СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ХИРУРГИЧЕСКОГО ЭНДОТОКСИКОЗА Российский патент 2011 года по МПК A61K36/185 A61P43/00 

Изобретение относится к области медицины, а именно к хирургии, и может быть использовано для лечения хирургического эндотоксикоза, осложненного кишечной недостаточностью.

При хирургическом эндотоксикозе и кишечной недостаточности развивается стрессовый иммунодефицит, который связан с комплексной транслокацией кишечной микрофлоры за счет нарушения барьерной функции кишечной стенки, кишечной аутоинтоксикацией, угнетением иммунной и стресс-лимитирующей систем, стимуляцией стресс-реализующей системы организма, что ухудшает прогноз лечения данной патологии. Энтеросорбция связывает токсичное кишечное содержимое, а при использовании пектинсодержащих препаратов происходит стимуляция перистальтики кишечника и удаление кишечного содержимого естественным путем. Таким образом, снижается токсическая нагрузка на органы и системы организма, в т.ч. на иммунитет.

Метод энтеросорбции, применяемый для детоксикации организма, при трех-четырех разовом приеме энтеросорбента в течение нескольких дней позволяет достичь эффекта, равного процедуре гемосорбции. Метод неинвазивен, не имеет осложнений, связанных с экстракорпоральной детоксикацией, и более физиологичен. В настоящее время применяется целый ряд энтеросорбентов для лечения патологии органов пищеварения, в т.ч. 1%-ный водный раствор пектина ("Клиническое применение препарата энтеросгель у больных с патологией органов пищеварения". Новые подходы к терапии. Методические рекомендации для врачей. Под ред. проф. И.В.Маева, Ю.Н.Шевченко, доц. А.Б.Петухова, М., 2000, С.5-8). Особого внимания заслуживают высокодисперсные гидрофильные порошковые сорбенты из-за их сравнительно большей сорбирующей поверхности и хорошей текучести в растворе для введения в кишечник через назоинтестинальный зонд.

Назоинтестинальная интубация имеет ряд недостатков: затруднение глотания, возможность регургитации желудочного содержимого в дыхательные пути, образования пролежней по ходу стояния зонда, травматичность выполнения.

Прототипом изобретения является способ лечения "хирургического" эндотоксикоза, в частности перитонита. Для этого используют порошковый продукт столовой свеклы, приготовленный из сублимированного сырья (производство НПФ «Биоритм», РФ, Москва). С первых суток после операции осуществляют энтеральное введение шприцем Жане гомогенизированной водной взвеси продукта из расчета 20 г сухого вещества на 300 мл питьевой воды 18-22°C в назоинтестинальный зонд, после интраоперационного отмывания тонкой кишки. Введение проводят 3 раза в сутки, курсом 3-5 дней. Способ, за счет свойств сублимата столовой свеклы, обеспечивает одновременную энтеросорбцию, стимуляцию моторики кишечника и нутритивную поддержку (Патент РФ №2245159, МПК A61K 35/78, A61P 41/00. Способ лечения хирургического эндотоксикоза. Б.С.Брискин, Д.А.Демидов, Т.П.Газина/ МГМСУ. Опубликован 27.01.2005, Бюл. №3).

Недостатками прототипа являются: наличие осадка нерастворимых частиц свекольного жмыха, нестабильность водной взвеси и раствора по концентрации пектина и pH восстанавливающей среды, что затрудняет диссоциацию протопектинов для пополнения утилизованных пектинов и ограничивает энтеростимулирующие, антисептические и нутритивные свойства вводимого препарата. Наличие нерастворимой фракции при зондовом введении в кишечник приводит к потере до 1/5 порошка, которая выводится со стулом в неизмененном виде и делает невозможным введение восстановленного продукта в зонды, диаметр которых менее 0,5 см из-за их периодической окклюзии.

Задачей изобретения является повышение эффективности лечения хирургического эндотоксикоза.

Технический результат заключается в оптимизации энтеросорбции, дополнительной дуоденогастросорбции, нутритивной поддержки, стимуляции моторики тонкой кишки купировании состояния иммунодефицита и иммуномодуляции клеточного и гуморального иммунитета в раннем послеоперационном периоде.

Это достигается за счет того, что энтерально капельно через капиллярный зонд вводят раствор смеси порошковых сублиматов сока, водного экстракта ботвы и водного экстракта жмыха молодой столовой свеклы в количестве 40 г сухого вещества на 1 л нейтрального анолита АНК курсом 5 дней.

Для приготовления порошкового продукта используют ботву и корнеплод молодой столовой свеклы с вегетацией 6-7 листьев согласно ОСТ 10 300-2002. Порошковые продукты вырабатывают раздельно из ботвы, жома и сока согласно ТУ 9199-013-00353158-97, сертификат на продукт №77.72.10.916.П.05042.

Оптимальное сохранение состава и свойств сырья, высокую гигроскопичность и сорбционную активность, физическую форму высокодисперсного порошка обеспечивают технологии с использованием сублимации (патент РФ №2136182 и №2154969).

Особенностью технологии является то, что сублимируют водные экстракты из ботвы и жома совместно с соком, что позволяет получить полностью растворимый гомогенный продукт при его восстановлении до нативного состояния.

Выбор соотношения компонентов проводился путем компьютерного моделирования согласно медико-биологическим требованиям, которое выделило три рецептуры компонентов, из которых оптимальна по соотношению активных веществ рецептура 1 (таблица №1).

Таблица №1 Составы, полученные при компьютерном моделировании водорастворимых порошковых препаратов столовой свеклы Наименование 1 2 3 Массовая доля влаги, % 4 4 4 Общий белок, г 9,78 9,39 10,17 Жиры, г 1,92 1,87 1,98 Углеводы, г 35,81 37,95 32,95 Пищевые волокна, г
Клетчатка 14,15 13,99 14,28 Лигнин 5,81 6,88 4,74 Гемицеллюлоза 6,90 7,90 6,15 Крахмал 1,63 1,71 1,55 Пектиновые вещества 3,63 4,21 3,04 Витамины, мг/%
Аскорбиновая кислота 25,28 24,58 25,97 В-каротин 20,27 19,08 21,46 В1 3,02 2,85 3,21 В2 0,84 0,79 0,9 РР 0,76 0,74 0,81 Минеральные вещества, мг/100 г
Натрий 400 376 423 Калий 2572 2426 2730 Кальций 161 152 171 Магний 431 405 456 Фосфор 391 368 414 Железо 34,5 32,5 36,5 Энергетическая ценность, ккал 200 206 190

Сорбционную активность определяют: большая сорбирующая поверхность за счет физической формы высокодисперстного порошка, гидрофильность за счет сублимации; наличие лигнина, пектинов и протопектинов.

Стабилизированные пектины, образуя гидрофильный гель, стимулируют моторику кишечника, в т.ч. при его парезе. Нутритивные возможности определяются пищевой ценностью по углеводам, аминокислотам, провитаминам и витаминам, микроэлементам препарата столовой свеклы.

Полученные образцы превосходят по своей ценности препарат, применяемый в способе-прототипе - таблица №2.

Таблица №2 Анализ образца сухого препарата свеклы прототипа Наименование показателя Образец свеклы Массовая доля углеводов, % 67,9 Массовыя доля клетчатки, % 6,3 Массовая доля лигнина, % 6,8 Массовая доля пектинов, % 0,7-1,0 Аминокислоты, мас% **   Лизин * 0,30 Гистидин * 0,25 Аргинин * 0,35 Аспарогиновая кислота 0,65 Треонин * 0,24 Серин 0,31 Глутаминовая кислота** 2,79 Пролин 0,34 Глицин 0,25 Алании 0,47 Цистин 0,07 Валин 0,33 Метионин * 0,09 Изолейцин 0,25 Лейцин 0,32 Тирозин 0,21 Фенилаланин * 0,19 Йод, % 0,36 Бетаин, % 0,469 * незаменимые  

Рецептура нового ПСП лучше по аминокислотному составу, за счет обогащения корнеплода ботвой.

Новый препарат обладает полной водорастворимостью за счет того, что для его приготовления используется водная экстракция свекольной ботвы и жома. В тоже время полностью водорастворимые препараты можно вводить в капиллярные зонды внешним диаметром 2,8-3,2 мм, которые устанавливаются в кишечник через эндоскоп и не имеют недостатков типичных зондов для назоинтестинальной интубации.

При восстановлении он не дает осадка, что позволяет вводить его капельно через капиллярный зонд внешним диаметром 2,8-3,2 мм.

Данные зонды устанавливают эндоскопически, что менее травматично по сравнению с обычной назоинтестинальной интубацией, не влечет связанных с ней осложнений. Данные зонды легче переносятся больными из-за их малого диаметра, а вводить через них восстановленный порошок прототипа невозможно из-за присутствия в нем нерастворимых частиц осадка, которые вызывают закупорку данных зондов.

Для восстановления сухого продукта в амикробной антисептической нейтральной среде использовали нейтральный анолит АНК концентрацией 0,01-0,02%, в соответствии с инструкцией и технологической картой аппарата (установка СТЭЛ-10Н-120-01, модификации 40-03, производства АООТ НПО «Экран», Москва, РФ). По ГОСТ 12.1.007 АНК относится к 4 классу малоопасных веществ, при введении в желудок и нанесении на кожу малотоксичен, при парентеральном введении не оказывает местнораздражающего действия на кожу и слизистые оболочки в концентрации 0,01 - 0,02%. В большей концентрации АНК обладает местнораздражающим действием, в меньшей - теряет антисептические свойства.

40 г порошка разводят на 1 литр нейтрального анолита АНК, для получения стандартного раствора 1-2% по пектину.

В среднем положительный баланс однократного введения раствора составлял в 1-е сутки 600±50 мл, в 2-е сутки 800±50 мл, в 3-и 900±50 мл, на 4-5-е сутки выделения раствора не отмечают, при УЗИ и рентгенологическом исследовании восстанавливалась кишечная перистальтика, зонды удаляли и начинали естественное питание. Таким образом, курс лечения составляет не менее 5 суток, т.е. до полного положительного баланса поглощения раствора тонкой кишкой, исчезновения признаков интоксикации и восстановления моторики кишечника.

Наличие ретроградного сброса раствора пектинсодержащего препарата через желудок является дополнительным положительным моментом лечения, т.к. при этом происходит пассивное промывание двенадцатиперстной кишки и желудка, т.е. дуоденогастросорбция с удалением токсичного содержимого по назогастральному зонду.

Разовое капельное введение суточной дозы раствора приводит к большим потерям его из-за сброса через назогастральный зонд по причине кишечной недостаточности. Поэтому суточную дозу вводили в 2 приема, т.е. каждые 12 часов.

Способ осуществляют следующим образом: интраоперационно удаляют кишечное содержимое путем ретроградного сцеживания через назогастральный зонд, затем проводят назоинтестинальный капиллярный зонд через соседний носовой ход в начало тощей кишки, фиксируют пластырем к носу и ушной раковине, проверяют его проходимость путем введения физиологического раствора, при необходимости контролируют место стояния зонда рентгенологически.

С первых суток послеоперационного периода начинают капельное введение в кишечник раствора в соотношении 40 г порошка на 1 литр нейтрального анолита АНК концентрацией 0,01-0,02% через систему для внутривенной инфузии, под контролем назогастрального зонда в течение 5 суток.

В клинике (в хирургическом отделении Больницы Центросоюза РФ) предложенный способ был применен в лечении 42 больных разлитым перитонитом различной этиологии в токсической и терминальной стадиях с сопутствующей энтеральной недостаточностью разной степени тяжести. Все больные были обследованы общеклинически, лабораторно, инструментально. После операции больные лечились в отделении реанимации. С первых суток в комплексе с общепринятой интенсивной терапией им применен предлагаемый способ лечения.

Результаты лечения оценивали по динамике тяжести состояния с использованием шкалы SAPS (Le Gall G.R., 1984), лейкоцитарного индекса интоксикации (ЛИИ), веществ средней молекулярной массы (ВСММ) в плазме крови, скорости разрешения пареза кишечника, летальности и динамике иммунитета.

Исходные данные и показатели иммунитета сравнивали с таковыми после применения ПСП. Исходный уровень плазменного кортизола при перитоните составил 488,5±50,6 мг/мл при норме 354±41,0 мг/мл. Гиперкортизолемия сопровождалась снижением активности ГКР II до 1,4±0,1, при норме 2,0±0,16 и угнетением активности защитных стресс-лимитирующих рецепторов до 0,8±0,04, при норме 1,4±0,11. В результате баланс стресс-реализующих и стресс-лимитирующих механизмов смещался в сторону повреждения (кортизол/ГКР III) до 611,2±50,0, при норме 252,8±15,0. В иммунном статусе отмечено снижение Т-лимфоцитов (СД 3+) до 52,0±5,0%, при норме 61,8±4,8%, за счет уменьшения количества Т-хелперов (СД 4+) до 32,0±3,0% при норме 45,0±4,3%. Иммунорегуляторный индекс (ИРИ=СД 4+/СД 8+) снижался в 2 раза по сравнению с нормой (1,7±0,1, при норме 3,4±0,3). Дисиммуноглобулинемия отмечалась в виде снижения уровня IgA до 1,1±0,2 г/л при норме 2,43±0,2 г/л, IgG до 10,1±1,2 г/л при норме 12,0±1,0 г/л. Отмечалось угнетение активности и интенсивности фагоцитоза, ФИ=51,0±5,0% при норме 79,0±6,0%, ФЧ=4,2±0,3 при норме 9,5±1,0.

После лечения с ПСП отмечено снижение уровня плазменного кортизола до 380,0±30,0 мг/мл против 488,5±50,6 мг/мл до лечения, нормализация активности ГКР II типа до 1,9±0,1 против 1,4±0,1 до лечения (p<0,05), а также повышение активности стресс-протективной рецепции (ГКР III) до 1,3±0,1 против 0,8±0,04 (p<0,01) до лечения. В результате баланс стресс-реализующих и стресс-лимитирующих механизмов изменился в сторону снижения активности повреждающих иммунитет стресс-реализующих и стимуляции стресс-лимитирующих факторов (кортизол/ГКР III) до 292,0±20,0 против 611,2±50,0 до лечения (p<0,01).

Иммунный статус после лечения с ПСП характеризовался увеличением числа Т-лимфоцитов (СД 3+) до 58,0±6,0% против 52,0±5,0% до лечения, а также повышением числа Т-хелперов (СД 4+) до 42,0±4,0% против 32,0±3,0% до лечения. Снизилось число Т-супрессоров (СД 8+) до 1,3±1,2% против 19,3±3,0% до лечения.

В результате лечения ИРИ повысился в 2 раза (до 3,3±0,4 p<0,01). Увеличилась фагоцитарная активность нейтрофилов - ФИ=76,0±8,0% против 51,0±5,0% до лечения и интенсивность фагоцитоза - ФЧ=8,8±0,9 против 4,2±0,3 до лечения (p<0,01).

В-звено иммунитета характеризовалось увеличением уровня IgA до 2,0±0,3 г/л против 1,1±0,2 г/л до лечения (p<0,05) и уровня IgG до 12,0±1,6 г/л против 10,1±1,2 г/л до лечения (p<0,05).

Клинический пример №1. Больной М., 54 года, история болезни №251, поступил в хирургическое отделение Больницы Центросоюза РФ 27.03.2008 года с направительным диагнозом: острый холецистит, перитонит, через сутки от начала заболевания. При поступлении: общее состояние тяжелое, пульс 120 в 1 минуту, А.Д. 105 и 70 мм рт. столба, одышка, акроцианоз, живот напряжен, в дыхании не участвует, симптом Щеткина положителен во всех отделах, на обзорной рентгенограмме грудной клетки патологии не найдено, на обзорном снимке брюшной полости - пневматоз кишечника, множественные тонкокишечные арки, свободного газа в брюшной полости не найдено. После предоперационной подготовки экстренно оперирован. Операция №114 - Лапаротомия, холецистэктомия, санирование и дренирование брюшной полости, назогастральная и эндоскопическая назоинтестинальная интубация. На операции: в брюшной полости до 800 мл фибринозно-гнойного выпота, налеты фибрина на париетальной и висцеральной брюшине во всех отделах брюшной полости, гангрена желчного пузыря, парез тонкой кишки. Брюшная полость отмыта раствором хлоргексидина, осушена, дренирована из четырех точек. Послеоперационный диагноз: острый гангренозный холецистит, разлитой фибринозно-гнойный перитонит, парез тонкой кишки. Через назогастральный зонд эвакуировано ретроградно 2,0 л застойного содержимого.

Для послеоперационного лечения больной переведен в отделение реанимации. При исходном обследовании: тяжесть состояния по SAPS 8,0, ЛИИ 8,5, ВСММ 600. С первых суток после операции энтерально капельно через капиллярный зонд вводили раствор смеси порошковых сублиматов сока, водного экстракта ботвы и водного экстракта жмыха молодой столовой свеклы в количестве 40 г сухого вещества на 1 л нейтрального анолита АНК концентрацией 0,01% курсом 5 дней.

Положительный суммарный баланс инфузии в тонкую кишку на 1-е сутки 1100 мл, на 2-е сутки 1500 мл, на 3-и сутки 1800 мл, на 4-5 сутки по 2000 мл.

По назогастральному зонду в 1-2-е сутки отделяемое свекольного цвета с примесью желчи и застоя, на 3-и сутки только инфузионный раствор. Со стороны операционной раны осложнений нет. Диурез 1,5-2,3 л/сутки. С 2 суток появился жидкий свекольно окрашенный стул. На 3 сутки отделяемого из брюшной полости нет, удалены дренажи из брюшной полости, начата активизация.

На 5 сутки парез кишечника разрешился, удалены назогастральный и назоинтестинальный капиллярный зонды. Общее состояния по SAPS 2,0, ЛИИ 4,5, ВСММ 300. Больной переведен в 3 хирургическое отделение, начато питание, стол 1 хирургический. На 7 сутки переведен на обычное питание - 15 стол. На 8 сутки операционная рана зажила первичным натяжением, сняты кожные швы. При динамическом УЗИ на 3-5-7 сутки осложнений со стороны брюшной полости нет. На 9 сутки в удовлетворительном состоянии пациент выписан под наблюдение хирурга поликлиники.

Клинический пример №2. Больной Ф., 38 лет, история болезни №96, поступил в хирургическое отделение Больницы Центросоюза РФ 28.01.09 г. с диагнозом острый аппендицит, распространенный перитонит через 30 часов от начала заболевания. При поступлении: общее состояние тяжелое, пульс 116 ударов в 1 мин., АД 100/70 мм рт.ст., живот вздут, напряжен, в дыхании не участвует, определяется симптом Щеткина по всему животу. Произведена №26 Лапаротомия, аппендэктомия, санирование и дренирование брюшной полости, назогастральная и эндоскопическая назоинтестинальная интубация. Удален гангренозно измененный червеобразный отросток, в брюшной полости до 1 л мутного с запахом гнойного экссудата во всех отделах, раздутые, паретичные петли кишечника с фибрином. Брюшная полость санирована отмыванием водным раствором хлоргексидина и физиологическим раствором и осушиванием. Выполнена назогастральная интубация, ретроградно эвакуировано до 2 литров застойного кишечного содержимого. Операция закончена лигатурной лапаростомией для повторной санации брюшной полости. Эндоскопически поставлен капиллярный назоинтестинальный зонд в начало тощей кишки. Тяжесть состояния по шкале SAPS - 7,8, ЛИИ - 9,6, ВСММ 500. В первые сутки послеоперационного периода энтерально капельно через капиллярный зонд вводили раствор смеси порошковых сублиматов сока, водного экстракта ботвы и водного экстракта жмыха молодой столовой свеклы в количестве 40 г сухого вещества на 1 л нейтрального анолита АНК концентрацией 0,02% курсом 5 дней.

Положительный суммарный баланс инфузии в тонкую кишку на 1-е сутки 900 мл, на 2-е сутки 1200 мл, на 3-и сутки 1800 мл, на 4-5 сутки 2000 мл. По назогастральному зонду в 1-2-е сутки инфузионный раствор с примесью желчи и застоя, на 3-и сутки только инфузионный раствор. Диурез 1,6-2,2 л/сутки. Со стороны операционной раны осложнений нет. На 2-е сутки появился жидкий свекольно окрашенный стул, появились кишечные шумы, начали отходить газы. Начата активизация больного.

Состояние брюшной полости, при программной санации, улучшилось, экссудата в ней нет, петли тонкой кишки перистальтируют, брюшная стенка зашита наглухо. При УЗИ на 3-4-5 сутки осложнений нет. На 4-е сутки отделяемого из брюшной полости нет, удалены дренажи из брюшной полости. На 5 сутки назогастральный и назоинтестинальный зонд были удалены, начато питание - стол 1 хирургический. Общее состояние средней тяжести - по шкале SAPS - 5,2, ЛИИ - 4,4, ВСММ 300. На 6 сутки был переведен в хирургическое отделение. Рана зажила первичным натяжением, на 9 сутки сняты кожные швы, начато питание - стол 15. Был выписан на 11 сутки в удовлетворительном состоянии под наблюдение хирурга поликлиники.

Изобретение относится к медицине, а именно к хирургии, и может быть использовано для лечения хирургического эндотоксикоза, осложненного кишечной недостаточностью. Для этого используют раствор смеси порошковых сублиматов сока, водного экстракта ботвы и водного экстракта жома молодой столовой свеклы. Смесь порошковых сублиматов растворяют в количестве 40 г сухого вещества на 1 л нейтрального анолита АНК концентрацией 0,01-0,02% для получения стандартного раствора 1-2% по пектину. Полученный раствор вводят энтерально капельно через капиллярный зонд курсом 5 дней. Введение раствора обеспечивает энтеросорбцию, нутритивную поддержку, стимуляцию моторики кишечника. Использование в растворе порошковых сублиматов не только жома и сока, но и ботвы свеклы обеспечивает улучшенный аминокислотный состав, а также улучшенную растворимость порошкового продукта, что позволяет вводить раствор через капиллярный зонд, не вызывая его закупорки. 2 табл.

Способ лечения хирургического эндотоксикоза путем проведения энтеросорбции, нутритивной поддержки и стимуляции моторики кишечника порошковым продуктом из столовой свеклы, приготовленным из сублимированного сырья, отличающийся тем, что энтерально капельно через капиллярный зонд вводят раствор смеси порошковых сублиматов сока, водного экстракта ботвы и водного экстракта жома молодой столовой свеклы в количестве 40 г сухого вещества на 1 л нейтрального анолита АНК концентрацией 0,01-0,02% для получения стандартного раствора 1-2% по пектину, курсом 5 дней.