Способ получения 2-галоген-никэрголинов Советский патент 1988 года по МПК C07D457/02 

см

Изобретение относится к улучшенному способу получения отчасти извест- ных 2-галоген-никэрголинов общей фор- мулы

сн м

П /rO-S- 0

.N-СНз

де X - хлор, бром, а именно 1Uoi.-Me- токси-2-галоген-1,6-диметил-эрголин- 8А-метанол-5-бромникотинатах,

Соединения получают тем, что но- вые 1-метил-2-галогеш1Юмилизерголы

(1ио -метокси-г2-галоген-1,6-диметил- эрголин-8/Ь-метаиолы) общей формулы

СН20Н

СНзО

-O k N-CHc, О

где X - хлор, бром кислот, превращают в сложные эфиры 5-бром- никотиновой кислоты.

Цель изобретения - создание упрощенного процесса получения 2-галоген-никэрголинов с расширенным ассортиментом целевых продуктов.

Пример 1. 2-Хлор-люмилизер- гол.

2,0 г {0,007 моль)2-хлор-лизер- гола растворяют в 200 мп приготовлен ной в соотношении 40:75 смеси метанола с серной кислотой. Реакционную смесь облучают при 25-30 С с помощью ртутной лампы (TUNGSRAM, 250W). За реакцией следят с помощью тонкослойной хроматографии (силикагель 60 хлороформ и метанол 80:20). По окончании реакции раствор осветляют с помощью 0,2 г активного угля, отфильтровывают, выпивают в зоб мл ледяной воды и устанавливают рН 8 с помощь аммиака. Смесь трижды экстрагируют по 70 мл хлороформом. Объединенные . органические фазы сушат над сульфатом натрия, ф11льтруют и выпаривают в вакууме. Остаток после выпаривания перекристаллизуют из ацетона. Получают 2,0 г (90%). названного соединения-с т.пл. 227 С.

0

5

JQ

н-Я№(иМСОа - - CDCl), М.Д.: 2,50 (дублет ЗН, N-CH); 2,85 (дублет, ЗН-О-СНз); (мультиплет, 2Н,, 5 -CH,); 7,13-7,24 (мультиплет, ЗН, ароматич. водород). .

ИК-спектр (КВг): 29iО(-ОСИ), 780 (аром, галоген), .

П р и м е р 2. 1-Метил-2-хлор-лю- 0 милизергол.

Смесь из 1,54 г тонкоизмельченного гидроксида калия с 12,7 мл ди- метилсульфоксида перемешивают 10 мин

при комнатной температуре. При 155 20 С к смеси добавляют 2,0 г 2-хлор- люмйлизергола. Затем реакционную смесь 35 мин перемепшвают при комнатной температуре, смешивают с 0,6 г метилиодида, перемешивают еще

0 10 мин и выливают в 400 мп ледяной

воды. Вьшавший осадок отфильтровы-.

вают. Фильтрат выпаривают в вакууме

и остаток перекристаллизуют из аце.тона. Получают 1,77 г (85%) назван5 кого соединения с т. пл. 252 С.

Н-ЯМР (DMCOdg+ ТФА) М.Д.: 2,50 (дублет, ЗН, N-CHj); 2,85 (дублет, ЗН-О-СН,); 3,55 (мультиплет, 2Н, ); 3,73 (дублет, ЗН, индол- N-CH); 7,13-7,44 (мультиплет, ЗН, аром.водород);

ИК-спектр (КВг): 2910 (ОСН)} 2820 (индол -СИ,); 730 (аром, галоген) , .

П р и м е р 3. 1-Метил-2-бром- люмилизергол.

В качестве исходного вещества при меняют 1,0 г (0,0027 моль) 2-бром- люмилизергола и аналогично примеру 2 получают 0,78 г (75%) названного соединения с т. пл. 240-242 с.

Н-ЯМР (D K;Odg): 2,49 (дублет, ЗН, NCnp; 2,97 (дублет, ЗН, ОСН); 3,55 (мультиллет, 2Н, CHjOH); 3,75

5 (дублет, ЗН, индол-N-CHg)J 7,177,41 (мультиплет, ЗН, аром, водород).

5

ИК-спектр (КВг): 2910 (ОСН), 2920 (ивдол-НСН), .

П р и м е р 4. N-Окси-скуцинкмид- 5-бром-никотинат (активный сложный эфир).

1 г N-окси-скуцинимида и 5,2 г 5-бром-никотината при 50 С растворяют в 100 мл абсолютного этиладетата и к раствору добавляют 1,77 г N, N- дициклогексилкарбодиимида. Реакционную смесь 4 ч перемешивают при комнатной температуре и охлаждают до 5 С. Вьшавшие в осадок кристаллы белого цвета отфильтровывают. Фильтра выпаривают в вакууме и остаток после выпаривания перекристаллизуют из этанола.

Пример 5. 2-Хлор-никэрголин 1 г 1 метил-2-хлор-люмилизергола растворяют в 100 МП безводного пиридна и раствор смешивают с 0,96 г полученного согласно примеру 4 активного сложного эфира. Реакционную .. смесь 4 ч перемешивают при комнатно температуре, причем за течением реации следят с помощью тонкослойной хроматографии. По окончании реакции этерификации реакционную смесь выпаривают при пониженном давлении, выливают в 200 мл 10%-ного раствора карбоната натрия и трижды экстраги- руют.по 30 мл хлороформом. Объединенные органические фазы промывают водой, сушат над сульфатом магния и после фильтрации выпаривают при пониженном давлении. Остаток перекристаллизуют из эфира и в случае необходимости дополнительно очищают с помощью хроматографии. Получают 1,47 г (95%) названного соединения,

Ml-ЯМР (CDC1,): 2,48 (дублет, .ЗН, N-CHj); 2,53 (дублет, ЗН, O-CH) 3,74 (дублет, ЗН, индол-N-CHj); 7,0-7,28 (мультиплет, ЗН, аром, водород, индол); 8,45 (триплет, 1Н, аром. Н); 8,9 (дублет, 1Н, аром. Н); 9,2 (дублет, 1Н, аром. Н), м,д. И р и м е р 6. 2-Вром-;никэрголин Берут 1 г 1-метил-2-бром-люмили- зергола и готовят аналогично пример 5 2-бром-никэрголин. Получают 1,4 г (95%) названного соединения с т.пл. 142-144°С.

Найдено, что получаемые согласно изобретению и содержащие в качестве X новые соединения общей формулы I обладают ценными фармакологическими действиями. В особенности они улучшают когнитивную функцию головного мозга и активны антигипоксически, а также oi -адренергически - блокиру- юще и Са - антагонистически.

Антигипоксическое действие и улучшающее когнитивные функции действие подтверждаются следующими фармакологическими испытаниями.

Исследования осуществляли на самцах SHR-крыс весом 160-180 г, а также весом 18-21 г CFLP-мышах (LAT1) обоего пола. Исследуемые соединения вводили крысам в объеме

0

5

0

5 мл/кг, мьппам -в объем е 1 О мл/кг за 60 мин до начала опытов. Никэрголин растворяли в 0,4%-ной винной кислоте, исследуемое вещество растворяли в 5%-ном растворе ТВИНа 80 и раствор затем разбавляли до желательной кон-, центрации физиологическим раствором хлорида натрия. Результаты указаны в процентах.

Антигипоксическое действие.

(Baumal I. и др.: Ргос. SOc. Ерх. Т her. Biol. Нью-Йорк, 132-, 629 (1969). Крыс (п-5) обрабатывают различными дозами веществ и спустя 60.мин измеряют при гипобаргипок- сических условиях (170 торр) длительность переживания. В табл. 1 указано время переживания в процентах к контролю.

Влия1ше на способность к обучению.

(Essmann W.B., Alpern Н.: Psychol. Rep.. 41, 731 (1964). обрабатывают исследуемыми веществами в дозе 5, 5 мг/кг и с помощью однократного Einweg - (одностороннего)-метода пассивной за- : щиты подвергают процессу обучения.Животных помещают в тамбур бокса для исследования и после того, как они попали в темный бокс, они получают удар током (1,5 мА, 0,3 с). Спустя неделю жи-вотных контролируют; из латентного времени защиты (время вплоть до входа в бокс)-берут среднее и вьф ажают в процентах от контроля .

Влияние на гипоксическое Agnisi- tion-подавление.

Крыс (п-4) ежедневно обрабатывают различными дозами испытуемых веществ и затем в автоматизированном, двигающемся взад и вперед боксе (VKI, еже дневно 50 циклов, межсигнальное время 15 с, световое возбуждение 15 с, 10 с освещение и электрическое разд- g ражение 0,8 мА) в течение 3-х дней при нормобаргипоксических условиях

подвергают процессу обучения (6% 0). Число обусловленных реак- , ций на 3-й день сравнивают с таковым . контрольной группы, отклонение

выражают в процентах.(CAR %). В качестве стандартного вещества используют Никэрголин.

Результаты испытаний представлены в табл. 1, где средняя продолжительность переживания контрольных животных (X ± SA) : 3,3 ± 0,19 мин; латентное время защиты контроля (X t SA): 164,0 + 34,4 с для никэрго0

5

0

5

кэрголина; CAR животных,содержащихся в нормоксических условиях; 92,0 ± ± 1,2%; CAR содержащихся в гипоксичес ких условиях животных: 22,0+5,0%.

Таблица 1.,

1,7-1,8 мг/мл).

Для исследования связывания с об-1-рецепторами применяют мембранные препараты, лиганд (0,5 нмоль Н- празозина) и исследуемое соединение, общим объемом 1. мп. Пробы инкубируют 30 мин при 23 С, отфильтровывают через ВатмЯн-СК/В-фильтр и промывают еще 4 раза 4 мл буфера. Для определения неспецифического связывания используют 10 мкмоль фентоламина.

Связывание coi-2-рецепторами.

Крыс (Hannover Wistar) декапитиру- ют, кору головного мозга препарируют и гомогенизируют в 30-кратном объеме буфера (30 ммоль трис-НС1, рН 7.,4). Мембраны отделяют путем центрифугирования дважды в течение 15 мин с ускорением 45000 g и затем суспендируют на 1 г в 50 мл буфера (концентрация белка 0,-9-1,1 мг/мл).

0

Изобретение касается замещенных гетероциклических веществ, в частности получения 10о -метокси-2-хлор (или бром)-1,6-диметил-эрголин-8|5- метанол-5-бромникотинатов - продуктов для производства сложных эфиров 5-бромникотиновой кислоты . Цель - упрощение процесса и расширение ассортимента веществ указанного класса. Их синтез ведут в присутствии пиридина из 1-метил-2-бром (или хлор)-люмилизергола и активированного сложного эфира 5-бромникотиновой кислоты, который получают при комнатной температуре из N-оксисукци- нимйда и 5-бромникотиновой кислоты. Новые 2-хлор (или бром)-никэрголины обладают антигипоксической активностью при дозе 2,5 - 10 мг/кг в сравнении с контролем до 150%, а также влияют на способность к обучению при дозе 5 мг/кг (131-182%). Кроме того, новые вещества оказывают связывающее с el -1- и -2-рецепторамн и синапто- сомальное действие в 13 раз выше, чем у никэрголина. Указанные условия синтеза обеспечивают лучший (до 95%) . выход без образования побочных продуктов и структурных изомеров. 2 табл. О) с 4 4 сл ел сл

Из табл. видно, что при гипобар- гипоксических условиях доза 2,5 мг/кг никэрголина не влияет на среднее время переживания, в то время как 2- хлор-никэрголин значительно повьша- ет толерантность животных уже в дозе

1,0 мг/кг. Плохая трудоспособность подвергнутых процессу обучения при нормобаргипоксических условиях животных нормализуется с помощью 2,5 мг/кг 2-хлор-никэрголика, в то время как

стандартного вещества требуется 4- кратная доза. Улучшение способности к обзгчению в случае 2-хлор-никзрголи- на (предполагаются одинаковые дозы)

руют, извлекают из их головного м полосатые препараты (Striatpra par ,0 Полосы гомогенизируют в 10-кратйом объеме холодного буфера (50 ммоль трис-HCl, 120 ммоль NaCl, 2 ммоль КС15 1 ммоль MgCl, 5 ммоль CaCl рН -- 7,4) и центрифугируют 15 мин

значительно лучше, чем таковая никэр- . ускорении 40000 g. Полученный Ролина. седимент суспензируют на 1 г

1 г в

В биохимическом отношении соединения исследовали на блокирующие , е6-2- и D-2- рецептор свойства, а также на синаптосомальное действие

Связывание се 6-1-рецепторам1-1.

Крыс (Hannove Wistar) декапитиру- ют, кору головного мозга препарируют

100 мл буфера (концентрация белка 0,7-0,8 мг/ил).

Для определения связьшания с D-2- 50 рецепторами применяют мембранные суспензии, лиганд (0,5 нмоль Н- спироперидола) и сследуемое соединение в заданной концентрации, общим объемом 2 МП. Пр обы инкубируют 15 мин

и гомогенизируют в 20-кратном объеме бу- 5Ь З7 с, наносят на Ватман-CF/B- фера (50 ммоль трис-HCl,рН 8,0) .Мем- фильтр и промывают дважды 5 мл бу- браны отделяют путем центрифугирования фера. Для oпpeдeлeIiия неспицифическо- дважды.в течение 15 мин при ускореншг го связывания испсзльзушт 1 мкмоль 43000 g и затем суспендируют на 1г (+)-бутакламола,

Для исследования связывания с

о(.2-рецепторами применяют мембранные препараты лиганд (1,0 нмоль Н R х X 781094 Н- 1-дазоксан) и исследуемые соединения, общим объемом 1 мл. Про- бы инкубируют 20 мин при 23 С,, затем наносят на Вс1тман-СР/В-фш1ьтр и промывают дважды 4 мл холодного буфера. Для определения неспецифическрго связывания используют 10 мкмоль фентол-и аг-шна-.

Связывание с D-2-рецепторами. Крыс (Hannover Wistar) декапити

руют, извлекают из их головного мозга полосатые препараты (Striatpra parate), ,0 Полосы гомогенизируют в 10-кратйом объеме холодного буфера (50 ммоль трис-HCl, 120 ммоль NaCl, 2 ммоль КС15 1 ммоль MgCl, 5 ммоль CaCl и рН -- 7,4) и центрифугируют 15 мин

. ускорении 40000 g. Полученный седимент суспензируют на 1 г

. ускорении 40000 g. Полученный седимент суспензируют на 1 г

1 г в

100 мл буфера (концентрация белка 0,7-0,8 мг/ил).

Для определения связьшания с D-2- рецепторами применяют мембранные суспензии, лиганд (0,5 нмоль Н- спироперидола) и сследуемое соединение в заданной концентрации, общим объемом 2 МП. Пр обы инкубируют 15 мин

З7 с, наносят на Ватман-CF/B- фильтр и промывают дважды 5 мл бу- фера. Для oпpeдeлeIiия неспицифическо- го связывания испсзльзушт 1 мкмоль (+)-бутакламола,

7,0 26,7

Формула изобретени

II

TSI

55

сн,-о-с-/Ь)

-N-CHg

Вг

91445557

где X -атом хлора или брома,-

этерификацией производного люмили- зергопа с помощью производного 5брОМНИКОТИНОВОЙ кислоты в ПРИСУТСТ-CHj-fc-J-X

ВИИ пиридина, отличающий- где X - имеет вьшеуказанны значения,

с я тем, что, с целью упрощения про-а в качестве производного 5-бромницесса и расширения ассортимента .котиновой кислоты испопьзуют актилевых продуктов, в качестве производ-вированный сложный эфир полученный

кого люмилизергола используют 1-ме- ,Qиз N-оксисукцинимида и 3-бромникотитил-2-галоген-люмилизергол общейновой кислоты, и процесс проводят при

формулы 11комнатной температуре.