ПРОИЗВОДНЫЕ ИМИДАЗОЛА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ФОСФОДИЭСТЕРАЗЫ VII Российский патент 2005 года по МПК A61K31/4188 C07D491/52 A61P43/00 

Изобретение относится к соединениям формулы I

в которой

R¹ представляет собой Н, А, бензил, индан-5-ил, 1,2,3,4-тетрагидронафтален-5-ил, дибензотиофен-2-ил или фенил, который незамещен или моно-, ди- или тризамещен Hal, A, A-CO-NH, бензилокси, алкокси, СООН или СООА,

R² представляет собой Н или А,

X представляет собой О или S,

Hal представляет собой F, Cl, Br или I,

А представляет собой алкил, имеющий от 1 до 6 атомов С,

а также их физиологически приемлемые соли и/или сольваты в качестве ингибиторов фосфодиэстеразы VII.

Изобретение далее относится к применению соединений формулы I для получения фармацевтического препарата для контролирования аллергических расстройств, астмы, хронического бронхита, атонического дерматита, псориаза и других кожных нарушений, воспалительных расстройств, автоиммунных заболеваний, таких как, например, ревматоидный артрит, рассеянного склероза, болезни Крона, сахарного диабета или язвенного колита, остеопороза, реакции отторжения трансплантатов, кахексии, роста опухолей или метастаз опухолей, сепсиса, нарушений памяти, атеросклероза и СПИДа.

Бензопираноимидазолы описаны, например, М. Trkovnik и др. в Org. Prep. Proced. Int. (1987), 19(6), 450-5 или V.L. Savel'ev и др. в Khim. - Farm. Zh. (1983), 17(6), 697-700. Производные бензопираноимидазолов описаны, например, V.L. Savel'ev и др. в Khim. Geterotsikl. Soedin. (1980), (4), 479-83.

Изобретение основывалось на цели обнаружить новые соединения с ценными свойствами, в частности такие, которые можно применять для получения фармацевтических препаратов.

Было обнаружено, что соединения формулы I и их соли имеют очень ценные фармакологические свойства в сочетании с хорошей переносимостью.

В частности, они проявляют специфическое ингибирование "ролипрам-нечувствительной сАМР фосфодиэстеразы (PDE VII).

Биологическое действие соединений формулы I можно определить по методам, подобным описанным, например, М.А. Giembycz и др. в Br. J. Pharmacol. (1996), 118, 1945-1958. Аффинность соединений к сАМР фосфодиэстеразе (PDE VII) определяют, измеряя их значения IC₅₀ (концентрацию ингибитора, необходимую для достижения 50% ингибирования энзиматической активности).

Определения проводят, используя гомогенизированные клетки нейроплазмы SK-N-SH вместо Т-лимфоцитов, a CI-930 применяли для ингибирования PDE VII. Последний является селективным ингибитором PDE VII (J.A. Bristol и др., J. Med. Chem. 1984, 27 (9), 1099-1101).

Соединения формулы I можно применять для лечения астматических расстройств.

Антиастматический эффект можно определить, например, аналогично методу Т. Olson, Acta allergologica 26, 438-447 (1971).

Так как сАМР ингибирует клетки остеокласта и стимулирует клетки остеобласта (S. Kasugai и др., М 681 и К. Miyamoto, М 682, в Abstracts of the American Society для Bone and Mineral Research 18th Annual Meeting, 1996), соединения формулы I можно применять для лечения остеопороза.

Соединения дополнительно проявляют антагонистический эффект на продуцирование TNFα (фактора опухолевого некроза) и таким образом пригодны для лечения аллергических и воспалительных расстройств, автоиммунных заболеваний, таких как, например, ревматоидный артрит, рассеянный склероз, болезнь Крона, сахарный диабет или язвенный колит, остеопороз, реакция отторжения трансплантатов, кахексия и сепсис. Противовоспалительное действие веществ формулы I, а также их эффективность при лечении, например, автоиммунных заболеваний, таких как рассеянный склероз или ревматоидный артрит, можно определить по аналогии с методами N. Sommer и др.. Nature Medicine I, 244-248 (1995) или L. Sekut и др., Clin. Exp. Iimnunol. 100, 126-132 (1995).

Соединения можно применять для лечения кахексии. Антикахектическое действие можно проверить на TNF-зависимых моделях кахексии (Р. Costelli и др., J. Clin. Invest. 95, 2367 ff (1995); J.M. Argiles и др., Med. Res. Rev. 17, 477 ff (1997)).

Ингибиторы PDF VII могут также ингибировать рост опухолевых клеток и, таким образом, пригодны для терапии опухолей (об ингибиторах PDE VII см D. Marko и др., Cell Biochem. Biophys. 28, 75 ff (1998)).

Их дополнительно можно применять для терапии сепсиса и для лечения нарушений памяти, атеросклероза, атопического дерматита и СПИДа, а также для лечения заболеваний, зависящих от Т-клеток (L. Li и др.. Science, 1999, 283, 848-851).

Изобретение далее относится к применению ингибиторов фосфодиэстеразы VII для получения фармацевтических препаратов для контролирования аллергических расстройств, астмы, хронического бронхита, атопического дерматита, псориаза и других кожных нарушений, воспалительных расстройств, автоиммунных заболеваний, таких как, например, ревматоидный артрит, рассеянного склероза, болезни Крона, сахарного диабета или язвенного колита, остеопороза, реакции отторжения трансплантатов, кахексии, роста опухолей или метастаз опухолей, сепсиса, нарушений памяти, атеросклероза и СПИДа.

Соединения формулы I можно применять в качестве активных фармацевтических ингредиентов для ингибирования PDE VII в человеческой и ветеринарной медицине.

А представляет собой алкил, имеющий 1-6 атомов С, и имеет 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов С и представляет собой предпочтительно метил, этил или пропил, также предпочтительно изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил или терт-бутил, а также н-пентил, неопентил, изопентил или гексил. А также представляет собой циклоалкил, такой как, например, циклогексил.

Алкокси представляет собой предпочтительно метокси, этокси, пропокси или бутокси.

Hal представляет собой предпочтительно F или Cl.

A-CO-NH представляет собой предпочтительно ацетамидо.

Основание формулы I можно перевести, используя кислоту, в соответствующие кислотно-аддитивные соли, например, проводя реакцию эквивалентных количеств основания и кислоты в инертном растворителе, таком как этанол, с последующим выпариванием. Особенно подходящими для этой реакции кислотами являются те, которые дают физиологически приемлемые соли. Таким образом, можно использовать неорганические кислоты, например серную кислоту, азотную кислоту, гидрогалогеновые кислоты, такие как соляную кислоту или бромоводородную кислоту, фосфорные кислоты, такие как ортофосфорная кислота, сульфаминовую кислоту, и органические кислоты, в частности алифатические, алициклические, аралифатические, ароматические или гетероциклические моно- или полиосновные карбоновые, сульфоновые или серные кислоты, такие как муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, пиваловая кислота, диэтилуксусная кислота, малоновая кислота, сукциновая кислота, пимеловая кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, молочная кислота, виннокаменная кислота, яблочная кислота, лимонная кислота, глюконовая кислота, аскорбиновая кислота, никотиновая кислота, изоникотиновая кислота, метан- или этансульфоновая кислота, этандисульфоновая кислота, 2-гидроксиэтансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, нафталенмоно- или -ди сульфоновые кислоты и лаурилсерная кислота. Соли с физиологически неприемлемыми кислотами, например пикраты, можно применять для выделения и/или очистки соединений формулы I.

Изобретение далее относится к фармацевтическим препаратам, включающим по меньшей мере один ингибитор фосфодиэстеразы VII формулы I и/или одну из его физиологически приемлемых солей и/или сольватов для контролирования аллергических расстройств, астмы, хронического бронхита, атопического дерматита, псориаза и других кожных нарушений, воспалительных расстройств, автоиммунных заболеваний, таких как, например, ревматоидный артрит, рассеянного склероза, болезни Крона, сахарного диабета или язвенного колита, остеопороза, реакции отторжения трансплантатов, кахексии, роста опухолей или метастаз опухолей, сепсиса, нарушений памяти, атеросклероза и СПИДа.

Обычно вещества назначают в дозах от приблизительно 1 до 500 мг, в частности от 5 до 100 мг на единицу дозирования. Дневная доза предпочтительно составляет от 0,02 до 10 мг/кг веса тела. Конкретная доза для каждого отдельного пациента, тем не менее, зависит от различных факторов, например эффективности конкретного применяемого соединения, от возраста, веса тела, общего состояния здоровья, пола, диеты, времени и графика приема, от уровня выделений, фармацевтической комбинации и сложности конкретного расстройства, к которому применяют терапию. Предпочтительным является оральное применение.

Фармацевтические препараты можно применять как фармацевтики в человеческой и ветеринарной медицине. Пригодными веществами-носителями являются органические или неорганические вещества, пригодные для энтерального (напр., орального), парентерального применения или местного нанесения и не вступающие в реакцию с новыми соединениями, например вода, растительные масла, бензиловые спирты, алкиленгликоли, полиэтиленгликоли, триацетат глицерола, желатин, углеводы, такие как лактоза или крахмал, стеарат магния, тальк, петролейное желе. Для орального применения используют, в частности, таблетки, пилюли, таблетки с покрытием, капсулы, порошки, гранулы, сиропы, суспензии или капли, для ректального применения - суппозитории, для парентерального применения - растворы, предпочтительны масляные или водные растворы, также суспензии, эмульсии и импланты, для местного нанесения применяются мази, кремы и порошки. Новые соединения также можно лиофилизировать, и полученные лиофилизаты можно применять, например, для получения продуктов для инъекций. Указанные препараты могут быть стерилизованными и/или включать эксципиенты, такие как лубриканты, консерванты, стабилизаторы и/или увлажнители, эмульгаторы, соли для оказания влияния на осмотическое давление, буферные вещества, красители, ароматизаторы и/или некоторые другие активные ингредиенты, например один или более витаминов.

Изобретение, в частности, относится к соединениям формулы I, перечисленным в нижеследующих примерах, а также их физиологически приемлемым солям и/или сольватам в качестве ингибиторов PDE VII и к применению их для получения фармацевтического препарата для контролирования аллергических расстройств, астмы, хронического бронхита, атопического дерматита, псориаза и других кожных нарушений, воспалительных расстройств, автоиммунных заболеваний, таких как, например, ревматоидный артрит, рассеянного склероза, болезни Крона, сахарного диабета или язвенного колита, остеопороза, реакции отторжения трансплантатов, кахексии, роста опухолей или метастаз опухолей, сепсиса, нарушений памяти, атеросклероза и СПИДа.

Примеры:

1-Фенил-[1]бензопирано[3,4-d]имидазол-4-(1Н)-он,

1-Бензил-[1]бензопирано[3,4-d]имидазол-4-(1Н)-он,

1-Циклогексил-[1]бензопирано[3,4-d]имидазол-4-(1Н)-он,

1-Циклопентил-[1]бензопирано[3,4-d]имидазол-4-(1Н)-он,

1-Бутил-[1]бензопирано[3,4-d]имидазол-4-(1Н)-он,

1-Изопропил-[1]бензопирано[3,4-d]имидазол-4-(1Н)-он,

1-Пропил-[1]бензопирано[3,4-d]имидазол-4-(1Н)-он,

1-Этил-[1]бензопирано[3,4-d]имидазол-4-(1Н)-он,

1-Метил-[1]бензопирано[3,4-d]имидазол-4-(1Н)-он,

[1]Бензопирано[3,4-d]имидазол-4-(1Н)-он,

2-Метил-[1]бензопирано[3,4-d]имидазол-4-(1Н)-он,

1-Фенил-[1]бензотиопирано[3,4-d]имидазол-4-(1Н)-он,

1-Бензил-[1]бензотиопирано[3,4-d]имидазол-4-(1Н)-он,

1-Циклогексил-[1]бензотиопирано[3,4-d]имидазол-4-(1Н)-он,

1-Циклопентил-[1]бензотиопирано[3,4-d]имидазол-4-(1Н)-он,

1-Бутил-[1]бензотиопирано[3,4-d]имидазол-4-(1H)-он,

1-Изопропил-[1]бензотиопирано[3,4-d]имидазол-4-(1H)-он,

1-Пропил-[1]бензотиопирано[3,4-d]имидазол-4-(1H)-он,

1-Этил-[1]бензотиопирано[3,4-d]имидазол-4-(1H)-он,

1-Метил-[1]бензотиопирано[3,4-d]имидазол-4-(1H)-он,

[1]Бензотиопирано[3,4-d]имидазол-4-(1H)-он,

2-Метил-[1]бензотиопирано[3,4-d]имидазол-4-(1H)-он,

1-(2-Хлорофенил-[1]бензопирано[3,4-d]имидазол-4-(1H)-он,

1-(4-Метилфенил)-[1]бензопирано[3,4-d]имидазол-4-(1H)-он,

1-(4-Фторофенил)-[1]бензопирано[3,4-d]имидазол-4-(1H)-он,

1-(2,4-Диметилфенил)-[1]бензопирано[3,4-d]имидазол-4-(1H)-он,

1-(3-Хлорофенил)-[1]бензопирано[3,4-d]имидазол-4-(1Н)-он,

1-(2,4-Дихлорофенил)-[1]бензопирано[3,4-d]имидазол-4-(1H)-он,

1-(2,5-Дихлорофенил)-[1]бензопирано[3,4-d]имидазол-4-(1H)-он,

1-(4-Ацетамидофенил)-[1]бензопирано[3,4-d]имидазол-4-(1H)-он,

1-(2-Фторофенил)-[1]бензопирано[3,4-d]имидазол-4-(1H)-он,

1-(3-Фторофенил)-[1]бензопирано[3,4-d]имидазол-4-(1H)-он,

1-(2-Бензилоксифенил)-[1]бензопирано[3,4-d]имидазол-4-(1H)-он,

1-(2,6-Диметилфенил)-[1]бензопирано[3,4-d]имидазол-4-(1H)-он,

1-(Индан-5-ил)-[1]бензопирано[3,4-d]имидазол-4-(1H)-он,

1-(2-Метоксифенил)-[1]бензопирано[3,4-d]имидазол-4-(1H)-он,

1-(2,3-Диметилфенил)-[1]бензопирано[3,4-d]имидазол-(1H)-4-он,

1-(2,3-Дихлорофенил)-[1]бензопирано[3,4-d]имидазол-4-(1H)-он,

1-(3-Хлоро-4-метилфенил)-[1]бензопирано[3,4-d]имидазол-4-(1Н)-он,

1-(2,5-Диметилфенил)-[1]бензопирано[3,4-d]имидазол-4-(1H)-он,

1-(4-Хлорофенил)-[1]бензопирано[3,4-d]имидазол-4-(1H)-он,

1-(1,2,3,4-Тетрагидронафтален-5-ил)-[1]бензопирано-[3,4-d]имидазол-4-(1H)-он,

1-(Дибензотиофен-2-ил)-[1]бензопирано[3,4-d]имидазол-4-(1H)-он,

1-(3-Метоксифенил)-[1]бензопирано[3,4-d]имидазол-4-(1H)-он,

1-(4-Карбокси-2-метилфенил)-[1]бензопирано[3,4-d]имидазол-4-(1Н)-он,

Нижеследующие примеры относятся к фармацевическим препаратам:

Пример А: Капсулы

Раствор 100 г ингибитора фосодиэстеразы VII формулы I и 5 г гидрогенфосфата динатрия в 3 л дважды дистиллированной воды устанавливают на рН 6,5, используя 2Н соляную кислоту, стерилизуют фильтрацией, вносят в капсулы для инъекций, лиофилизируют и асептически укупоривают. Каждая капсулы для инъекций содержит 5 мг активного ингредиента.

Пример В: Суппозитории

Смесь 20 г ингибитора фосодиэстеразы VII формулы I сплавляют с 100 г соевого лецитина и 1400 г масла какао, заливают в формы и дают остыть. Каждый суппозиторий содержит 20 мг активного ингредиента.

Пример С: Раствор

Раствор получают из 1 г ингибитора фосодиэстеразы VII формулы I, 9,38 г NaH₂PO₄·2H₂O, 28,48 г NaH₂PO₄·12H₂O и 0,1 г хлорида бензалкония в 940 мл дважды дистиллированной воды. pH устанавливают на 6,8, раствор доводят до 1 л и стерилизуют облучением. Раствор может применяться в виде глазных капель.

Пример D: Мазь

500 мг ингибитора фосодиэстеразы VII формулы I смешивают с 99,5 г петролейного желе при асептических условиях.

Пример Е: Таблетки

Смесь 1 кг ингибитора фосодиэстеразы VII формулы I, 4 кг лактозы, 1,2 кг картофельного крахмала, 0,2 кг талька и 0,1 кг стеарата магния прессуют обычным способом для получения таблеток таким образом, чтобы каждая таблетка содержала 10 мг активного ингредиента.

Пример F: Таблетки с покрытием

Таблетки прессуют аналогично Примеру Е, а затем покрывают обычным способом покрытием, состоящим из сахарозы, картофельного крахмала, талька, траггаканта и красителя.

Пример G: Капсулы

2 кг ингибитора фосодиэстеразы VII формулы I вносят в твердые желатиновые капсулы обычным способом, таким образом, чтобы каждая капсула содержала 20 мг активного ингредиента.

Пример Н: Ампулы

Раствор 1 кг ингибитора фосодиэстеразы VII формулы I в 60 л дважды дистиллированной воды вносят в ампулы, лиофилизируют при асептических условиях и асептически укупоривают. Каждая ампула содержит 10 мг ингибитора фосодиэстеразы VII.

Пример I: Спрей для ингаляции

14 г ингибитора фосодиэстеразы VII формулы I растворяют в 10 л изотонического раствора NaCl и раствор дозируют в коммерчески доступные распылительные контейнеры с помповым механизмом. Раствор можно распылять в рот или нос. Одно распыление (около 0,1 мл) соответствует дозе около 0,14 мг.

Физико-химические константы новых соединений формулы I

Время удерживания Rf[мин] и MW[M+H⁺]-спектральные данные были получены хромато-масс-спектральным анализом соединений с использованием измерительной системы фирмы Hewlett Packard, серия HP 1100, при следующих условиях:

Источник ионизации: электровпрыскивание (положительный режим);

Сканирование: 100-1000 m/z;

Импульсное напряжение: 60 В;

Температура газа: 300°С;

Настройка детектора на основе диодной матрицы (DAD): на 220 нм.

Объемная скорость: 2,4 мл/мин. Используемые фрагменты понижают объемную скорость в зависимости от DAD для масс-спектра до 0,75 мл/ мин.

Колонка: Хромолит SpeedROD RP-18e 50-4,6

Растворитель: LiChrosolv-Qualitat фирмы Merck KgaA

Растворитель А: Н₂О (0,01% TFA)

Растворитель В: CAN (0,008% TFA)

Градиент:

20% В 100% В: 0 мин - 2,8 мин

100% В: 2,8 мин-3,3 мин

100% В 20% В: 3,3 мин - 4 мин

1-(2-хлорфенил)-[1]бензопирано[3,4-d]имидазол-4-(1Н)-он /23-е соединение, приведенное в описании под рубрикой «Примеры», Rf[мин] 1,708 MW[M+H⁺] 297;

1-(4-метилфенил)-[1]бензопирано[3,4-d]имидазол-4-(1Н)-он /24-е соединение, приведенное в описании под рубрикой «Примеры», Rf[мин] 1,745, MW[M+H⁺] 277;

1-(2.4-диметилфенил)-[1]бензопирано[3,4-d]имидазол-4-(1H)-он /26-е соединение, приведенное в описании под рубрикой «Примеры», Rf[мин] 1,952, MW[M+H⁺] 291;

1-(4-ацетамидофенил)-[1]бензопирано[3,4-d]имидазол-4-(1Н)-он /30-е соединение, приведенное в описании под рубрикой «Примеры», Rf[мин] 1,215, MW[M+H⁺] 320;

1-(3-фторфенил)-[1]бензопирано[3,4-d]имидазол-4-(1Н)-он /32-е соединение, приведенное в описании под рубрикой «Примеры», Rf[мин] 1,647, MW[M+H⁺] 281;

1-(2-бензилоксифенил)-[1]бензопирано[3,4-d]имидазол-4-(1Н)-он /33-е соединение, приведенное на в описании под рубрикой «Примеры», Rf[мин] 2,079, MW[M+H⁺] 369;

1-(2-метоксифенил)-[1]бензопирано[3,4-d]имидазол-4-(1Н)-он /36-е соединение, приведенное в описании под рубрикой «Примеры», Rf[мин] 1,641, MW[M+H⁺] 293;

1-(1,2,3,4-тетрагидронафтален-5-ил)-[1]бензопирано[3,4-d]имидазол-4-(1Н)-он /42-е соединение, приведенное в описании под рубрикой «Примеры», Rf[мин] 2,141, MW[M+H⁺] 317;

1-(3-метоксифенил)-[1]бензопирано[3,4-d]имидазол-4-(1Н)-он /44-е соединение, приведенное в описании под рубрикой «Примеры», Rf[мнн] 1,708, MW[M+H⁺] 293;

1-(4-карбокси-2-метилфенил)-[1]бензопирано[3,4-d]имидазол-4-(1Н)-он /45-е соединение, приведенное в описании под рубрикой «Примеры», Rf[мин] 1,321, MW[M+H⁺] 321;

Фармакологический тест 1

Соединения, охарактеризованные в п.1 формулы изобретения, были исследованы на фармакологическую активность в отношении ингибирования фосфодиэстеразы VII.

Исследования проводились по методике, описанной M.A.Giembycz и др. в Br. J. Phamacol. (1996), 118,1945-1958.

Представленные ниже данные иллюстрируют структуру тестируемых соединений, значение их IC₅₀, а также страницу и порядковый номер соединения, представленного в описании под рубрикой «Примеры».

Представленные в таблице значения IC₅₀ (концентрация тестируемого соединения в мол/литр, обеспечивающая 50%-ное ингибирование фосфодиэстеразы VII) были получены для соединений общей формулы I

Стр./№R¹R²ХIC₅₀ [моль/л]5/1фенилНо6,20Е-076/12фенилНS7,00Е-08

Как видно из представленных выше данных, исследуемые соединения являются ингибиторами фосфодиэстеразы VII.

Фармакологический тест 2

Соединения, охарактеризованные в п.2 формулы изобретения, были исследованы на фармакологическую активность в отношении ингибирования фосфодиэстеразы VII.

Исследования проводились по методике, описанной M.A.Giembycz и др. в Br. J. Phamacol. (1996), 118, 1945-1958.

Представленные ниже данные иллюстрируют структуру тестируемых соединений, значение их IC₅₀, а также страницу и порядковый номер соединения, представленного в описании под рубрикой «Примеры».

Представленные в таблице значения IC₅₀ (концентрация тестируемого соединения в мол/литр, обеспечивающая 50%-ное ингибирование фосфодиэстеразы VII) были получены для соединений общей формулы I

Стр./№R¹R²XIC₅₀ [моль/л]6/332-бензилоксифенилНO7,00Е-076/454-карбокси-2-метилфенилНO5,00Е-066/232-хлорфенилНO6,00Е-086/362-метоксифенилНO1,10E-066/262,4-диметилфенилНO1,90Е-076/244-метилфенилНO6,40Е-086/304-ацетамидофенилНO3,80Е-076/443-метоксифенилНO4,10Е-066/323-фторфенилНO6,10Е-076/421,2,3,4-тетрагидронафталин-5-илНO3,60Е-06

Как видно из представленных выше данных, исследуемые соединения являются ингибиторами фосфодиэстеразы VII.

Предложено: применение производных бензопираноимидазола и бензотиопираноимидазола в качестве ингибиторов фосфодиэстеразы VII, новые производные бензопираноимидазола общей формулы (I), для которой значения радикалов приведены в формуле, обладающие указанной активностью, и фармацевтический препарат на их основе. Заявленные производные проявляют специфическое ингибирование ролипрам-нечувствительной цАМФ фосфодиэстеразы (фосфодиэстеразы VII) в сочетании с хорошей переносимостью, что позволяет использовать их для лечение астмы. Изобретение отличается тем, что указанные соединения эффективны также в отношении подавления продукции ФНО, что позволяет их использовать для лечения ряда аутоиммунных заболеваний. 3 н.п. ф-лы, 2 табл.

1. Применение 1-фенил-[1]бензопирано[3,4]имидазол-4-(1Н)-она, 1-фенил-[1]бензотиопирано[3,4]имидазол-4-(1Н)-она и/или их фармакологически приемлемых солей или сольватов в качестве ингибитора фосфодиэстеразы VII.2. Производные имидазола формулы I

в которой R¹ представляет собой 1,2,3,4-тетрагидронафтален-5-ил или фенил, который моно-, ди- или тризамещен Hal, A, A-CO-NH, бензилокси, алкокси, СООН или СООА;

R² представляет собой Н, Х представляет собой О, Hal представляет собой F, Cl, Br или I, А представляет собой алкил, имеющий от 1 до 6 атомов С,

а также их физиологически приемлемые соли и/или сольваты.