ОКСАДИАЗОЛЬНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ, ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В ИЗГОТОВЛЕНИИ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА И СПОСОБ ИНГИБИРОВАНИЯ АКТИВНОСТИ DGAT1 Российский патент 2011 года по МПК C07D271/113 C07D413/12 C07D413/14 A61K31/4245 A61K31/4545 A61K31/495 A61K31/5375 A61K31/54 A61P3/04 A61P3/10 

Текст описания приведен в факсимильном виде.

Изобретение относится к новым оксадиазольным соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям, где R¹ и R² имеют значения, указанные в описании, Y представляет собой прямую связь. Изобретение также относится к применению этих соединений в качестве ингибиторов DGAT1, например, для лечения ожирения и диабета, и способу ингибирования. 5 н. и 8 з.п. ф-лы,65 табл.

1. Соединение формулы (I)

или его фармацевтически приемлемая соль, где
R¹ представляет собой фенил, возможно замещенный 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из галогено, (1-4С)алкила, этинила, (1-4С)алкокси, (1-4С)алкокси(1-4С)алкокси, метоксиметила, цианометила, гидрокси(1-4С)алкила, трифторметила, дифторметокси, трифторметокси, трифторметилтио, циано, метилтио, метилсульфонилокси, этилсульфонила, аминокарбониламино, метоксикарбониламино, метилкарбониламино, бензилокси, фенокси (возможно замещенного метокси), фенила, бензила, анилино, аминокарбонила, бензоила, бензоиламино, фенилсульфонила, аминосульфонила, циклогексила, метилпиримидинила, триазолила и морфолино;
Y представляет собой прямую связь;
R² представляет собой возможно замещенный фенил, где возможные заместители представляют собой одну замещающую группу -Z и один или более чем один дополнительный заместитель, выбранный из галогено;
где Z представляет собой возможно замещенную гидрокарбильную группу, выбранную из (1-6С)алкила, фенила, циклоалкила, циклоалкила, объединенного с (1-4С)алкилом, и фенила, объединенного с (1-4С)алкилом;
где группа Z возможно замещена по любому доступному атому одной или более функциональными группами, выбранными из галогено, циано, -C(O)_nR²⁰, -NR²¹R²², -C(O)NR²¹R²², - где R²⁰, R²¹, R²² представляют собой водород или (1-4С)алкил, R²¹, R²² представляют собой водород, n равен целому числу 2.

2. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где возможные заместители на R¹ представляют собой 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранные из галогено, трифторметила, (1-4С)алкила, трифторметокси и циано.

3. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где R¹ замещен 2 группами, независимо выбранными из галогено.

4. Соединение по любому из пп.1-3 или его фармацевтически приемлемая соль,
где R² представляет собой фенил, замещенный по пара-положению к связи с группой -Y-NH- группой, выбранной из R⁴;
где R⁴ представляет собой группу R^8b, где R^8b замещен заместителем R^7b;
где R^8b представляет собой (С3-8)циклоалкил;
где R^7b представляет собой R¹² или R¹²(1-4C)aлкил; и
где R¹² представляет собой карбокси.

5. Соединение по любому из пп.1-3 или его фармацевтически приемлемая соль,
где R² представляет собой фенил, замещенный по пара-положению к связи с группой -Y-NH- группой, выбранной из R⁴, и дополнительно замещенный R^6a по атому углерода в положении 3;
где R⁴ представляет собой группу R^8b, где R^8b замещен заместителем R^7b;
где R^6a выбран из галогено;
где R^8b представляет собой (С3-8)циклоалкил;
где R^7b представляет собой R¹² или R¹²(l-4C)aлкил; и
где R¹² представляет собой карбокси.

6. Соединение формулы (IZA) или его фармацевтически приемлемая соль

где R¹ выбран из фенила (возможно замещенного 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из фторо, хлоро, бромо, трифторметила, метокси, дифторметокси, трифторметокси, циано, метила, этила, этинила, бензилокси, фенокси, фенила, бензоила и анилино);
Z² представляет собой N или СН;
каждый из R^ZAl и R^ZA2 независимо представляет собой водород или метил;
R^ZA3 представляет собой водород;
R^6ZA представляет собой водород, хлоро;
А представляет собой СН;
Х^ZA представляет собой прямую связь, -СН₂- или -O-;
m равен 0, 1 или 2;
n равен 0 или 1;
при условии что m+n=0, 1 или 2;
р равен 0 или 1.

7. Соединение, представляющее собой (транс-4-{4-[({5-[(3,4-дифторфенил)амино]-1,3,4-оксадиазол-2-ил} карбонил)амино] фенил} циклогексил)уксусную кислоту.

8. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль для применения в качестве лекарственного средства, обладающего ингибиторной активностью в отношении ацил-коэнзим А:диацилглицерин-ацилтрансферазы 1 (DGAT1).

9. Соединение по п.6 или его фармацевтически приемлемая соль для применения в качестве лекарственного средства, обладающего ингибиторной активностью в отношении ацил-коэнзим А:диацилглицерин-ацилтрансферазы 1 (DGAT1).

10. Соединение по п.7 или его фармацевтически приемлемая соль для применения в качестве лекарственного средства, обладающего ингибиторной активностью в отношении ацил-коэнзим А:диацилглицерин-ацилтрансферазы 1 (DGAT1).

11. Способ ингибирования активности DGAT1 у теплокровного животного, нуждающегося в таком лечении, включающий введение указанному животному эффективного количества соединения по любому из пп.1-7 или его фармацевтически приемлемой соли.

12. Применение соединения по любому из пп.1-7 или его фармацевтически приемлемой соли в изготовлении лекарственного средства для применения в ингибировании активности ацил-коэнзим А:диацилглицерин-ацилтрансферазы 1 (DGAT1) у теплокровного животного.

13. Применение по п.12, где лекарственное средство предназначено для применения в лечении сахарного диабета и/или ожирения у теплокровного животного.