ПРОИЗВОДНЫЕ ОКСАДИАЗОЛА, ТИАДИАЗОЛА ИЛИ ТРИАЗОЛА, ЯВЛЯЮЩИЕСЯ ИНГИБИТОРАМИ СЕРИНОВЫХ ПРОТЕАЗ, И СОДЕРЖАЩИЕ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ Российский патент 2003 года по МПК C07K5/62 C07K5/83 C07D413/12 C07D413/14 C07D417/12 C07D495/04 C07D491/02 C07D487/02 A61K31/4245 A61K31/41 A61K31/433 A61K31/435 A61K31/495 A61K38/05 A61K38/06 

Текст описания в факсимильном виде (см. графическую часть)в

Изобретение относится к соединениям формулы (1), где Х и Y - N или О; R₁ - замещенный алкил, замещенный арилалкил или циклоалкилалкил; R₂ и R₃ - Н или алкил; А - -С(O)-, -ОС(O)-, -S(O)₂-; R₄ - алкил, циклоалкил или (С₅-С₁₂)арил; соединениям формулы (2), где Х и Y - О, S или N; R₁ - алкил, необязательно замещенный арилалкил; R₂ и R₃ - Н или алкил; В - -С(O)-; R₆ - заместитель, включающий систему конденсированных гетероциклических колец; и соединениям формулы (3), где Х и Y - О, S или N; R₁ - алкил, алкилциклоалкил, (С₅-С₁₂)арилалкил, (C₅-С₁₂)арил; R₂ и R₃ - Н или алкил; R₂' и R₃' - Н; R₁₁, R₁₂ и Е вместе образуют моно- или бициклическое кольцо, которое может содержать гетероатомы. Соединения по изобретению являются ингибиторами сериновых протеаз, в том числе эластазы нейтрофилов человека. Также предложена формацевтическая композиция для ингибирования сериновых протеаз. 7 с. и 12 з.п. ф-лы, 39 ил., 2 табл.

1. Производное оксадиазола формулы

причем указанное соединение выбрано из группы, содержащей

(бензилоксикарбонил)-L-валил-N-[1-(3-[5-(3,5-диметилбензил)-1,2,4-оксадиазолил]-карбонил)-2-(S)-метилпропил]-L-пролинамид,

(бензилоксикарбонил)-L-валил-N-[1-(3-[5-(3,5-диметоксибензил)-1,2,4-оксадиазолил]карбонил)-2-(S)-метилпропил]-L-пролинамид,

(6ензилоксикарбонил)-L-валил-N-[1-(3-[5-(3,5-дитрифторметил-бензил)-1,2,4-оксадиазолил]карбонил)-2-(S)-метилпропил]-L-пролинамид,

(бензилоксикарбонил)-L-валил-N-[1-(3-[5-(3-метилбензил)-1,2,4-оксадиазолил]карбонил)-2-(S)-метилпропил]-L-пролинамид,

(бензилоксикарбонил)-L-валил-N-[1-(3-[5-(4-фенилбензил)-1,2,4-оксадиазолил]карбонил)-2-(S)-метилпропил]-L-пролинамид,

(бензилоксикарбонил)-L-валил-N-[1-(3-[5-(3-фенилбензил)-1,2,4-оксадиазолил]карбонил)-2-(S)-метилпропил]-L-пролинамид,

(бензилоксикарбонил)-L-валил-N-[1-(3-[-5-(3-феноксибензил)-1,2,4-оксадиазолил]карбонил)-2-(S)-метилпропил]-L-пролинамид,

(бензилоксикарбонил)-L-валил-N-[1-(3[5-(3,5-дифенилбензил)-1,2,4-оксадиазолил]карбонил)-2-(S)-метилпропил]-L-пролинамид,

(бензилоксикарбонил)-L-валил-N-[1-(3-[5-(4-диметиламинобензил)-1,2,4-оксадиазолил]карбонил)-2-(S)метилпропил]-L-пролинамид,

(бензилоксикарбонил)-L-валил-N-[1-(3-[5-(бифенилметин)-1,2,4-оксадиазолил]карбонил)-2-(S)-метилпропил]-L-пролинамид,

(бензилоксикарбонил)-L-валил-N-[1-(3-[5-(α,α-диметил-[3-трифторметил]бензил)-1,2,4-оксадиазолил]карбонил)-2-(S)-метилпропил]-L-пролинамид,

(бензилоксикарбонил)-L-валил-N-[1-(3-[5-(1-нафтилметилен)-1,2,4-оксадиазолил]карбонил)-2-(S)-метилпропил]-L-пролинамид,

(бензилоксикарбонил)-L-валил-N-[1-(3-[5-(2-нафтилметилен)-1,2,4-оксадиазолил] карбонил)-2-(S)-метилпропил]-L-пролинамид,

(бензилоксикарбонил)-L-валил-N-[1-(3-[5-(3,4-метилендиоксибензил)-1,2,4-оксадиазолил]карбонил)-2-(S)-метилпропил]-L-пролинамид,

(бензилоксикарбонил)-L-валил-N-[1-(3-[5-(3-пиридилметилен)-1,2,4-оксадиазолил]карбонил)-2-(S)-метилпропил]-L-пролинамид,

(бензилоксикарбонил)-L-валил-N-[1-(3-[5-(морфолино-N-этилен)-1,2,4-оксадиазолил]карбонил)-2-(S)-метилпропил]-L-пролинамид,

(бензилоксикарбонил)-L-валил-N-[1-(3-[5-(диметиламино-N-этилен)-1,2,4-оксадиазолил]карбонил)-2-(S)-метилпропил]-L-пролинамид,

(бензилоксикарбонил)-L-валил-N-[1-(3-[5-(карбометоксиэтилен)-1,2,4-оксадиазолил]карбонил)-2-(S)-метилпропил]-L-пролинамид,

(бензилоксикарбонил)-L-валил-N-[1-(3-[5-(адамантилметилен)-1,2,4-оксадиазолил]карбонил)-2-(S)-метилпропил]-L-пролинамид,

(бензилоксикарбонил)-L-валил-N-[1-(3-[5-(циклогексилметилен)-1,2,4-оксадиазолил]карбонил)-2-(S)-метилпропил]-L-пролинамид.

где X представляет собой O;

Y - N;

R₁ - алкил, замещенный диалкиламиногруппой, арилакил, замещенный галогеналкилом, или циклоалкилалкил, необязательно содержащий один или более гетероатомов, выбранных из N и O;

R₂ и R₃ независимо друг от друга - Н или алкил;

А обозначает -С(O)-, -S(O)₂-, -OC(O)-;

R₄ - алкил, циклоалкил, содержащий один или более гетероатомов, выбранных из N и O, (С₅-С₁₂)арил, необязательно содержащий в качестве гетероатома один атом N и необязательно замещенный алкоксигруппой.

3-пиридилкарбонил-L-валил-N-[1-(3-[5-(3-трифторметилбензил)-1,2,4-оксадиазолил]карбонил)-2-(S)-метилпропил]-L-пролинамид,

метилоксикарбонил-L-валил-N-[1-(3-[5-(3-трифторметилбензил)-1,2,4-оксадиазолил]карбонил)-2-(S)-метилпропил]-L-пролинамид,

изопропилоксикарбонил-L-валил-N-[1-(3-[5-(3-трифторметилбензил)-1,2,4-оксадиазолил]карбонил)-2-(S)-метилпропил]-L-пролинамид,

4-пиридилметиленоксикарбонил-L-валил-N-[1-(3-[5-(3-трифторметил-бензил)-1,2,4-оксадиазолил]карбонил)-2-(S)-метилпропил]-L-пролинамид или

метилсульфонил-L-валил-N-[1-(3-[5-(3-трифторметилбензил)-1,2,4-оксадиазолил]карбонил)-2-(S)-метилпропил]-L-пролинамид.

где Х представляет собой N;

Y - О;

R₁ - алкил; диалкиламино, арилалкил, необязательно замещенный алкилом, галогеналкилом или диалкиламино, или 3,4-метилендиоксибензил;

R₂ и R₃ независимо друг от друга - Н или алкил;

А обозначает прямую связь, -С(O)-, -S(O)₂-, -OC(O)-;

R₄ - алкил, циклоалкил, содержащий один или более гетероатомов, выбранных из N или О; (С₅-С₁₂)арил, необязательно содержащий в качестве гетероатома один атом N, или арилалкил, необязательно содержащий в качестве гетероатома один атом N.

(бензилоксикарбонил)-L-валил-N-[1-(2-[5-(3,4-метилендиоксибензил)-1,3,4-оксадиазолил]карбонил)-2-(S)-метилпропил]-L-пролинамид,

(бензилоксикарбонил)-L-валил-N-[1-(2-[5-метил-1,3,4-оксадиазолил]карбонил)-2-(S)-метилпропил]-L-пропиламид,

(бензилоксикарбонил)-L-валил-N-[1-(2-[5-диметиламино-1,3,4-оксадиазолил]карбонил)-2-(S)-метилпропил]-L-пролинамид,

(бензилоксикарбонил)-L-валил-N-[1-(2-[5-(3-метилбензил)-1,3,4-оксадиазолил] карбонил)-2-(S)-метилпропил]-L-пролинамид,

(бензилоксикарбонил)-L-валил-N-[1-(2-[5-(3-метилбензил)-1,3,4-оксадиазолил] карбонил-1-метилэтил]-L-пролинамид,

(бензилоксикарбонил)-L-валил-N-[1-(2-[5-(3-трифторметилбензил)-1,3,4-оксадиазолил]карбонил)-2-(S)-метилпропил]-L-пролинамид, (бензилоксикарбонил)-L-валил-N-[1-(2-[5-(4-диметиламинобензил)-1,3,4-оксадиазолил]карбонил)-2-(S)-метилпропил]-L-пролинамид,

(бензилоксикарбонил)-L-валил-N-[1-(2-[5-(1-нафтилметилен)-1,3,4-оксадиазолил]карбонил)-2-(S)-метилпропил]-L-пролинамид,

3-пиридилкарбонил-L-валил-N-[1-(2-[5-(3-метилбензил)-1,3,4-оксадиазолил]карбонил)-2-(S)-метилпропил]-L-пролинамид,

метилоксикарбонил-L-валил-N-[1-(2-[5-(3-метилбензил)-1,3,4-оксадиазолил]карбонил)-2-(S)-метилпропил]-L-пролинамид,

изопропилоксикарбонил-L-валил-N-[1-(2-[5-(3-метилбензил)-1,3,4-оксадиазолил]карбонил)-2-(S)-метилпропил]-L-пролинамид,

4-пиридилметиленоксикарбонил-L-валил-N-[1-(3-[5-(3-метилбензил)-1,3,4-оксадиазолил]карбонил)-2-(S)-метилпропил]-L-пролинамид,

метилсульфонил-L-валил-N-[1-(3-[5-(3-метилбензил)-1,3,4-оксадиазолил]карбонил)-2-(S)-метилпропил]-L-пролинамид,

фенилсульфонил-L-валил-N-[1-(2-[5-(3-метилбензил)-1,3,4-оксадиазолил]карбонил)-2-(S)-метилпропил]-L-пролинамид,

метилсульфонил-L-валил-N-[l-(3-[5-(α,α-диметилбензил)-1,3,4-оксадиазолил]карбонил)-2-(S)-метилпропил]-L-пролинамид,

метилсульфонил-L-валил-N-[1-(3-[5-трет-бутил-1,3,4-оксадиазолил]карбонил)-2-(S)-метилпропил]-L-пролинамид.

где Х и Y независимо друг от друга - О, S или N при условии, что по меньшей мере, один из Х или Y представляет собой N;

R₁ - алкил, арилалкил, необязательно замещенный алкилом или галогеналкилом;

R₂ и R₃ независимо друг от друга - Н или алкил;

В является -С(O)-;

R₆ - соединение формулы (I), (II), (III), (IV), (V) или (VI)

где R’₂ и R’₃ - Н; R₁₃ - Н, алкил, арил, необязательно замещенный галогеном или алкилом или содержащий в качестве гетероатома один атом N: или 3, 4-метилендиоксибензил; R₁₄ - Н, амино, арилалкилоксикарбоксамид; R₁₅ - Н, алкил, галоген, алкокси и W - О, S или N.

(2S,5S)-5-амино-1,2,4,5,6,7-гексагидроазепино-[3,2,1]-индол-4-он-карбонил-N-[1-(2-[5-(3-метилбензил)-1,3,4-оксадиазолил]карбонил)-2-(R,S)-метилпропил]-ацетамид,

2-оксо-5-фенил-1,4-бензодиазепин-N-[1-(2-[5-(3-метилбензил)-1,3,4-оксадиазолил]карбонил)-2-(S)-метилпропил]ацетамид,

2-оксо-5-(4-хлорфенил)-1,4-бензодиазепин-N-[1-(2-[5-трет-бутил-1,3,4-оксадиазолил]карбонил)-2-(S)-метилпропил]ацетамид,

2-оксо-5-(4-трифторметилфенил)-1,4-бензодиазепин-N-[1-(2-[5-(3-метилбензил)-1,3,4-оксадиазолил]карбонил)-2-(S)-метилпропил]ацетамид,

3-(R,S)-амино-2-оксо-5-фенил-1,4-бензодиазепин-N-[1-(2-[5-(3-метилбензил)-1,3,4-оксадиазолил]карбонил)-2-(R,S)-метилпропил]ацетамид,

3-(R,S)-амино-2-оксо-5-фенил-1,4-(2’-хлорбензодиазепин)-N-[1-(2-[5-(3-метилбензил)-1,3,4-оксадиазолил]карбонил)-2-(R,S)-метилпропил]ацетамид,

2-оксо-5-фенил-1,4-(2’-диметиламинобензодиазепин)-N-[1-(2-[5-(3-метилбензил)-1,3,4-оксадиазолил]карбонил)-2-(S)-метилпропил]ацетамид,

(R,S)-3-амино-2-оксо-5-(4-хлорфенил)-1,4-бензодиазепин-N-[1-(2-[5-(3-метилбензил)-1,3,4-оксадиазолил]карбонил)-2-(R,S)-метилпропил] ацетамид,

(R,S)-3-амино-2-оксо-5-(2-хлорфенил)-1,4-(2’-хлорбензодиазепин)-N-[1-(2-[5-(3-метилбензил)-1,3,4-оксадиазолил]карбонил)-2-(R,S)-метилпропил]ацетамид,

(R,S)-3-бензилоксикарбониламино-2-оксо-5-(2-хлорфенил)-1,4-(2’-хлорбензодиазепин)-N-[1-(2-[5-(3-метилбензил)-1,3,4-оксадиазолил]карбонил)-2-(R,S)-метилпропил]ацетамид,

3-(R,S)-амино-2-оксо-5-(2-хлорфенил)-1,4-(2’-хлорбензодиазепин)-N-[1-(2-[5-(3-метилбензил)-1,3,4-оксадиазолил]карбонил)-2-(R,S)-метилпропил]ацетамид,

3-(R,S)-амино-2-оксо-5-(2-пиридил)-1,4-бензодиазепин-N-[1-(2-[5-(3-метилбензил)-1,3,4-оксадиазолил]карбонил)-2-(R,S)-метилпропил]ацетамид,

2-оксо-5-(2-пиридил)-1,4-бензодиазепин-N-[1-(2-[5-(3-метилбензил)-1,3,4-оксадиазолил]карбонил)-2-(S)-метилпропил]ацетамид,

2-оксо-5-(4-пиперидинил)-1,4-бензодиазепин-N-[1-(2-[5-(3-метилбензил)-1,3,4-оксадиазолил]карбонил)-2-(S)-метилпропил]ацетамид,

3-(R,S)-амино-2-оксо-5-метил-1,4-бензодиазепин-N-[1-(2-[5-(3-метилбензил)-1,3,4-оксадиазолил]карбрнил)-2-(R,S)-метилпропил] ацетамид,

2-оксо-5-(3,4-метилендиоксифенил)-1,4-бензодиазепин-N-[1-(2-[5-(3-метилбензил)-1,3,4-оксадиазолил]карбонил)-2-(S)-метилпропил]ацетамид,

3-(R,S)-амино-2-оксо-5-метил-1,4-(2’,3’-метилендиокси)-бензодиазепин)-N-[1-(2-[5-(3-метилбензил)-1,3,4-оксадиазолил]карбонил)-2-(R,S)-метилпропил]ацетамид,

3-(R,S-амино-2-оксо-5-метил-1,4-(1-тиофенодиазепин)-N-[1-(2-[5-(3-метилбензил)-1,3,4-оксадиазолил]карбонил)-2-(S)-метилпропил]ацетамид.

где Х и Y независимо друг от друга - О, S или N при условии, что по меньшей мере один из Х и Y представляет собой N;

R₁ - арилалкил, необязательно замещенный алкилом или галогеналкилом;

R₂ и R₃ независимо друг от друга или вместе - Н или алкил;

В является -С(O)- или -ОС(O)-;

R₆ - соединение формулы (I)

где m и n независимо друг от друга равны 0 или 1; D является прямой связью или валином; А обозначает прямую связь, -С(O)-, -ОС(O)-; R₁₄ - алкил или арилалкил, или R₆ - арилалкил.

где Х и Y независимо друг от друга - О, S или N при условии, что по меньшей мере один из Х и Y представляет собой N;

R₁ - алкил, необязательно замещенный диалкиламиногруппой;

алкилциклоалкил; (С₅-С₁₂)арилалкил, необязательно замещенный алкилом, галогеналкилом или алкокси; (С₅-С₁₂)арил, необязательно замещенный алкокси, необязательно содержащий в качестве гетероатома один атом N; 3,4-метилендиоксибензил;

R₂ и R₃ независимо друг от друга - Н или алкил;

R₂’ и R’₃ - Н;

R₁₁, R₁₂ и Е вместе образуют моноциклическое или бициклическое кольцо, соответствующее одной из следующих формул:

где V₁ и V₃ - С; V₂ и V₄ независимо обозначают С или N; R₁₃ - водород, галоген; R₁₄ - водород, амино, арилалкил; А обозначает прямую связь, -OC(O)NH;

где W₁ - S; W₂ и W₃ - С; V₄ - N; R₁₄ - амино; А обозначает прямую связь;

где W представляет собой S, SO или С; N = 0 или 1; G обозначает CO(O)NH- или прямую связь; R₁₃ - водород, арил, необязательно замещенный галогеном, или арилалкил; R₁₄ - водород, амино или арилалкил;

где R₁₃ - арилалкил, необязательно содержащий в качестве гетероатома один атом N или CH=R₁₅, где R₁₅ - пиридил, фенил или бензил, необязательно замещенный галогеном, диалкиламино или -С(O)ОСН₃; и R₁₄ - Н, СН₃С(О), алкил, арилалкил; циклоалкилалкил, содержащий два гетероатома, выбранных из N и О; 3,4-этилендиоксибензил;

где R₁₃ - арил или арилалкил и R₁₄ - Н, Cbz;

где U обозначает С(O) или C(R₁₆)(R₁₇), где R₁₆ и R₁₇ независимо друг от друга обозначают водород, алкил; арил, необязательно замещенный гидрокси или диалкиламино и необязательно содержащий в качестве гетероатома один атом N, арилалкил, необязательно замещенный диалкиламино и необязательно содержащий в качестве гетероатома один атом N; V обозначает N; W - NR₁₃, где R₁₃ - Н, алкил, арилалкил или циклоалкилалкил, содержащий два гетероатома, выбранных из N и О; Y обозначает NR₁₃ или C(R₁₆)(R₁₇), где R₁₃, R₁₆ и R₁₇ определены выше;

где W обозначает NR₁₃, где R₁₃ - циклоалкил, содержащий в качестве гетероатома один атом N,

где R₁₄ - А обозначает водород, амино, CbzNH, СН₃ОС(О)-; R₁₃ - водород или циклоалкил, содержащий в качестве гетероатома один атом N;

где A-R₁₃ обозначает фенил или -С(O)фенил; R₁₄ - водород;

где A-R₁₃ обозначает фенил или -С(O)фенил; R₁₄ - водород;

где в формуле (I) V₁ и V₃ обозначают С;

V₂ и V₄ независимо - С и N;

R₁₃ - водород, галоген;

R₁₄ - водород, амино, арилалкил;

А обозначает прямую связь, -OC(O)NH;

а в формуле (Ia) W₁ обозначают S;

W₂ и W₃ - С;

V₄ - N;

или R₁₄ обозначает амино и А - прямую связь.

2-[(6-оксо-2-(4-фторфенил)-1,6-дигидро-1-пиримидинил]-N-[1-(2[5-(3-метилбензил)-1,3,4-оксадиазолил]карбонил)-2-(S)-метилпропил]ацетамид,

2-[5-амино-6-оксо-2-фенил-1,6-дигидро-1-пиримидинил]-N-[1-(2-[5-(3-метилбензил)-1,3,4-оксадиазолил]карбонил)-2-(S)-метилпропил]ацетамид,

2-[5-амино-6-оксо-2-(4-фторфенил)-1,6-дигидро-1-пиримидинил]-N-[1-(2-[5-(3-пиридил)-1,3,4-оксадиазолил]карбонил)-2-(S)-метилпропил]ацетамид,

2-[5-амино-6-оксо-2-(4-фторфенил)-1,6-дигидро-1-пиримидинил]-N-[1-(2[5-(3-метилбензил)-1,3,4-оксадиазолил]карбонил-)-2-(R)-метилпропил]ацетамид,

2-[5-амино-6-оксо-2-(4-фторфенил)-1,6-дигидро-1-пиримидинил)-N-[1-(2[5-фенил-1,3,4-оксадиазолил]карбонил)-2-(S)-метилпропил]ацетамид,

2-[5-(бензилоксикарбонил)амино-6-оксо-2-(4-фторфенил)-1,6-дигидро-1-пиримидинил]-N-[1-(2-[5-фенил-1,3,4-оксадиазолил]карбонил)-2-(S)-метилпропил]-ацетамид,

2-[5-амино-6-оксо-2-(4-фторфенил)-1,6-дигидро-1-пиримидинил]-N-[1-(2-[5-(4-метоксифенил)-1,3,4-оксадиазолил]карбонил)-2-(S)-метилпропил]ацетамид,

2-[5-амино-6-оксо-2-(4-фторфенил)-1,6-дигидро-1-пиримидинил]-N-[1-(2-[5-бензил-1,3,4-оксадиазолил]карбонил)-2-(S)-метилпропил]ацетамид; или

2-[5-амино-6-оксо-2-(4-фторфенил)-1,6-дигидро-1-пиримидинил]-N-[1-(2-[5-(3-метилбензил)-1,3,4-оксадиазолил]карбонил)-2-(S)-метилпропил]ацетамид,

2-[5-амино-6-оксо-2-(4-фторфенил)-1,6-дигидро-1-пиримидинил]-N-[1-(2-[5-(α,α-диметилбензил)-1,3,4-оксадиазолил]карбонил)-2-(S)-метилпропил]ацетамид,

2-[5-амино-6-оксо-2-(4-фторфенил)-1,6-дигидро-1-пиримидинил]-N-[1-(2-[5-(α,α-диметил-3-метилбензил)-1,3,4-оксадиазолил]карбонил)-2-(5)-метилпропил]ацетамид,

2-[5-амино-6-оксо-2-(4-фторфенил)-1,6-дигидро-1-пиримидинил]-N-[1-(2-[5-(α,α-диметил-3,4-дигидроксибензил)-1,3,4-оксадиазолил]карбонил)-2-(S)-метилпропил]ацетамид,

2-[5-амино-6-оксо-2-фенил-1,6-дигидро-1-пиримидинил]-N-[1-(2-[5-(α,α-диметилбензил)-1,3,4-оксадиазолил]карбонил)-2-(S)-метилпропил]ацетамид,

2-[5-амино-6-оксо-2-(4-фторфенил)-1,6-дигидро-1-пиримидинил]-N-[1-(2-[5-(α,α-диметилбензил)-1,3,4-оксадиазолил]карбонил)-2-(R)-метилпропил]ацетамид,

2-[6-оксо-2-(4-фторфенил)-1,6-дигидро-1-пиримидинил]-N-[1-(2-[5-(α,α-диметилбензил)-1,3,4-оксадиазолил]карбонил)-2-(S)-метилпропил]ацетамид,

2-[6-оксо-2-фенил-1,6-дигидро-1-пиримидинил]-N-[1-(2-[5-(α,α-диметилбензил)-1,3,4-оксадиазолил]карбонил)-2-(S)-метилпропил]ацетамид,

2-[5-(бензилоксикарбонил)амино-6-оксо-2-(4-фторфенил)-1,6-дигидро-1-пиримидинил]-N-[1-(2-[5-(α,α-диметилбензил)-1,3,4-оксадиазолил]карбонил)-2-(S)-метилпропил]ацетамид,

2-[5-амино-6-оксо-2-(4-фторфенил)-1,6-дигидро-1-пиримидинил]-N-[1-(2-[5-(α,α-диметил-3,4-метилендиоксибензил)-1,3,4-оксадиазолил]карбонил)-2-(S)-метилпропил]ацетамид,

2-[5-амино-6-оксо-2-(4-фторфенил)-1,6-дигидро-1-пиримидинил]-N-[1-(2-[5-(трет-бутил)-1,3,4-оксадиазолил]карбонил)-2-(S)-метилпропил]ацетамид,

2-[5-(бензилоксикарбонил)амино-6-оксо-2-(4-фторфенил)-1,6-дигидро-1-пиримидинил]-N-[1-(2-[5-(трет-бутил)-1,3,4-оксадиазолил]карбонил)-2-(S)-метилпропил]ацетамид,

2-[5-амино-6-оксо-2-(4-фторфенил)-1,6-дигидро-1-пиримидинил]-N-[1-(2-[5-метил-1,3,4-оксадиазолил]карбонил)-2-(S)-метилпропил]ацетамид,

2-[5-амино-6-оксо-2-(4-фторфенил)-1,6-дигидро-1-пиримидинил]-N-[1-(2-[5-изопропил-1,3,4-оксадиазолил]карбонил)-2-(S)-метилпропил]ацетамид,

2-[5-амино-6-оксо-2-(4-фторфенил)-1,6-дигидро-1-пиримидинил]-N-[1-(2-[5-бутил-1,3,4-оксадиазолил]карбонил)-2-(S)-метилпропил]ацетамид,

2-[5-амино-6-оксо-2-фенил-1,6-дигидро-1-пиримидинил]-N-[1-(2-[5-трет-бутил-1,3,4-оксадиазолил]карбонил)-2-(S)-метилпропил]ацетамид,

2-[6-оксо-2-(4-фторфенил)-1,6-дигидро-1-пиримидинил]-N-[1-(2-[5-(трет-бутил)-1,3,4-оксадиазолил]карбонил)-2-(S)-метилпропил]ацетамид,

2-[6-оксо-2-(4-фторфенил)-1,6-дигидро-1-пиримидинил]-N-[1-(2-[5-трет-бутил-1,3,4-оксадиазолил]карбонил)-2-(R)-метилпропил]ацетамид,

2-[5-амино-6-оксо-2-фенил-1,6-дигидро-1-пиримидинил]-N-[1-(2-[5-трет-бутил-1,3,4-оксадиазолил]карбонил)-2-(R)-метилпропил]ацетамид,

2-[6-оксо-2-фенил-1,6-дигидро-1-пиримидинил]-N-[1-(2-[5-трет-бутил-1,3,4-оксадиазолил]карбонил)-2-(S)-метилпропил]ацетамид;

2-[6-оксо-2-фенил-1,6-дигидро-1-пиримидинил]-N-[1-(2-[5-трет-бутил-1,3,4-оксадиазолил]карбонил)-2-(R)-метилпропил]ацетамид,

2-[5-амино-6-оксо-2-(4-фторфенил)-1,6-дигидро-1-пиримидинил]-N-[1-(2-[5-трет-бутил-1,3,4-оксадиазолил]карбонил)-2-(R,S)-метилпропил]ацетамид,

2-[5-амино-6-оксо-2-фенил-1,6-дигидро-1-пиримидинил]-N-[1-(2-[5-трет-бутил-1,3,4-оксадиазолил]карбонил)-2-(R,S)-метилпропил]ацетамид,

2-[6-оксо-2-фенил-1,6-дигидро-1-пиримидинил]-N-[1-(2-[5-трет-бутил-1,3,4-оксадиазолил]карбонил)-2-(R,S)-метилпропил]ацетамид,

2-[5-амино-6-оксо-2-(4-фторфенил)-1,6-дигидро-1-пиримидинил]-N-[1-(2-[5-(трет-бутил)-1,3,4-оксадиазолил]карбонил)-2-(R)-метилпропил]ацетамид,

2-[5-(метилсульфонил)амино-6-оксо-2-(4-фторфенил)-1,6-дигидро-1-пиримидинил]-N-[1-(2-[5-(3-метилбензил)-1,3,4-оксадиазолил]карбонил)-2-(S)-метилпропил]ацетамид;

2-[5-амино-6-оксо-2-(4-фторфенил)-1,6-дигидро-1-пиримидинил]-N-[1-(2-[5-(1-метилциклопропил)-1,3,4-оксадиазолил]карбонил)-2-(S)-метилпропил]-ацетамид,

2-[5-амино-6-оксо-2-фенил-1,6-дигидро-1-пиримидинил]-N-[1-(2[5-(1-метилциклопропил)-1,3,4-оксадиазолил]карбонил)-2-(S)-метилпропил]ацетамид,

2-[6-оксо-2-(4-фторфенил)-1,6-дигидро-1-пиримидинил]-N-[1-(2-[5-(1-метилциклопропил)-1,3,4-оксадиазолил]карбонил)-2-(S)-метилпропил] ацетамид,

2-[6-оксо-2-фенил-1,6-дигидро-1-пиримидинил]-N-[1-(2-[5-(1-метилциклопропил)-1,3,4-оксадиазолил]карбонил)-2-(S)-метилпропил]ацетамид,

2-[5-амино-6-оксо-2-(4-фторфенил)-1,6-дигидро-1-пиридинил]-N-[1-(2-[5-(3-метилбензил)-1,3,4-оксадиазолил]карбонил)-2-(S)-метилпропил]ацетамид,

2-[6-оксо-2-фенил-1,6-дигидро-1-пиридинил]-N-[1-(2-[5-трет-бутил-1,3,4-оксадиазолил]карбонил)-2-(S)-метилпропил]ацетамид,

2-[6-оксо-2-фенил-1,6-дигидро-1-пиридинил]-N-[1-(2-[5-(α,α-диметилбензил)-1,3,4-оксадиазолил]карбонил)-2-(S)-метилпропил]ацетамид,

2-[5-амино-6-оксо-2-(4-фторфенил)-1,6-дигидро-1-пиридинил]-N-[1-(2-[5-(3,4-метилендиоксибензил)-1,3,4-оксадиазолил]карбонил)-2-(5)-метилпропил]ацетамид,

2-[5-амино-6-оксо-2-тиенил-1,6-дигидро-1-пиримидинил]-N-[1-(2-[5-(3-метилбензил)-1,3,4-оксадиазолил]карбонил)-2-(S)-метилпропил]ацетамид,

2-[5-амино-6-оксо-2-(3-пиридил)-1,6-дигидро-1-пиримидинил]-N-[1-(2-[5-(3-метилбензил)-1,3,4-оксадиазолил]карбонил)-2-(S)-метилпропил]ацетамид,

2-[5-амино-6-оксо-2-(3-пиридил)-1,6-дигидро-1-пиримидинил]-N-[1-(2-[5-трет-бутил-1,3,4-оксадиазолил]карбонил)-2-(S)-метилпропил]ацетамид; или

2-[5-амино-6-оксо-2-(3-пиридил)-1,6-дигидро-1-пиримидинил]-N-[1-(2-[5-(α,α-диметилбензил)-1,3,4-оксадиазолил]карбонил)-2-(S)-метилпропил]ацетамид.

где W - S, SO или С;

N = 0 или 1;

G обозначает CO(O)NH- или прямую связь;

R₁₃ - водород, арил, необязательно замещенный галогеном, или арилалкил;

R₁₄ - водород, амино или арилалкил.

где в формуле (VI) R₁₃ - арилалкил, необязательно содержащий в качестве гетероатома один атом N или CH=R₁₅, где R₁₅ - пиридил, фенил или бензил, необязательно замещенный галогеном, диалкиламино или -С(O)ОСН₃;

R₁₄ - Н, СН₃С(О), алкил, арилалкил, циклоалкилалкил, содержащий два гетероатома, выбранных из N и О; 3,4-этилендиоксибензил;

а в формуле (VIa) R₁₃ - арил или арилалкил;

R₁₄ - Н, Cbz.

4-[1-(3-этилендиоксибезил)-3-(R)-бензилпиперазин-2,5-дион]-N-[1-(2-[5-(3-метилбензил)-1,3,4-оксадиазолил]карбонил)-2-(S)-метилпропил]ацетамид,

2-(R,S)-[6-(метилен-4-пиридил)пиперазин-2,5-дион]-N-[1-(2-[5-(3-метилбензил)-1,3,4-оксадиазолил]карбонил)-2-(S)-метилпропил]ацетамид.

где в формуле (IX) U обозначает С(O) или C(R₁₆)(R₁₇), где R₁₆ и R₁₇ независимо друг от друга обозначают водород, алкил; арил, необязательно замещенный гидрокси или диалкиламино и необязательно содержащий в качестве гетероатома один атом N, арилалкил, необязательно замещенный диалкиламино и необязательно содержащий в качестве гетероатома один атом N;

V обозначает N;

W - NR₁₃, где R₁₃ - Н, алкил, арилалкил, или циклоалкилалкил, содержащий два гетероатома, выбранных из N и О;

Y - NR₁₃ или C(R₁₆)(R₁₇), где R₁₃, R₁₆ и R₁₇ определены выше;

а в формуле (IХа) W обозначает NR₁₃, где R₁₃ - циклоалкил, содержащий в качестве гетероатома один атом N.

4-(S)-(2-изобугил)-2,5-имидазолидиндион-N-[1-(2-[5-(α,α-диметилбензил)-1,3,4-оксадиазолил]карбонил)-2-(S)-метилпропил]ацетамид,

4-(S)-(2-изобугил)-2,5-имидазолидиндион-N-[1-(2-[5-(3-метилбензил)-1,3,4-оксадиазолил]карбонил)-2-(S)-метилпропил]ацетамид,

4-(R)-изопропил-2,5-нмидазолидиндион-N-[1-(2-[5-(α,α-диметилбензил)-1,3,4-оксадиазолил]карбонил)-2-(S)-метилпропил]ацетамид,

4-(R)-изопропил-2,5-имидазолидиндион-N-[1-(2-[5-(3-метилбензил)-1,3,4-оксадиазолил]карбонил)-2-(S)-метилпропил]ацетамид,

4-(S)-(2-изобутил)-2,5-имидазолидиндион-N-[1-(2-[5-трет-бутил-1,3,4-оксадиазолил]карбонил)-2-(S)-метилпропил]ацетамид,

4-(R)-изопропил-2,5-имидазолидиндион-N-[1-(2-[5-трет-бутил-1,3,4-оксадиазолил]карбонил)-2-(S)-метилпропил]ацетамид,

[4-(R,S)-(4-диметиламинофенил)]-2,5-имидазолидиндион-N-[1-(2-[5-(3-метилбензил)-1,3,4-оксадиазолил]карбонил)-2-(S)-метилпропил]ацетамид,

4-(R,S)-фенил-2,5-имидазолидиндион-N-[1-(3-[5-(3-трифторметилбензил)-1,2,4-оксадиазолил]карбонил)-2-(S)-метилпропил]ацетамид,

[4-(R,S)-(4-пиpидил)-4-(R,S)-N-cyкцинимидил]-2,5-имидaзoлидиндиoн-N-[l-(2-[5-(3-метилбензил)-1,3,4-оксадиазолил]карбонил)-2-(S)-метилпропил]ацетамид,

[4-(R,S)-(2-пиридил)-4-(R,S)-метил]-2,5-имидазолидиндион-N-[1-(2-[5-(3-метилбензил)-1,3,4-оксадиазолил]карбонил)-2-(S)-метилпропил]ацетамид,

4,4-дифенил-2,5-имидазолидиндион-N-[1-(2-[5-(3-метилбензил)-1,3,4-оксадиазолил]карбонил)-2-(S)-метилпропил]ацетамид,

4,4-дифенил-2,5-имидазолидиндион-N-[1-(2-[5-(3,4-метилендиоксибензил)-1,3,4-оксадиазолил]карбонил)-2-(S)-метилпропил]ацетамид,

4-(R)-(3-индолилметил)-2,5-имидазолидиндион-N-[1-(2-[5-трет-бутил-1,3,4-оксадиазолил]карбонил)-2-(5)-метилпропил]ацетамид,

4-(R)-(3-индолилметил)-2,5-имидазолидиндион-N-[1-(2-[5-(α,α-диметилбензил)-1,3,4-оксадиазолил]карбонил)-2-(S)-метилпропил]ацетамид,

1-(N-морфолиноэтил)-5-(R)-бензил-2,4-имидазолидиндион-N-[1-(2-[5-(3-метилбензил)-1,3,4-оксадиазолил]карбонил)-2-(R,S)-метилпропил]ацетамид,

1-(N-мopфoлинoэтил)-5-(R,S)-фeнил-2,4-имидaзoлидиндиoн-N-[l-(2-[5-(3-метилбензил)-1,3,4-оксадиазолил]карбонил)-2-(R,S)-метилпропил]ацетамид; или

1-(N-мopфoлинoэтил)-5-(S)-бeнзил-2,4-имидaзoлидиндиoн-N-[l-(2-[5-(3-метилбензил)-1,3,4-оксадиазолил]карбонил)-2-(R,S)-метилпропил]ацетамид,

5-(R,S)-фенил-1-метил-2,4-имидазолидиндион-N-[1-(2-[5-(3-метилбензил)-1,3,4-оксадиазолил]карбонил)-2-(S)-метилпропил]ацетамид.

Приоритет по пунктам и признакам: