АНТИ-MN АНТИТЕЛА И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ Российский патент 2011 года по МПК C07K16/28 A61K39/00 C07H21/04 

Текст описания приведен в факсимильном виде.

Изобретение относится к биотехнологии и представляет собой антитела, имеющие сайт антигенного связывания, специфично направленный против MN-белка, комбинации и способы применения таких антител. Изобретение можно эффективно использовать в лечении и диагностировании связанных с MN нарушениями. 6 н. и 7 з.п. ф-лы, 49 ил., 4 табл.

1. Антитело или фрагмент антитела, имеющие сайт антигенного связывания, специфично направленный против MN-протеина, где сайт антигенного связывания включает набор CDR-последовательностей тяжелой цепи, выбранной из группы, состоящей из:
(a) [3ее9] SEQ ID NOS: 57, 63, 70;
(b) [3ef2] SEQ ID NOS: 58, 64, 71;
(c) [1е4] SEQ ID NOS: 59, 65 и 72;
(d) [3a4] SEQ ID NOS: 60, 66 и 73;
(e) [3ab4] SEQ ID NOS: 61, 67 и 74;
(f) [3ah10] SEQ ID NOS: 61, 68 и 75;
(g) [3bb2] SEQ ID NOS: 62, 69 и 76;
(h) [1aa1] SEQ ID NOS: 77, 78 и 79;
(i) [5a6] SEQ ID NOS: 80, 82 и 84; и
G) [5aa3] SEQ ID NOS: 81, 83 и 85,
и набор CDR-последовательностей легкой цепи, выбранный из группы, состоящей из:
(a) [3ее9] SEQ ID NOS: 89, 93 и 97;
(b) [3ef2] SEQ ID NOS: 107, 109 и 111;
(c) [1е4] SEQ ID NOS: 107, 109 и 111;
(d) [3a4] SEQ ID NOS: 108, 110 и 112;
(e) [3ab4] SEQ ID NOS: 87, 91 и 95;
(f) [3ah10] SEQ ID NOS: 88, 92 и 96;
(g) [3bb2] SEQ ID NOS: 98,100 и 102;
(h) [1aa1] SEQ ID NOS: 86, 90 и 94;
(i) [5a6] SEQ ID NOS: 99, 101 и 103; и
(j) [5aa3] SEQ ID NOS: 104, 105 и 106.

2. Антитело или фрагмент антитела по п.1, где антитело или фрагмент антитела связываются с MN-протеином с константой диссоциации от примерно 0,15 нМ до примерно 50 нМ.

3. Антитело или фрагмент антитела по п.1, где антитело представляет собой IgG, предпочтительно IgG1, IgG2a, IgG2b, IgG3; IgM; IgD; IgE; IgA; Fab-фрагмент; F(ab')-фрагмент; scFv-фрагмент; Fv-фрагмент; диатело; линейное антитело; одноцепочечное антитело; биоспецифичное антитело; химерное антитело или мультиспецифичное антитело.

4. Антитело или фрагмент антитела по п.1, где антитело или фрагмент антитела являются гуманизированными.

5. Антитело или фрагмент антитела по п.1, где CDR1, CDR2 и CDR3 являются нечеловечьими.

6. Антитело или фрагмент антитела по п.1, где антитело или фрагмент антитела конъюгированы с цитотоксичным агентом.

7. Антитело или фрагмент антитела по п.6, где цитотоксичный агент выбран из группы, состоящей из: монометилауристатина-Е или его функционального аналога, аплидина, азарибина, анастрозола, азацитидина, блеомицина, бортезомиба, бриостатина-1, бузульфана, калихеамицина, камптотецина, 10-гидроксикамптотецина, кармустина, целебрекса, хлорамбуцила, цисплатина, иринотекана (ССТ-1 1), SN-38, карбоплатина, кладрибина, циклофосфамида, цитарабина, дакарбазина, доцетакселя, дактиномицина, глюкуронида дауномицина, даунорубицина, дексаметазона, диэтилстилбестрола, доксорубицина, глюкуронида доксорубицина, глюкуронида эпирубицина, этинил эстрадиола, эстрамустина, этопозида, глюкуронида этопозида, фосфата этопозида, флоксуридина (FUdR), 3',5'-O-диолеоил-FUdR. (FUdR-dO), флударабина, флутамида, фторурацила, флуоксиместерона, гемцитабина, капроата гидроксипрогестерона, гидроксимочевины, идарубицина, ифосфамида, L-аспарагиназы, лейковорина, ломустина, мехлорэтамина, ацетата медропрогестерона, ацетата мегестрола, мелфалана, меркаптопурина, 6-меркаптопурина, метотрексата, митоксантрона, митрамицина, митомицина, митотана, фенилбутирата, преднизона, прокарбазина, паклитакселя, пентостатина, PSI-341, семустин-стрептозоцина, тамоксифена, таксанов, таксола, пропионата тестостерона, талидомида, тиогуанина, тиотепы, тенипозида, топотекана, урациловой горчицы, велкада, винбластина, винорелбина, винкристина, рицина, абрина, рибонуклеазы, онконазы, rapLRI, ДНКазы I, стафилококкового энтеротоксина-А, антивирусного протеина фитолакки американской, гелонина, дифтерийного токсина, экзотоксина Pseudomonas, эндотоксина Pseudomonas и их комбинаций.

8. Антитело или фрагмент антитела по любому из пп.1-6, где сайт антигенного связывания включает пару из вариабельной области тяжелой цепи и вариабельной области легкой цепи, выбранную из группы, состоящей из:
(a) вариабельной области тяжелой цепи SEQ ID NO: 133 и вариабельной области легкой цепи SEQ ID NO: 134;
(b) вариабельной области тяжелой цепи SEQ ID NO: 135 и вариабельной области легкой цепи SEQ ID NO: 136;
(c) вариабельной области тяжелой цепи SEQ ID NO: 137 и вариабельной области легкой цепи SEQ ID NO: 138;
(d) вариабельной области тяжелой цепи SEQ ID NO: 139 и вариабельной области легкой цепи SEQ ID NO: 140;
(e) вариабельной области тяжелой цепи SEQ ID NO: 141 и вариабельной области легкой цепи SEQ ID NO: 142;
(f) вариабельной области тяжелой цепи SEQ ID NO: 143 и вариабельной области легкой цепи SEQ ID NO: 144;
(g) вариабельной области тяжелой цепи SEQ ID NO: 145 и вариабельной области легкой цепи SEQ ID NO: 146;
(h) вариабельной области тяжелой цепи SEQ ID NO: 147 и вариабельной области легкой цепи SEQ ID NO: 148;
(i) вариабельной области тяжелой цепи SEQ ID NO: 149 и вариабельной области легкой цепи SEQ ID NO: 150; и
(j) вариабельной области тяжелой цепи SEQ ID NO: 151 и вариабельной области легкой цепи SEQ ID NO: 152.

9. Комбинация для лечения субъекта, имеющего MN-связанный рак, где рак, по выбору, является опухолью или происходит из опухоли молочной железы, дыхательного тракта, легкого, мозга, репродуктивного органа, пищеварительного тракта, ободочной кишки, мочевого тракта, почки, пищевода, шейки матки, глаза, печени, кожи, области головы, области шеи, щитовидной железы и паращитовидной железы, при этом комбинация включает антитело или фрагмент антитела по любому из пп.1-6 и противораковый агент.

10. Фармацевтическая композиция для лечения MN-связанного рака, где рак, по выбору, является опухолью или происходит из опухоли молочной железы, дыхательного тракта, легкого, мозга, репродуктивного органа, пищеварительного тракта, ободочной кишки, мочевого тракта, почки, пищевода, шейки матки, глаза, печени, кожи, области головы, области шеи, щитовидной железы и паращитовидной железы, включающая антитело или фрагмент антитела по любому из пп.1-6 и фармацевтически приемлемый носитель.

11. Применение антитела или фрагмента антитела по любому из пп.1-6 при приготовлении медикамента для лечения MN-связанного нарушения, где нарушение, по выбору, является опухолью или происходит из опухоли молочной железы, дыхательного тракта, легкого, мозга, репродуктивного органа, пищеварительного тракта, ободочной кишки, мочевого тракта, почки, пищевода, шейки матки, глаза, печени, кожи, области головы, области шеи, щитовидной железы и паращитовидной железы.

12. Применение антитела или фрагмента антитела по любому из пп.1-6 при приготовлении медикамента для диагностики MN-связанного нарушения, где нарушение, по выбору, является опухолью или происходит из опухоли молочной железы, дыхательного тракта, легкого, мозга, репродуктивного органа, пищеварительного тракта, ободочной кишки, мочевого тракта, почки, пищевода, шейки матки, глаза, печени, кожи, области головы, области шеи, щитовидной железы и паращитовидной железы.

13. Анти-MN IgG-антитело, кодируемое нуклеотидной последовательностью SEQ ID NO: 153.