеют указанные значения;
R''₄ означает имеющую в положении 1 или 3 защитный радикал 1Н-тетразолильную группу.

В качестве защитного радикала пригодны, например, трифенилметиль, трибутилово или трифенилолово.

Отщепление использованного радикала осуществляют предпочтительно в присутствии галоидводорода, предпочтительно в присутствии хлористого водорода, в присутствии основания, такого, как гидроокись натрия или спиртовой аммиак, в принодном растворителе, таком, как метиленхлорид, смесь метанола и аммиака, этанол или изопропанол, при температурах между 0 и 100^oC, предпочтительно, однако, при комнатной температуре, или же при повышенных температурах, например, между 100 и 150^oC, предпочтительно между 120 и 140^oC, если реакцию осуществлять в присутствии спиртового аммиака,
д) Для получения соединения общей формулы I, в которой R₄ означает 1Н-тетразолильную группу:
Взаимодействие соединения формулы VII

где R₁, R₂ и R₃ имеют указанные значения,
с азотистоводородной кислотой или ее солями.

Взаимодействие предпочтительно осуществляют в растворителе, таком, как бензол, толуол или диметилформамид, при температурах между 80 и 150^oC, предпочтительно при 125^oC. При этом целесообразно выделять азотистоводородную кислоту во время реакции из азида щелочного металла, например азида натрия, в присутствии слабой кислоты, такой, как хлорид аммония, или же тетразолидную соль, получаемую в реакционной смеси при реакции со солью азотистоводородной кислоты, предпочтительно с азидом алюминия или азидом трибутилолова, который целесообразно получать в реакционной смеси путем взаимодействия хлорида алюминия или трибутилолова с азидом щелочного металла, таким, как азид натрия, выделять подкислением разбавленной кислотой, такой, как 2н. соляная кислота или 2н. серная кислота.

е) Для получения соединения общей формулы I, в которой R₄ означает замещенный в положении 1 или 2 группой R_а-CO-O-CH₂-тетразол, группу R_аO-CO-, R_b-CO-O-(R_cCH)-O-CO- или R_bO-CO-O-(R_cCH)-O-CO-:
Взаимодействие соединения общей формулы VIII

где R₁, R₂ и R₃ имеют указанные значения;
R'''₄ означает карбоксил, 1Н-тетразолил, или 2Н-тетразолил,
с соединением общей формулы IX
Z₄ - Y₂
где Y₂ означает группу R_а-CO-O-CH₂-, R_b-CO-O-(R_cCH)-, R_bO-CO-O-(R_cCH)- или R_а-, причем R_а, R_b и R_c имеют указанные значения;
Z₄ означает нуклеофильную отщепляемую группу, такую, как атом галогена, например, атом хлора или брома, или же гидроксигруппу, если Y означает группу R_а.

Реакцию целесообразно осуществлять путем этерификации соответствующим спиртом или соответствующим реакционноспособным производным, таким, как галогенид, целесообразно в растворителе или смеси растворителей, таких, как вода, хлористый метилен, хлороформ, простой эфир, тетрагидрофуран, диоксан или диметилформамид, или в избытке агента ацилирования в качестве растворителя, в случае необходимости, в присутствии активирующего кислоту или обезвоживающего средства, такого как тионилхлорид, ангидридами, сложными эфирами или галогенангидридами, в случае необходимости, в присутствии неорганического или третичного органического основания, такого, как гидроокись натрия, карбонат калия, триэтиламин или пиридин, причем триэтиламин и пиридин можно одновременно использовать также как растворители, при температурах между -25 и 100^oC, предпочтительно, однако, между -10 и 80^oC.

При указанных выше реакциях возможные реакционноспособные группы, такие, как гидроксильные или иминогруппы, можно защищать обычными защитными группами во время вышеуказанных реакции, эти защитные группы можно снова отщеплять после завершения реакции.

В качестве защитного радикала для гидроксильной группы пригодны, например, триметилсилил, ацетил, бензоил, метил, этил, трет-бутил, бензил или тетрагидропиранил, а в качестве защитного радикала для иминогруппы - ацетил, бензоил, этоксикарбонил или бензил.

Последующее в случае необходимости отщепление используемого защитного радикала осуществляют предпочтительно гидролизом в водном растворителе, например, воде, смеси из изопропанола и воды, смеси из тетрагидрофурана и воды или смеси из диоксана и воды, в присутствии кислоты, такой, как соляная или серная кислота, или в присутствии щелочного основания, такого, как гидроокись натрия или калия, при температурах между 0 и 100^oC, предпочтительно при температуре кипения реакционной смеси. Отщепление же бензильного радикала предпочтительно осуществляют гидрогенолизом, например водородом, в присутствии катализатора, такого, как палладий на угле, в среде растворителе, таком, как метанол, этанол, этиловый эфир уксусной кислоты или ледяная уксусная кислота, в случае необходимости, с добавлением кислоты, такой, как соляная кислота, при температурах между 0 и 50^oC, предпочтительно, однако, при комнатной температуре, и давлении водорода 1 до 7 бар, предпочтительно же 3 до 5 бар.

Получаемую в результате вышеуказанных реакций смесь изомеров соединения общей формулы I можно разделять предпочтительно путем хроматографии с использованием носителя, такого, как силикагель или окись алюминия.

Кроме того, полученные соединения общей формулы I можно переводить в их кислотноаддитивные соли, в частности в физиологически переносимые соли с неорганическими или органическими кислотами, пригодные для фармацевтических целей. В качестве кислот пригодны для этого, например, соляная, бромистоводородная, серная, фосфорная, фумаровая, янтарная, молочная, лимонная, винная или малеиновая кислота.

Кроме того, полученные соединения общей формулы I, имеющие карбоксильную или 1Н-тетразолильную группу, можно переводить в соли с неорганическими или органическими основаниями, в частности, в физиологически переносимые соли, пригодные для фармацевтических целей. В качестве оснований при этом пригодны, например, гидроокись натрия, гидроокись калия, циклогексиламин, этаноламин, диэтаноламин и триэтаноламин.

Используемые в качестве исходного вещества соединения общих формул II до IX частично известны из литературы или могут быть получены по известным из литературы способам.

Например, соединение общей формулы II получают путем алкилирования соответствующего о-амино-ациламино-соединения соединением общей формулы IV. Требуемое для этого о-амино-ациламино-соединение получают путем восстановления соответствующего о-нитро-ациламино-соединения, которое, в свою очередь, получают путем нитрования соответствующего ациламино-ацетофенона, последующего переведения полученного соответствующего о-нитро-ациламино-ацетофенона в соответствующий ω- бром-ацетофенон, последующей циклизации ω- бром-ацетофенона соответствующим амидом кислоты и последующего восстановления нитрогруппы. Перед восстановлением нитрогруппы полученное таким образом оксазол-4-ил-соединение можно переводить посредством соответствующего амина, предпочтительно аммиака, под давлением в соответствующее имидазол-4-ил-соединение или полученное таким образом незамещенное в положении 1 имидазол-4-ил-соединение можно переводить путем алкилирования в алкилированное в положении 1 имидазол-4-ил-соединение.

Исходное соединение общей формулы III получают путем восстановления и циклизации вышеописанного о-нитро-ациламино-соединения.

Исходное соединение общих формул V - VIII получают путем взаимодействия соединения общей формулы III с соответствующим соединением общей формулы IV.

Как уже указывалось выше, новые соединения формулы I и их физиологически переносимые соли обладают ценными фармакологическими свойствами. Они представляют собой антагонисты в отношении ангиотензина, в частности антагонисты в отношении ангиотензина II.

Например, соединения А = 4'[(2-этил-4-метил-6-(1-метил-5-фтор-бензимидазол-2-ил)-бензимидазол-1-ил)-метил] -бифенил-2-карбоновая кислота (целевой продукт примера 1)
Б = 4'-[(2-н-пропил-4-метил-6-(бутансультам-1-ил)-бензимидазол-2-ил)-метил]-бифенил-2-карбоновая кислота (целевой продукт примера 2)
В = 4'-[(2-циклопропил-4-метил-6-(имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)-бензимидазол-1-ил)-метил]-бифенил-2-карбоновая кислота (целевой продукт примера 3)
Г = 4'-[(2-циклопропил-4-метил-6-(5,6,7,8-5-тетрагидро-имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил) бензимидазол-1-ил)-метил]-бифенил-2-карбоновая кислота (целевой продукт примера 4)
Д = 4'-[(2-этокси-4-метил-6-(1-метил-бензимидазол-2-ил)-бензимидазол-1-ил)-метил] -2-(1Н-тетразол-5-ил)-бифенил (целевой продукт примера 6) были исследованы на их биологические действия следующим образом.

Описание методики по выявлению связывания рецептора с ангиотензином II.

Ткань (легкие крыс) подвергают гомогенизации в трис-буфере (50 ммоль трис, 150 ммоль хлористого натрия, 5 ммоль этилендиаминотетрауксусной кислоты, значение pH 7,40) и последующему двухкратному центрифугированию при 20000 g, каждый раз 20 мин. Полученный центрифугат ресуспендируют в инкубационном буфере (50 ммоль трис, 5 ммоль хлористого магния, 0,2% альбумина сыворотки крупного рогатого скота, значение pH 7,40) в соотношении 1:75, в пересчете на влажный вес ткани. По 0,1 мл гомогената инкубируют в общем объеме 0,25 мл в течение 60 мин при 37^oC в присутствии 50-ю пмоль [125^I]-ангиотензина II (продукт фирмы НЕН, Драйайх, ФРГ) и повышающихся концентраций исследуемого вещества. Инкубацию прекращают быстрой фильтрацией через стекловолокнистые фильтровальные маты. Каждый фильтр промывают 4 мл холодного как лед буфера (25 ммоль трис, 2,5 ммоль хлористого магния, 0,1% альбумина сыворотки крупного рогатого скота, значение pH 7,40). Связанную радиоактивность определяют в гамма-счетчике. По кривой дозы/действия определяют соответствующее значение КТ₅₀, т.е. концентрацию исследуемого вещества, которая обеспечивает 50%-ное торможение связывания рецептора с ангиотензином II.

Результаты опыта сведены в следующей таблице.

На основании своих фармакологических свойств новые соединения и их физиолологически переносимые соли пригодны для лечения гипертонии и недостаточности сердца, кроме того, для лечения ишемических периферических нарушений местного кровообращения, миокардиальной ишемии (ангины), для профилактики прогрессии недостаточности сердца после инфаркта миокарда, для лечения диабетического нефропатии, глаукомы, желудочно-кишечных заболеваний и заболеваний пузыря.

Кроме того, новые соединения и их физиологически переносимые соли пригодны для лечения легочных заболеваний, например отеков легкого и хронического бронхита, для профилактики рестеноза после ангиопластии, утолщений сосудистой стенки после операций на сосудах, артериосклероза и диабетической ангиопатии. Благодаря влиянию на освобождение ацетилхолина и допамина ангиотензином в головном мозге новые лекарственные средства с антагонистическим в отношении анготензина действием также пригодны для устранения нарушений центральной нервной системы, например депрессий, болезни Альцгеймера, синдрома Паркинсона, булимии, а также нарушений когнитивных функций.

Необходимая для достижения соответствующей активности на взрослых дозировках составляет целесообразно при внутривенной даче 0,5 - 100 мг, предпочтительно 1 - 70 мг, а при оральной даче 0,1 - 200 мг, предпочтительно 1 - 100 мг, в обоих случаях 1 до 3 раз в день. Получаемые согласно изобретению соединения общей формулы I, при необходимости в комбинации с другими активными веществами, такими, как средства понижения кровяного давления, АСЕ-ингибиторы, мочегонные средства и/или антагонисты кальция, переводятся вместе с одним или несколькими обычными инертными носителями и/или разбавителями, например кукурузным крахмалом, лактозой, сахарозой, микрокристаллической целлюлозой, стеаратом магния, поливинилпирролидоном, лимонной кислотой, винной кислотой, водой, смесью воды и этанола, смесью воды и глицерина, смесью воды и сорбита, смесью воды и полиэтиленгликоля, пропиленгликолем, цетилстеариловым спиртом, карбоксиметилцеллюлозой, или содержащими жир веществами, например отвержденным жиром, или их пригодными смесями, в известные галогеновые препараты, напр., таблетки, драже, капсули, порошки, суспензии или суппозитории.

Следовательно, для вышеуказанных комбинаций в качестве дальнейших активных веществ пригодны, например, бендрофлуметиазид, хлортиазид, гидрохлортиазид, спиронолактон, бензтиазид, циклотиазид, этакриновая кислота, фуросемид, метропролол, працозин, атенолол, пропанолол, (ди) гидралазин-гидрохлорид, дилтиацем, фелодипин, никардипин, нифедипин, нисолдипин, нитрендипин, каптоприл, эналаприл, лисиноприл, цилазаприл, квинаприл, фозиноприл и рамиприл. При этом доза для этих активных веществ составляет при этом целесообразно 1/5 обычно рекомендуемой самой низкой дозировки до 1/1 обычно рекомендуемой дозировки, следовательно, например, 15 - 200 мг гидрохлортиазида, 125 - 2000 мг хлор-тиазида, 15 - 200 этакриновой кислоты, 5 - 80 мг фуросемида, 20 - 480 мг пропанолола, 5 - 60 мг фелодипина, 5 - 60 мг нифедипина или 5 - 60 мг нитрендипина.

Нижеследующие примеры поясняют получение производных бензимидазола формулы I.

Пример 1. 4'-[(2-Этил-4-метил-6-(1-метил-5-фтор-бензимидазол-2-ил)-бензимидазол-1-ил)-метил] -бифенил-2-карбоновая кислота. а) 2-Этил-4-метил-6-(1-метил-5-фтор-бензимидазол-2-ил)-бензимидазол.

Смесь 4,5 г (21 ммоль дигидрохлорида 1-метиламино-2-амино-4-фтор-бензола и 4,3 г (21 ммоль) 3-этил-4-метил-бензимидазол-6-ил-карбоновой кислоты в 100 г полифосфорной кислоты перемешивают в течение четырех часов при 140^oC, после чего вмешивают приблизительно в 300 г ледяной воды, подщелачивают концентрированным раствором аммиака. Выпавший сырой продукт отсасывают, сушат, а затем очищают путем колоночной хроматографии (300 г силикагеля; элюент: смесь хлористого метилена и этанола в соотношении 95:5).

Выход: 3,1 г (48% теории).

Значение R_f : 0,24 (силикагель; смесь хлористого метилена и этанола в соотношении 19:1).

б) трет-Бутиловый эфир 4'-[(2-этил-4-метил-6-(1-метил-5-фтор-бензимидазол-2-ил)-бензимидаол-1-ил)-метил]-бифенил-2-карбоновой кислоты.

К раствору 1,55 г (5 ммоль) 2-этил-4-метил-6-(1-метил-5-фтор-бензимидазол-2-ил)-бензимидазола в 30 мл диметилсульфоксида добавляют 616 мг (5,5 ммоль) трет-бутилата калия и размешивают в течение 15 минут при комнатной температуре. Затем добавляют 1,9 г (5,5 ммоль) сложного трет-бутилового эфира 4'-бромметил-бифенил-2-карбоновой кислоты и перемешивают в течение дальнейших 20 часов при комнатной температуре. После этого смесь при размешивании подают приблизительно в 80 мл насыщенного раствора хлористого натрия, выпавший сырой продукт отсасывают и очищают путем хроматографии (150 г силикагеля; растворитель: смесь хлористого метилена и этанола в соотношении 98:2).

Выход: 1,4 г (50% теории).

Значение R_f : 0,47 (силикагель; смесь хлористого метилена и этанола в соотношении 19:1).

в) 4'-[(2-Этил-4-метил-6-(1-метил-5-фтор-бензимидазол-2-ил)-бензимидазол-1-ил)-метил]-бифенил-2-карбоновая кислота.

Раствор 1,4 г (2,4 ммоль) сложного трет-бутилового эфира 4'-[(2-этил-4-метил-6-(1-метил-5-фтор-бензимидазол-2-ил)-бензимидазол-1-ил)-метил] -бифенил-2-карбоновой кислоты и 15 мл трифторуксусной кислоты в 30 мл хлористого метилена перемешивают в течение 14 часов при комнатной температуре, после чего упаривают, к остатку прибавляют примерно 30 мл воды, подщелачивают добавкой 2н. натрового щелока. После двухкратной экстракции каждый раз 30 мл простого диэтилового эфира, водную фазу подкисляют 25%-ной лимонной кислотой. Выпавший при этом сырой продукт отсасывают и очищают путем колоночной хроматографии на 100 г силикагеля; растворитель: смесь хлористого метилена и этанола в соотношении 96:4).

Выход: 850 мг (69% теории).

Точка плавления: 246 - 248^oC.

C₃₂ H₂₇ FN₄ O₂ (518, 60)
Рассчитано: С 74,11 Н 5,25 N 10,80
Найдено: 73,95 5,34 10,80
Масс-спектр: м/е = 518
Пример 2. 4'-[(2-n-Пропил-4-метил-6-(бутансультам-1-ил)-бензимидазол-1-ил)-метил]-бифенил-2-карбоновая кислота.

Получают аналогично примеру 1 из сложного трет-бутилового эфира 4'-[(2-n-пропил-4-метил-6-(бутансультам-1-ил)-бензимидазол-1-ил)-метил] -бифенил-2-карбоновой кислоты и трифторуксусной кислоты.

Выход: 87% теории.

Точка плавления: 269 - 271^oC.

C₂₉ H₃₁ N₃ O₄ S (517, 65)
Рассчитано: С 67,29 Н 6,04 N 8,12
Найдено: 67,56 6,12 8,28
Значение R_f : 0,39 (силикагель; смесь хлористого метилена и этанола в соотношении 19:1).

Масс-спектр: м/е = 517.

Пример 3. 4'-[(2-Циклопропил-4-метил-6-(имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)-бензимидазол-1-ил)-метил]-бифенил-2-карбоновая кислота.

Получают аналогично примеру 1 из сложного трет-бутилового эфира 4'-[(2-циклопропил-4-метил-6-(имидазо[1,2-а] пиридин-2-ил)-бензимидазол-1-ил)-метил]-бифенил-2-карбоновой кислоты и трифторуксусной кислоты.

Выход: 50% теории.

Точка плавления: 245 - 248^oС.

C₃₂H₂₆N₂O₂ (498,59)
Рассчитано: С 77,09 Н 5,26 N 11,24
Найдено: 76,88 5,37 11,30
Значение R_f: 0,63 (силикагель; смесь хлористого метилена и этанола в соотношении 9 : 1).

Масс-спектр: м/е = 498
Пример 4. 4'-[(2-Циклопропил-4-метил-6-(5,6,7,8-тетрагидро-имидазо-[1,2-а]пиридин-2-ил)-бензимидазол-1-ил)-метил]-бифенил-2-карбоновая кислота.

Получают аналогично примеру 1 из сложного трет-бутилового эфира 4'-[(2-Циклопропил-4-метил-6-(5,6,7,8-тетрагидро-имидазо-[1,2-а] пиридин-2-ил)-бензимидазол-1-ил)-метил] -бифенил-2-карбоновой кислоты и трифтор-уксусной кислоты.

Выход: 53% теории.

Точка плавления: 310 - 312^oС.

C₃₂H₃₀N₄O₂ (502,62)
Рассчитано: С 76,47 Н 6,02 N 11,15
Найдено: 76,23 5,97 10,85
Значение R_f: 0,17 (силикагель; смесь хлористого метилена и этанола в соотношении 9 : 1).

Масс-спектр: м/э = 502.

Пример 5. 4'-[(2-Этил-4-метил-6-(1-метил-5-фтор-бензимидазол-2-ил)-бензимидазол-1-ил)-метил]-2-(1Н-тетразол-5-ил)-бифенил.

а) 4'-[(2-Этил-4-метил-6-(1-метил-5-фтор-бензимидазол-2-ил)-бензимидазол-1-ил)-метил]-бифенил.

К раствору 1,55 г (5 ммоль) 2-этил-4-метил-6-(1-метил-5-фтор-бензимидазол-2-ил)-бензимидазола в 30 мл диметилсульфоксида добавляют 616 мг (5,5 ммоль) трет-бутилата калия и размешивают в течение 15 минут при комнатной температуре. Затем добавляют 1,5 г (5,5 ммоль) 4'-бром-метил-2-циано-бифенила и перемешивают в течение дальнейших 20 часов при комнатной температуре. После этого смесь при размешивании подают примерно в 80 мл насыщенного раствора хлористого натрия, выпавший сырой продукт отсасывают и очищаяют путем колоночной хроматографии на 150 г силикагеля (растворитель: смесь хлористого метилена и этанола в соотношении 97 : 3).

Выход: 1,9 г (76% теории).

Значение R_f: 0,43 (силикагель; смесь хлористого метилена и этанола в соотношении 19 : 1).

б) 4'-[2-Этил-4-метил-6-(1-метил-5-фтор-бензимидазол-2-ил)-бензимидазол-1-ил)-метил]-2-(1Н-тетразол-5-ил)-бифенил.

Раствор 1,9 г (3,8 ммоль) 4'-[2-этил-4-метил-6-(1-метил-5-фтор-бензимидазол-2-ил)-бензимидазол-1-ил)-метил] -2-цианобифенила, 4,1 г (76 ммоль) хлорида алюминия и 4,9 г (76 ммоль) азида натрия в 30 мл диметилформамида нагревают в течение 15 часов до 140^oC, затем еще раз добавляют 2,0 г хлорида алюминия и 2,4 г азида натрия и нагревают в течение дальнейших 4 часов до 140^oC. После этого смесь добавляют при размешивании примерно к 80 мл насыщенного раствора хлорида натрия, выпавший сырой продукт отсасывают и очищают путем колоночной хроматографии (100 г силикателя; растворитель: смесь хлористого метилена и этанола в соотношении 19:1).

Выход: 1,25 г (61% теории).

Точка плавления: 267 - 269^oС.

C₃₂H₂₇FN₈ (542,60)
Рассчитано: С 70,84 Н 5,02 N 20,65
Найдено: 70,52 5,04 20,82
Значение R_f: 0,60 (силикагель; смесь хлористого метилена и этанола в соотношении 9 : 1).

Масс-спектр: м/э = 542.

Пример 6. 4'-[(2-этокси-4-метил-6-(1-метил-бензимидазол-2-ил)-бензимидазол-1-ил)-метил]-2-(1Н-тетразол-5-ил)-бифенил.

4'-[(2-Этокси-4-метил-6-(1-метил-бензимидазол-2-ил)-бензимидазол-1-ил)-метил]-2-(2-трифенилметил-тетразол-5-ил)-бифенил
К раствору 570 мг (1,86 ммоль) 2-этокси-4-метил-6-(1-метил-бензимидазол-2-ил)-бензимидазола в 20 мл диметилсульфоксида прибавляют 224 мг (2,0 ммоль) трет-бутилата калия и размешивают в течение 15 минут при комнатной температуре. Затем добавляют 1,11 г (2,0 ммоль) 4'-бром-метил-2-(2-трифенилметил-тетразол-5-ил)-бифенила и перемешивают в течение дальнейших 3 часов при комнатной температуре. После этого смесь при размешивании подают примерно в 50 мл насыщенного раствора хлористого натрия, выпавший сырой продукт отсасывают и очищают путем колоночной хроматографии на 100 г силикагеля; растворитель: смесь сложного этилового эфира уксусной кислоты и петролейного эфира в соотношении 4:1).

Выход: 860 мг (59% теории).

Значение R_f: 0,56 (силикагель; смесь сложного этилового эфира уксусной кислоты и петролейного эфира в соотношении 4 : 1).

б) 4'-[(2-Этокси-4-метил-6-(1-метил-бензимидазол-2-ил)-бензимидазол-1-ил)-метил]-2-(1Н-тетразол-5-ил)-бифенил.

Смесь 830 мг (1,06 ммоль) 4'-[(2-этокси-4-метил-6-(1-метил-бензимидазол-2-ил)-бензимидазол-1-ил)-метил] -2-(2-трифенилметил-тетразол-5-ил)-бифенила, 2,5 мл 1н. натрового щелока и 20 мл этанола перемешивают в течение 2 часов при 80^oС. Раствор затем упаривают, к остатку прибавляют примерно 30 мл воды и слабо подкисляют ледяной уксусной кислотой. После этого раствор три раза экстрагируют, каждый раз примерно 20 мл хлористого метилена, объединенные органические экстракты промывают 20 мл воды и сгущают. Получаемый таким образом сырой продукт очищают путем колоночной хроматографии на 50 г силикагеля; смесь хлористого метилена и этанола в соотношении 9:1).

Выход: 430 мг (75% теории).

Точка плавления: 194 - 197^oС.

C₃₂H₂₈N₈O (540,60)
Рассчитано: С 71,40 Н 5,22 N 20,73
Найдено: 69,99 5,36 20,54
Масс-спектр: м/е = 540.

Пример 7. Гидрат 4'-[(2-этокси-4-метил-6-(имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)-бензимидазол-1-ил)-метил]-бифенил-2-карбоновой кислоты.

Получают аналогично примеру 1 из сложного трет-бутилового эфира 4'-[(2-этокси-4-метил-6-(имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)-бензимидазол-1-ил-)-метил] -бифенил-2-карбоновой кислоты и трифторуксусной кислоты в хлористом метилене.

Выход: 72% теории.

Точка плавления: 207 - 209^oС.

C₃₁H₂₆N₄ • H₂O (520,60)
Рассчитано: С 71,52 Н 5,42 N 10,76
Найдено: 71,22 5,37 10,76
Значение R_f: 0,36 (силикагель; смесь хлористого метилена и этанола в соотношении 19:1).

Пример 8. Смесь из 4'-[(2-n-пропил-4-метил-6-(бутансультам-1-ил)-бензимидазол-1-ил)-метил] -2-[1-пивалоилоксиметил)-тетразол-5-ил] -бифенила и 4'-[(2-n-пропил-4-метил-6-(бутансультам-1-ил)-бензимидазол-1-ил)-метил] -2-[2-пивалоилоксиметил)-тетразол-5-ил]-бифенила.

Раствор 400 мг (0,74 ммоль) 4'-[(2-n-пропил-4-метил-6-(бутан-сультам-1-ил)-бензимидазол-1-ил)-метил] -2-[1Н-тетразол-5-ил]-бифенила, 0,16 мл (1,1 ммоль) сложного хлорметилового эфира пивалиновой кислоты и 194 мг (1,1 ммоль) дигидрата карбоната калия в 10 мл диметилформамида перемешивают в течение 14 часов при комнатной температуре, затем прибавляют при размешивании примерно к 50 мл раствора хлористого натрия и три раза экстрагируют, каждый раз 20 мл хлористого метилена. Объединенные органические экстракты промывают водой и сгущают. Получаемый таким образом сырой продукт очищают путем колоночной хроматографии на 50 г силикагеля (растворитель: смесь хлористого метилена и этанола в соотношении 98:2).

Выход 400 мг (82% теории).

Точка плавления: аморфная.

C₃₅H₄₁N₇O₄S (655,80)
Рассчитано: С 64,10 Н 6,30 N 14,95 S 4,88
Найдено: 63,99 6,22 14,80 5,03
Значение R_f: 0,46 (силикагель; смесь хлористого метилена и этанола в соотношении 19:1).

Пример 9. Смесь из 4'-[(2-n-пропил-4-метил-6-(5,6,7,8-тетрагидро-имидазо[1,2-a]-пиридин-2-ил]-бензимидазол-1-ил)-метил]-2-[1-(пивалоилоксиметил)-тетразол-5-ил] -бифенила и 4'-[(2-n-пропил-4-метил-6-(5,6,7,8-тетрагидро-имидазо[1,2-a] -пиридин-2-ил] -бензимидазол-1-ил)-метил] -2-[2-(пивалоилоксиметил)-тетразол-5-ил]-бифенила.

Получают аналогично примеру 8 из 4'-[(2-n-пропил-4-метил-6-(5,6,7,8-тетрагидро-имидазо[1,2-a]-пиридин-2-ил]-бензимидазол-1-ил)-метил]-2-[1Н-тетразол-5-ил]-бифенила и сложного хлорметилового эфира пивалиновой кислоты.

Выход 75% теории.

Точка плавления: 203-205^oС.

C₃₈H₄₂N₈O₂ (642,80)
Рассчитано: С 71,00 Н 6,59 N 17,43
Найдено: 70,85 6,63 17,43
Значение R_f: 0,43 (силикагель; смесь хлористого метилена и этанола в соотношении 19:1).

Масс-спектр: м/е = 642
Пример 10. 4'-[(2-n-Пропил-4-метил-6-(5,6,7,8-тетрагидро-имидазо[1,2-a] -пиридин-2-ил]-бензимидазол-1-ил)-метил]-2-[1-(циклогексилоксикарбонилокси)-этилоксикарбонил]-бифенил
Раствор 504 мг (1,0 ммоль) 4'-[(2-n-пропил-4-метил-6-(5,6,7,8-тетрагидро-имидазо[1,2-a] -пиридин-2-ил] -бензимидазол-1-ил)-метил]-бифенил-2-карбоновой кислоты, 600 мг 1-(циклогексилоксикарбонилокси)-этилйодида и 350 мг карбоната калия в 25 мл диметилсульфоксида перемешивают в течение 14 часов при комнатной температуре, затем прибавляют при размешивании примерно к 70 мл насыщенного раствора хлористого натрия и три раза экстрагируют, каждый раз 30 мл сложного этилового эфира уксусной кислоты. Объединенные органические экстракты промывают водой и сгущают. Получаемый таким образом сырой продукт очищают путем колоночной хроматографии на 100 г силикагеля (растворитель: смесь хлористого метилена и этанола в соотношении 19:1).

Выход: 325 мг (48% теории).

Точка плавления: 162-164^oС.

C₄₁H₄₆N₄O₄ (674,85)
Рассчитано: С 72,97 Н 6,87 N 8,30
Найдено: 72,63 6,77 8,17
Значение R_f: 0,52 (силикагель; смесь хлористого метилена и этанола в соотношении 19:1).

Масс-спектр: м/е = 674.

Пример 11. 4'-[(2-n-Пропил-4-метил-6-(5,6,7,8-тетрагидро-имидазо[1,2-a] -пиридин-2-ил]-бензимидазол-1-ил)-метил]-2-(пивалоилоксиметилоксикарбонил)-бифенил
Получают аналогично примеру 8 из 4'-[(2-n-пропил-4-метил-6-(5,6,7,8-тетрагидро-имидазо[1,2-a] -пиридин-2-ил]-бензимидазол-1-ил)-метил]-бифенил-2-карбоновой кислоты и сложного хлорметилового эфира пивалиновой кислоты в диметилформамиде.

Выход: 76% теории.

Точка плавления: 142-144^oС.

C₃₈H₄₂N₄O₄ (618,79)
Рассчитано: С 73,76 Н 6,84 N 9,09
Найдено: 73,60 6,92 9,17
Значение R_f: 0,40 (силикагель; смесь хлористого метилена и этанола в соотношении 19:1).

Масс-спектр: м/е = 618.

Пример 12. 4'-[(2-n-Пропил-4-метил-6-(бутансультам-1ил)-бензимидазол-1-ил)-метил]-2-(пивалоилоксиметилоксикарбонил)-бифенил.

Получают аналогично примеру 8 из 4'-[(2-n-пропил-4-метил-6-(бутансультам-1ил)-бензимидазол-1-ил)-метил] -бифенил-2-карбоновой кислоты и сложного хлорметилового эфира пивалиновой кислоты в диметилформамиде.

Выход: 70% теории.

Точка плавления: масло.

C₃₅H₄₁N₃O₆S (631,80)
Рассчитано: С 66,54 Н 6,54 N 6,65 S 5,08
Найдено: 66,21 6,67 6,54 5,34
Значение R_f: 0,49 (силикагель; смесь хлористого метилена и этанола в соотношении 19:1).

Масс-спектр: м/е = 631.

Пример 13. 4'-[(2-n-пропил-4-метил-6-(5,6,7,8-тетрагидро-имидазо[1,2-a] -пиридин-2-ил)-бензимидазол-1-ил)-метил]-2-(1-(этоксикарбонилоксиметилокси)-карбонил]-бифенил.

Получают аналогично примеру 8 из 4'-[(2-n-пропил-4-метил-6-(5,6,7,8-тетрагидро-имидазо[1,2-a] -пиридин-2-ил)-бензимидазол-1-ил)-метил]-бифенил-2-карбоновой кислоты и 1-(этоксикарбонилокси)-метилхлорида в диметилформамиде.

Выход: 38,5 % теории.

Точка плавления: 123 - 125^oС.

C₃₇H₄₀N₄O₅ (620,76)
Рассчитано: С 71,59 Н 6,50 N 9,03
Найдено: 71,57 6,58 9,03
Значение R_f: 0,33 (силикагель; смесь хлористого метилена и этанола в соотношении 19:1).

Масс-спектр: м/е = 620.

Пример 14. 4'-[(2-Этокси-4-метил-6-(имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)-бензимидазол-1-ил)-метил]-2-(1Н-тетразол-5-ил)-бифенил.

Получают аналогично примеру 6 из 4'-[(2-этокси-4-метил-6-(имидазо[1,2-a] пиридин-2-ил)-бензимидазол-1-ил)-метил] -2-трифенилметилтетразол-5-ил)-бифенила и натрового щелока в этаноле.

Пример 15. 4'-[(2-Этокси-4-метил-6-(5,6,7,8-тетрагидро-имидазо[1,2-a]-пиридин-2-ил)-бензимидазол-1-ил)-метил]-2-(1Н-тетразол-5-ил)-бифенил.

Получают аналогично примеру 6 из 4'-[(2-этокси-4-метил-6-(5,6,7,8-тетрагидро-имидазо[1,2-a] пиридин-2-ил)-бензимидазол-1-ил)-метил] -2-трифенилметил-тетразол-5-ил)-бифенила и натрового щелока в этаноле.

Пример 16. 4'-[(2-Этокси-4-метил-6-(5,6,7,8-тетрагидро-имидазо[1,2-a] пиридин-2-ил)-бензимидазол-1-ил)-метил]-бифенил-2-карбоновая кислота.

Получают аналогично примеру 1 из сложного трет-бутилового эфира 4'-[(2-этокси-4-метил-6-(5,6,7,8-тетрагидро-имидазо[1,2-a] пиридин-2-ил)-бензими-дазол-1-ил)-метил]-бифенил-2-карбоновой кислоты и трифторуксусной кислоты в хлористом метилене.

Выход: 63% теории.

Точка плавления: 238 - 240^oС.

Значение R_f: 0,62 (силикагель; смесь хлористого метилена и этанола в соотношении 19:1).

Пример 17. 4'-[(2-Этил-4-метил-6-(бутансультам-1-ил)-бензимидазол-1-ил)-метил]-бифенил-2-карбоновая кислота.

Получают аналогично примеру 1 из сложного трет-бутилового эфира 4'-[(2-этил-4-метил-6-(бутансультам-1-ил)-бензимидазол-1-ил)-метил] -бифенил-2-карбоновой кислоты и трифторуксусной кислоты в хлористом метилене.

Выход: 68% теории.

Точка плавления: > 240^oС.

C₂₈H₂₉N₃O₄S (503,60)
Рассчитано: С 66,77 Н 5,80 N 8,34
Найдено: 66,57 5,69 8,30
Значение R_f: 0,36 (силикагель; смесь хлористого метилена и этанола в соотношении 9:1).

Пример 18. 4'-[(2-Этил-4-метил-(3-хлор-5,6,7,8-тетрагидро-имидазо[1,2-a] -пиридин-2-ил)-бензимидазол-1-ил)-метил]-бифенил-2-карбоновая кислота.

Получают аналогично примеру 1 из сложного трет-бутилового эфира 4'-[(2-этил-4-метил-6-(3-хлор-5,6,7,8-тетрагидро-имидазо[1,2-a] -пиридин-2-ил)-бенз-имидазол-1-ил)-метил] -бифенил-2-карбоновой кислоты и трифторуксусной кислоты в хлористом метилене.

Выход: 43% теории.

Точка плавления: 295 - 297^oС.

C₃₁H₂₉ClN₄O₂ (525,06)
Рассчитано: С 70,91 Н 5,57 N 10,67 Cl 6,75
Найдено: 70,81 5,54 10,55 6,83
Лекарственное средство согласно настоящему изобретению может иметься в форме любой стандартной фармацевтической композиции. В нижеследующем приводятся несколько примеров:
Композиция I. Ампулы, содержащие 50 мг активного вещества на 5 мл
Активное вещество примера 1, мг - 50
KH₂PO₄, мг - 2
Na₂HPO₄ • 2H₂O, мг - 50
NaCl, мг - 12
Вода для инъекционных целей, мл - До 5
Приготовление.

В части воды растворяют буферные вещества и изотоническое вещество, после чего добавляют активное вещество. После полного растворения активные вещества дополняют водой до номинального объема.

Композиция II. Ампулы, содержащие 100 мг активного вещества на 5 мл
Активное вещество примера 1, мг - 100
Метилглюкамин, мг - 35
Гликофурол, мг - 1000
Блоксополимер этиленгликоля и пропиленгликоля, мг - 250
Вода для инъекционных целей, мл - До 5
Приготовление.

В части воды растворяют метилглюкамин. Активное вещество при размешивании и нагревании доводят до растворения. После добавления растворителей дополняют водой до номинального объема.

Композиция III. Таблетки, содержащие 50 мг активного вещества
Активное вещество примера 6, мг - 50,0
Фосфат кальция, мг - 70,0
Лактоза, мг - 40,0
Кукурузный крахмал, мг - 35,0
Поливинилпирролидон, мг - 3,5
Стеарат магния, мг - 1,5 - 200,0
Приготовление.

Смесь активного вещества, фосфата кальция, лактозы и кукурузного крахмала равномерно увлажняют водным раствором поливинилпирролидона. Полученную массу пропускают через сито величиной отверстий 2 мм, сушат в сушилке с циркуляцией воздуха при 50^oС и повторно пропускают через сито. После примешивания смазочного средства полученный гранулят прессуют в таблетки.

Композиция IV. Драже, содержащие 50 мг активного вещества
Активное вещество примера 1, мг - 50,0
Лизин, мг - 25,0
Лактоза, мг - 60,0
Кукурузный крахмал, мг - 34,0
Желатина, мг - 10,5
Стеарат магния, мг - 1,0 - 180,0
Приготовление.

Активное вещество смешивают со вспомогательными веществами и увлажняют водным раствором желатины. После пропускания через сито и сушки полученный грагулят смешивают со стеаратом магния и прессуют в ядра.

Полученные таким образом ядра снабжают покрытием стандартного состава. Применяемая при этом суспензия или раствор может также содержать краситель.

Композиция V. Драже, содержащее 100 мг активного вещества.

Активное вещество примера 2, мг - 100,0
Лизин, мг - 50,0
Дактоза, мг - 86,0
Кукурузный крахмал, мг - 50,0
Поливинилпирролидон, мг - 2,8
Микрокристаллическая целлюлоза, мг - 60,0
Стеарат магния, мг - 1,2 - 350,0
Приготовление.

Активное вещество смешивают со вспомогательными веществами и увлажняют водным раствором поливинилпирролидона. Полученную влажную массу пропускают через сито величиной отверстий 1,5 мм и сушат при 45^oС. После сушки осуществляют повторное пропускание через сито и примешивание стеарата магния. Полученную смесь прессуют в ядра.

Полученные таким образом ядра снабжают покрытием стандартного состава. Применяемая при этом суспензия или раствор может также содержать краситель.

Композиция VI. Капсулы, содержащие 250 мг активного вещества примера 3.

Активное вещество согласно изобретению, мг - 250,0
Кукурузный крахмал, мг - 68,5
Стеарат магния, мг - 1,5 - 320,0
Приготовление. Активное вещество и кукурузный крахмал перемешивают и увлажняют водой. Влажную массу пропускают через сито и сушат. Сушеный гранулят пропускают через сито и смешивают со стеаратом магния. Готовую смесь подают в капсулы из твердой желатины размером 1.

Композиция VII. Суспензия для оральной дачи, содержащая 50 мг активного вещества примера 4 на 5 мл
Активное вещество согласно изобретению, мг - 50
Гидроксиэтилцеллюлоза, мг - 50
Сорбиновая кислота, мг - 5
Сорбит, 70%-ный, мг - 600
Глицерин, мг - 200
Аромат, мг - 15
Вода, мг - До 5
Приготовление.

Дистиллированную воду нагревают до 70^oС. В нагретой воде при размешивании растворяют гидроксиэтилцеллюлозу. В результате добавки глицерина и раствора сорбита происходит охлаждение до комнатной температуры, при которой добавляют сорбиновую кислоту, аромат и активное вещество. Затем суспензию размешивают для удаления воздуха. В 5,0 мл содержится одна доза 50 мг.

Композиция VIII. Суппозитории, содержащие 100 мг активного вещества примера 1
Активное вещество согласно изобретению, мг - 100
Отвержденный жир, мг - 1600
Приготовление.

Отвержденный жир расплавляют. При 40^oС размолотое активное вещество в расплаве гомогенно распределяют. Готовую массу охлаждают до 38^oС и разливают по предварительно охлаждаемым формам.

Производные бензимидазола формулы I, где R₁ - C_1-3 - алкил, R₂ - 5-, 6- или 7-членная алкилениминогруппа, в которой одна метиленовая группа заменена сульфонильной группой, незамещенная или замещенная в положении 1 алкилом бензимидазол - 2-ил или 4, 5, 6, 7-тетрагидробензимидазол - 2-ил, имидазо [1,2-a] пиридин-2-ил, 3-хлор-5, 6, 7, 8-тетрагидроимидазо [1,2-a] пиризин-2-ил; R₃ - алкил, C_3-5 - циклоалкил или алкоксил; R₄ - замещенный в положении 1 и 2 R_a-CO-O-CH₂-группой тетразолил, группа R_в-CO-O-(R_cCH)-O-CO-R_aO-CO- и R_вO-CO-O(R_cCH)-O-CO-, R_a и R_в- C_1-6 - алкил, C_5-7 - циклоалкил; R_с - водород или метил, их таутомеры или их соли. Соединения I расширяют ассортимент производных бензимидазола, обладающих антагонистическим в отношении ангиотензина II действием. 2 с.п. ф-лы, 1 табл.

1. Производные бензимидазола общей формулы I

где R₁ - алкильная группа с 1 - 3 атомами углерода;
R₂ - незамещенная или замещенная 1 или 2 алкильными группами с 1 - 3 атомами углерода 5-, 6- или 7-членная алкилениминогруппа, в которой одна метиленовая группа заменена сульфонильной группой, незамещенная или замещенная в положении 1 алкильной группой с 1 - 6 атомами углерода бензимидазол-2-ил или 4,5,6,7-тетрагидробензимидазол-2-ил-группа, причем фенильное ядро одной из указанных бензимидазольных групп может быть дополнительно замещено атомом фтора, имидазо[1,2-a] пиридин-2-ил, 5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a] пиридин-2-ил или 3-хлор-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2a]пиридин-2-ил,
R₃ - алкильная группа с 1 - 5 атомами углерода, циклоалкильная группа с 3 - 5 атомами углерода или алкоксигруппа с 1 - 3 атомами углерода;
R₄ - замещенный в положении 1 и 2 R_a-CO-O-CH₂ - группой тетразолил, группа R_b-CO-O-(R_cCH)-O-CO-, R_a-O-CO- и R_bO-CO-O-(R_cCH)-O-CO-, где R_a означает неразветвленную или разветвленную алкильную группу с 1 - 6 атомами углерода, циклоалкильную группу с 5 - 7 атомами углерода, R_b - неразветвленная или разветвленная алкильная группа с 1 - 6 атомами углерода, циклоалкильная группа с 5 - 7 атомами углерода, R_c - атом водорода или метильная группа, или же, если (а) R₁ и R₂ имеют указанное значение, а R₃ представляет собой алкоксигруппу, то R₄ - карбоксил, 1H-тетразолил или 2H-тетразолил, или (б) R₁ имеет указанное значение, R₂ имеет указанные значения, за исключением 1-метил-бензимидазол-2-ил-группы, а R₃ представляет собой циклопропильную группу, то R₄ - карбоксил, или (в) R₁ и R₃ имеют указанные значения, а R₂ представляет собой бутансультам-1-ил-группу, то R₄ - карбоксил, или (г) R₁ имеет указанные значение, R₂ представляет собой 1-метил-5-фтор-бензимидазол-2-ил-группу, а R₃ - этильную группу, то R₄ - карбоксил, 1H-тетразолил или 2H-тетразолил,
их таутомеры или их соли. 2. Лекарственное средство с антагонистическим в отношении ангиотензина II действием, отличающееся тем, что содержит, по меньшей мере одно производное бензимидазола формулы I по п.1 или его физиологически переносимую соль в терапевтически эффективном количестве с одним или несколькими обычными инертными носителями и/или разбавителями.