СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ КРИТИЧЕСКОЙ ИШЕМИИ НИЖНИХ КОНЕЧНОСТЕЙ РАЗЛИЧНОГО ГЕНЕЗА Российский патент 2011 года по МПК A61K31/495 A61K31/137 A61P9/10 

Изобретение относится к области медицины, а именно к хирургии, и касается лечения больных с критической ишемией нижних конечностей различного генеза.

Облитерирующие заболевания артерий нижних конечностей встречаются у 2% населения. Причинами, вызывающими хроническую ишемию нижних конечностей, являются облитерирующий атеросклероз, сахарный диабет, облитерирующий эндартериит. Частота облитерирующего атеросклероза составляет 90% всех облитерирующих заболеваний артерий нижних конечностей, инвалидизирующих население трудоспособного возраста [Бурлеева Е.П. и др. Размышления по поводу хронической критической ишемии. Ангиология и сосудистая хирургия, 1999, № 1, с.17-23; Белов Ю.В. и др. Сравнительная оценка бедренно-подколенного шунтирования в свете отдаленных результатов. Ангиология и сосудистая хирургия, 1996, № 1, с.98-106]. В 15-25% наблюдений поражение периферических артерий имеет неблагоприятное течение и приводит к критической ишемии нижних конечностей (КИНК) с потерей подвижности или к ампутации. Частота встречаемости КИНК составляет 500-1000 пациентов на 1 млн пациентов в год по данным Российского консенсуса по критической ишемии (2002). Частота ампутаций при КИНК остается на высоком уровне - от 20 до 40%, что составляет 5,3-7,8% к общему числу ампутаций [Покровский А.В. и др. Артериализация венозной системы стопы в лечении критической ишемии нижней конечности при окклюзии дистального артериального русла. Ангиология и сосудистая хирургия, 1996, № 4, с.73-93]. По данным зарубежных исследователей, прогноз при критической хронической ишемии нижних конечностей драматичен: через 2 года после оперативного лечения у 31,6% больных наступает летальный исход; через 2-5 лет в 25-50% наблюдений развивается хроническая критическая ишемия второй конечности [Кошкин В.М. и др. Патогенез хронической критической ишемии нижних конечностей. Анналы хирургии, 1997, № 1, с.38-40]. Примерно у 30% больных с КИНК выполнение реконструктивной операции невозможно из-за распространенного поражения артерий конечности. Причиной служит высокое периферическое сопротивление, приводящее к тромбозу шунтов и дальнейшему прогрессированию ишемии [Лосев Р.З. Роль и значение операции артериализации венозного кровотока в сравнении с поясничной симпатэктомией в лечении больных с критической ишемией нижних конечностей. Регионарное кровообращение, 2008, Том 8, № 1, с.20-26; Савельев B.C. и др. Критическая ишемия нижних конечностей, М.: Медицина, 1997, 160 с. (с.95-99)].

Результаты клинических и экспериментальных наблюдений [Бизенкова М.Н. Метаболические эффекты антиоксидантов в условиях острой гипоксической гипоксии. Фундаментальные исследования, 2006, № 1, с.17-21; Владимиров Ю.А. Свободные радикалы в биологических системах. Соросовский образовательный журнал, 2000, Том 6, № 12, с.13-19] свидетельствуют о том, что эфферентным звеном дезинтеграции клеточных структур при острой гипоксии является активация процессов перекисного окисления липидов. Фармакологические эффекты большинства препаратов, используемых в консервативной терапии критической ишемии нижних конечностей, направлены на улучшение микроциркуляции и оксигенации. Однако после периода кислородного голодания в ишемизированных участках тканей восстановление кровотока обуславливает многократное повышение парциального напряжения кислорода, что стимулирует дальнейшую активацию свободно-радикальных процессов (синдром "реперфузионного шока") [Гавриленко А.В. и др. Реперфузионный синдром у больных с хронической ишемией нижних конечностей. Ангиология и сосудистая хирургия, 2002, Том 8, № 3, с.90-95]. Главной мишенью реперфузионного повреждения является капиллярный эндотелий. Антикоагуляционная поверхность эндотелия трансформируется в прокоагулянтную. Лейкоциты и тромбоциты вследствие адгезии закупоривают капилляры. Нарушение капиллярной проходимости усугубляется тем, что повреждение мембран эритроцитов делает их ригидными. Это еще более усиливает нарушения оксигенации. Арахидоновая кислота трансформируется в тромбоксаны и лейкотриены, являющиеся медиаторами воспаления. Они снижают синтез простациклина и индуцируют агрегацию элементов крови. В итоге формируются области невосстановленного кровообращения. Замыкается порочный круг, индуцированный гипоксией [Maurus C.F. et al. Activation of human microvascular endothelial cells with TNF-alpha and hypoxia/reoxygenation enhances NK-cell adhesion, but not NK-Cytotoxicity. Transplantation, 2006, V.81, № 4, p.1204-1211; Lee C.N. et al. Hypoxia-induced apoptosis in endothelial cells and embryonic stem cells. Apoptosis, 2005, V.10, № 4, p.887-894; Сыренский A.B. и др. Влияние изменения метаболического и антиоксидантного статуса миокарда на выраженность его ишемического и реперфузионного повреждения. Российский физиологический журнал им. И.И. Сеченова, 2008, № 10, с.1171-1180].

Таким образом, клиническая эффективность способа лечения, влияющего только лишь на сосудистую составляющую патогенеза критической ишемии при возникновении реперфузионных повреждений, может существенно снижаться [RU 2341256 С1, (ГОУ ВПО Амурская ГМА Росздрава), 2007.03.26, весь документ]. При этом контингент ургентных больных, поступающих в сосудистые отделения в стадии критической ишемии тканей, требует комплексного лечения. В связи с этим возможностей монотерапии и изолированного назначения какого-либо одного препарата нет.

Все выше изложенное диктует необходимость поиска оптимального сочетания лекарственных препаратов, способных увеличить эффективность консервативной терапии у данной категории больных.

Наиболее близким является способ лечения критической ишемии нижних конечностей атеросклеротического генеза [RU 2201262 С2 (Лазаренко В.А.), 2001.04.19, реферат], в котором используют 1% раствора серотонина адипината. 1 мл растворяют в 200 мл физиологического раствора путем тщательного перемешивания и защищают от попадания света. Инфузию осуществляют внутривенно со скоростью введения 5-10 мг/ч. В сутки 10 мг. Курс лечения составляет 6-9 дней. Способ позволяет нормализовать гемодинамику и устранить тканевую гипоксию. Это повышает эффективность лечения больных.

Недостатком описанного аналога является развитие реперфузионного синдрома, возникающего вследствие улучшения микроциркуляции в значительно ишемизированных тканях нижних конечностей и в итоге снижающего эффективность проводимого лечения.

Задача изобретения - повышение эффективности комплексной консервативной терапии критической ишемии нижних конечностей различного генеза за счет уменьшения реперфузионных повреждений, обусловленных восстановлением кровотока фармакологическими средствами или хирургическим путем.

Поставленная задача достигается тем, что впервые в составе комплексной консервативной терапии больных с критической ишемией нижних конечностей различного генеза в течение 10 дней используют сочетание препаратов для парентерального введения: "мексикор" (этилметилгидроксипиридина сукцинат) в максимально разрешенной суточной дозе 800 мг и "серотонина адипинат" в суточной дозе 10 мг.

Сущность предложенного изобретения заключается в том, что для лечения критической ишемии нижних конечностей различного генеза используют сочетанное парентеральное введение препаратов "мексикор" в форме готового к употреблению 5% раствора в максимально разрешенной суточной дозе 800 мг и "серотонина адипинат" в форме готового к употреблению 1% раствора в суточной дозе 10 мг. «серотонина адипинат» в дозе 10 мг разводят в 200 мл физиологического раствора в защищенном от света флаконе, инфузию осуществляют в периферическую вену со скоростью 5 мг/час в течение 10 дней. «мексикор» в течение первых пяти суток вводят однократно внутриартериально. Для этого под ультразвуковым контролем катетеризируют бедренную артерию на стороне поражения.

«Мексикор» в дозе 800 мг (16 мл 5% раствора) набирают в шприц автоматического шприцевого насоса. Скорость введения выставляют из расчета 200 мг/час (4 мл/час). Внутриартериальную инфузию «мексикора» начинают одновременно с внутривенной «серотонина адипината». В связи с возможностью развития осложнений при длительном стоянии артериального катетера последующие пять дней инфузию «мексикора» осуществляют внутривенно капельно три раза в сутки с интервалом в 8 часов: в 6⁰⁰-200 мг (5% - 4 мл); в 14⁰⁰ - 300 мг (5% - 6 мл); в 22⁰⁰ - 300 мг (5% - 6 мл) на 100 мл физиологического раствора, скорость инфузии 200-300 мг/час. Использование максимальной суточной дозы «мексикора» и артериального доступа обусловлено необходимостью быстро купировать ишемические явления и предотвратить возникновение реперфузионных повреждений в мягких тканях нижних конечностей, пока они не приобрели необратимый характер, а также фармакологическими свойствами данного препарата, являющегося субстратом-метаболитом цикла Кребса и поэтому имеющим дозозависимую эффективность. Переход на внутривенный способ введения обусловлен также тем, что через пять суток внутриартериальной инфузии «мексикора» явления реперфузионного синдрома в пораженной конечности практически нивелируются, и это позволяет в качестве поддерживающей терапии использовать внутривенный доступ. При этом трехкратное внутривенное введение поддерживает стабильно высокую концентрацию препарата в плазме крови.

Применение вышеуказанных дозировок "мексикора" и «серотонина адипината» позволяет быстро купировать клинические признаки критической ишемии нижних конечностей с сохранением стойкого лечебного эффекта (более 1 месяца).

Эффективность методики была подтверждена на 10 мужчинах, проходивших лечение в отделении сосудистой хирургии ГМУ Курская ОКБ по поводу критической ишемии нижних конечностей различного генеза (атеросклеротического, диабетического). Средний возраст составлял 59,3 года. Средняя длительность заболевания 6, 8 лет. Все больные имели III-IV стадию заболевания по классификации Покровского-Фонтейна и получали комплексную консервативную терапию. Выполнение реконструктивных вмешательств данной группе больных не планировалось вследствие распространенного и многоуровневого поражения сосудов, наличия сопутствующей тяжелой соматической патологии, а также в связи с информированным добровольным отказом пациента от оперативного вмешательства. Помимо сочетания «мексикора» и «серотонина адипината» терапия включала реолитики (пентоксифиллин), антиагреганты (тромбоасс), спазмолитики (никошпан или ксантинола никотинат).

Контрольная группа состояла из 15 мужчин с критической ишемией нижних конечностей различного генеза и являлась статистически однородной с исследуемой группой. В комплексной консервативной терапии пациентов данной группы наряду с реолитиками, антиагрегантами, спазмолитиками использовался только «серотонина адипинат»

Полученные результаты: для оценки эффективности сочетанного использования «мексикора» и «серотонина адипината» использована методика, предложенная В.А. Лазаренко [RU 2257141]. У пациентов основной группы в ближайшем периоде хороший клинический эффект был достигнут у 50% (5 человек) больных. Он проявлялся не только субъективными признаками улучшения (потепление и порозовение стопы, исчезновение боли покоя, улучшение сна в связи с отсутствием необходимости опускания конечности с кровати для ее купирования), но и подтверждался данными инструментальных методов исследования: значительное увеличение реовазографических индексов, регионарного систолического давления, плечелодыжечного индекса, транскутанного напряжения кислорода. Удовлетворительный клинический эффект был достигнут у 40% (4 человека) больных. Он характеризовался субъективным улучшением состояния больного при незначительных изменениях показателей инструментальных методов исследования. Отсутствие динамики имело место у 10% (1 человек) больных. Ухудшения не было отмечено ни у одного больного основной группы. Результаты лечения больных «серотонином адипинатом» были представлены следующим образом: хороший эффект - 40% (6 человек); удовлетворительный - 33% (5 человек); без динамики - 20% (3 человека) и ухудшение 7% (1 человек) (фиг.1).

Ухудшение характеризовалось развитием на фоне лечения в стационаре некроза I-III пальцев стопы, потребовавшего оперативного лечения - экзартикуляции с резекцией дистальных головок плюсневых костей.

К 10 суткам полностью удалось купировать боли покоя у 90% пациентов основной группы получавших «мексикор» и «серотонина адипинат» и у 80% пациентов контрольной группы. В группе, получавшей сочетание «мексикора» и «серотонина адипината» в дополнение к базовой терапии, отмечалась более быстрая и отчетливая динамика полного нивелирования болевого синдрома покоя (фиг.2).

Полученные хорошие результаты сочетанного применения «мексикора» и «серотонина адипината» в дополнение к базовой терапии объективизированы данными инструментальных исследований. Сонографически у больных, получавших данную комбинацию препаратов, отмечалось достоверно более выраженное увеличение объемной скорости кровотока (ОСК) в задней и передней большеберцовых артериях (ЗББА и ПББА) пораженной нижней конечности по сравнению с группой, получавшей только «серотонина адипинат» (фиг.3). Реографический индекс на стопе также увеличивался на 82% против 56% в контрольной группе. Клинически это отражалось стойким улучшением в пробах Опеля, Самуэльсона, Гольдфлама удлинением дистанции безболевой ходьбы в 2,9 раза и в 2,1 раза, соответственно, в группе сравнения и контрольной.

Для подтверждения факта возникновения реперфузионного синдрома в уже и так значительно поврежденных гипоксией мягких тканях нижних конечностей, при использовании препаратов, улучшающих кровоснабжение в условиях критической ишемии, под ультразвуковым контролем производился забор крови из бедренной вены на стороне поражения с целью определения содержания в ней продуктов перекисного окисления липидов (ПОЛ): малонового диальдегида (МДА) и диеновых конъюгатов (ДК) на 1,3 и 10 сутки через 3 часа после окончания инфузии «серотонина адипината». Полученные нами результаты свидетельствовали о том, что у больных с критической ишемией нижних конечностей был значительно повышен уровень продуктов ПОЛ в венозной крови, оттекающей от пораженной конечности. При этом на фоне лечения препаратом, улучшающими только лишь микроциркуляцию, а именно «серотонином адипинатом», наблюдалась еще большая интенсификация процессов ПОЛ в ишемизированных тканях, обусловленная развитием реперфузионного синдрома и проявлявшаяся значительным ростом концентрации МДА и ДК. К 10 суткам уровень МДА и ДК в контрольной группе достоверно снижался по отношению к исходным показателям, но оставался все-таки выше, чем у здоровых доноров (ЗД). Комплексное использование «мексикора» и «серотонина адипината» предотвращало активацию ПОЛ уже в первые сутки применения и в дальнейшем приводило к стойкому достоверному уменьшению концентрации МДА и ДК к 10 суткам до уровня здоровых доноров (фиг.4).

Клинический пример № 1.

Больной В.А.З., 75 лет, история болезни № 1553, поступил в отделение сосудистой хирургии ГМУ Курской ОКБ 20/01.2010 г. с диагнозом: Сахарный диабет 2 типа, тяжелая форма, декомпенсация. Синдром диабетической стопы, нейроишемическая форма. Облитерирующий атеросклероз сосудов нижних конечностей, стеноз подвздошных артерий, бедренно-подколенный и периферический сегмент с обеих сторон. Состояние после ампутации пальцев левой стопы (2009 г.). Критическая ишемия правой нижней конечности (III-IV стадия по Покровскому-Фонтейну). Многоуровневость атеросклеротического поражения сосудистого русла нижних конечностей, верифицированная при ультразвуковом триплексном сканировании, обусловила невозможность проведения реконструктивной операции, поэтому больному был назначен курс комплексной консервативной терапии (никошпан, пентоксифиллин, тромбоасс) с использованием «мексикора» в максимально разрешенной суточной дозе 800 мг (5% - 16,0): первые пять суток внутриартериально однократно, затем внутривенно капельно три раза в сутки в 100 мл физиологического раствора со скоростью введения 200-300 мг/час в сочетании с «серотонином адипинатом» в суточной дозе 10 мг: внутривенно капельно один раз в сутки в 200 мл физиологического раствора со скоростью введения 5 мг/час, в течение 10 дней. После первого дня терапии у больного отмечено купирование болей покоя, потепление правой стопы и голени, уменьшение отека и гиперемии кожных покровов пальцев правой стопы. Через 5 дней после начала терапии отмечено увеличение дистанции безболевой ходьбы с 30 до 80 метров, а к 10 дню до 100 метров. К моменту завершения курса терапии нивелирован отек правой стопы, гиперемия кожных покровов осталась только в области дистальных фаланг пальцев, улучшились показатели в пробах Гольдфлама, Опеля, Самуэльса. Появилась хорошая реакция на нитроглицерин, определяемая при реовазографии, с увеличением индексов на правой стопе и голени с 0,15 до 0,28. При капилляроскопии картина выраженого спастико-атонического состояния с преобладанием атонического компонента, венозного застоя и периваскулярного отека сменилась появлением единичных утонченных капиллярных петель, уменьшением количества артериовенозных шунтов и периваскулярного отека. При ультразвуковом триплексном сканировании отмечено увеличение объемной скорости кровотока на задней и передней большеберцовых артериях справа на 63% и 51% от исходных значений соответственно. При исследовании уровня продуктов перекисного окисления липидов в крови, полученной из бедренной вены на стороне поражения, на 1,3 и 10 сутки после начала терапии отмечено стойкое снижение концентрации малонового диальдегида и диеновых конъюгатов на всех сроках лечения и в общем итоге соответственно на 38% и 46% от исходных значений. Больной выписан 3.02.2010 г. с положительной клинической динамикой для дальнейшего амбулаторного наблюдения у хирурга. Результат лечения оценен как удовлетворительный.

Клинический пример № 2.

Больной Г.Г.В., 50 лет, история болезни № 253, поступил в отделение сосудистой хирургии ГМУ Курская ОКБ 11/01.2010 г. с диагнозом: Мультифокальный атеросклероз. Окклюзия брахиоцефального ствола. Стеноз левой сонной и подключичной артерий. Состояние после ревизии бедренной артерии справа (2005 г.). Бедренно-подколенный сегмент с обеих сторон. Критическая ишемия левой нижней конечности (III стадия по Покровскому-Фонтейну). От выполнения реконструктивной операции больной отказался, поэтому ему был назначен курс комплексной консервативной терапии (никошпан, пентоксифиллин, тромбоасс) с использованием «мексикора» в максимально разрешенной суточной дозе 800 мг (5% - 16,0): первые пять суток внутриартериально однократно, затем внутривенно капельно три раза в сутки в 100 мл физиологического раствора со скоростью введения 200-300 мг/час в сочетании с «серотонином адипинатом» в суточной дозе 10 мг: внутривенно капельно один раз в сутки в 200 мл физиологического раствора со скоростью введения 5 мг/час, в течение 10 дней. На фоне проводимой терапии уже к вечеру первого дня лечения отмечено исчезновение болей покоя, потепление обеих нижних конечностей. Через 10 дней у пациента было отмечено увеличение дистанции безболевой ходьбы с 50 до 160 м, нивелирован отек левой стопы. Значительно увеличились реовазографические индексы: с 0,25 до 0,5 (базальные) и с 0,28 до 0,8 при проведении нитроглицериновой пробы. При ультразвуковой доплерометрии отмечено увеличение объемной скорости кровотока на задней и передней большеберцовых артериях слева на 115% и 89% от исходных значений соответственно. При исследовании уровня продуктов перекисного окисления липидов в крови, полученной из бедренной вены на стороне поражения, на 1,3 и 10 сутки после начала терапии отмечено стойкое снижение концентрации малонового диальдегида и диеновых коньюгатов на всех сроках лечения и в общем итоге соответственно на 29% и 35% от исходных значений. Больной выписан в удовлетворительном состоянии 26.01.2010 г. под наблюдение хирурга по месту жительства. Результат лечения оценен как хороший.

Таким образом, установлено что применение «мексикора» и «серотонина адипината» в комплексной консервативной терапии критической ишемии нижних конечностей различного генеза значительно повышает эффективность лечения, характеризующуюся достоверными отличиями при сравнении с группой пациентов, получавших лечение только «серотонином адипинатом». В основе достигнутой эффективности лежат энергосинтезирующие и антиоксидантные свойства «мексикора» при активации ПОЛ с развитием реперфузионных повреждений в тканях ишемизированной конечности, связанные с восстановлением или улучшением микроциркуляции в течение первых суток использования «серотонина адипината».

Изобретение относится к области медицины, а именно к хирургии, и касается лечения больных с критической ишемией нижних конечностей различного генеза. Для этого в комплекс базовой терапии критической ишемии нижних конечностей, включающей внутривенное капельное введение «серотонина адипината» в дозе 10 мг/сутки в течение 10 дней, дополнительно вводят мексикор. В течение первых пяти дней мексикор вводят один раз в сутки внутриартериально через феморальный катетер на стороне поражения в суточной дозе 800 мг со скоростью 200 мг/час. В последующие пять дней осуществляют внутривенное капельное введение мексикора по схеме: в 6⁰⁰ - 200 мг; в 14⁰⁰ - 300 мг; в 22⁰⁰ - 300 мг, растворяемых в 100 мл физиологического раствора, со скоростью введения 200-300 мг/час. Способ обеспечивает эффективное лечение и снижение количества неблагоприятных исходов в виде ампутации конечности за счет улучшения миуроциркуляции и устранения реперфузионных нарушений в ишемизированных тканях. 4 ил.

Способ лечения критической ишемии нижних конечностей различного генеза, включающий применение в течение 10 дней «СЕРОТОНИНА АДИПИНАТА» в суточной дозе 10 мг, растворяемой в 200 мл физиологического раствора, в защищенном от света флаконе, внутривенно капельно, один раз в сутки, со скоростью введения 5 мг/ч, отличающийся тем, что дополнительно в течение первых пяти дней, один раз в сутки параллельно осуществляют внутриартериальную инфузию через феморальный катетер на стороне поражения препарата «МЕКСИКОР» в максимально разрешенной суточной дозе 800 мг со скоростью 200 мг/ч с использованием автоматического шприцевого насоса, а в последующие пять - внутривенную капельную инфузию по схеме: в 6⁰⁰ - 200 мг; в 14⁰⁰ - 300 мг; в 22⁰⁰ - 300 мг, растворяемых в 100 мл физиологического раствора, со скоростью введения 200-300 мг/ч.