ПРОИЗВОДНЫЕ 2-АМИНО-4-ФЕНИЛХИНАЗОЛИНА И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ HSP90 МОДУЛЯТОРОВ Российский патент 2011 года по МПК C07D239/84 C07D401/12 C07D403/12 A61K31/517 A61P35/00 A61P31/12 A61P17/00 A61P17/06 A61P19/02 A61P25/28 A61P3/10 A61P1/16 

Текст описания приведен в факсимильном виде.

Изобретение относится к новым соединениям формулы I, которые являются ингибиторами НSР90(белков теплового шока) и могут применяться для приготовления лекарственного средства для лечения опухолевых заболеваний, на которые влияет ингибирование HSP90. В формуле I

R¹ представляет собой Hal, Н, ОА или А, R², R³ каждый, независимо друг от друга, представляет собой -O-(X)_s-Q, -NHCO-(X)_s-Q, -CONH-(X)_s-Q, -NH(CO)NH-(X)_s-Q, -NH(CO)O-(X)_s-Q, -NHSO₂-(X)_s-Q, NHCOA, Hal, Het или Н, где, если R²=H, то R³≠H, или если R³=H, то R²≠H, R⁴ представляет собой Н, R⁵ представляет собой Н, Hal, А, ОА, (СН₂)_nСООН, (CH₂)_nCOOA, O(CH₂)_oCONH₂, NHCOOA, NHCO(CH₂)_nNH₂, NHCONHA или O(CH₂)_oHet¹, A представляет собой неразветвленный или разветвленный алкил, содержащий 1-10 атомов углерода, в котором 1-5 атомов водорода могут быть заменены на F, Сl и/или Br, X представляет собой неразветвленный или разветвленный C₁-С₁₀алкилен, незамещенный или один, два или три раза замещенный А, ОА, ОН, Hal, CN, COOH, COOA, CONH₂, NH₂, NHCOA, NHCOOA, Q представляет собой Н, Аr или Het, Аr представляет собой фенил, незамещенный или один, два или три раза замещенный А, ОА, ОН, NO₂, Hal, CN, (CH₂)_nCOOH, (CH₂)_nCOOA и/или тетразолом, Het представляет собой циклический насыщенный или ароматический 5-6-членный гетероцикл, содержащий 1-2 атома N и/или О, необязательно конденсированный с бензольным кольцом, который может быть один, два или три раза замещен А, ОА, ОН и/или=O (карбонильным кислородом), Het¹ представляет собой моноциклический насыщенный, ненасыщенный или ароматический гетероцикл, содержащий 1-2 атома N и/или О, который может быть одно- или двухзамещен А, ОА, ОН, Hal и/или=O (карбонильным кислородом), Hal представляет собой F, Сl, Br или I, n представляет собой 0, 1, 2, 3 или 4, о представляет собой 1, 2 или 3, s представляет собой 0, 1 или 2. 3 н. и 1 з.п. ф-лы, 1 табл.

1. Соединения формулы I

в которой R¹ представляет собой Hal, Н, ОА или А,
R², R³ каждый независимо друг от друга представляет собой -O-(X)_s-Q, -NHCO-(X)_s-Q, -CONH-(X)_s-Q, -NH(CO)NH-(X)_s-Q, -NH(CO)O-(X)_s-Q, -NHSO₂-(X)_s-Q, NHCOA, Hal, Het или Н,
где, если R²=H, то R³≠Н, или
если R³=H, то R²≠H,
R⁴ представляет собой Н,
R⁵ представляет собой Н, Hal, А, ОА, (CH₂)_nСООН, (СH₂)_nСООА, O(CH₂)_oCONH₂, NHCOOA, NHCO(CH₂)_nNH₂, NHCONHA или O(CH₂)_oHet¹,
А представляет собой неразветвленный или разветвленный алкил, содержащий 1-10 атомов углерода, в котором 1-5 атомов водорода могут быть заменены на F, Cl и/или Вr,
Х представляет собой неразветвленный или разветвленный С₁-С₁₀алкилен, незамещенный или один, два или три раза замещенный А, ОА, ОН, Hal, CN, СООН, СООА, CONH₂, NH₂, NHCOA, NHCOOA,
Q представляет собой Н, Аr или Het,
Аr представляет собой фенил, незамещенный или один, два или три раза замещенный А, ОА, ОН, NO₂, Hal, CN, (CH₂)_nСООН, (СН₂)_nСООА и/или тетразолом,
Het представляет собой циклический насыщенный или ароматический 5-6-членный гетероцикл, содержащий 1-2 атома N и/или О, необязательно конденсированный с бензольным кольцом, который может быть один, два или три раза замещен А, ОА, ОН и/или=O (карбонильным кислородом),
Het¹ представляет собой моноциклический насыщенный, ненасыщенный или ароматический гетероцикл, содержащий 1-2 атома N и/или О, который может быть одно- или двухзамещен А, ОА, ОН, Hal и/или=O (карбонильным кислородом),
Hal представляет собой F, Cl, Вr или I,
n представляет собой 0, 1, 2, 3 или 4,
о представляет собой 1, 2 или 3,
s представляет собой 0, 1 или 2,
и их фармацевтически пригодные соли и стереоизомеры,
при условии, что если s=0, то Q не означает водород.

2. Соединения по п.1, выбранные из группы, включающей
2-амино-6-хлор-4-[3-(3-метоксикарбонилпропиониламино)фенил]хиназолин ("А1"),
2-амино-6-хлор-4-[3-(3-аминокарбонилпропиониламино)фенил]хиназолин ("A3"),
2-амино-6-хлор-4-[2-(индазол-7-илкарбониламино)фенил]хиназолин ("А42а"),
2-амино-6-хлор-4-[2-(2-гидроксипиридин-4-илкарбониламино)фенил]хиназолин ("А43а"),
2-амино-6-хлор-4-[3-(3-аминопропиониламино)фенил]хиназолин ("А13"),
2-амино-6-хлор-4-[3-(4-аминобутириламино)фенил]хиназолин ("А15"),
(S)-2-амино-6-хлор-4-[3-(2-аминопропиониламино)фенил]хиназолин ("А25"),
(R)-2-амино-6-хлор-4-[3-(2-аминопропиониламино)фенил]хиназолин ("А27"),
(S)-2-амино-6-хлор-4-[3-(2-амино-3-гидроксипропиониламино)фенил]хиназолин ("А33"),
(R)-2-амино-6-хлор-4-[3-(2-амино-3-гидроксипропиониламино)фенил]хиназолин ("А33а"),
(2S)-2-амино-6-хлор-4-[3-(2-амино-3-гидроксибутириламино)фенил]хиназолин ("А35"),
(2R)-2-амино-6-хлор-4-[3-(2-амино-3-гидроксибутириламино)фенил]хиназолин ("А35а"),
(S)-2-амино-6-хлор-4-[3-(2-амино-3-аминокарбонилпропиониламино)фенил]хиназолин ("А37"),
(R)-2-амино-6-хлор-4-[3-(2-амино-3-аминокарбонилпропиониламино)фенил]хиназолин ("А39"),
(R)-2-амино-6-хлор-4-[3-(2-амино-3-(1Н-имидазол-4-ил)пропиониламино)фенил]хиназолин ("А41"),
2-амино-6-хлор-4-[5-фтор-4-метокси-2-бензоиламинофенил]хиназолин ("А44"),
2-амино-6-хлор-4-(4-хлор-3-{2-[(трет-бутилоксикарбонил)амино]-2-(1Н-имидазол-4-ил)ацетамидо}фенил)хиназолин ("А45"),
2-амино-6-хлор-4-{4-хлор-3-[2-амино-2-(1Н-имидазол-4-ил)ацетамидо]фенил}хиназолин ("А46"),
2-амино-6-хлор-4-{4-хлор-2-[2-амино-2-(1Н-имидазол-4-ил)ацетамидо]фенил}хиназолин ("А47"),
4-{3-[3-(2-амино-7-метилхиназолин-4-ил)-5-хлорфенил]уреидо}бензойную кислоту ("А48"),
4-{3-[2-(2-амино-7-метилхиназолин-4-ил)-5-хлорфенил]уреидо}бензойную кислоту ("А49"),
2-амино-6-метокси-4-[4-метокси-3-(3-фторфенилсульфонамидо)фенил]хиназолин ("А50"),
2-амино-6-метокси-4-[4-метокси-2-(3-фторфенилсульфонамидо)фенил]хиназолин ("А51"),
2-амино-6-хлор-4-[3-(3-трифторметилбензилокси)фенил]хиназолин ("А56"),
2-амино-6-хлор-4-[2-(3-трифторметилбензилокси)фенил]хиназолин ("А57"),
2-амино-6-аминокарбонилметокси-4-(4-метокси-3-ацетамидофенил)хиназолин ("А52"),
2-амино-6-аминокарбонилметокси-4-(4-метокси-2-ацетамидофенил)хиназолин ("А53"),
2-амино-4-[4-этокси-3-(2-гидроксиэтокси)фенил]-6-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]хиназолин ("А54"),
2-амино-4-[4-этокси-2-(2-гидроксиэтокси)фенил]-6-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]хиназолин ("А55"),
2-амино-6-хлор-4-[3-(3-метоксикарбонилпропокси)-4-метоксифенил]хиназолин,
2-амино-6-хлор-4-[3-(3-карбоксипропокси)-4-метоксифенил]хиназолин ("А58"),
2-амино-6-хлор-4-[2-(3-карбоксипропокси)-4-метоксифенил]хиназолин ("А59"),
2-амино-6-хлор-4-[3-(3-карбоксипропокси)-5-метоксифенил]хиназолин ("А66"),
2-амино-6-хлор-4-[2-(3-карбоксипропокси)-5-метоксифенил]хиназолин ("А67"),
2-амино-6-аминометилкарбониламино-4-[3-(3-аминокарбонилпропокси)фенил]хиназолин ("А60"),
2-амино-6-аминометилкарбониламино-4-[2-(3-аминокарбонилпропокси)фенил]хиназолин ("А61"),
2-амино-6-хлор-4-{3-[2-(трет-бутилоксикарбониламино)этокси]фенил}хиназолин,
2-амино-6-хлор-4-[3-(2-аминоэтокси)фенил]хиназолин,
2-амино-6-хлор-4-(3-{2-[3-(2-фторфенил)уреидо]этокси}фенил)хинолин ("А62"),
2-амино-7-метокси-4-[3-(2-гидроксиэтокси)фенил]хиназолин,
2-амино-7-метокси-4-{3-[2-(2-карбамоилэтокси)этокси]фенил]хиназолин ("А63"),
метил {[3-(2-аминохиназолин-4-ил)-2,4-дихлорфенилкарбамоил]метокси}ацетат,
{[3-(2-аминохиназолин-4-ил)-2,4-дихлорфенилкарбамоил]метокси}уксусную кислоту ("А64"),
{[2-(2-аминохиназолин-4-ил)-4-хлорфенилкарбамоил]метокси}уксусную кислоту ("А65"),
2-{2-[3-(2-амино-6-хлорхиназолин-4-ил)фенокси]ацетиламино}-3-фенилпропионовую кислоту ("А68"),
2-{2-[2-(2-амино-6-хлорхиназолин-4-ил)-5,6-дихлорфенокси]ацетиламино}-3-фенилпропионовую кислоту ("А69"),
2-амино-6-фтор-4-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]хиназолин ("А70"),
2-амино-6-фтор-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-6-фторфенил]хиназолин ("А71"),
2-амино-6-фтор-4-[3-(1Н-индол-7-иламинокарбонил)-4-метоксифенил]хиназолин ("А72"),
2-амино-6-фтор-4-[2-(1Н-индол-7-иламинокарбонил)-4-метоксифенил]хиназолин ("А73"),
2-амино-6-хлор-4-[3-(2-метилбензилокси)фенил]хиназолин ("А74"),
2-амино-6-хлор-4-[3-(3-метилбензилокси)фенил]хиназолин ("А75"),
2-амино-6-хлор-4-[3-(4-метилбензилокси)фенил]хиназолин ("А76"),
2-амино-6-хлор-4-[3-(2-фторбензилокси)фенил]хиназолин ("А77"),
2-амино-6-хлор-4-[3-(3-фторбензилокси)фенил]хиназолин ("А78"),
2-амино-6-хлор-4-[3-(4-фторбензилокси)фенил]хиназолин ("А79"),
2-амино-6-хлор-4-[3-(2-хлорбензилокси)фенил]хиназолин ("А80"),
2-амино-6-хлор-4-[3-(3-хлорбензилокси)фенил]хиназолин ("А81"),
2-амино-6-хлор-4-[3-(4-хлорбензилокси)фенил]хиназолин ("А82"),
2-амино-6-хлор-4-[3-(2-трифторметилбензилокси)фенил]хиназолин ("А83"),
2-амино-6-хлор-4-[3-(4-трифторметилбензилокси)фенил]хиназолин ("А84"),
2-амино-6-хлор-4-[3-(4-метоксикарбонилбензилокси)фенил]хиназолин ("А85"),
2-амино-6-хлор-4-[3-(3-метоксикарбонилбензилокси)фенил]хиназолин ("А86"),
2-амино-6-хлор-4-[3-(3-трифторметоксибензилокси)фенил]хиназолин ("А87"),
2-амино-6-хлор-4-[3-(4-трифторметоксибензилокси)фенил]хиназолин ("А88"),
2-амино-6-хлор-4-[3-(3-нитробензилокси)фенил]хиназолин ("А89"),
2-амино-6-хлор-4-[3-(4-цианобензилокси)фенил]хиназолин ("А90"),
2-амино-6-хлор-4-[3-(3-цианобензилокси)фенил]хиназолин ("А91"),
2-амино-4-[3-(3-трифторметилбензоиламино)фенил]хиназолин ("А92"),
2-амино-6-хлор-4-[3-(3-карбоксипропиониламино)фенил]хиназолин ("93"),
2-амино-6-хлор-4-[3-(4-карбоксибензилокси)фенил]хиназолин ("А94"),
2-амино-6-хлор-4-[3-(3-карбоксибензилокси)фенил]хиназолин ("А95"),
2-амино-6-хлор-4-[3-(3-этоксикарбонилпропокси)-4-метоксифенил]хиназолин ("А98"),
2-амино-6-хлор-4-[3-(2-фторбензилокси)-4-метоксифенил]хиназолин ("А99"),
2-амино-6-хлор-4-[3-(3-фторбензилокси)-4-метоксифенил]хиназолин ("А100"),
2-амино-6-хлор-4-[3-(4-фторбензилокси)-4-метоксифенил]хиназолин ("А101"),
2-амино-6-хлор-4-[3-(2-трифторметилбензилокси)-4-метоксифенил]хиназолин ("А102"),
2-амино-6-хлор-4-[3-(3-трифторметилбензилокси)-4-метоксифенил]хиназолин ("А103"),
2-амино-6-хлор-4-[3-(4-трифторметилбензилокси)-4-метоксифенил]хиназолин ("А104"),
2-амино-6-хлор-4-[3-(3-дифторметилбензилокси)фенил]хиназолин ("А105"),
2-амино-6-хлор-4-[3-(3-трифторметоксибензилокси)фенил]хиназолин ("А106"),
2-амино-6-хлор-4-[3-(2-фенилэтокси)-4-метоксифенил]хиназолин ("А107"),
2-амино-6-хлор-4-[3-(3-метоксикарбонилбензилокси)-4-метоксифенил]хиназолин ("А108"),
2-амино-6-хлор-4-[3-(4-метоксикарбонилбензилокси)-4-метоксифенил]хиназолин ("А109"),
2-амино-6-фтор-4-[3-(1Н-индол-7-иламинокарбонил)фенил]хиназолин ("А110"),
натриевая соль 2-амино-6-хлор-4-[3-(3-карбоксипропокси)-4-метоксифенил]хиназолина ("A111"),
натриевая соль 2-амино-6-хлор-4-[3-(3-карбоксибензилокси)-4-метоксифенил]хиназолина ("A112"),
натриевая соль 2-амино-6-хлор-4-[3-(4-карбоксибензилокси)-4-метоксифенил]хиназолина ("A113"),
2-амино-6-фтор-4-[3-(1Н-индазол-7-иламинокарбонил)фенил]хиназолин ("А114"),
2-амино-6-фтор-4-[3-(2-этоксикарбонил-1Н-индол-7-иламино-карбонил)фенил]хиназолин ("A115"),
2-амино-6-хлор-4-[3-(4-цианобензилокси)-4-метоксифенил]хиназолин ("А116"),
2-амино-6-хлор-4-[3-(3-цианобензилокси)-4-метоксифенил]хиназолин("А117"),
2-амино-6-хлор-4-[3-(4-метоксикарбонилбензоиламино)-4-метилфенил]хиназолин ("А120"),
2-амино-6-хлор-4-[3-(3-метоксикарбонилбензоиламино)-4-метилфенил]хиназолин ("А121"),
2-амино-6-хлор-4-[3-(4-цианобензоиламино)-4-метилфенил]хиназолин ("А122"),
2-амино-6-хлор-4-[3-(3-цианобензоиламино)-4-метилфенил]хиназолин ("А123"),
2-амино-6-хлор-4-[3-(1-оксипиридин-4-илкарбониламино)-4-метилфенил]хиназолин ("А124"),
2-амино-6-хлор-4-[3-(пиридин-4-илкарбониламино)-4-метилфенил]хиназолин ("А125"),
2-амино-6-хлор-4-[3-(1-оксипиридин-3-илкарбониламино)-4-метилфенил]хиназолин ("А126"),
2-амино-6-хлор-4-[3-(пиридин-3-илкарбониламино)-4-метилфенил]хиназолин ("А127"),
2-амино-6-хлор-4-[3-(3-метоксикарбонилпропиониламино)-4-метилфенил]хиназолин ("А128"),
2-амино-6-хлор-4-[3-(3-цианопропиониламино)-4-метилфенил]хиназолин ("А129"),
2-амино-6-хлор-4-[3-(2-цианоацетиламино)-4-метилфенил]хиназолин ("А130"),
2-амино-6-хлор-4-[3-(гекс-5-иноиламино)-4-метилфенил]хиназолин ("А131"),
2-амино-6-хлор-4-[3-(4-карбоксибензоиламино)-4-метилфенил]хиназолин ("А132"),
2-амино-6-хлор-4-[3-(3-карбоксибензоиламино)-4-метилфенил]хиназолин ("А133"),
2-амино-6-хлор-4-(3,4-диметоксифенил)хиназолин ("А134"),
2-амино-6-метоксикарбонил-4-(3,4-диметоксифенил)хиназолин ("А135"),
2-амино-6-хлор-4-{3-[3-(1Н-тетразол-5-ил)бензилокси]-4-метоксифенил}хиназолин ("А136"),
2-амино-7-хлор-4-(3,4-диметоксифенил)хиназолин ("А137"),
2-амино-6-хлор-4-{3-[4-(1Н-тетразол-5-ил)бензилокси]-4-метоксифенил} хиназолин ("А138"),
(S)-2-амино-N-[3-(2-амино-6-хлорхиназолин-4-ил)фенил]-3-цианопропионамид("А139"),
(R)-2-aминo-N-[3-(2-aминo-6-xлopxинaзoлин-4-ил)фeнил]-3-циaнoпpoпиoнaмид ("А140"),
2-амино-6-хлор-4-[3-(5-амино-пентилокси)фенил]хиназолин ("А141"),
и их фармацевтически пригодные соли и стереоизомеры.

3. Лекарственные средства, обладающие ингибирующим действием в отношении HSP90, содержащие в эффективном количестве по меньшей мере одно соединение формулы I по п.1 и/или его фармацевтически пригодные соли и стереоизомеры, и наполнители и/или вспомогательные вещества.

4. Применение соединений формулы I и их фармацевтически пригодных солей и стереоизомеров по п.1 для приготовления лекарственного средства для лечения и/или профилактики заболеваний, на которые влияет ингибирование HSP90.