УСТРОЙСТВО И СПОСОБ ДЛЯ КОЛИЧЕСТВЕННОЙ ОЦЕНКИ ПОЛИПЕПТИДА, СОДЕРЖАЩЕГОСЯ В ПРОБЕ ЖИДКОСТИ ОРГАНИЗМА, А ТАКЖЕ МАРКЕР ДЛЯ ВЫЯВЛЕНИЯ ПАТОЛОГИЧЕСКИХ СОСТОЯНИЙ Российский патент 2011 года по МПК G01N33/487 

Настоящее изобретение относится к устройству и способу для количественной оценки полипептидов, содержащихся в пробе жидкости организма, и сравнения с контрольными значениями, сохраненными в базе данных, а также к маркеру для выявления патологических состояний.

Из DE 10021737 С2 известны способ и устройство для количественного и/или качественного определения образца белка и/или полипептида в пробе жидкости организма. Белки и/или полипептиды пробы жидкости организма разделяют при помощи капиллярного электрофореза, затем подвергают прямой ионизации и передают online через интерфейс в подсоединенный масс-спектрометр для выполнения детекции.

Для контроля состояния организма человека или животного в течение длительного промежутка времени в базе данных автоматически сохраняют описывающие состояния контрольные значения и значения, относящиеся к пробам, а также связанные с ними отличия и соответствия, и автоматически производят поиск наилучших соответствий с новым целевым образцом белка или полипептида.

Было обнаружено, что при помощи собранных до настоящего времени образцов полипептидов могут быть получены весьма достоверные показатели, характеризующие состояния организма человека или животного. Это может дополнить или заменить обычно используемые способы исследования и диагностики, применяемые в настоящее время. В частности, к настоящему времени для диабета и диабетической нефропатии было получено большое количество контрольных значений и значений, относящихся к пробам, для определения образцов полипептидов.

Часто диабет представляет собой начальный этап диабетической нефропатии, которая может проявиться через годы или десятилетия. К тому же при диабете нефропатия проходит несколько стадий. Доступные в настоящее время способы диагностики диабетической нефропатии на ранней стадии являются неудовлетворительными вследствие их дороговизны и поскольку установление диагноза возможно на относительно поздней стадии.

Современная диагностика и последовательная терапия явной нефропатии не могут предупредить обязательный диализ или отодвинуть срок его начала, а также не могут снизить риск сердечно-сосудистых осложнений у диабетических пациентов.

Показана возможность установления диагноза при помощи образца полипептидов из пробы жидкости, например мочи, полученной на ранней стадии заболевания. Дальнейшие исследования позволили установить, что при использовании образца полипептидов также возможно диагностирование дальнейшего развития заболеваний, таких как вышеупомянутый диабет и диабетическая нефропатия.

В основе настоящего изобретения лежит задача разработки устройства и способа для количественной оценки полипептидов, содержащихся в пробе жидкости организма, и сравнения с контрольными значениями, сохраненными в базе данных, для соответствующего определения полипептидов при помощи компьютерной регистрации и обработки.

Эта задача решается при помощи устройства для количественной оценки полипептидов, содержащихся в пробе жидкости организма, и сравнения с контрольными значениями, сохраненными в базе данных, отличающегося тем, что контрольные значения хранятся в виде записей данных для полипептидов, релевантных состоянию, причем каждая из которых содержит по меньшей мере информацию о вероятности появления и/или концентрации полипептидов для патологического состояния в пробах здоровых и больных испытуемых, и при помощи способа количественной оценки полипептидов, содержащихся в пробе жидкости организма, и сравнения с контрольными значениями, сохраненными в базе данных, отличающегося тем, что для сравнения используются контрольные значения в виде записей данных для полипептидов, релевантных состоянию, причем информацию о вероятности появления и/или концентрации полипептидов в пробе жидкости организма можно сравнить с информацией для каждого по меньшей мере одного контрольного значения, относящегося к вероятности появления и/или концентрации полипептидов для патологического состояния в пробах здоровых и больных испытуемых.

Помимо этого, в основе настоящего изобретение также лежит задача получения маркера для выявления патологических состояний путем подходящего определения содержащихся в пробе полипептидов при помощи компьютерной регистрации и обработки.

Эта задача решается при помощи маркера для выявления патологических состояний, характеризующегося множеством полипептидов, релевантных состоянию, каждый из которых связан с информацией о вероятности появления и/или концентрации полипептида для патологического состояния в пробах здоровых или больных испытуемых.

Улучшенные и полезные варианты осуществления описаны в соответствующих зависимых пунктах формулы изобретения.

В настоящем изобретении оцениваются данные, относящиеся к полипептидам, концентрация которых в жидкости организма в патологическом состоянии явно меняется по сравнению с нормальным состоянием. Эти полипептиды могут быть определены при помощи предварительного исследования большого количества испытуемых.

Каждый полипептид связан с информацией, включающей в себя информацию о вероятности его появления или концентрации у здоровых и у больных испытуемых для патологического состояния.

При сравнении полипептидов из проб жидкости с контрольными значениями получают связи для каждого сравниваемого полипептида из пробы жидкости, благодаря тому, что появление и/или концентрация является репрезентативной для здорового или больного состояния. Путем сравнения множества полипептидов и концентраций можно сократить или исключить систематические ошибки в окончательном результате по каждому отдельному отличию от стандартной вероятности появления и концентрации.

Дополнительное улучшение позволяет определять полипептиды при помощи информации о соответствующих им массах и соответствующих им временах задержек в капиллярном электрофорезе.

При этом непосредственно используют данные капиллярного электрофореза и масс-спектрометрии. Эта информация отличается, но однозначна для всех полипептидов, так что эта информация является достаточной для определения. Время задержки в капиллярном электрофорезе может быть установлено, например, при помощи капиллярного электрофореза с использованием стеклянного капилляра длиной 90 см, внутренним диаметром (ID) 75 мкм и внешним диаметром (OD) 360 мкм при напряжении 30 кВ, причем в качестве растворителя для пробы используется водный раствор, содержащий 30% метанола и 0,5% муравьиной кислоты.

Для диагноза “диабет” и “поражение почек” в базе данных объединяли определенные записи данных для полипептидов, релевантных состоянию, которые выявляли и верифицировали на основании проб мочи для множества пациентов. При этом можно сравнивать отдельные полипептиды, либо комбинацию полипептидов или все полипептиды.

Поскольку представление большого количества полипептидов для здоровых и патологических состояний является избыточным, в простом случае может оказаться достаточным сравнение только некоторых из этих полипептидов. Тем не менее, ошибка, связанная со статистической погрешностью или индивидуальными отличиями, может быть исключена при сравнении комбинации полипептидов, релевантных состоянию. Оптимальный результат достигается при сравнении всех допустимых полипептидов.

Такие служащие в качестве маркеров полипептиды также могут представлять собой терапевтические мишени. Следовательно, возможно развитие способов терапии, в которых указанные полипептиды могут использоваться либо в качестве основной, либо в качестве целевой структуры. При этом наличие и/или концентрация каждого полипептида в организме изменяется путем добавления и/или при помощи антител таким образом, что его концентрация в исследуемой жидкости организма считается нормальной.

Далее изобретение описывается со ссылками на чертежи, на которых:

на фиг.1 (a-e) схематически показаны отдельные этапы сбора данных путем определения образцов полипептидов,

на фиг.2 (a-f) схематически показаны образцы полипептидов и их взаимосвязь.

В варианте осуществления настоящего изобретения анализируют наличие, а также концентрацию большого количества полипептидов в моче. В настоящее время это выполняют при помощи капиллярного электрофореза в сочетании с масс-спектрометром (СЕ-MS), но для этой цели можно использовать и другие способы.

Результаты исследований с помощью CE-MS, условно показанные в виде графика на фиг.1а, приведены в трехмерном виде через представление времени задержки по оси х, массы по оси у и амплитуды сигнала по оси z для образца обычных полипептидов с массой 500-1500. Фиг.1b представляет собой изображение “исходных данных”, из них получены отфильтрованные релевантные сигналы, показанные на фиг.1с как “распознанные сигналы”, при помощи обработки с применением программных средств для фильтрации и анализа, и затем вычислен образец полипептида, показанный на фиг.1d как “паттерн полипептида”. При этом полипептиды аннотировали/идентифицировали при помощи определения их масс и времен задержек в СЕ. Концентрацию вычисляли по амплитуде сигналов.

Полученные данные для указанного образца полипептида сохраняли в базе данных. При этом для каждого релевантного полипептида сохраняли необходимую информацию для однозначной идентификации. На фиг.1е показано отображение информации на экране дисплея для некоторых записей данных в алфавитно-цифровом виде.

Для выявления значимых полипептидов при помощи СЕ-MS исследовали мочу пациентов с диагностированной диабетической нефропатией и без нее или с диагностированным диабетом и без него.

При сопоставлении базы данных из 50 результатов исследований можно получить типичный образец полипептидов для испытуемого со здоровыми почками. С использованием такой же методики исследовали пробы мочи 200 пациентов с диабетом типа I и типа II. Используя этих пациентов, установили группы испытуемых с различными стадиями заболевания почек, с количеством белка в моче от совершенно незаметного до 3 г белка в сутки.

В результате анализа данных пациентов разбивали на четыре группы, как представлено в нижеследующей таблице.

Группа Количество испытуемых Тип Классификация по диабету Классификация по нефропатии К0 60 Здоровые испытуемые, диабет не диагностируется, отсутствует протеинурия “здоровый” “здоровый” Р0 120 Установлен диагноз диабет, протеинурия отсутствует “больной”   Р1 61 Установлен диагноз диабет, повышенное содержание белка в моче “больной” Р2 23 Установлен диагноз диабет, сильно увеличено содержание белка в моче (симптом нефропатии)

Из обобщенного образца(ов) полипептидов исследованной группы выделили группоспецифичный образец полипептидов. Полученный таким образом образец полипептидов обнаруживает типичные отличия по сравнению с нормальным образцом, т.е. изменения в отдельных полипептидах. На фиг.2 показано графическое представление группоспецифичного образца полипептидов согласно таблице.

Образец полипептидов для каждой из групп К0, Р0, Р1, Р2 показан на фиг.2а, 2b, 2с, 2d. Из образцов полипептидов указанных групп К0, Р0, Р1, Р2 составлена общая картина и использована в качестве профиля маркера для разработки образца полипептидов, представленного на фиг.2е.

Для поиска релевантного маркера были использованы только такие полипептиды, которые были обнаружены в релевантном количестве, в данном случае больше 40% по меньшей мере в одной группе. Затем эти полипептиды проанализировали на возможность их использования для распознавания классов “здоровый” и “больной”. При этом учитывали согласующееся разбиение по группам.

Частично изменения в образце полипептидов обусловлены заболеванием диабетом и, следовательно, соразмерно обнаруживаются у всех больных диабетом, а также частично обусловлены развивающейся/прогрессирующей нефропатией. Таким образом, эти полипептиды можно использовать в качестве маркеров для установления диагноза “диабет” или “диабетическая нефропатия”.

Затем исследуемые пробы пациентов оценивают на наличие указанных полипептидов, после чего для установления диагноза используют указанное наличие либо отсутствие, как показано на фиг.2f.

В приведенной ниже таблице сведены полипептиды-маркеры, являющиеся особо релевантными при выявлении диабетической нефропатии. Вышеуказанные полипептиды служат для выявления больного на ранней стадии и при этом они могут быть использованы по отдельности, в виде сокращенного набора, или в виде полного набора.

Список содержит 380 полипептидов, определенных через их массы и времена задержки в капиллярном электрофорезе. Номера 1-157 относятся к пептидам-маркерам, используемым при установлении диагноза “диабет”. Номера 158-380 охватывают пептиды-маркеры, которые используют при установлении диагноза “поражение почек”. Внутри обеих групп полипептиды сначала сортируют, интерпретируя их как “положительные”, если в случаях заболевания вероятность появления таких полипептидов увеличивается, или как “отрицательные”. Затем полипептиды сортируют по порядку увеличения их масс.

В приведенной ниже таблице столбцы имеют следующие значения:

- № Порядковый номер - ИД Внутренний идентификационный номер - время СЕ-время в минутах и стандартное отклонение - масса Масса полипептида в дальтонах и стандартное отклонение     - % здоровых Процент появления в классе “здоровый” - % больных Процент появления в классе “больной”     - тип Характеристика маркера в патологическом состоянии:
Положительная: маркер появляется в состоянии “больной” с большей вероятностью, чем в состоянии “здоровый”
Отрицательная: маркер появляется в состоянии “больной” с меньшей вероятностью, чем в состоянии “здоровый”

В предпочтительном варианте настоящего изобретения устройство согласно настоящему изобретению или способ согласно настоящему изобретению дополнительно отличаются тем, что полипептиды определяют путем определения соответствующих им масс и соответствующих им времен задержек в капиллярном электрофорезе, например, при помощи капиллярного электрофореза в сочетании с масс-спектрометром. В другом предпочтительном варианте осуществления база данных для диагноза “диабет” содержит по меньшей мере одну запись, подгруппу записей или все записи данных 1-157 для полипептидов из вышеуказанной таблицы. В другом предпочтительном варианте осуществления база данных для диагноза “поражение почек” содержит по меньшей мере одну запись, подгруппу записей или все записи данных 158-380 для полипептидов из вышеуказанной таблицы.

В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения маркер согласно настоящему изобретению дополнительно отличается тем, что полипептиды определяют путем определения соответствующих им масс и соответствующих им времен задержек в капиллярном электрофорезе, например, при помощи капиллярного электрофореза в сочетании с масс-спектрометром. В частности, маркер отличается тем, что для диагноза “диабет” содержит по меньшей мере один полипептид, одну из комбинаций полипептидов или все полипептиды 1-157 из вышеуказанной таблицы, или для диагноза “поражение почек” содержит по меньшей мере один полипептид, одну из комбинаций полипептидов или все полипептиды 158-380 из вышеуказанной таблицы.

В особо предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения для устройства, способа или маркера можно использовать особо предпочтительные комбинации полипептидов.

В качестве "положительных" полипептидов для диабета предпочтительными являются полипептиды №32(А), 1(В), 48(С), 2(D), 44(Е), 22(F), 9(G), 23(Н) и 20(I) и их комбинации, в частности, как показано ниже.

В качестве "отрицательных" полипептидов для диабета предпочтительными являются полипептиды № 123(А), 153(В), 155(С), 105(D), 150(Е), 121(F), 157(G), 92(Н) и 69(I) и их комбинации, в частности, как показано ниже.

В качестве "положительных" полипептидов для нефропатии предпочтительными являются полипептиды №225(А), 208(В), 164(С), 166(D), 171(Е), 204(F), 206(G), 182(Н) и 210(I) и их комбинации, в частности, как показано ниже.

В качестве "отрицательных" полипептидов для нефропатии предпочтительными являются полипептиды №262(А), 260(В), 306(С), 358(D), 279(Е), 318(F), 305(G), 261(Н) и 278(I) и их комбинации, в частности, как показано ниже.

В одном из предпочтительных вариантов осуществления настоящего изобретения используются любые два из вышеуказанных предпочтительных полипептидов А, В, С, D, Е, F, G, Н и I в качестве "отрицательных" для диабета, "положительных" для диабета, "отрицательных" для нефропатии или "положительных" для нефропатии. В частности, указанные комбинации полипептидов представляют собой:

- А и В, А и С, А и D, А и Е, А и F, A и G, A и Н, А и I,

- В и С, В и D, В и Е, В и F, В и G, В и Н, В и I,

- С и D, С и Е, С и F, С и G, С и Н, С и I,

- D и Е, D и F, D и G, D и Н, D и I,

- Е и F, E и G, E и Н, E и I,

- F и G, F и Н, F и I,

- G и Н, G и I,

- Н и I.

В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения используются три из вышеуказанных предпочтительных полипептидов A, B, C, D, E, F, G, H и I в качестве “отрицательных” для диабета, “положительных” для диабета, “отрицательных” для нефропатии или “положительных” для нефропатии. В частности, указанные комбинации полипептидов представляют собой:

- А и B в комбинации с одним из полипептидов C, D, E, F, G, H или I,

- А и С в комбинации с одним из полипептидов D, E, F, G, H или I,

- А и D в комбинации с одним из полипептидов E, F, G, H или I,

- А и E в комбинации с одним из полипептидов F, G, H или I,

- А и F в комбинации с одним из полипептидов G, H или I,

- А и G в комбинации с одним из полипептидов H или I,

- А и H в комбинации с полипептидом I,

- B и С в комбинации с одним из полипептидов D, E, F, G, H или I,

- B и D в комбинации с одним из полипептидов E, F, G, H или I,

- B и E в комбинации с одним из полипептидов F, G, H или I,

- B и F в комбинации с одним из полипептидов G, H или I,

- B и G в комбинации с одним из полипептидов H или I,

- B и H в комбинации с I,

- C и D в комбинации с одним из полипептидов E, F, G, H или I,

- C и E в комбинации с одним из полипептидов F, G, H или I,

- C и F в комбинации с одним из полипептидов G, H или I,

- C и G в комбинации с одним из полипептидов H или I,

- C и H в комбинации с I,

- D и E в комбинации с одним из полипептидов F, G, H или I,

- D и F в комбинации с одним из полипептидов G, H или I,

- D и G в комбинации с одним из полипептидов H или I,

- D и H в комбинации с I,

- E и F в комбинации с одним из полипептидов G, H или I,

- E и G в комбинации с одним из полипептидов H или I,

- E и H в комбинации с I,

- F и G в комбинации с H или I,

- F и H в комбинации с I, или

- G и H в комбинации с I.

В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения используются четыре из вышеназванных предпочтительных полипептидов A, B, C, D, E, F, G, H и I в качестве “отрицательных” для диабета, “положительных” для диабета, “отрицательных” для нефропатии или “положительных” для нефропатии. В частности, указанные комбинации полипептидов представляют собой:

- А, В и С в комбинации с одним из полипептидов D, E, F, G, H или I,

- А, В и D в комбинации с одним из полипептидов E, F, G, H или I,

- А, B и E в комбинации с одним из полипептидов F, G, H или I,

- А, B и F в комбинации с одним из полипептидов G, H или I,

- А, B и G в комбинации с одним из полипептидов H или I,

- А, B и H в комбинации с I,

- А, C и D в комбинации с одним из полипептидов E, F, G, H или I,

- А, C и Е в комбинации с одним из полипептидов F, G, H или I,

- А, C и F в комбинации с одним из полипептидов G, H или I,

- А, C и G в комбинации с одним из полипептидов H или I,

- А, C и H в комбинации с I,

- А, D и E в комбинации с одним из полипептидов F, G, H или I,

- А, D и F в комбинации с одним из полипептидов G, H или I,

- А, D и G в комбинации с одним из полипептидов H или I,

- А, D и H в комбинации с I,

- А, E и F в комбинации с одним из полипептидов G, H или I,

- А, E и G в комбинации с одним из полипептидов H или I,

- А, E и H в комбинации с I,

- А, F и G в комбинации с одним из полипептидов H или I,

- А, F и H в комбинации с I,

- А, G и H в комбинации с I,

- В, C и D в комбинации с одним из полипептидов E, F, G, H или I,

- В, C и E в комбинации с одним из полипептидов F, G, H или I,

- В, C и F в комбинации с одним из полипептидов G, H или I,

- В, C и G в комбинации с одним из полипептидов H или I,

- В, C и H в комбинации с I,

- В, D и E в комбинации с одним из полипептидов F, G, H или I,

- В, D и F в комбинации с одним из полипептидов G, H или I,

- В, D и G в комбинации с одним из полипептидов H или I,

- В, D и H в комбинации с I,

- В, E и F в комбинации с одним из полипептидов G, H или I,

- В, E и G в комбинации с одним из полипептидов H или I,

- В, E и H в комбинации с I,

- В, F и G в комбинации с одним из полипептидов H или I,

- В, F и H в комбинации с I,

- В, G и H в комбинации с I,

- C, D и E в комбинации с одним из полипептидов F, G, H или I,

- C, D и F в комбинации с одним из полипептидов G, H или I,

- C, D и G в комбинации с одним из полипептидов H или I,

- C, D и H в комбинации с I,

- C, E и F в комбинации с одним из полипептидов G, H или I,

- C, E и G в комбинации с одним из полипептидов H или I,

- C, E и H в комбинации с I,

- C, F и G в комбинации с одним из полипептидов H или I,

- C, F и H в комбинации с I,

- C, G и H в комбинации с I,

- D, E и F в комбинации с одним из полипептидов G, H или I,

- D, E и G в комбинации с одним из полипептидов H или I,

- D, E и H в комбинации с I,

- D, F и G в комбинации с одним из полипептидов H или I,

- D, F и H в комбинации с I,

- D, G и H в комбинации с I,

- E, F и G в комбинации с одним из полипептидов H или I,

- E, F и H в комбинации с I,

- E, G и H в комбинации с I, или

- F, G и H в комбинации с I.

В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения используются пять из вышеназванных предпочтительных полипептидов A, B, C, D, E, F, G, H и I в качестве “отрицательных” для диабета, “положительных” для диабета, “отрицательных” для нефропатии или “положительных” для нефропатии. В частности, указанные комбинации полипептидов представляют собой:

- А, В, С и D в комбинации с одним из полипептидов E, F, G, H или I,

- А, В, С и E в комбинации с одним из полипептидов F, G, H или I,

- А, В, С и F в комбинации с одним из полипептидов G, H или I,

- А, В, С и G в комбинации с одним из полипептидов H или I,

- А, В, С и H в комбинации с полипептидом I,

- А, В, D и Е в комбинации с одним из полипептидов F, G, H или I,

- А, В, D и F в комбинации с одним из полипептидов G, H или I,

- А, В, D и G в комбинации с одним из полипептидов H или I,

- А, В, D и Н в комбинации с полипептидом I,

- А, В, Е и F в комбинации с одним из полипептидов G, H или I,

- А, В, Е и G в комбинации с одним из полипептидов H или I,

- А, В, Е и H в комбинации с полипептидом I,

- А, В, F и G в комбинации с одним из полипептидов H или I,

- А, В, F и H в комбинации с полипептидом I,

- А, В, G и H в комбинации с полипептидом I,

- А, С, D и Е в комбинации с одним из полипептидов F, G, H или I,

- А, С, D и F в комбинации с одним из полипептидов G, H или I,

- А, С, D и G в комбинации с одним из полипептидов H или I,

- А, С, D и Н в комбинации с полипептидом I,

- А, С, Е и F в комбинации с одним из полипептидов G, H или I,

- А, С, Е и G в комбинации с одним из полипептидов H или I,

- А, С, Е и H в комбинации с полипептидом I,

- А, С, F и G в комбинации с одним из полипептидов H или I,

- А, С, F и H в комбинации с полипептидом I,

- А, С, G и H в комбинации с полипептидом I,

- А, D, Е и F в комбинации с одним из полипептидов G, H или I,

- А, D, Е и G в комбинации с одним из полипептидов H или I,

- А, D, Е и H в комбинации с полипептидом I,

- А, D, F и G в комбинации с одним из полипептидов H или I,

- А, D, F и H в комбинации с полипептидом I,

- А, D, G и H в комбинации с полипептидом I,

- А, E, F и G в комбинации с одним из полипептидов H или I,

- А, E, F и H в комбинации с полипептидом I,

- А, E, G и H в комбинации с полипептидом I,

- А, F, G и H в комбинации с полипептидом I,

- В, C, D и E в комбинации с одним из полипептидов F, G, H или I,

- В, C, D и F в комбинации с одним из полипептидов G, H или I,

- В, C, D и G в комбинации с одним из полипептидов H или I,

- В, C, D и H в комбинации с полипептидом I,

- В, C, E и F в комбинации с одним из полипептидов G, H или I,

- В, C, E и G в комбинации с одним из полипептидов H или I,

- В, C, E и H в комбинации с полипептидом I,

- В, C, F и G в комбинации с одним из полипептидов H или I,

- В, C, F и H в комбинации с полипептидом I,

- В, C, G и H в комбинации с полипептидом I,

- В, D, E и F в комбинации с одним из полипептидов G, H или I,

- В, D, E и G в комбинации с одним из полипептидов H или I,

- В, D, E и H в комбинации с полипептидом I,

- В, D, F и G в комбинации с одним из полипептидов H или I,

- В, D, F и H в комбинации с полипептидом I,

- В, D, G и H в комбинации с полипептидом I,

- В, E, F и G в комбинации с одним из полипептидов H или I,

- В, E, F и H в комбинации с полипептидом I,

- В, E, G и H в комбинации с полипептидом I,

- В, F, G и H в комбинации с полипептидом I,

- C, D, E и F в комбинации с одним из полипептидов G, H или I,

- C, D, E и G в комбинации с одним из полипептидов H или I,

- C, D, E и H в комбинации с полипептидом I,

- C, D, F и G в комбинации с одним из полипептидов H или I,

- C, D, F и H в комбинации с полипептидом I,

- C, D, G и H в комбинации с полипептидом I,

- C, E, F и G в комбинации с одним из полипептидов H или I,

- C, E, F и H в комбинации с полипептидом I,

- C, E, G и H в комбинации с полипептидом I,

- C, F, G и H в комбинации с полипептидом I,

- D, E, F и G в комбинации с одним из полипептидов H или I,

- D, E, F и H в комбинации с полипептидом I,

- D, E, G и H в комбинации с полипептидом I,

- D, F и G в комбинации с одним из полипептидов H или I, или

- E, F, G и H в комбинации с полипептидом I.

В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения используются шесть из вышеназванных предпочтительных полипептидов A, B, C, D, E, F, G, H и I в качестве “отрицательных” для диабета, “положительных” для диабета, “отрицательных” для нефропатии или “положительных” для нефропатии. В частности, указанные комбинации полипептидов представляют собой:

- А, В, С, D и E в комбинации с одним из полипептидов F, G, H или I,

- А, В, С, D и F в комбинации с одним из полипептидов G, H или I,

- А, В, С, D и G в комбинации с одним из полипептидов H или I,

- А, В, С, D и H в комбинации с полипептидом I,

- А, В, С, E и F в комбинации с одним из полипептидов G, H или I,

- А, В, С, E и G в комбинации с одним из полипептидов H или I,

- А, В, С, E и H в комбинации с полипептидом I,

- А, В, С, F и G в комбинации с одним из полипептидов H или I,

- А, В, С, F и H в комбинации с полипептидом I,

- А, В, С, G и H в комбинации с полипептидом I,

- А, В, D, E и F в комбинации с одним из полипептидов G, H или I,

- А, В, D, E и G в комбинации с одним из полипептидов H или I,

- А, В, D, E и Н в комбинации с полипептидом I,

- А, В, D, F и G в комбинации с одним из полипептидов H или I,

- А, В, D, F и Н в комбинации с полипептидом I,

- А, В, D, G и Н в комбинации с полипептидом I,

- А, В, Е, F и G в комбинации с одним из полипептидов H или I,

- А, В, Е, F и H в комбинации с полипептидом I,

- А, В, Е, G и H в комбинации с полипептидом I,

- А, В, F, G и H в комбинации с полипептидом I,

- А, С, D, E и F в комбинации с одним из полипептидов G, H или I,

- А, С, D, E и G в комбинации с одним из полипептидов H или I,

- А, С, D, E и Н в комбинации с полипептидом I,

- А, С, D, F и G в комбинации с одним из полипептидов H или I,

- А, С, D, F и Н в комбинации с полипептидом I,

- А, С, D, G и Н в комбинации с полипептидом I,

- А, С, Е, F и G в комбинации с одним из полипептидов H или I,

- А, С, Е, F и H в комбинации с полипептидом I,

- А, С, Е, G и H в комбинации с полипептидом I,

- А, С, F, G и H в комбинации с полипептидом I,

- А, D, Е, F и G в комбинации с одним из полипептидов H или I,

- А, D, Е, F и H в комбинации с полипептидом I,

- А, D, E, G и H в комбинации с полипептидом I,

- А, D, F, G и H в комбинации с полипептидом I,

- А, E, F, G и H в комбинации с полипептидом I,

- В, C, D, E и F в комбинации с одним из полипептидов G, H или I,

- В, C, D, E и G в комбинации с одним из полипептидов H или I,

- В, C, D, E и H в комбинации с полипептидом I,

- В, C, D, F и G в комбинации с одним из полипептидов H или I,

- В, C, D, F и H в комбинации с полипептидом I,

- В, C, D, G и H в комбинации с полипептидом I,

- В, C, E, F и G в комбинации с одним из полипептидов H или I,

- В, C, E, F и H в комбинации с полипептидом I,

- В, C, E, G и H в комбинации с полипептидом I,

- В, C, F, G и H в комбинации с полипептидом I,

- В, D, E, F и G в комбинации с одним из полипептидов H или I,

- В, D, E, F и H в комбинации с полипептидом I,

- В, D, E, G и H в комбинации с полипептидом I,

- В, D, F, G и H в комбинации с полипептидом I,

- В, E, F, G и H в комбинации с полипептидом I,

- C, D, E, F и G в комбинации с одним из полипептидов H или I,

- C, D, E, F и H в комбинации с полипептидом I,

- C, D, E, G и H в комбинации с полипептидом I,

- C, D, F, G и H в комбинации с полипептидом I,

- C, E, F, G и H в комбинации с полипептидом I, или

- D, E, F, G и H в комбинации с полипептидом I.

В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения используются семь из вышеназванных предпочтительных полипептидов A, B, C, D, E, F, G, H и I в качестве “отрицательных” для диабета, “положительных” для диабета, “отрицательных” для нефропатии или “положительных” для нефропатии. В частности, указанные комбинации полипептидов представляют собой:

- А, В, С, D, E и F в комбинации с одним из полипептидов G, H или I,

- А, В, С, D, E и G в комбинации с одним из полипептидов H или I,

- А, В, С, D, E и H в комбинации с полипептидом I,

- А, В, С, D, F и G в комбинации с одним из полипептидов H или I,

- А, В, С, D, F и H в комбинации с полипептидом I,

- А, В, С, D, G и H в комбинации с полипептидом I,

- А, В, С, E, F и G в комбинации с одним из полипептидов H или I,

- А, В, С, E, F и H в комбинации с полипептидом I,

- А, В, С, E, G и H в комбинации с полипептидом I,

- А, В, С, F, G и H в комбинации с полипептидом I,

- А, В, D, E, F и G в комбинации с одним из полипептидов H или I,

- А, В, D, E, F и Н в комбинации с полипептидом I,

- А, В, D, E, G и Н в комбинации с полипептидом I,

- А, В, D, F, G и Н в комбинации с полипептидом I,

- А, В, Е, F, G и H в комбинации с полипептидом I,

- А, С, D, E, F и G в комбинации с одним из полипептидов H или I,

- А, С, D, E, F и Н в комбинации с полипептидом I,

- А, С, D, E, G и Н в комбинации с полипептидом I,

- А, С, D, F, G и Н в комбинации с полипептидом I,

- А, С, Е, F, G и H в комбинации с полипептидом I,

- А, D, Е, F, G и H в комбинации с полипептидом I,

- В, C, D, E, F и G в комбинации с одним из полипептидов H или I,

- В, C, D, E, F и H в комбинации с полипептидом I,

- В, C, D, E, G и H в комбинации с полипептидом I,

- В, C, D, F, G и H в комбинации с полипептидом I,

- В, C, E, F, G и H в комбинации с полипептидом I,

- В, D, E, F, G и H в комбинации с полипептидом I, или

- C, D, E, F, G и H в комбинации с полипептидом I.

В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения используются восемь из вышеназванных предпочтительных полипептидов A, B, C, D, E, F, G, H и I в качестве “отрицательных” для диабета, “положительных” для диабета, “отрицательных” для нефропатии или “положительных” для нефропатии. В частности, указанные комбинации полипептидов представляют собой:

- А, В, С, D, E, F, G и H,

- А, В, С, D, E, F, G и I,

- А, В, С, D, E, F, H и I,

- А, В, С, D, E, G, H и I,

- А, В, С, D, F, G, H и I

- А, В, С, E, F, G, H и I,

- А, В, D, E, F, G, H и I,

- А, С, D, E, F, G, H и I или

- В, C, D, E, F, G, H и I.

В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения используются все девять вышеназванных предпочтительных полипептида A, B, C, D, E, F, G, H и I в качестве “отрицательных” для диабета, “положительных” для диабета, “отрицательных” для нефропатии или “положительных” для нефропатии. В частности, указанная комбинация полипептидов представляет собой:

- А, В, С, D, E, F, G, H и I.

Изобретение относится к области медицины и касается способа диагностики нефропатии. Сущность способа заключается в том, что проводят количественную оценку полипептидов, содержащихся в пробе жидкости организма, и сравнения с контрольными значениями, сохраненными в базе данных. Причем полипептиды определяют по соответствующим им показателям массы и времени задержки в капиллярном электрофорезе. Указанные контрольные значения сохранены в виде записей данных полипептидов, релевантных состоянию, которые содержат, по меньшей мере, одну соответствующую информацию о вероятности появления или концентрации полипептидов для патологического состояния в пробах здоровых и больных испытуемых. 3 табл., 11 ил.

Способ диагностики нефропатии, включающий в себя количественную оценку полипептидов, содержащихся в пробе жидкости организма, и сравнения с контрольными значениями, сохраненными в базе данных, причем контрольные значения используются в качестве записей данных, релевантных состоянию полипептидов, для сравнения, в котором сравнивают информацию о вероятности появления и/или концентрации полипептидов в пробе жидкости организма с показателем каждого из по меньшей мере одного контрольного значения о вероятности появления и/или концентрации полипептидов для патологического состояния в пробах здоровых и больных испытуемых, и для каждого полипептида, хранящегося для идентификации необходимой информации и для диагностики «нефропатии», используется комбинация полипептидов или все полипептиды с 158 по 380, перечисленные в следующей таблице, причем полипептиды определяют по соответствующим им показателям массы и времени задержки в капиллярном электрофорезе, например, при помощи капиллярного электрофореза в сочетании с масс-спектрометром:
№ ИД Время (мин) Масса (Дальтон) % здоровых % больных Тип 158 32 21,7±5,12 830,5±0,11 4% 40% полож. для нефропатии 159 69 32,4±1,83 866,4±0,11 0% 40% полож. для нефропатии 160 111 30,6±3,07 909,5±0,13 11% 40% полож. для нефропатии 161 152 32,8±3,14 937,5±0,11 14% 73% полож. для нефропатии 162 155 24,9±2,97 952,5±0,16 11% 40% полож. для нефропатии 163 238 32,1±2,44 1033,5±0,11 5% 40% полож. для нефропатии 164 280 24,4±2,87 1060,6±0,16 17% 68% полож. для нефропатии 165 353 27,5±2,86 1131,6±0,16 20% 68% полож. для нефропатии 166 402 33,4±3,48 1181,6±0,15 22% 73% полож. Для нефропатии 167 424 33,0±2,52 1203,6±0,14 9% 50% полож. для нефропатии 168 2586 26,5±3,68 1211,6±0,14 14% 40% полож. для нефропатии 169 2596 33,1±0,91 1219,6±0,15 18% 40% полож. для нефропатии 170 2601 32,8±3,30 1225,6±0,13 12% 40% полож. для нефропатии 171 510 30,7±3,18 1297,7+0,20 31% 82% полож. для нефропатии 172 526 34,1±2,05 1333,7±0,23 9% 40% полож. для нефропатии 173 2898 44,7±4,06 1337,5±0,20 19% 59% полож. для нефропатии 174 2955 27,9±4,19 1398,8±0,36 29% 77% полож. для нефропатии 175 2975 21,3±5,08 1423,7±0,49 6% 50% полож. для нефропатии 176 633 28,1±4,95 1439,8±0,19 19% 68% полож. для нефропатии 177 651 24,5±2,42 1466,0±0,27 9% 77% полож. для нефропатии 178 641 27,5±4,93 1482,0±0,42 33% 40% полож. для нефропатии 179 642 29,8±4,43 1482,9±0,28 18% 40% полож. для нефропатии 180 662 24,3±2,65 1483,7±0,28 26% 91% полож. для нефропатии 181 675 24,6±1,98 1500,0±0,20 38% 86% полож. для нефропатии 182 711 24,6±2,90 1553,1±0,28 14% 64% полож. для нефропатии 183 713 29,0±4,83 1556,7±0,45 26% 73% полож. для нефропатии 184 720 24,2±4,48 1567,0±0,22 26% 86% полож. для нефропатии 185 740 28,8±4,53 1596,9±0,31 21% 86% полож. для нефропатии 186 111 24,5±2,43 1652,8±0,25 14% 59% полож. для нефропатии 187 787 26,3±2,63 1669,8±0,37 20% 64% полож. для нефропатии 188 3200 33,1±3,22 1729,2±0,36 6% 45% полож. для нефропатии 189 3210 30,5±4,11 1744,4±0,46 16% 59% полож. для нефропатии 190 6963 25,1±3,42 1754,4±0,41 53% 95% полож. для нефропатии 191 3230 24,2±1,56 1776,0±0,27 9% 50% полож. для нефропатии 192 3036 18,5±3,55 1791,0+0,38 7% 40% полож. для нефропатии 193 843 32,2±5,38 1792,9±0,31 28% 40% полож. для нефропатии 194 3043 9,7±2,54 1799,8±0,29 0% 40% полож. для нефропатии 195 870 25,3±2,89 1810,9+0,38 43% 91% полож. для нефропатии 196 895 24,6±2,34 1851,1±0,21 43% 95% полож. для нефропатии 197 903 27,2±4,46 1867,3±0,42 38% 91% полож. для нефропатии 198 939 25,0±3,97 1966,0±0,53 16% 40% полож. для нефропатии 199 947 28,7±3,08 1982,8±0,57 11% 40% полож. для нефропатии 200 965 29,5±5,53 1986,3±0,36 15% 64% полож. для нефропатии 201 979 23,3±4,46 2045,9±0,32 32% 40% полож. для нефропатии 202 1013 33,7±3,16 2115,1±0,53 30% 40% полож. для нефропатии 203 3263 20,5±2,78 2177,1±0,37 9% 40% полож. для нефропатии 204 1083 18,1±4,24 2241,6±0,41 9% 59% полож. для нефропатии 205 1087 21,2±2,49 2250,7±0,38 23% 64% полож. для нефропатии 206 1091 27,5±2,53 2258,7±0,49 9% 59% полож. для нефропатии 207 1135 20,0±3,30 2356,4±0,41 13% 59% полож. для нефропатии 208 1149 28,1±3,95 2391,4±0,42 13% 64% полож. для нефропатии 209 1156 25,7±4,85 2406,1±0,57 20% 77% полож. для нефропатии 210 1163 22,8±4,28 2423,2±0,53 14% 64% полож. для нефропатии 211 1165 21,9±4,45 2427,3±0,40 31% 91% полож. для нефропатии 212 1182 19,2±4,24 2465,1±0,62 9% 77% полож. для нефропатии 213 5398 25,4±5,25 2493,0±0,38 9% 50% полож. для нефропатии 214 3627 19,5±4,66 2494,0±0,66 12% 77% полож. для нефропатии 215 5610 23,7±4,27 2494,9±0,49 7% 40% полож. для нефропатии 216 3640 24,4±5,51 2522,0±0,67 17% 82% полож. для нефропатии 217 1212 20,1±3,61 2540,5±0,54 14% 68% полож. для нефропатии 218 3673 22,3±4,72 2593,5±0,30 7% 55% полож. для нефропатии 219 1241 20,0±4,87 2613,9±0,83 14% 55% полож. для нефропатии 220 1272 35,1±1,62 2726,5±0,67 61% 20% полож. для нефропатии 221 1289 25,0±4,39 2775,1±0,56 12% 40% полож. для нефропатии 222 1303 21,8±3,78 2790,7±0,55 19% 86% полож. для нефропатии 223 1339 25,9±3,30 2892,2±0,50 9% 50% полож. для нефропатии 224 3819 16,8±2,72 2919,0±0,26 2% 50% полож. для нефропатии 225 1355 21,9±3,23 2937,0±0,49 13% 86% полож. для нефропатии 226 1362 20,0±4,81 2958,8±0,80 5% 59% полож. для нефропатии 227 1358 34,4±2,72 2962,0±0,54 12% 20% полож. для нефропатии 228 1393 28,9±3,56 3059,7±0,78 30% 40% полож. для нефропатии 229 1402 28,3±5,96 3088,0±0,79 7% 20% полож. для нефропатии 230 1494 26,1±2,72 3369,2+0,73 21% 40% полож. для нефропатии 231 1528 26,0±2,89 3483,4±0,95 30% 40% полож. для нефропатии 232 1719 24,5±3,92 4183,3±1,44 4% 40% полож. для нефропатии 233 1734 21,0±5,35 4241,0±0,62 29% 73% полож. для нефропатии 234 1761 23,4±4,09 4370,2±1,01 11% 40% полож. для нефропатии 235 1793 22,8±2,94 4527,6±0,67 1% 45% полож. для нефропатии 236 1825 21,7±3,00 4713,6±0,44 7% 64% полож. для нефропатии 237 2060 24,6±3,73 7556,6±1,55 2% 40% полож. для нефропатии 236 3994 16,7+5,54 8055,1±2,10 12% 40% полож. для нефропатии 239 2229 13,2±5,19 8765,8±0,96 37% 82% полож. для нефропатии 240 2252 15,3±4,97 9181,0±1,28 10% 64% полож. для нефропатии 241 2302 14,0±4,20 10046,1±0,96 21% 77% полож. для нефропатии 242 2180 18,7±5,50 10208,0±1,24 2% 40% полож. для нефропатии 243 2323 17,4±4,02 10518,2+1,10 23% 64% полож. для нефропатии 244 138 35,3±5,04 924,5±0,12 50% 0% отриц. для нефропатии 245 142 43,1±2,61 928,4±0,08 65% 14% отриц. для нефропатии 246 2541 45,7±2,25 955,5±0,14 60% 5% отриц. для нефропатии 247 2594 23,8±2,94 1010,6±0,09 67% 5% отриц. для нефропатии 248 248 31,2±1,53 1028,5±0,09 84% 32% отриц. для нефропатии 249 2622 45,9±2,27 1041,4±0,10 57% 0% отриц. для нефропатии 250 266 31,5±1,98 1046,5±0,09 87% 32% отриц. для нефропатии 251 2440 43,4±2,24 1047,5±0,12 68% 0% отриц. для нефропатии 252 2442 18,1±4,34 1050,7±0,12 60% 0% отриц. для нефропатии 253 304 32,9±3,03 1084,4±0,11 69% 18% отриц. для нефропатии 254 347 46,7+2,63 1125,5±0,12 63% 9% отриц. для нефропатии 255 2731 46,3±2,70 1157,5±0,10 83% 32% отриц. для нефропатии 256 2733 43,7±1,70 1160,5±0,07 72% 18% отриц. для нефропатии 257 400 44,5±3,67 1179,5±0,09 97% 36% отриц. для нефропатии 258 412 45,0±2,24 1191,6±0,09 60% 9% отриц. для нефропатии 259 416 46,2±2,59 1195,5±0,10 98% 32% отриц. для нефропатии 260 2575 44,2±1,83 1200,6±0,13 86% 0% отриц. для нефропатии 261 442 45,9±2,04 1223,5±0,10 80% 9% отриц. для нефропатии 262 441 44,5±2,15 1239,6±0,08 89% 0% отриц. для нефропатии 263 2814 47,8±3,08 1246,6±0,11 60% 5% отриц. для нефропатии 264 2821 46,8±2,20 1254,7±0,19 56% 5% отриц. для нефропатии 265 478 43,2±2,90 1261,5±0,16 91% 36% отриц. для нефропатии 266 479 48,6±2,90 1262,5±0,09 65% 0% отриц. для нефропатии 267 476 43,9±2,16 1277,6±0,11 67% 0% отриц. для нефропатии 268 502 36,7±3,04 1288,7±0,18 72% 23% отриц. для нефропатии 269 2856 47,2±3,17 1292,5±0,14 67% 18% отриц. для нефропатии 270 521 47,8±2,58 1308,5±0,09 66% 0% отриц. для нефропатии 271 4687 48,2±2,67 1321,6±0,11 53% 0% отриц. для нефропатии 272 533 34,8±1,81 1321,7+0,23 98% 41% отриц. для нефропатии 273 559 46,0±4,93 1351,7±0,15 63% 9% отриц. для нефропатии 274 2925 47,7±2,99 1367,6±0,14 97% 23% отриц. для нефропатии 275 582 37,8±2,93 1378,6±0,16 87% 36% отриц. для нефропатии 276 2946 47,5+2,59 1389,7±0,15 86% 18% отриц. для нефропатии 277 2961 46,5±2,28 1407,8±0,20 79% 9% отриц. для нефропатии 278 2768 44,6±4,84 1422,1±0,33 70% 0% отриц. для нефропатии 279 598 45,4±3,62 1423,8±0,19 75% 0% отриц. для нефропатии 280 2976 48,0±2,97 1424,7±0,16 95% 18% отриц. для нефропатии 281 638 47,6±3,40 1446,7±0,16 92% 23% отриц. для нефропатии 282 2998 46,5±2,95 1450,4±0,25 62% 9% отриц. для нефропатии 283 3008 48,0±2,95 1462,6±0,17 97% 9% отриц. для нефропатии 284 665 35,7±1,90 1487,7±0,15 70% 18% отриц. для нефропатии 285 3031 47,8±2,35 1490,6±0,12 72% 9% отриц. для нефропатии 286 3032 49,2±2,77 1491,7±0,12 81% 14% отриц. для нефропатии 287 3043 49,0±3,14 1507,8±0,17 99% 32% отриц. для нефропатии 288 3055 49,2+2,86 1523,7±0,11 97% 18% отриц. для нефропатии 289 3059 48,6±2,70 1529,7±0,19 83% 9% отриц. для нефропатии 290 3065 49,2±3,26 1539,7±0,19 98% 23% отриц. для нефропатии 291 3070 49,0±3,19 1545,7±0,13 99% 23% отриц. для нефропатии 292 3081 49,8±2,76 1561,6±0,19 90% 18% отриц. для нефропатии 293 3085 48,4±3,12 1567,7±0,20 65% 9% отриц. для нефропатии 294 3089 48,1±2,66 1573,7±0,27 63% 5% отриц. для нефропатии 295 3092 48,5±4,03 1577,8±0,35 94% 9% отриц. для нефропатии 296 2900 50,6±3,40 1587,1±0,34 65% 0% отриц. для нефропатии 297 735 48,6±2,68 1589,7±0,14 86% 18% отриц. для нефропатии 298 736 45,9±3,83 1591,7±0,30 79% 18% отриц. для нефропатии 299 3105 49,3±3,22 1594,8±0,14 88% 14% отриц. для нефропатии 300 3111 48,8±2,78 1605,7±0,13 73% 18% отриц. для нефропатии 301 750 48,5±2,81 1611,7±0,14 73% 5% отриц. для нефропатии 302 3134 46,3±5,12 1636,4±0,39 79% 23% отриц. для нефропатии 303 3145 49,5±3,37 1651,8±0,19 99% 23% отриц. для нефропатии 304 780 45,2±5,96 1657,7±0,23 60% 5% отриц. для нефропатии 305 790 49,5±3,33 1673,8±0,14 95% 23% отриц. для нефропатии 306 2969 49,6+3,05 1689,8±0,18 86% 0% отриц. для нефропатии 307 810 26,9±3,18 1706,8±0,30 78% 27% отриц. для нефропатии 308 3203 49,4±2,84 1734,4±0,40 65% 5% отриц. для нефропатии 309 4983 49,2±3,17 1739,7±0,22 59% 5% отриц. для нефропатии 310 3212 45,1±4,21 1748,0±0,28 55% 5% отриц. для нефропатии 311 5032 44,2±4,71 1813,6±0,38 58% 5% отриц. для нефропатии 312 874 39,1±3,48 1817,0±0,29 85% 18% отриц. для нефропатии 313 3272 51,7±3,48 1841,0±0,23 59% 9% отриц. для нефропатии 314 3277 50,4±4,56 1848,2+0,43 58% 0% отриц. для нефропатии 315 5059 51,5±2,94 1856,8±0,24 59% 5% отриц. для нефропатии 316 3285 52,7±4,24 1863,8±0,31 88% 14% отриц. для нефропатии 317 914 52,1±3,92 1885,8+0,20 70% 5% отриц. для нефропатии 318 3108 47,7±4,69 1902,1±0,33 75% 0% отриц. для нефропатии 319 3120 50,6±3,95 1924,0±0,48 68% 0% отриц. для нефропатии 320 981 26,6±1,76 2048,5±0,44 86% 20% отриц. для нефропатии 321 3415 25,8±1,39 2085,9±0,24 83% 32% отриц. для нефропатии 322 3416 39,9±1,45 2087,8±0,34 72% 23% отриц. для нефропатии 323 5214 52,8±4,09 2117,1±0,17 78% 9% отриц. для нефропатии 324 1020 28,3±3,90 2129,7±0,42 63% 0% отриц. для нефропатии 325 3456 40,4±1,53 2158,9±0,26 86% 32% отриц. для нефропатии 326 3465 39,7±1,71 2174,9±0,36 97% 45% отриц. для нефропатии 327 3491 32,6±1,79 2227,1±0,41 81% 23% отриц. для нефропатии 328 1086 29,3±3,50 2249,0±0,41 92% 41% отриц. для нефропатии 329 3506 40,6±1,25 2257,1±0,35 94% 45% отриц. для нефропатии 330 1097 46,2±5,11 2273,5±0,38 71% 18% отриц. для нефропатии 331 1094 40,8±2,66 2296,0±0,40 63% 20% отриц. для нефропатии 332 1121 40,9±3,32 2327,6±0,52 85% 36% отриц. для нефропатии 333 3551 41,8±2,45 2343,3±0,43 77% 27% отриц. для нефропатии 334 3574 40,8±1,31 2385,3±0,32 95% 45% отриц. для нефропатии 335 1185 40,9±2,68 2471,5±0,52 69% 14% отриц. для нефропатии 336 1193 41,5±2,64 2493,5±0,48 74% 18% отриц. для нефропатии 337 5432 52,9±3,98 2570,4±0,27 71% 5% отриц. для нефропатии 338 3697 34,1±0,72 2642,8±0,40 86% 36% отриц. для нефропатии 339 1268 36,1±2,56 2687,1±0,49 84% 23% отриц. для нефропатии 340 1276 42,8±2,33 2710,6±0,46 88% 18% отриц. для нефропатии 341 5506 50,6±4,73 2748,6±0,36 64% 0% отриц. для нефропатии 342 1371 37,8+1,92 2986,6±0,55 74% 23% отриц. для нефропатии 343 1379 23,3±2,07 3007,4±0,50 65% 9% отриц. для нефропатии 344 1385 25,9±2,35 3038,3±0,70 46% 0% отриц. для нефропатии 345 3868 46,0±2,91 3045,4±0,36 59% 5% отриц. для нефропатии 346 5624 53,3±4,05 3057,2±0,64 76% 9% отриц. для нефропатии 347 1411 38,9±2,57 3109,0±0,57 88% 14% отриц. для нефропатии 348 1435 41,9+3,55 3187,6±0,47 71% 14% отриц. для нефропатии 349 1437 26,6±1,15 3193,6±0,41 61% 0% отриц. для нефропатии 350 5681 48,3±3,69 3223,8±0,41 88% 18% отриц. для нефропатии 351 1458 31,7+3,65 3265,1±0,64 93% 41% отриц. для нефропатии 352 1465 29,5±1,76 3291,0±0,52 81% 23% отриц. для нефропатии 353 1466 49,2±3,70 3293,1±0,43 91% 14% отриц. для нефропатии 354 3968 49,9±3,57 3315,0±0,45 67% 5% отриц. для нефропатии 355 3969 43,3±2,04 3319,9±0,66 86% 23% отриц. для нефропатии 356 3976 49,1±3,35 3336,7±0,38 63% 9% отриц. для нефропатии 357 1486 33,5±2,05 3359,9±0,42 98% 41% отриц. для нефропатии 358 1491 38,5±1,92 3360,1±0,65 98% 20% отриц. для нефропатии 359 1505 38,5+2,03 3417,1±0,48 95% 45% отриц. для нефропатии 360 1510 38,5±1,09 3433,3±0,43 92% 41% отриц. для нефропатии 361 1525 51,6±3,50 3478,9±0,48 74% 5% отриц. для нефропатии 362 1558 31,7+2,29 3589,7±0,48 73% 18% отриц. для нефропатии 363 1570 33,2±3,71 3633,4±0,95 80% 18% отриц. для нефропатии 364 1571 36,0±3,18 3636,6±0,73 58% 0% отриц. для нефропатии 365 1597 37,9±2,69 3719,5±0,61 67% 9% отриц. для нефропатии 366 1603 42,0±3,21 3739,7±0,99 73% 14% отриц. для нефропатии 367 1659 25,8±1,20 3947,3±0,67 92% 32% отриц. для нефропатии 368 4169 39,4+1,13 4006,6±0,49 62% 5% отриц. для нефропатии 369 1685 26,0±3,97 4044,9±0,56 78% 14% отриц. для нефропатии 370 1693 30,5±2,17 4070,4±0,48 57% 5% отриц. для нефропатии 371 1701 29,5±0,93 4098,6±0,52 86% 32% отриц. для нефропатии 372 1702 34,3±2,08 4102,5±0,50 7% 14% отриц. для нефропатии 373 1747 34,7±0,63 4290,7±0,52 76% 18% отриц. для нефропатии 374 1771 23,5±1,61 4405,8±0,54 51% 0% отриц. для нефропатии 375 1841 30,4±1,31 4801,5±1,06 65% 0% отриц. для нефропатии 376 1856 32,4±1,31 4863,8+0,64 67% 5% отриц. для нефропатии 377 1909 29,5±2,25 5214,0±1,29 51% 0% отриц. для нефропатии 378 1994 33,0±0,99 6172,0±1,57 65% 0% отриц. для нефропатии 379 2039 33,2±0,75 6187,8±0,75 95% 45% отриц. для нефропатии 380 2292 23,8±1,86 9869,7±1,06 69% 14% отриц. для нефропатии