СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ НАЧАЛЬНОГО РАКА ЭНДОМЕТРИЯ Российский патент 2011 года по МПК A61K38/22 A61K38/21 A61P35/00 

Изобретение относится к медицине, в частности к онкогинекологии, и может быть использовано при лечении раковых больных.

Известны способы лечения начальных форм рака эндометрия - хирургический и консервативный. К начальным формам рака эндометрия относят атипическую гиперплазию эндометрия с дисплазией эпителия III степени (АГЭ), cancer in situ, рак эндометрия Ia стадии (РЭ). Хирургическое лечение проводят в объеме экстирпации матки, вопрос о яичниках решают интраоперационно. При выявленной на операции патологии яичников последние удаляют вместе с маткой [2]. Однако калечащие операции у молодых женщин приводят к развитию "постоварэктомического синдрома", клинически это соответствует искусственно вызванному климаксу со всеми симптомами: развитие сосудистых реакций в виде неоднократных приливов в течение дня, периодических головокружений, повышение артериального давления, явления остеопороза. Кроме того, у женщин детородного возраста такой способ лечения не позволяет им реализовать свою репродуктивную функцию. Консервативное лечение - это самостоятельная гормонотерапия (СГТ). Наиболее близким к предлагаемому является способ СГТ 12,5% раствором 17 - оксипрогестерона капроната (ОПК), который проводят в два этапа [2]. Первый этап для АГЭ составляет 6 месяцев. В течение 2-х месяцев вводят 12,5% раствора 17-ОПК по 500 мг в/м 3 раза в неделю, следующие 2 месяца по 500 мг ОПК в/м 2 раза в неделю, затем 2-месячное введение ОПК по 500 мг в/м 1 раз в неделю. Первый этап для рака эндометрия (РЭ) составляет год, и используют более интенсивный режим введения 17-ОПК: ежедневное введение по 500 мг ОПК в/м в течение 1,5-2 месяцев, затем по 500 мг в/м через день в течение 2-х месяцев до достижения суммарной дозы 40-45 г, интенсивность гормонотерапии постепенно снижают таким образом, чтоб курсовая доза за год составила 60-70 г ОПК. Второй этап предусматривает коррекцию нарушенного гормонального гомеостаза для восстановления нормального овуляторного менструального цикла - введение комбинированных эстроген-гестагенных препаратов [2].

Гормональное лечение прогестагенами нередко вызывает ряд осложнений и побочных эффектов. Наличие у пациенток соматической патологии со стороны гепатобилиарной (ГБС), сердечно-соудистой систем (ССС), желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), а также сахарного диабета, ожирения ограничивает возможность их применения. Кроме того, длительное внутримышечное введение масляного раствора создает опасность возникновения абсцессов в местах инъекций. Для предупреждения абсцедирования после каждой инъекции необходимо длительное прикладывание горячих грелок, согревающих компрессов с целью рассасывания введенного раствора, что и физически, и психически тяжело переносится больными.

Задачей изобретения является увеличение эффективности лечения начального рака эндометрия у женщин репродуктивного возраста.

Поставленную задачу решают за счет того, что при гормональной терапии используют агонисты гонадотропных рилизинг-гормонов - А-ГнРГ - Люкрин-депо в сочетании с внутриматочной левоноргестрел-рилизинг системой - ЛНГ-ВГС - Мирена; при АГЭ вводят А-ГнРГ - Люкрин-депо по 3,75 мг 3 раза через каждые 28 дней, при положительной динамике введение ЛНГ-ВГС на фоне продолжающей терапии А-ГнРГ 3,75 мг 3 раза через каждые 28 дней, с целью профилактики рецидива заболевания использование ЛНГ-ВГС не менее 6 месяцев; при РЭ в/м введение А-ГнРГ 3,75 мг 1 раз в 28 дней 3 инъекции, при положительной динамике в/м А-ГнРГ 3,75 мг 1 раз в 28 дней 5 инъекций, после третьей инъекции введение ЛНГ-ВГС в течение не менее 1 года.

Способ осуществляют следующим образом: проводят отбор больных для СГТ, критериями которого являются молодой возраст, морфологическое заключение - тяжелая АГЭ, РЭ Iа стадии, высокая степень дифференцировки аденокарциномы, информированное добровольное согласие о планируемом лечении. Для АГЭ в/м введение А-ГнРГ 3,75 мг 1 раз в 28 дней в количестве 3-х раз. Оценивают эффективность гормонотерапии, используя гистероскопию с прицельной биопсией эндометрия, морфологическое исследование полученного материала. При положительной динамике введение ЛНГ-ВГС на фоне продолжающей терапии А-ГнРГ 3,75 мг в/м 3 раза через каждые 28 дней. При достижении атрофии эндометрия, т.е. излеченности, с целью профилактики рецидива заболевания использование ЛНГ-ВГС не менее 6 месяцев. Динамическое наблюдение осуществляют с помощью УЗИ в режиме ЦДК ежемесячно, гистероскорпия с прицельной биопсией эндометрия или pipelle диагностика с интервалом 2 месяца в течение полугода. При РЭ используют более интенсивный режим: А-ГнРГ 3,75 мг в/м 1 раз в 28 дней 3 инъекции, затем А-ГнРГ 3,75 мг в/м 1 раз в 28 дней 5 инъекций, при положительной динамике после третьей инъекции введение ЛНГ-ВГС. В дальнейшем с целью профилактики рецидива заболевания введение ЛНГ-ВГС в течение не менее 1 года.

Исследование было проведено на примере двух групп больных с гистологически верифицированным диагнозом рака эндометрия, первая группа (контрольная) 6 больных, вторая группа (исследуемая) была разделена на две подгруппы: 6 больных в первой, 20 больных во второй подгруппах. У контрольной группы гормонотерапию проводили 17 ОПК по стандартной схеме. В исследуемой группе лечение больных подгруппы 1 осуществляли с помощью введения А-ГнРГ 3,75 мг 1 раз в 28 дней, без введения ЛНГ-ВГС; у больных второй подгруппы гормонотерапию проводили А-ГнРГ 3, 75 мг 1 раз в 28 дней с последующим введением ЛНГ-ВГС. Учитывая, что организм женщины под влиянием А-ГнРГ находится в состоянии медикаментозной псевдоменопаузы, чтобы исключить побочные эффекты последного, проводилась негормональная терапия прикрытия препаратами кальция, фитотерапия. При сравнении результатов лечения оказалось, что у больных первой группы эффективность лечения составила 86%, в то время как у больных второй подгруппы (исследуемой) после окончания лечения наблюдался 100% результат. В первой подгруппе наблюдался полный морфологический эффект, т.е. излечение в 96% случаев, но в связи с прекращением лечения наблюдался рецидив заболевания.

Сравнительная характеристика контрольной и исследуемой групп.

Таблица 1   Контрольная группа Исследуемая группа 1, 2   Количество инъекций за курс лечения % эффективности лечения Количество инъекций за курс лечения % эффективности лечения АГЭ 48 86% 6 100% РЭ 110 82% 8 96%

Как видно из таблицы 1, процент эффективности лечения в исследуемой группе составляет 96-100%, у контрольной группы 82-86%; а количество инъекций за курс лечения у контрольной группы значительно превышает количество инъекций у исследуемой.

Применение гормонотерапии с целью лечения гиперплазии эндометрия в репродуктивном возрасте предполагает устранение ановуляции и достижение циклической секреторной трансформации эндометрия. Основой гормональной терапии является как местное воздействие на эндометрий, направленное на подавление пролиферации клеток слизистой оболочки матки, так и центральное, направленное на ингибирование секреции гонадотропинов, что приводит к торможению стероидогенеза в яичниках [2].

Агонисты ГнРГ блокируют секрецию гонадотропинов в гипофизе, которую называют "селективной медикаментозной гипофизэктомией".

Результатом этого влияния является состояние "медикаментозной кастрации или овариэктомии", заключающееся в торможении секреции половых стероидных гормонов в яичниках. Это блокада временная, обратимая и сопровождается аменореей, которую принято называть "медикаментозной псевдоменопаузой". Агонисты ГнРГ ингибируют пролиферацию и значительно уменьшают число опухолевидных клеток за счет связывания со специфическими рецепторами на поверхности клеток [2].

Таким образом, лечение с использованием аналогов ГнРГ достигается как посредством блокады гипофизарно-яичниковой системы, так и путем их прямого влияния на клетки-мишени.

Кроме того, агонисты ГнРГ не оказывают влияния на углеводный, липидный обмены, гепатобилиарную систему, желудочно-кишечный тракт, сердечно-сосудистую систему, свертывающую систему крови, что позволяет проводить СГТ у больных с сахарным диабетом, артериальной гипертонией, ожирением, варикозной болезнью, гиперандрогенией.

Необходимо отметить, что к преимуществам терапии с использованием агонистов ГнРГ относится обратимость блокады гипофиза, и после прекращения лечения чувствительность аденогипофиза к гипоталамической стимуляции полностью восстанавливается [1]. Что позволяет женщинам репродуктивного возраста реализовать свою детородную функцию.

Внутриматочная левоноргестрел-рилизинг система (ЛНГ-ВГС) оказывает непосредственное влияние на все структурные компоненты эндометрия. К наиболее характерным гормонально-обусловленным морфологическим эффектам следует отнести децидуоподобную реакцию стромы эндометрия, а также значительное уменьшение количества эндометриальных желез, сужение их просвета и отсутствие функциональной активности выстилающего эпителия [3].

Кроме того, левоноргестрел является более сильным прогестероном, чем натуральный прогестерон и его производные, его концентрация в эндометрии при использовании ЛНГ-ВГС почти в 1000 раз превышает таковую в сыворотке крови, что имеет важное значение при лечении гормонально-зависимых заболеваний, к числу которых относятся гиперплазия, предрак и рак эндометрия. Преимуществом данного вида терапии является также тот факт, что ЛНГ-ВГС исключает необходимость ежедневного приема лекарственных средств, вместе с тем обеспечивает четкое соблюдение режима дозировки препарата [3].

Пример 1. Больная К., 30 лет, страдала бесплодием, диагноз: Рак эндометрия Iа стадии, гистологически - высокодифференцированная аденокарцинома. В декабре 2006 г. больной назначен курс СГТ агонистами ГнРГ 3,75 мг в/м 1 раз в 28 дней, число инъекций - 3. На этапе оценки эффективности гормонотерапии проведена гистероскопия с раздельным диагностическим выскабливанием полости матки (РДВПМ), результат гистологического исследования №26162-65 - опухолевого роста нет. Продолжили терапию А-ГнРГ 3,75 мг в/м 1 раз в 28 дней 5 инъекций, введение ВГС «Мирена» после 3 инъекции на год. После удаления наступила спонтанная беременность. Родила в апреле 2009 года мальчика массой 3450 г. Через 6 недель после родов при проведении гистероскопии с РДВМП - опухолевого роста нет. Введена ВГС «Мирена» до реализации репродуктивной функции.

Пример 2. Больная О., 33 лет, диагноз: НМЦ по типу менометрорагии, гистологически - тяжелая атипическая гиперплазия эндометрия. В марте 2004 года больной назначена СГТ А-ГнРГ 3,75 мг 1 раз в 28 дней 3 инъекции. На этапе оценки эффективности гормонотерапии (через 3 месяца) проведена гистероскопия с РДВПМ, результат гистологического исследования №23059 - в скудном соскобе определяются атрофичные эндометриальные железы без окружающей ткани. Продолжили терапию А-ГнРГ 3,75 мг в/м 1 раз в 28 дней 3 инъекции. От введения ЛНГ-ВГС отказалась. Через 2 месяца заключение УЗИ органов малого таза: М-Эхо - 18 мм. DS: Гиперплазия эндометрия. Произведена гистероскопия с РДВМП, результат гистологического исследования №99234 - высокодифференцированная аденокарцинома эндометрия. Произведена операция в объеме экстирпация матки с придатками. Гистологическое исследование №92386-43 - высокодифференцированная аденокарцинома эндометрия с инвазией в миометрий до 3 мм, придатки инволютивно изменены. DS: Рак эндометрия 1б стадии.

Как видно из примеров, во втором случае был достигнут полный морфологический эффект, но в связи с прекращением лечения (отказ пациентки от введение ЛНГ-ВГС) возник рецидив заболевания, что привело к потере органа.

Предлагаемый способ позволяет:

- уменьшить сроки лечения и реабилитации у больных;

- исключить осложнения гормонотерапии - постинъекционных абсцессов и тромбофлебитов.

Используемые источники

1. Кайдарова Д.Р. Опыт применения агонистов гонадотропин-рилизинг-гормона у больных с атипической гиперплазией эндометрия / Д.Р.Кайдарова, В.Н.Локшин // Проблемы репродукии. - 2005. - №3. - С.40-43.

2. Новикова Е.Г., Чулкова О.В., Пронин С.М. Предрак и начальный рак эндометрия у женщин репродуктивного возраста. - М.: ООО «Медицинское информационное агентство», 2005. - 136 с.

3. Чернуха Г.Е. Эффективность применения внутриматочной левоноргестрел-рилизинг системы при различных формах гиперплазии эндометрия / Г.Е.Чернуха, О.А.Могиревская, Т.В.Шигорева, Ю.И.Липатенкова // Проблемы репродукции. - 2006. - №5. - С.100-105.

Изобретение относится к медицине, а именно к онкогинекологии, и может быть использовано при лечении начального рака эндометрия. Способ включает введение агониста гонадотропных рилизинг-гормонов Люкрин-депо (А-ГнРГ) в сочетании с внутриматочной левоноргестрел-рилизинг системой Мирена (ЛНГ-ВГС). При атипической гиперплазии эндометрия (АГЭ) вводят А-ГнРГ Люкрин-депо по 3,75 мг 3 раза через каждые 28 дней, при положительной динамике введение ЛНГ-ВГС на фоне продолжающей терапии А-ГнРГ 3,75 мг 3 раза через каждые 28 дней, с целью профилактики рецидива заболевания использование ЛНГ-ВГС не менее 6 месяцев. При раке эндометрия (РЭ) вводят А-ГнРГ 3,75 мг 1 раз в 28 дней 3 инъекции, при положительной динамике вводят А-ГнРГ 3,75 мг 1 раз в 28 дней 5 инъекций, после третьей инъекции введение ЛНГ-ВГС в течение не менее 1 года. Использование изобретения позволяет повысить эффективность лечения начального рака эндометрия у женщин репродуктивного возраста, уменьшить сроки лечения и реабилитации у больных, исключить осложнения гормонотерапии - постъинекционных абсцессов и тромбофлебитов.

Способ лечения начального рака эндометрия, включающий гормональную терапию, отличающийся тем, что при гормональной терапии используют А-ГнРГ - Люкрин-депо в сочетании с внутриматочной левоноргестрел-рилизинг системой - Мирена; при АГЭ вводят А-ГнРГ - Люкрин-депо по 3,75 мг 3 раза через каждые 28 дней, при положительной динамике, введение ЛНГ-ВГС на фоне продолжающей терапии А-ГнРГ 3,75 мг 3 раза через каждые 28 дней, с целью профилактики рецидива заболевания использование ЛНГ - ВГС не менее 6 месяцев; при РЭ в/м введение А-ГнРГ 3,75 мг 1 раз в 28 дней 3 инъекции, при положительной динамике, в/м А-ГнРГ 3,75 мг 1 раз в 28 дней 5 инъекций, после третьей инъекции введение ЛНГ-ВГС в течение не менее 1 года.