ЛЕЧЕБНО-ПРОФИЛАКТИЧЕСКОЕ СРЕДСТВО ДЛЯ ЭМАЛИ ЗУБА Российский патент 2011 года по МПК A61K31/195 A61K31/4172 A61P1/02 

Изобретение относится к стоматологии, а именно к средствам профилактики кариеса зубов.

Предшествующий уровень техники

Проблема предупреждения развития кариеса не смотря на прилагаемые усилия, как стоматологов, так и фармацевтических компаний, специализирующихся в области производства гигиенических средств ежедневного ухода и медикаментов для стоматологии, остается весьма актуальной.

Основным средством предупреждения кариеса в настоящее время является повышение содержания фтора и его соединений в этих средствах, пищевых продуктах, питьевой воде. Например, в США в целях борьбы с кариесом применяется фторирование питьевой воды и при некотором снижении уровня заболеваемости, проблема остается достаточно серьезной.

Таким образом, проблема успешной профилактики кариеса даже в наиболее развитых странах остается одной из главных проблем здравоохранения. Данные Всемирной организации здравоохранения говорят о том, что экономические затраты на лечение зубного кариеса превышают затраты на предупреждение и лечение таких распространенных болезней, как коронарные болезни сердца, артериальную гипертензию или инсульт.

Более того, использование фтористых соединений, как показало время, не является панацеей и может привести к целому ряду заболеваний, таких как флюороз, даже в тех дозах, которые применяются сегодня. Потребление воды с повышенным содержанием фтора (свыше 1-1,2 мг/л), пищи с избыточным содержанием фтористых соединений приводит к задержке солей фтора в костях и тканях зубов с замещением растворимых соединений кальция нерастворимыми соединениями кальция и фтора, что приводит к изменениям структуры костной ткани (остесклерозом), приводящим к деформации костей, обызвествлением связочного аппарата.

Таким образом, проблема создания лекарственного средства, способного снизить содержание фтористых соединений без снижения антикариозного эффекта, остается весьма актуальной.

Одним из наиболее перспективных путей является применение аминокислот как источника биологически активного антимикробного средства, способствующего также регенерации поврежденных тканей, подверженных начальной деминерализации патогенной микрофлорой различной этиологии.

В последнее время применение аминокислот как альтернативы антибиотикам получило достаточное распространение для широкого спектра терапевтических заболеваний вообще и в кариесологии в частности.

Известен патент, в котором в качестве противокариозного препарата описывается фосфопептидное соединение с последовательностью аминокислот. Эта композиция включает фосфопептиды, выбранные из группы, состоящей из фосфопептидной последовательности A-B-C-D-E, где А, В, С, D и Е - независимо фосфосерин, фосфотерионин, фосфотирозин, фосфогистедин, глутамат и аспартат, фосфопептиды имеют последовательности A-B-C-D-E, где А, В и С - независимые фосфосерин, фосфотерионин, фосфотирозин и фосфогистедин и D и Е - независимые фосфосерин, фосфотерионин, глутамат и аспартат, при этом фосфопептиды имеют последовательности A-B-C-D-E, где А, В и С - фосфосерин и D, и Е являются глутаматами, и фосфопептиды имеют последовательности Glu-Met-Glu-Ala-Glu-Pse-Ile-Pse-Pse-Pse-Glu-Glu-Ile-Val-Pro-Asn-Pse-Val-Glu-Glu-Lys, фосфопептиды имеют последовательности Glu-Leu-Glu-Glu-Leu-Asn-Val-Pro-Gly-Glu-Ile-Val-Glu-Pse-Leu-Pse-Pse-Pse-Glu-Glu-Ser-Ile-Thr-Arg, фосфопептиды имеют последовательности Asn-Thr-Met-Glu-His-Val-Pse-Pse-Pse-Glu-Glu-Ser-Ile-Ile-Pse-Gln-Glu-Thr-Tyr-Lys, фосфопептиды имеют последовательности Asn-Ala-Asn-Glu-Glu-Glu-Tyr-Ser-Ile-Gly-Pse-Pse-Pse-Glu-Glu-Pse-Ala-Glu-Val-Ala-Thr-Glu-Glu-Val-Lys, фосфопептиды имеют последовательности Glu-Gln-Leu-Pse-Pth-Pse-Glu-Glu-Asn-Ser-Lys и их солей (1).

Однако применение пептидов как одного из биологически активных веществ относящихся к гормонам, требует особой осторожности и может привести к необратимым последствиям. Кроме того, технология получения фосфопептидов является достаточно сложной и дорогостоящей и реализуется при помощи генной инженерии или химическим путем.

Известна также заявка, в которой для профилактики и лечения кариеса, а также гиперестезии зубов применяется биосовместимая полимерная пленка, выполненная из гидрофобного и гидрофильного слоев, включающей источник фторионов, антимикробный компонент и вспомогательные вещества, отличающееся тем, что оно дополнительно содержит соединения кальция и фосфорсодержащие соединения, при этом источники кальция, фосфат- и фторионов включены в гидрофильный слой пленки, при этом в качестве источников ионов фтора она содержит органические фторсодержащие соединения - фториды четвертичных аммониевых соединений типа N₄F, четвертичные аммониевые соединения с перфторалкильными группами, поликатионные полимеры, содержащие фторионы, фторфосфаты, фтороктанаты аммониевых соединений, водорастворимые комплексы аминокислот с фторидами металлов (2).

Известен также патент, в котором:

1. Устойчивый растворимый комплекс фосфата кальция, получение которого включает:

(i) получение раствора фосфопептидов, причем фосфопептиды включают последовательность аминокислот Ser(P)-Ser(P)-Ser(P)-Glu-Glu (последовательность 5); (ii) смешивание в щелочной среде полученного раствора с ионами кальция и неорганическим фосфатом для получения смеси и (iii) отделение комплекса от щелочной смеси.

2. Комплекс согласно пункту 1, где уровень кислотности pH равен приблизительно 9.

3. Комплекс согласно пункту 1, где последовательность аминокислот отобрана из группы, состоящей из:

Gln₅₉-Met-Glu-Ala-Glu-Ser(P)-II-Ser(P)-Ser(P)-Ser(P)-Glu-Glu-Ile-Val-Pro-Asn-Ser(P)-Val-Glu-Gln-Lys₇₉ α(59-79) (последовательность 1);

Arg₁-Glu-Leu-Glu-Glu-Leu-Asn-Val-Pro-Gly-Glu-Ile-Val-Glu-Ser(P)-Leu-Ser(P)-Ser(P)-Ser(P)-Glu-Glu-Ser-Ile-Thr-Arg₂₅ β(1-25) (последовательность 2);

Asn₄₆-Ala-Asn-Glu-Glu-Glu-Tyr-Ser-Ile-Gly-Ser(P)-Ser(P)-Ser(P)-Glu-Glu-Ser(P)-Ala-Glu-Val-Ala-Thr-Glu-Glu-Val-Lys₇₀ α₂ (46-70) (последовательности 3) и

Lys₁-Asn-Thr-Met-Glu-His-Val-Ser(P)-Ser(P)-Ser(P)-Glu-Glu-Ser-Ile-Ile-Ser(P)-Gln-Glu-Thr-Tyr-Lys₂₁ α₂ (1-21) (последовательность 4).

4. Комплекс согласно пункту 3, где последовательность аминокислот включает:

- Gln₅₉-Met-Glu-Ala-Glu-Ser(P)-II-Ser(P)-Ser(P)-Ser(P)-Glu-Glu-Ile-Val-Pro-Asn-Ser(P)-Val-Glu-Gln-Lys₇₉ α (59-79) (последовательность 1).

5. Устойчивый, растворимый комплекс фосфата фтористого кальция, получаемый следующим образом:

(i) получение раствора фосфопептидов, причем фосфопептиды включают последовательность аминокислот Ser(P)-Ser(P)-Ser(P)-Glu-Glu (последовательность 5); (ii) смешивание в щелочной среде ионов кальция, неорганического фосфата и ионов фтора для получения смесь и (iii) отделение комплекса от полученной смеси.

6. Комплекс согласно пункту 5, где кислотность щелочной среды pH равна приблизительно 9.

7. Комплекс согласно пункту 5, где последовательность аминокислот отобрана из последовательности, состоящей из:

Gln₅₉-Met-Glu-Ala-Glu-Ser(P)-II-Ser(P)-Ser(P)-Ser(P)-Glu-Glu-Ile-Val-Pro-Asn-Ser(P)-Val-Glu-Gln-Lys₇₉ α_s1(59-79) (последовательность 1);

Arg₁-Glu-Leu-Glu-Glu-Leu-Asn-Val-Pro-Gly-Glu-Ile-Val-Glu-Ser(P)-Leu-Ser(P)-Ser(P)-Ser(P)-Glu-Glu-Ser-Ile-Thr-Arg₂₅ β(1-25) (последовательность 2);

Asn₄₆-Ala-Asn-Glu-Glu-Glu-Tyr-Ser-Ile-Gly-Ser(P)-Ser(P)-Ser(P)-Glu-Glu-Ser(P)-Ala-Glu-Val-Ala-Thr-Glu-Glu-Val-Lys₇₀ α_s2 (46-70) (последовательности 3) и

Lys₁-Asn-Thr-Met-Glu-His-Val-Ser(P)-Ser(P)-Ser(P)-Glu-Glu-Ser-Ile-Ile-Ser(P)-Gln-Glu-Thr-Tyr-Lys₂₁α_s2 (1-21) (последовательность 4).

8. Комплекс согласно пункту 7, где последовательность аминокислот содержит:

Gln₅₉-Met-Glu-Ala-Glu-Ser(P)-II-Ser(P)-Ser(P)-Ser(P)-Glu-Glu-Ile-Val-Pro-Asn-Ser(P)-Val-Glu-Gln-Lys₇₉ α(59-79) (последовательность 1);

9. Способ приготовления устойчивого, растворимого комплекса фосфата кальция, заключающийся в:

(i) получении раствора фосфопептидов, где фосфопептиды включают последовательность аминокислот Ser(Р)-Ser(P)-Ser(P)-Glu-Glu (последовательность 5); (ii) смешивание полученного раствора с ионами кальция и неорганическим фосфатом при pH около 7 для получения смеси; (iii) фильтрование полученной смеси для получения остатка и высушивание остатка для выделения комплекса.

10. Способ согласно пункту 9, где получение фосфопептидов включает смешивание раствора с фтористыми ионами в дополнение к ионам кальция и неорганическому фосфату.

11. Устойчивый, растворимый комплекс фосфата кальция, который получают в соответствии с процессом согласно пункту 9.

12. Устойчивый, растворимый комплекс фосфата кальция, который получают в соответствии с процессом согласно пункту 10.

13. Средство доставки комплекса согласно пунктам 1, 5, 11 или 12 к определенному месту для локализации ионов кальций и фосфата комплекса.

14. Средство доставки комплекса, которое может быть зубной пастой, зубным порошком, жидким средством для чистки зубов, жидкостью для полоскания рта, таблетками, жевательной резинкой, стоматологической пастой, кремом для массажа десен, таблетками для полоскания и пищевыми продуктами.

15. Средство доставки комплекса согласно пункту 14, где пищевые продукты - молочный продукт.

16. Метод лечения или предотвращения зубного кариеса или разрушения зуба, включающий применение комплекса согласно пунктам 1, 5, 11 или 12 к зубам или деснам в зависимости от необходимости.

17. Лекарственный препарат, включающий:

(i) комплекс согласно пункту 1, 6 и

(ii) лекарственный носитель или средство доставки комплекса.

18. Лекарственный препарат согласно пункту 17, где комплекс присутствует в количестве, достаточном для того, чтобы повторно минерализовать зубы или для ингибирования развития кариеса или разрушения зуба.

19. Лекарственный препарат согласно пункту 17, где комплекс присутствует в количестве, достаточном для того, чтобы способствовать усвоению кальция у субъекта, страдающего от состояния, связанного с потерей кальция, дефицитом кальция или мальабсорбцией кальция.

20. Лекарственный препарат согласно пункту 19, где состояние субъекта - остеопороз или остеомаляция.

21. Лекарственный препарат согласно пункту 17, также включает пищевые продукты.

22. Лекарственный препарат согласно пункту 21, где пищевые продукты - молочные продукты.

23. Лекарственный препарат согласно пункту 17 является средством для чистки зубов.

24. Лекарственный препарат согласно пункту 23, где средство для чистки зубов выбирается из зубной пасты, зубного порошка, жидкого средства для чистки зубов, жидкости для полоскания рта, таблетки, жевательной резинки, зубной пасты, крема для массажа десен и таблеток для полоскания.

25. Способ для повторной минерализации зубов или для ингибирования развития кариеса или разрушения зуба включает применение достаточного количества комплекса согласно пункту 1, 5, 11 или 12 при необходимости.

26. Способ для улучшения поглощение кальция у субъекта, страдающего от состояния, связанного с потерей кальция, дефицитом кальция или мальабсорбцией кальция, включает применение достаточного количества комплекса согласно пункту 1, 5, 11 или 12.

Данное изобретение взято за прототип (3).

Главным недостатков данного изобретения является сложность его состава и изготовления. Кальциевый фосфопептидный комплекс содержит большие пептидные последовательности многочисленных аминокислот в связанном виде, что не обеспечивает антибактериальную резистентность.

Такой сложный комплекс, включающий практически всю последовательность аминокислот, будет совершенно по-разному воздействовать на эмаль зубов разных пациентов в зависимости от их возраста, состояния здоровья и т.д.

Кроме того, все вышеприведенные лечебные составы содержат в той или иной форме соединения фтора или фосфора.

Последние исследования, проведенные авторами заявки, показали, что проницаемость зубной эмали зависит от возраста: зубная эмаль в детском возрасте представляет собой эмалевую субстанцию, которая содержит достаточно большое количество эмалевых канальцев, которые заполнены в основном незаменимыми аминокислотами: гистидином, лизином, аргинином. Именно эти кислоты являются основой катионного белка, действие которого связано со способностью расщеплять протеогликаны бактериальной стенки, то есть насыщение тканей эмали зуба этими аминокислотами предупреждает развитие кариозного процесса.

С возрастом количество эмалевых канальцев сокращается, резко уменьшается содержание указанных аминокислот, которые ингибировали рост патогенной микрофлоры. Именно это и является одной из причин возникновения кариеса (4).

Техническим результатом, на достижение которого направлено заявляемое изобретение, является создание гелевого состава лечебно-профилактического средства для эмали зуба, лечебно-профилактического раствора для полоскания, лечебно-профилактической пленки для эмали зуба с комплексом незаменимых аминокислот, которые не синтезируются организмом, при взаимодействии которых синтезируется катионный белок, обеспечивающий антимикробный барьер эмали зуба.

Раскрытие изобретения

Предлагаемое изобретение позволяет предотвратить появление кариеса на зубах и нормализовать обменные процессы в твердых тканях зубов.

Принято считать, что поверхность эмали имеет углубления бактериального происхождения. Но на самом деле округлые образования на поверхности эмали диаметром до 3 мкм являются началом туннелей, диаметр которых варьируется от 1 до 3 мкм, идущих через всю толщу эмали и S-образных изгибающихся по ходу пучков эмалевых призм. В молочных зубах количество эмалевых туннелей диаметром 1-2 мкм велико и для них характерно равномерное распределение по поверхности эмали. С возрастом число эмалевых туннелей уменьшается, утрачивается равномерность расположения по поверхности эмали зуба (5).

Эмалевые туннели заполнены в основном органическим веществом и играют важную роль в обменных процессах между ротовой жидкостью через эмаль и дентин и биологическими жидкостями пульпы зуба, способствуя процессам минерализации, регулируя проницаемость эмали для крупных молекулярных субстанций и микроорганизмов. На это указывает и наличие наибольшего количества эмалевых туннелей в период созревания эмали зубов, для которого характерны интенсивные обменные процессы.

Для изучения твердых тканей зуба были проведены исследования с помощью автоматического растрового электронного микроскопа при увеличении до 5000 раз (РЭМ) и с применением рентгеноспектрального микроанализа (РМА), с выявлением распределения макро- и микроэлементов в качественном и количественном выражении при помощи цветных планарных спектрограмм.

На чертежах изображено:

На фиг.1 - поверхность эмали зуба с увеличением в 1000 раз, А - эмалевый туннель,

На фиг.2 - поверхность эмали зуба с увеличением в 5000 раз, А - эмалевый туннель.

На фиг.3 - поверхность эмали молочного зуба с увеличением в 500 раз, А - эмалевый туннель.

На фиг.4 - шлиф эмали зуба с увеличением в 1000 раз, А - эмалевый туннель, Б - эмаль.

На фиг.5 - шлиф зуба, эмалево-дентинная граница с увеличением в 3000 раз, Б - эмаль, С - эмалевый мостик, В - дентин.

Исследования с помощью РЭМ области эмалево-дентинной границы под увеличением в 5000 раз выявили в некоторых ее участках структурные проникновения эмали в дентин на глубину до 5-8 мкм, шириной в 5-8 мкм с сохранением таких важных компонентов ее структуры, как эмалевые туннели. Эти образования проникновения эмали в дентин названы эмалевыми мостиками. В каждом эмалевом мостике располагается 5-7 эмалевых туннелей, плотность их расположения выше, чем в толще эмали, а диаметр меньше - 0,5-1,5 мкм.

Ряд отростков одонтобластов проникают именно в эмалевые туннели эмалевых мостиков, где и осуществляется обмен веществ между эмалью и дентином. Косвенным подтверждением наличия этих структур являются данные по изменению строения эмали при кариесе, а именно определяется нарушение хода эмалевых туннелей и потеря четкости эмалевых мостиков.

Исходя из этого, для эффективности профилактических мер, противостоящих кариесу, необходимо учитывать химический состав твердых тканей зубов, а также их структурно-метаболическую характеристику.

При исследовании срезов зубов, удаленных по ортодонтическим показаниям, с применением разработанной модифицированной гистохимической технологии идентификации белка с использованием бромфенольного синего при значении pH 8,2, в эмали и дентине зуба было обнаружено наличие катионного белка и набора его составляющих аминокислот, позволяющих реализовывать обменные процессы и осуществлять барьерную антимикробную функцию.

Содержание катионного белка в структурах эмали значительно; 0,3559+0,01, σ=0,119, в близлежащем дентине соответствующие значения составили величину: 0,1528+0,004, σ=0,045.

Было выяснено, что кариесрезистентность эмали зависит от содержания в ней не только неорганических веществ, но и катионного белка. А для синтеза катионного белка необходимы незаменимые аминокислоты, такие как гистидин, лизин и аргинин. Белковая сеть, окружая апатиты, предотвращает также контакт кислоты с апатитом и смягчает ее влияние.

Сущностью изобретения является лечебно-профилактическое средство для эмали зуба, содержащее аминокислоты, которое отличается тем, что содержит гистидин - 0,001-1,0%, лизин - 0,01-2,0%, аргинин - 0,1-5,0%, каждой из этих аминокислот от общей массы, в комплексе с набором компонентов из тех некоторых веществ, которые перечислены ниже:

- дистиллированная вода - 20-90%,

- натрий карбоксиметилцеллюлозу - 0,5-10%,

- глицерин - 0,5-40%,

- калий хлористый - 0,1-10%,

- кальций глицерофосфат - 0,5-10%,

- кальций глюконат - 0,1-5%,

- ортофосфат кальция - 0,1-3%,

- цеолит 0,1-3%,

- магния хлорид 0,1-5%,

- цетримид - 0,01-1,0%,

- аэросил - 1,0-10%,

- ментол - 0,001-3,0%,

- ТРЕН-20 - 0,001-2%,

- метиленовая синь - 0,01-1%,

- этанол - 0,01-5%,

- поливинилпирролидон - 10-50%,

- сорбит - 5-30%,

- фосфорную кислоту - 3-15%,

- кальций хлорид - 0,1-3%,

- цианокобаламин - 0,01-1%,

- эргокальциферол - 0,5-2%.

Для практического применения разработаны и применяются в лечебной практике следующие препараты производства ООО «Радуга-Р»: «Радогель АМК» - профилактический гель с аминоксилотами, «ППА-5 Рад» - пленка-повязка с аминокислотами, ополаскиватели, состоящие из вышеназванных компонентов.

Применение указанных лекарственных веществ осуществляется в виде аппликаций, полосканий, защитных гелей. При этом рекомендуется в возрасте до 16 лет проводить профилактику в течение 30 дней не менее 3 курсов в год, желательно на ночь. В возрасте после 16 лет достаточно проводить по 2 курса в течение 30 дней. Особенно показано применение указанных комплексов после процедур отбеливания зубов, ортодонтического лечения с применением брекетов для восстановления микробаланса в эмалевых туннелях.

«Радогель-АМК» показал свою высокую эффективность в нормализации обменных процессов твердых тканей зуба в условиях развития кариозного процесса, обладает реминерализующей способностью и восстанавливает недостаток аргинина, лизина и гистидина в эмалевых туннелях.

Акты внедрения в практику стоматологических учреждений РФ Воронежа, Белгорода, Липецка, Курска, Тамбова подтверждают высокую эффективность предлагаемого геля.

Источники информации

1. Патент США №5015628. Антикариогенные фосфопептиды, от 14 мая 1991 года, МКИ C07K 7/08; A61K 39/12, A61K 39/42, G01N 33/53.

2. Заявка РФ №2003101428. Средство местного действия для профилактики и лечения кариеса, от 27 июля 2004 года, МПК⁷ A61K 6/02, A61K 9/70, A61K 31/66.

3. Патент США №6780844. Кальциевый фосфопептидный комплекс, от 24 августа 2004 года, МПК⁷ A61K 38/03, A61K 07/16.

4. Леонтьев В.К., Кунин А.А., Попова Т.А., Ипполитов Ю.А. Особенности и кариозные микроструктуры эмали зубов, сб. Научных трудов ВГМА, Воронеж, 2002: 59-62.

5. Кунин А.А. Морфологические особенности заболеваний твердых тканей зубов, пародонта и слизистой оболочки рта: прошлое, настоящее и будущее, «Маэстро стоматологии», №1-2 (14), 2004: 40-48.

Изобретение относится к области стоматологии и представляет собой лечебно-профилактическое средство для эмали зуба, характеризующееся тем, что содержит гистидин - 0,001-1,0%, лизин - 0,01-2,0%, аргинин - 0,1-5,0%, каждой из этих аминокислот от общей массы и дистиллированную воду - 20-90% от общей массы. Изобретение обеспечивает предотвращение кариеса и нормализует обменные процессы в твердых тканях зубов. 20 з.п. ф-лы, 5 ил.

1. Лечебно-профилактическое средство для эмали зуба, характеризующееся тем, что содержит гистидин 0,001-1,0%, лизин 0,01-2,0%, аргинин 0,1-5,0%, каждой из этих аминокислот от общей массы и дистиллированную воду 20-90% от общей массы.

2. Лечебно-профилактическое средство для эмали зуба по п.1, характеризующееся тем, что дополнительно содержит натрий карбоксиметилцеллюлозу 0,5-10%.

3. Лечебно-профилактическое средство для эмали зуба по п.1, отличающееся тем, что дополнительно содержит глицерин 0,5-40%.

4. Лечебно-профилактическое средство для эмали зуба по п.1, отличающееся тем, что дополнительно содержит калий хлористый 0,1-10%.

5. Лечебно-профилактическое средство для эмали зуба по п.1, отличающееся тем, что дополнительно содержит кальций глицерофосфат 0,1-5%.

6. Лечебно-профилактическое средство для эмали зуба по п.1, отличающееся тем, что дополнительно содержит кальций глюконат 0,5-10%.

7. Лечебно-профилактическое средство для эмали зуба по п.1, отличающееся тем, что дополнительно содержит ортофосфат кальция 0,1-3%.

8. Лечебно-профилактическое средство для эмали зуба по п.1, отличающееся тем, что дополнительно содержит цеолит 0,1-3%.

9. Лечебно-профилактическое средство для эмали зуба по п.1, отличающееся тем, что дополнительно содержит магния хлорид 0,1-5%.

10. Лечебно-профилактическое средство для эмали зуба по п.1, отличающееся тем, что дополнительно содержит цетримид 0,01-1,0%.

11. Лечебно-профилактическое средство для эмали зуба по п.1, отличающееся тем, что дополнительно содержит аэросил 1,0-10%.

12. Лечебно-профилактическое средство для эмали зуба по п.1, отличающееся тем, что дополнительно содержит ментол 0,001-3,0%.

13. Лечебно-профилактическое средство для эмали зуба по п.1, отличающееся тем, что дополнительно содержит ТРЕН-20 0,001-2%.

14. Лечебно-профилактическое средство для эмали зуба по п.1, отличающееся тем, что дополнительно содержит метиленовую синь 0,01-1%.

15. Лечебно-профилактическое средство для эмали зуба по п.1, отличающееся тем, что дополнительно содержит этанол 0,01-5%.

16. Лечебно-профилактическое средство для эмали зуба по п.1, отличающееся тем, что дополнительно содержит поливинилпирролидон 10-50%.

17. Лечебно-профилактическое средство для эмали зуба по п.1, отличающееся тем, что содержит сорбит 5-30%.

18. Лечебно-профилактическое средство для эмали зуба по п.1, отличающееся тем, что дополнительно содержит фосфорную кислоту 3-15%.

19. Лечебно-профилактическое средство для эмали зуба по п.1, отличающееся тем, что дополнительно содержит кальций хлорид 0,1-3%.

20. Лечебно-профилактическое средство для эмали зуба по п.1, отличающееся тем, что дополнительно содержит цианокобаламин 0,01-1%.

21. Лечебно-профилактическое средство для эмали зуба по п.1, отличающееся тем, что дополнительно содержит эргокальциферол 0,5-2%.