СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2-МЕТИЛ-4-ГАЛОГЕН-ФЕНОКСИАЦЕТАТОВ ТРИС-(2-ГИДРОКСИЭТИЛ)АММОНИЯ (2-МЕТИЛ-4-ГАЛОГЕН-ФЕНОКСИАЦЕТОКСИПРОТАТРАНОВ) Российский патент 2011 года по МПК C07C215/40 C07C59/70 

Изобретение относится к способу получения 2-метил-4-галоген-феноксиацетатов трис-(2-гидроксиэтил)аммония (2-метил-4-галоген-феноксиацетоксипротатранов) общей формулы

используемых под названием хлоркрезацин или ранее неизвестный бромкрезацин соответственно.

Эти соединения зарекомендовали себя как высокоэффективные биологически активные вещества с уникальным физиологическим действием на живые организмы. Их предшественник 2-метил-феноксиацетат трис-(2-гидроксиэтил)аммония (2-метил-феноксиацетоксипротатран) - лекарственный препарат трекрезан, который также применяется в сельском хозяйстве как эффективный биостимулятор и адаптоген под названием крезацин. Он выпускается фармацевтической промышленностью и используется для повышения иммунологической активности организма, профилактики и лечения инфаркта и других сердечно-сосудистых заболеваний, предупреждения простудных болезней, при астенических состояниях, для повышения физической, умственной работоспособности и профилактики переутомлений, предупреждения патологических изменений в организме, сопровождающих различные стрессорные воздействия (гипоксия, перегрев, переохлаждение), в качестве антидота при отравлении солями тяжелых металлов и органическими растворителями, уменьшения явлений абстиненции [Буров Ю.В., Воронков М.Г., Дьяков В.М. и др. Пат. РФ 2063749, 1977 // Бюл. изобр., 1996. №20. Регистр лекарственных средств России. М.: Информхим, 1995. С.487].

Хлоркрезацин и его аналог 2-бром-феноксиацетат трис-(2-гидроксиэтил)аммония - бромфенацин обладают выраженной противоопухолевой активностью [Софьина З.П., Воронков М.Г., Дьяков М.Г. и др. // Хим.-фарм. журн., 1978. Т.12, №4. С.74-77]. Так, хлоркрезацин достоверно подавляет пролиферацию опухолевых клеток мастоцитомы Р815, меланомы В16, лимфомы L210 и гепатомы Г27, тормозит метастазирование клеток гепатомы Г27 в легкие и меланомы В16. Он может функционировать не только как иммунодепрессант, но и как иммуностимулятор. [Колесникова О.П., Мирскова А.Н., Адамович С.Н., Мирсков Р.Г., Кудаева О.Т., Воронков М.Г // ДАН. 2009, Т.425, №4, с.556-560].

Хлоркрезацин в 2-3 раза ускоряет рост эмбриональных клеток [Кассин В.Ю., Николаев М.П., Миронова Л.Л., Ролик И.С., Конюшко О.И., Мирскова А.Н., Воронков М.Г. // Российская Отолорингология, 2004, Т.12, №5, С.85-87].

Бромфенацин проявил себя и как высокоэффективный фитогормон [Воронков М.Г., Семенова Н.В., Цейтлина В.Р., Яковлева З.М., ДАН. 1994. Т.335, №3. С.390-392]. Он стимулирует в темноте прорастание семян злаков, а на свету угнетает этот процесс, т.е. проявляет фотодинамический эффект [Сваринский Р.А., Платонова Р.Н., Семенова Н.В., Любимцев И.В., Воронков М.Г. // ДАН, 1980, Т.250, №2, С.508-512].

Запатентован многостадийный способ получения 2-метилфеноксиацетата трис-(2-гидроксиэтил)аммония-(трекрезан или крезацин) [Пат. РФ 2074171], основанный на взаимодействии 2-метилфенолята натрия с натриевой солью монохлоруксусной кислоты, синтезируемых отдельно. 2-Метилфенолят натрия получают реакцией 2-метилфенола с гидроксидом натрия, а натриевую соль монохлоруксусной кислоты взаимодействием этой кислоты с карбонатом натрия. 2-Метилфеноксиуксусную кислоту выделяют действием на получающуюся натриевую соль HCl. Заключительной стадией процесса является взаимодействие кислоты с триэтаноламином в среде ацетона или изопропилового спирта.

Аналогичным способом синтезирован и хлоркрезацин, при этом к перечисленным стадиям процесса добавляется еще стадия хлорирования 2-метилфенола газообразным хлором. Недостатком этого процесса является его большая трудоемкость, обусловленная его многостадийностью.

Известен способ получения крезацина на основе взаимодействия моно-хлоруксусной кислоты с 2-метилфенолом в водном растворе едкого натрия при рН 9-10, с выделением 2-метил-феноксиуксусной кислоты из ее соли соляной кислотой и последующим ее взаимодействием с триэтаноламином в среде растворителя, смешивающегося с водой (спирт, ацетон, диоксан) или без растворителя [Воронков М.Г., Дьяков В.М., Семенова Н.В. и др. // Авт. свид №515742 Ю.И. 1976, №20]. Недостатком этого способа является его низкая технологичность, обусловленная сложностью очистки исходной товарной монохлоруксусной кислоты. Данные о перспективности получения этим методом соответствующих трис-(гидроксиэтил)аммониевых солей галогензамещенных 2-метил-феноксиуксусной кислоты отсутствуют.

Наиболее близкими к заявляемому способу являются методы синтеза крезацина взаимодействием 2-метилфеноксиуксусной кислоты с триэтаноламином [Софьина З.П., Воронков М.Г., Дьяков М.Г. и др. // Хим.-фарм. журн., 1978. Т.12, №4. С.74-77] и синтеза хлоркрезацина взаимодействием 2-метил-4-хлор-феноксиуксусной кислоты с триэтаноламином [Колесникова О.П., Мирскова А.Н., Адамович С.Н., Мирсков Р.Г., Кудаева О.Т., Воронков М.Г // ДАН. 2009, Т.425, №4, С.556-560] в среде этанола, при этом для получения 2-метил-4-хлор-феноксиуксусной кислоты использовался известный [Пат. РФ 2069655] метод хлорирования 2-метил-феноксиуксусной кислоты газообразным хлором. Однако в ряде фармацевтических производств использование газообразного хлора небезопасно, а потому нежелательно. Известен также метод хлорирования 2-метил-феноксиуксусной кислоты хлористым сульфурилом - в присутствии мелкодисперсной элементной серы в растворе ледяной уксусной кислоты [Pat. USA 4,345,097]. Недостатком этого метода является то, что от мелкодисперсной серы трудно избавиться, в результате чистота получающейся 2-метил-4-хлор-феноксиуксусной кислоты (продукта хлорирования - полупродукта в заявляемом процессе) составляет 93,5%. Кроме того, использование ледяной уксусной кислоты в качестве растворителя для промышленного производства менее предпочтительно, чем инертного эфира. В промышленности обычно отдают предпочтение использованию инертных растворителей, например эфира, вместо таких агрессивных, как уксусная кислота.

Бромкрезацин до настоящего времени не был известен.

Целью настоящего изобретения является разработка нового метода синтеза практически ценных и биологически активных соединений широкого спектра действия: трис-(2-гидроксиэтил)аммонийных солей 2-метил-4-хлор(бром)-феноксиуксусных кислот - хлоркрезацина и ранее неизвестного бромкрезацина соответственно. Поставленная цель достигается тем, что синтез исходных 4-хлор(бром)-замещенных 2-метил-феноксиуксусной кислоты, далее вовлекаемых в реакцию с триэтаноламином, осуществляется:

а) в случае 2-метил-4-хлор-феноксиуксусной кислоты путем хлорирования 2-метил-феноксиуксусной кислоты хлористым сульфурилом, катализатором процесса служит порошкообразный алюминий, и процесс протекает в растворе серного эфира;

б) в случае 2-метил-4-бром-феноксиуксусной кислоты - бромированием 2-метил-феноксиуксусной кислоты бромом в среде ледяной СН₃СООН, катализатором процесса также является порошкообразный алюминий или ацетат ртути.

Отличительной чертой предлагаемого изобретения от прототипа является замена газообразного хлора на более удобный для применения в препаративных целях жидкий хлористый сульфурил и использование в исследованных процессах катализаторов - порошкообразного алюминия и ацетата ртути, позволяющих максимально оптимизировать процессы галогенирования 2-метил-феноксиуксусной кислоты. При этом следует отметить, что катализаторы как алюминий, так и ацетат ртути полностью отделяются от реакционной смеси фильтрованием, и они не загрязняют промежуточные продукты - 2-метил-4-галоген-феноксиуксусные кислоты, что в конечном итоге позволяет получить целевые продукты: хлор- и бромкрезацины с высокой степенью чистоты (см. примеры).

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1.

К раствору 1.66 г 2-метил-феноксиуксусной кислоты в 10 мл диэтилового (серного) эфира, содержащему 0.01 г порошкообразного Al, при перемешивании прибавляют 1.35 г хлористого сульфурила. Реакционную смесь нагревают до кипения в течение 4 ч и горячей фильтруют. Фильтрат охлаждают до 0-5°С. Выпавший белый кристаллический осадок отсасывают, промывают эфиром и сушат в вакууме. Выход 2-метил-4-хлор-феноксиуксусной кислоты с т.пл. 111-112°С 2.9 г (98%).

Найдено, %: С 53.23; Н 4.31; С117.72.

C₉H₉O₃Cl Вычислено, %: С 53.86; Н 4.49; Cl 17.71.

Пример 2.

К раствору 1.66 г 2-метил-феноксиуксусной кислоты в 7 мл ледяной СН₃СООН с добавлением 0.01 г порошкообразного А1 при перемешивании прибавляют 0.8 г брома. Реакционную смесь нагревают 5 ч при 45-50°С. Реакционную смесь фильтруют, от фильтрата отгоняют растворитель при 100 мм рт.ст. Оставшийся кристаллический осадок промывают небольшими порциями холодной воды и сушат в вакуум-эксикаторе. Выход 2 метил- 4-бром-феноксиуксусной кислоты с т.пл. 124-125°С 2.1 г (86%).

Найдено, %: С 43.44; Н 4.04; Br 32.37.

C₉H₉O₃Br Вычислено, %: С 44.08; Н 3.67; Br 32.65.

Пример 3.

К раствору 1.66 г 2-метил-феноксиуксусной кислоты в 7 мл ледяной СН₃СООН с добавлением 0.01 г Hg(OCOCH₃) при перемешивании прибавляют 0.8 г брома. Реакционную смесь нагревают 4 часа при 45-50°С. Обработку реакционной смеси проводят аналогично примеру 2.

Выход 2-метил-4-бром-феноксиуксусной кислоты 2.2 г (91% от теоретического).

Пример 4.

К раствору 4.0 г 2-метил-4-хлор-феноксиуксусной кислоты в 10 мл ацетона при перемешивании прибавляли 3.0 г триэтаноламина. Реакционную смесь выдерживают 0.5 ч, выпавший осадок отфильтровывают, промывают эфиром и сушат в вакууме. Получено 6.8 г (98%) хлоркрезацина с т.пл. 87-88°С [лит. данные 91-92°С Софьина З.П., Воронков М.Г., Дьяков М.Г. и др. // Хим.-фарм. журн., 1978. Т.12, №4. С.74-77].

Найдено, %: С 51.43; Н 6.87; N 4.20; Cl 10.10.

C₁₅H₂₄O₆NCl Вычислено, %: С 51.50; Н 6.90; N 4.01; Cl 10.16.

Пример 5.

К раствору 0.73 г 2 метил-4-бром-феноксиуксусной кислоты в 10 мл этанола при перемешивании прибавляют 0.45 г триэтаноламина. Реакционную смесь выдерживают 0.5 ч. По окончании реакции реакционную смесь охлаждают до 0-5°С, добавляют 10 мл эфира. Образовавшийся кристаллический осадок отфильтровывают, промывают эфиром и сушат в вакууме. Получено 1.0 г (94.3%) бромкрезацина с т.пл. 86-87°С.

Найдено, %: С 45.62; Н 6.01; N 3.51; Br 20.59.

C₁₅H₂₄O₆NBr Вычислено, %: С 45.69; Н 6.09; N 3.55; Br 20.30.

Изобретение относится к способу получения биологически активных соединений широкого спектра действия - 2-метил-4-галоген-феноксиацетатов трис-(2-гидроксиэтил)-аммония общей формулы, представленной ниже, именуемых соответственно хлоркрезацин и бромкрезацин, взаимодействием 4-галогензамещенных 2-метил-феноксиуксусной кислоты, где галоген хлор или бром, с триэтаноламином, 4-галогензамещенные 2-метил-феноксиуксусной кислоты получают ее хлорированием хлористым сульфурилом, где в качестве катализатора используется порошкообразный алюминий в растворе эфира, а бромирование осуществляют элементным бромом в среде ледяной уксусной кислоты. Получаемые соединения зарекомендовали себя как высокоэффективные биологически активные вещества с уникальным физиологическим действием, например, как биостимулятор или адаптоген. Отличительной чертой способа является замена газообразного хлора на более удобный для применения в препаративных целях хлористый сульфурил. Способ позволяет получить целевые продукты с высокой степенью чистоты.

1 з.п. ф-лы.

1. Способ получения 2-метил-4-галоген-феноксиацетатов трис-(2-гидроксиэтил)-аммония общей формулы

именуемых соответственно хлоркрезацин и бромкрезацин, взаимодействием 4-галогензамещенных 2-метил-феноксиуксусной кислоты, где галоген хлор или бром, с триэтаноламином, отличающийся тем, что 4-галогензамещенные 2-метил-феноксиуксусной кислоты получают ее хлорированием хлористым сульфурилом, где в качестве катализатора используется порошкообразный алюминий в растворе эфира, а бромирование осуществляют элементным бромом в среде ледяной уксусной кислоты.

2. Способ по п.2 отличающийся тем, что процесс бромирования 2-метил-феноксиуксусной кислоты катализируется порошкообразным алюминием или ацетатом ртути.