СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ РАКА ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ПРОЛОНГИРОВАННОЙ ДЕПО ФОРМЫ ОКТРЕОТИДА НА ФОНЕ ХИРУРГИЧЕСКОЙ ИЛИ МЕДИКАМЕНТОЗНОЙ КАСТРАЦИИ Российский патент 2015 года по МПК G01N33/49 A61K35/00 

Изобретение относится к медицине, в частности к онкоурологии, и может быть использовано при консервативном лечении больных раком предстательной железы (РПЖ) на разных стадиях опухолевого процесса.

РПЖ представляет собой третью по распространенности причину смерти от злокачественных опухолей мужчин всех возрастов и наиболее распространенную причину смерти от злокачественных опухолей мужчин старше 70 лет.

В последние годы продолжается рост частоты заболеваемости РПЖ, что сопровождается увеличением объема исследований, проводимых по всему миру, направленных на поиск новых эффективных терапевтических средств и способов лечения заболевания.

Выбор оптимального лечения РПЖ меняется в зависимости от стадии заболевания. На ранних стадиях используется хирургическое удаление предстательной железы и/или радиационная терапия. При распространенном и метастатическом РПЖ используется гормонотерапия, направленная на подавление выработки тестостерона (медицинская кастрация) аналогами ГнРГ (гонадотропин рилизинг гормон) или удаление яичек (хирургическая кастрация). При наступлении резистентности к гормонотерапии проводится химиотерапия с использованием таких лекарственных средств, как митоксантрон, преднизолон, эстромустин, паклитаксел, доцетаксел.

В RU 2010128239 A, 20.01.2012, описан способ лечения различных раковых заболеваний, в том числе и РПЖ с использованием композиции терапевтических средств, содержащей:

(а) разрушающий сосуды агент и

(б) одно или несколько фармацевтически действующих веществ, выбранных из группы, включающей, например, дексаметазон, октреотид и их смеси. При этом используемая композиция предназначена для одновременного, совместного, раздельного или последовательного применения, для предупреждения или комбинированного лечения.

Итак, из уровня техники известны различные способы лечения РПЖ.

Известен способ гормонального лечения РПЖ с использованием хирургической или медикоментозной кастрации путем введения аналога ГнРГ, являющийся первой линией гормонотерапии (см. Клиническая онкоурология, под ред. Матвеева Б.П., М.: Издательство РАМН, 2011, стр. 723).

Недостатком данного способа является развитие гормонорезистентности у большинства больных, поэтому применение гормональной терапии не приводит к излечению от заболевания и носит временный характер. Средняя продолжительность ответа на первичную гормонотерапию, как правило, не превышает 18-24 месяцев, что приводит к прогрессированию опухолевого процесса (см. Yagoda А, Petrylak D. Cytotoxic chemotherapy for advanced hormone-resistant prostate cancer. 1993 Feb 1; 71 (3 Suppl): 1098-1109).

Известен способ химиотерапевтического лечения гормонорезистентного рака простаты (далее - ГРРПЖ) с использованием доцетаксела и преднизолона, в настоящее время являющийся стандартом лечения. Недостатком данного способа является ограничение применения только при ГРРПЖ и то, что на лечение отвечают не более 50% больных (см. Чернышев И.В., Жернов А.А., Перепечин Д.В. Таргетная терапия гормонорезистентного рака предстательной железы», Ж. Экспериментальная и клиническая урология, №1, 2012, стр.: 42-46).

Наиболее близким аналогом заявленного способа лечения рака предстательной железы (далее - РПЖ) является известный способ лечения, описанный в RU 2411031, C2, 10.02.2011, включающий введение пациенту фармкомпозиции, включающей депо-форму аналога соматостатина, в частности, депо форму октреотида, биологически разлагающийся полимер (линейный или разветвленный сополимер лактида с гликолидом) диалкиловый эфир полиэтиленгликоля, фармацевтический приемлемый органический растворитель. Схема лечения по данному способу включает, например, парентеральное введение композиции при дозах порядка от примерно 0,2 до примерно 60 мг на инъекцию в месяц или от примерно 0,03 до примерно 1,2 мг на 1 кг массы тела в месяц, вводимых однократно или в виде разделенных доз. Композицию можно вводить один раз в месяц. Подходящие дозы для введения 1 раз в 2-3 месяца составляют от примерно 1 мг до примерно 180 мг. Композиция является многокомпонентной сложной в приготовлении и не обеспечивает необходимую эффективность лечения РПЖ на разных его стадиях, не приводит к снижению необходимости проведения химиотерапии.

Технической задачей и достигаемым техническим результатом заявленного способа является оптимизация и повышение эффективности лечения рака предстательной железы на различных стадиях заболевания, снижение необходимости химиотерапии и увеличение выживаемости.

Поставленная задача и технический результат достигаются способом лечения РПЖ на фоне хирургической или медикаментозной кастрации, включающим:

а) определение ПСА у больных до лечения;

б) определение у больных содержания уровня хромогранина А в плазме крови (далее - Хр А). При этом у больных осуществляют забор крови натощак с дальнейшим определением уровня Хр А, используя ELISA Kit (EURO DIAGNOSTICA, Швеция). Значения Хр А в норме при определении данным методом составляют от 0 до 3 нмоль/л (подробнее об определении Хр А см. Приложение 1).

в) отбор больных с повышенным содержанием уровня Хр А более 3 нмоль/л;

г) проведение терапии отобранных больных с повышенным Хр А пролонгированной депо формой октреотида (далее - ПДФО) в сочетании с дексаметазоном;

д) осуществление ежемясячного контроля за изменением простатспецифического антигена и контроль за его снижением у больных путем определения его в период терапии согласно стадии (г), при этом эффективность проведения терапии согласно стадии (г) определяют по «ответу» на лечение, при котором достигается максимальное снижение уровня простатспецифического антигена. Одним из примеров пролонгированной депо формы октреотида является октреотид-депо (ПДФО).

В способе по изобретению терапию с использованием ПДФО в сочетании с дексаметазоном отобранным больным с повышенным уровнем Хр А, превышающим верхний предел диапазона нормы, осуществляют путем введения ПДФО внутримышечно (далее - в/м) в дозах 20 или 30 мг однократно, каждые 4 недели, а дексаметазон назначают внутрь в дозе 4 мг в сутки в течение 1 месяца, затем 2 мг в сутки в течение 2 недель, 1 мг в сутки (поддерживающая доза). Указанную терапию применяют на фоне хирургической или медикоментозной кастрации (аналогами ГнРГ), как при распространенном РПЖ, так и при ГРРПЖ и наступлении резистентности к химиотерапии.

Существуют следующие уровни показателя ПСА в зависимости от возраста и заболевания РПЖ:

- для мужчин молодого и среднего возраста норма показателя ПСА - не более 2 нг/мл (далее в тексте вместо «нг/мл» указано «единиц»),

- для пожилых мужчин нормальный показатель ПСА - не более 4 единиц,

- показатель ПСА может доходить до 100 и выше при развитии РПЖ.

Эффективность терапии РПЖ принято условно характеризовать «ответом» на лечение, под которым понимается снижение показателя ПСА под воздействием способа лечения.

В существующем аналоге всем больным с ГРРПЖ вводят ПДФО и дексаметазон. Ответ на лечение наблюдается не более чем у 50% больных.

Заявитель считает необходимым особо обратить внимание на следующее важнейшее преимущество заявленного способа: если применить заявленный способ, то вместо 50% ответчиков на лечение число ответчиков среди отобранных больных с повышенным уровнем Хр А возрастает до 90%.

Подбор оптимальной терапии важен в плане увеличения выживаемости. При применении той или иной схемы терапии ответ организма на лечение РПЖ проявляется только через 2-3 месяца. Поэтому при неэффективном выборе схемы лечения опухолевый процесс может нарастать угрожающе быстро, что приведет к снижению выживаемости больных.

Заявленный способ позволяет сразу выбрать оптимальную терапию, останавливающую опухолевый процесс и повысить выживаемость больных РПЖ.

Ниже представлены конкретные примеры осуществления способа, иллюстрирующие изобретение, но не ограничивающие его.

Пример 1 (Контрольный, с нормальным уровнем Хр А). Больной С. 81 год. Диагноз: рак предстательной железы T3N1M1c. Морфологически верифицированная, низко дифференцированная аденокарцинома предстательной железы (Глиссон - 8). Предшествующее лечение: проводился курс гормональной терапии аналогом ГнРГ (Люкрин-депо) и антиандрогеном - Касодекс. Статус: перед лечением выявлена гормонорезистентность, ПСА - 11,5 нг/мл, Хр. А - 0,6 нмоль/л. В процессе лечения по предлагаемому способу проведено внутримышечное введение ПДФО в дозе 20 мг однократно каждые 4 недели в течение 1 месяца и далее в дозе 30 мг однократно ежемесячно, а дексаметазон назначали внутрь в дозе 4 мг в сутки в течение 1 месяца, затем 2 мг в сутки в течение 2 недель, затем 1 мг в сутки (поддерживающая доза). Ежемесячно проводили определение ПСА, отмечая его изменение. В процессе лечения снижения ПСА не наблюдалось, на 2 месяце лечения отмечен подъем ПСА до 30 нг/мл. Зафиксировано отсутствие ответа на лечение.

Пример 2. Больной Ф. 65 лет (с повышенным уровнем Хр А). Диагноз: рак предстательной железы pT2cN1M1cG2. Морфологически верифицированная, низко дифференцированная аденокарцинома предстательной железы (Глиссон - 9). Предшествующее лечение: проведен курс гормональной терапии аналогом ГнРГ (Бусерелин-депо). Статус: перед лечением - выявлена гормонорезистентность, ПСА - 108 нг/мл, Хр. А - 6,3 нмоль/л (выше нормы более чем в 2 раза). В процессе лечения по предлагаемому способу проведено внутримышечное введение ПДФО в дозе 20 мг однократно каждые 4 недели в течение 2 месяцев и далее в дозе 30 мг однократно ежемесячно, а дексаметазон назначали внутрь в дозе 4 мг в сутки в течение 1 месяца, затем 2 мг в сутки в течение 2 недель, затем 1 мг в сутки (поддерживающая доза). Ежемесячно проводили определение ПСА, отмечая его изменение. Максимальное снижение ПСА до 7,8 нг/мл получено через 5 месяцев. Зафиксирован полный ответ на лечение.

Пример 3. Больной П. 57 лет. Диагноз: рак предстательной железы T2bNxMo. Морфологически верифицированная, низко дифференцированная аденокарцинома предстательной железы (Глиссон - 8). Предшествующее лечение: проводился курс гормональной терапии аналогом ГнРГ (Бусерелин-депо). Статус: перед лечением по предлагаемому способу сохраняется гормоночувствительность (стабилизация ПСА), ПСА - 34,5 нг/мл, Хр. А - 5,1 нмоль/л. Терапевтическое лечение с использованием октреотида-депо и дексаметазона проводили аналогично Примеру 2. В процессе лечения заявленным способом: максимальное снижение ПСА до 18,3 нг/мл - через 3 месяца. Зафиксирован частичный ответ на лечение.

Пример 4. Больной А. 65 лет. Диагноз: рак предстательной железы T4NxM1b. Морфологически верифицированная, низко дифференцированная аденокарцинома предстательной железы (Глиссон - 8). Предшествующее лечение: проводился курс химиотерапии (Паклитаксел + Митоксантрон). Статус: перед лечением выявлена резистентность к химиотерапии, ПСА - 57 нг/мл, Хр. А - 7,9 нмоль/л. В процессе лечения по предлагаемому способу проводили внутримышечное введение ПДФО в дозе 30 мг однократно каждые 4 недели ежемесячно в течение всего срока наблюдения, а дексаметазон назначали как в Примере 1. Максимальное снижение ПСА до 21,7 нг/мл - через 4 месяца. Зафиксирован полный ответ на лечение.

Пример 5. Предлагаемый способ осуществлен на 23 пациентах. Эффективность лечения оценена по числу ответчиков на лечение: полный ответ (снижение ПСА более 50% от исходного уровня), частичный ответ (снижение ПСА менее 50% от исходного уровня) и нет ответа на лечение (отсутствие снижения или повышение ПСА). С целью обоснования способа данные сопоставлены с начальным уровнем Хр А в крови. При этом учитывалось, что нормальный уровень Хр А в крови - менее 3 нмоль/л. В 1 группе 10 больных имели уровень Хр А выше 3.0, во 2 группе 13 больных имели уровень Хр А менее 3,0 нмоль/л. Число ответчиков на лечение (в %) рассчитывалось для каждой группы отдельно.

В таблице 1 представлены средние данные по группам.

Таким образом, в соответствии с заявленным способом лечения РПЖ больным с повышенным содержанием Хр А, превышающим верхний предел диапазона нормы, назначают терапию с использованием ПДФО с дексаметазоном. Ответ зафиксирован у 90% больных. То есть у 90% больных наступает снижение ПСА. А у больных с нормальным уровнем Хр А ответ на лечение с использованием ПДФО и дексаметазона отмечен только у 10% больных.

Полученные данные подтверждают новизну и изобретательский уровень заявляемого способа.

Таким образом, в отличие от известного уровня техники предлагаемый способ обладает следующими существенными преимуществами и отличиями:

- применяется у больных РПЖ с повышенным уровнем Хр А в крови на любых стадиях опухолевого процесса, что позволяет оптимизировать лечение, повысить его эффективность и существенно увеличить контингент пациентов, применяющих предлагаемый способ;

- повышение эффективности, характеризующееся увеличением числа полных и частичных ответов на лечение, за счет проведения селективного отбора больных с повышенным уровнем Хр А в крови, позволяет изначально назначать остальным больным другие адекватные виды лечения.

Изобретение относится к медицине, в частности к онкоурологии, и может быть использовано при консервативном лечении больных злокачественной опухолью предстательной железы на разных ее стадиях. Способ лечения рака предстательной железы с использованием пролонгированной депо формы октреотида на фоне хирургической или медикаментозной кастрации включает а) определение простатспецифического антигена у больных до лечения; б) определение содержания уровня хромогранина А в плазме крови больных до лечения; в) отбор больных с повышенным содержанием уровня хромогранина А в крови более 3 нмоль/л; г) проведение терапии отобранным больным пролонгированной депо формой октреотида в сочетании с дексаметазоном; д) осуществление ежемесячного контроля за изменением простатспецифического антигена и контроль за его снижением у больных путем определения его в период проведения терапии согласно стадии (г), при этом эффективность проведения терапии согласно стадии (г) определяют по «ответу» на лечение, при котором достигается максимальное снижение уровня простатспецифического антигена. Изобретение позволяет повысить эффективность лечения больных раком предстательной железы на разных его стадиях. 2 з.п. ф-лы, 1 табл., 5 пр.

1. Способ лечения рака предстательной железы с использованием пролонгированной депо формы октреотида на фоне хирургической или медикаментозной кастрации,
включающий
а) определение простатспецифического антигена у больных до лечения;
б) определение содержания уровня хромогранина А в плазме крови больных до лечения;
в) отбор больных с повышенным содержанием уровня хромогранина А в крови более 3 нмоль/л;
г) проведение терапии отобранным больным пролонгированной депо формой октреотида в сочетании с дексаметазоном;
д) осуществление ежемесячного контроля за изменением простатспецифического антигена и контроль за его снижением у больных путем определения его в период проведения терапии согласно стадии (г), при этом эффективность проведения терапии согласно стадии (г) определяют по «ответу» на лечение, при котором достигается максимальное снижение уровня простатспецифического антигена.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что терапию пролонгированной депо формой октреотида в сочетании с дексаметазоном осуществляют путем введения пролонгированной депо формы октреотида внутримышечно в дозах 20 или 30 мг однократно, каждые 4 недели, а дексаметазон назначают внутрь в дозе 4 мг в сутки в течение 1 месяца, затем 2 мг в сутки в течение 2 недель, далее - 1 мг в сутки, как поддерживающая доза.

3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что лечение проводят также больным, резистентным к химиотерации.