СОЕДИНЕНИЯ С МЕДИЦИНСКИМИ ЭФФЕКТАМИ, ОБУСЛОВЛЕННЫМИ ВЗАИМОДЕЙСТВИЕМ С РЕЦЕПТОРОМ ГЛЮКОКОРТИКОИДОВ Российский патент 2011 года по МПК C07C311/17 C07D231/14 C07D231/18 C07D307/56 C07D307/64 C07D333/34 C07D261/14 C07D213/28 C07D401/12 C07D409/12 C07D413/12 A61K31/18 A61K31/415 A61K31/341 A61K31/381 A61K31/42 A61K31/4402 A61K31/4439 A61K31/4436 A61P5/00 A61P5/44 C07D213/84 

Описание патента на изобретение RU2430086C2

Настоящее изобретение относится к соединениям, взаимодействующим с рецептором глюкокортикоидных стероидов, и к применению этих соединений для лечения расстройств, связанных со стрессом, депрессии и тревоги.

В организме рецептор глюкокортикоидов (GR) участвует во множестве функций, главным образом тех, которые являются прямым следствием опыта угрожающих и/или опасных событий. В частности, агонисты GR можно использовать для модулирования иммунного ответа. Рецепторы GR также присутствуют в центральной нервной системе, в ткани которой их роль труднее связать с конкретными физиологическими функциями. Тем не менее, сообщалось, что антагонисты полезны в лечении депрессии. Большинство соединений, которые сделаны доступными для терапевтических вмешательств, направленных на рецептор глюкокортикоидов, имеют стероидный скелет, вследствие чего их труднее синтезировать, чем нестероидные соединения, и они нередко менее специфичны в отношении рецептора GR по сравнению с другими хорошо известными ядерными рецепторами, такими как рецептор прогестерона, рецептор андрогенов, рецептор минералокортикоидов или рецептор эстрогенов.

Преимущества заключаются в том, что такие соединения легче синтезировать, и они могут иметь меньше побочных эффектов.

Таким образом, настоящее изобретение делает доступными соединения, чье строение соответствует формуле I

,

где:

X представляет собой атом азота или углерода;

Ar представляет собой бензольный или гетероароматический цикл;

R1 представляет собой водород, галоген, CN или (C1-C4)алкил;

R2 представляет собой водород, галоген или необязательно фторированный (C1-C3)алкокси;

R3 и R5 независимо представляют собой водород, необязательно галогенированный (C1-C4)алкил, необязательно галогенированный (C1-C4)алкокси, необязательно галогенированный арил(C1-C4)алкокси, необязательно галогенированный (C2-C4)алкенил или гидроксилметил;

R4 представляет собой водород, галоген, необязательно галогенированный (C1-C4)алкокси или необязательно галогенированный арил(C1-C4)алкокси;

R6 представляет собой водород, бензил, необязательно замещенный одним галогеном и более, или (C1-C4)алкил,

или R6 представляет собой необязательно галогенированный (C1-C4)алкил; в более конкретном варианте осуществления R6 представляет собой водород или необязательно галогенированный (C1-C4)алкил;

каждый R7 независимо представляет собой водород, галоген, необязательно галогенированный (C1-C4)алкил или необязательно галогенированный (C1-C4)алкокси;

и его фармацевтически приемлемые аддитивные соли.

Другим вариантом осуществления является соединение, определенное выше, за исключением следующего:

Ar представляет собой тиазол, тиофен, изоксазол, фуран или 1H-пиразол;

R1 представляет собой водород, галоген, CN или метил, где предпочтительными галогенами являются фтор или хлор;

R2 представляет собой водород, галоген или необязательно фторированный (C1-C2)алкокси, где предпочтительным галогеном является хлор;

R3 и R5 независимо представляют собой водород, (C1-C3)алкил, бензилокси, (C2-C3)алкенил, гидроксилметил или необязательно фторированный метокси;

R4 представляет собой водород, F, Cl или метокси, и по меньшей мере один из R3, R4 и R5 является водородом;

R6 представляет собой водород или метил;

каждый R7 независимо представляет собой водород, необязательно фторированный метил, необязательно фторированный метокси, F, Cl, бром или циано;

или его фармацевтически приемлемая аддитивная соль.

Другой более специфичный вариант осуществления относится к соединению, которое определено формулой 1, где:

X представляет собой атом азота или углерод;

Ar представляет собой бензольный или гетероароматический цикл;

R1 представляет собой галоген, CN или (C1-C4)алкил;

R2 представляет собой галоген или необязательно фторированный (C1-C3)алкокси;

R3 и R5 независимо представляют собой водород, необязательно галогенированный (C1-C4)алкил, необязательно галогенированный (C1-C4)алкокси, необязательно галогенированный арил(C1-C4)алкокси, необязательно галогенированный (C2-C4)алкенил или гидроксилметил;

R4 представляет собой водород, галоген, необязательно галогенированный (C1-C4)алкокси или необязательно галогенированный арил(C1-C4)алкокси;

по меньшей мере один из R3, R4 или R5 является водородом;

R6 представляет собой водород или метил;

каждый R7 независимо представляет собой галоген, необязательно галогенированный (C1-C4)алкил или необязательно галогенированный (C1-C4)алкокси;

или его фармацевтически приемлемая аддитивная соль.

Использованные термины имеют следующее значение:

Префиксы (C1-C3) или (C1-C4) и так далее имеют обычное значение, ограничивая значение указанной группы до группы, состоящий из 1-3, 1-4 и так далее атомов углерода.

Алкил представляет собой разветвленную или неразветвленную алкильную группу, имеющую 1-6 атомов углерода.

Примеры (C1-C6)алкильных групп включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил и третичный бутил.

Алкенил представляет собой разветвленную или неразветвленную алкенильную группу. Примеры (C2-C3)алкенильных групп включают этенил, 1-пропенил и 2-пропенил.

Гетероароматический цикл представляет собой кольцевую структуру с циркулярной делокализованной системой связей, содержащую по меньшей мере один атом азота, кислорода или серы, например пиридил, тиазол, тиофен, изоксазол, фуран, 1Н-пиразол, тиадиазолил, тиенил.

«Галогенированный» означает, что в группе находится один заместитель-галоген и более, например CF3 является галогенированным метилом.

Галоген представляет собой фтор, хлор, бром или йод.

Термин «фармацевтически приемлемая соль» относится к тем солям, которые являются, применительно к введению фармацевтического состава людям или животным, подходящим для применения с точки зрения безопасности и отсутствия раздражения, аллергических реакций и тому подобного, и имеют соразмерное отношение польза/риск. Фармацевтически приемлемые соли известны в данной области техники. Они могут быть получены во время заключительного выделения и очистки соединений по изобретению или отдельно посредством реакции свободного основания с подходящей неорганической кислотой, такой как хлористо-водородная кислота, фосфорная кислота или серная кислота, или с органической кислотой, такой как аскорбиновая кислота, лимонная кислота, винная кислота, молочная кислота, малеиновая кислота, малоновая кислота, фумаровая кислота, гликолевая кислота, янтарная кислота, пропионовая кислота, уксусная кислота, метансульфоновая кислота и тому подобное. Кислое соединение может реагировать с органическим или неорганическим основанием, например гидроксидом натрия, гидроксидом калия или гидроксидом лития.

Соединения по изобретению могут использоваться в лечении, которое направлено на изменение уровня активности вторичного сигнала после активации рецептора глюкокортикоидов, главным образом за счет своего действия, вмешивающегося в естественное действие активации рецептора глюкокортикоида. Ядерный рецептор является модулятором генома, причем эта модуляция может быть «включена» или «выключена», или ослабляться рецептором, когда он занят соединением, взаимодействующим с рецептором. Такие препараты предназначены для лечения депрессии, тревоги, особо следует упомянуть посттравматическое стрессовое расстройство, и заболеваний, сопровождающихся патологическими нарушениями в системе гипофиз - кора надпочечников, которые проявляются, например, высокими уровнями кортизола в плазме, или заболеваний, при которых имеется патологическая/дисфункциональная активность GR. Ввиду этих применений изобретение также относится к применению соединения по изобретению для изготовления лекарственного препарата для указанного лечения и для лечения указанных заболеваний или симптомов. Специалисту в данной области техники будет ясно, что это применение предусматривает введение терапевтически эффективного количества соединения по изобретению, необязательно в комбинации с другими применимыми лекарственными средствами, больному, который будет подвергаться лечению. Подразумевается, что количество будет выражаться числом молей или массой свободного основания соединения в фармацевтической композиции.

Методы определения связывания рецептора, также как методы определения биологической активности соединений in vitro и in vivo, известны. В качестве метода in vitro биотехнологически экспрессированный рецептор можно привести в контакт с тестируемым соединением и измерить связывание или стимуляцию, или ингибирование функционального ответа. Для измерения связывания может использоваться изолированный цитозоль, содержащий экспрессированный GR. Могут использоваться соединения с радиоактивной или флюоресцентной меткой. В качестве эталонного соединения может использоваться природный гормон или другие соединения, связывающиеся с рецептором. В качестве альтернативы может исследоваться конкурентное связывание. Специфичность рецептора GR можно определить при тестировании соединения по отношению к рецептору не только глюкокортикоидов, но также и по отношению к другим известным рецепторам, таким как рецептор прогестерона, рецептор андрогенов, рецептор минералокортикоидов и/или рецептор эстрогенов.

Для измерения функционального ответа in vitro изолированная ДНК, кодирующая ген рецептора глюкокортикоидов, предпочтительно рецептор человека, экспрессируется в подходящих клетках-хозяевах. Такая клетка может быть клеткой яичника китайского хомячка (CHO), но подходят и другие клетки. Предпочтительно клетки происходят от млекопитающих.

Способы конструирования клеточных линий, экспрессирующих рекомбинантный рецептор глюкокортикоидов, известны в данной области техники. Экспрессия рецептора достигается за счет экспрессии ДНК, кодирующей желаемый белок. Как известно, теперь доступны экспрессионные системы, которые совместимы с самыми разнообразными хозяевами, включая прокариотических хозяев, таких как бактерии, и эукариотических хозяев, таких как дрожжи, растительные клетки, клетки насекомого, клетки млекопитающего, клетки птицы и тому подобное. Затем клетки, экспрессирующие рецептор, контактируют с тестируемым соединением, чтобы наблюдать модуляцию функционального ответа.

В дополнение к прямому измерению содержания мРНК или белка в клетках, подвергнутых воздействию, могут использоваться клетки, которые в дополнение к трансфекции ДНК, кодирующей рецептор, также трансфицированы второй ДНК, кодирующей репортерный ген, экспрессия которого меняется в ответ на связывание рецептора по отношению к чувствительным элементам промотора конкретного репортерного гена. Такие чувствительные элементы могли бы быть классическими элементами, чувствительными к гормонам, известными в данной области техники и описанными в Beato, M, Chalepakis, G, Schauer, M, Slater, EP (1989) J. Steroid Biochem. 5:737-47, или их можно сконструировать таким способом, чтобы они связывались с новыми чувствительными элементами. В целом, экспрессия репортерного гена может контролироваться любым чувствительным элементом, реагирующим на связывание с рецептором глюкокортикоидов. Подходящими репортерными генами являются, например, LacZ, щелочная фосфатаза, люцифераза светлячка и белок зеленой флюоресценции.

Соединения по изобретению могут связываться с рецептором GR

с аффинностью <10-6 M. Более предпочтительно соединения обладают аффинностью связывания <10-7 M и еще лучше 10-8 M.

Квалифицированный специалист признает, что желаемые значения EC50 зависят от тестируемого соединения. Однако соединение, которое имеет более высокий EC50, чем упомянутое выше, но является высокоселективным по отношению к рецептору GR, может быть даже лучшим соединением с позиции ослабления побочных эффектов.

Введению соединения по изобретению очень поможет изготовление фармацевтических композиций. Поэтому настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение по изобретению, смешанное с фармацевтически приемлемым наполнителем, таким как наполнители, описанные в Gennaro et al., Remmington: The Science и Practice of Pharmacy, 20th Edition, Lippincott, Williams и Wilkins, 2000; особенно см. часть 5: фармацевтическое производство. Подходящие наполнители сделаны доступными, например, в Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2nd Edition; Editors A. Wade и P.J.Weller, American Pharmaceutical Association, Washington, The Pharmaceutical Press, London, 1994. Смеси соединения по настоящему изобретению и фармацевтически приемлемого наполнителя могут быть спрессованы в твердые дозированные единицы, такие как таблетки, или переработаны в капсулы или суппозитории. Для изготовления дозированных единиц, например таблеток, предусмотрено применение обычных добавок, таких как наполнители, красители и полимерные связующие. В целом, может использоваться любая фармацевтически приемлемая добавка, которая не мешает функции активных соединений. Подходящие наполнители, с которыми фармацевтические композиции могут быть приготовлены и введены, включают лактозу, крахмал, целлюлозу и их производные или их смеси, используемые в подходящем количестве. Обычно путь введения будет представлять собой пероральный прием или введение ректального суппозитория. Другие пути введения препаратов, содержащих соединение по изобретению, могут представлять собой инъекции в вены, подкожное или внутримышечное введение.

Способы синтеза соединения по настоящему изобретению приведены на схемах ниже и в процедурах, содержащихся в примерах. В каждой из схем группы R и X соответствуют характеру замены, отмеченному в примерах и формуле I. Соединения по настоящему изобретению можно синтезировать, используя методы, известные специалистам в данной области техники.

Соединения по настоящему изобретению получают посредством различных реакций кросс-сочетания, опосредованных металлом [Suzuki et al., Chem. Rev., 95: 2457, (1995) и Nicolaou et al. Angew. Chem. Intl. Edn., 44 (29), 4442-4489 (2005)], где реагент I (Y - бороновая кислота, эфир бороновой кислоты, галид, трифлат или другой совместимый партнер сочетания) и реагент II (Z - галид, трифлат, бороновая кислота, эфир бороновой кислоты или другой совместимый партнер сочетания) соединяются, что дает биарилкарбонил, содержащий промежуточные соединения III (схема 1). Реагенты общего строения I и II или имеются в продаже, или их легко получить, используя пути синтеза, которые хорошо документированы в литературе.

Вышеупомянутую реакцию типично проводят путем реагирования подходящего арильного соединения, содержащего бром, йод или трифлат, с производным бороновой кислоты в присутствии палладиевого катализатора, такого как тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), и основания в растворителе, таком как толуол или диметилформамид.

Затем промежуточные биарилкарбонильные производные III превращают в производные биариламинов V через промежуточные производные иминов IV, где R8 - H, арил/алкилсульфинат, простой эфир оксима (схема 2). Реагенты общей формулы III, IV и V или имеются в продаже, или легко доступны посредством способов синтеза, которые хорошо документированы в литературе [Ellman et al., Acc. Chem. Res., 35, 984-995 (2002)].

Соединения общей формулы V также можно получить, начиная с реагентов общей формулы VI и совместимых реагентов общей формулы I, где Y и Z таковы, как указано выше (схема 3). В целом, защищенные азотом производные формулы VI, где, например, NPg - NH2, NHBoc, сульфонамид, фталоил, N-сульфонилимид или имеются в продаже, или легко доступны посредством способов синтеза, которые хорошо документированы в литературе.

Подобные способы также можно использовать для асимметричного синтеза хирального промежуточного соединения типа V посредством, например, восстановления хиральных производных имина типа IV, где R8 = S(O)tBu (энантиомер R или S), как описано Ellman [Ellman et al., Acc. Chem. Res., 35, 984-995 (2002)] (схема 4).

Соединения общей формулы V можно превратить в соединения формулы I по настоящему изобретению с помощью реакции с ацилирующими реагентами, такими как сульфонилхлориды или активированные эфиры сульфокислот (схема 5). Необходимые сульфонилхлориды или активированные эфиры сульфокислот или имеются в продаже, или легко доступны посредством способов синтеза, которые хорошо документированы в литературе.

Вышеупомянутую реакцию типично проводят посредством реакции амина V и арилсульфонилхлорида в растворителе, таком как дихлорметан, и в присутствии органического основания, такого как триэтиламин.

Процедуры синтеза соединений по настоящему изобретению также включают стадии анализа и очистки с использованием таких методов, как колоночная хроматография, флэш-хроматография, тонкослойная хроматография (ТСХ), высокоэффективная жидкостная хроматография (ВЭЖХ), дистилляция и рекристаллизация. Соединения можно охарактеризовать, используя методы, известные в химии, включая спектроскопию ядерного магнитного резонанса (ЯМР) - протонную (1H) ЯМР и ЯМР углерода-13 (13C), инфракрасную (ИК) и ультрафиолетовую (УФ) спектроскопию, элементный анализ, ВЭЖХ и масс-спектроскопию (ЖХМС), удельное вращение ([α]D) и точку плавления (т.пл.).

Некоторые соединения по настоящему изобретению обладают по меньшей мере одним стереогенным атомом углерода, и следовательно, их можно получить в виде чистого энантиомера или диастереомера, или смеси энантиомеров. Способы получения как чистых энантиомеров [Ellman et al., Acc. Chem. Res., 35, 984-995 (2002)], так и рацемических смесей описаны в следующих примерах, то же относится и к хиральной хроматографии рацемической смеси, позволяющей разделить входящие в состав смеси энантиомеры.

Пример 1

[1-(5'-хлор-2'-этоксибифенил-4-ил)этил]амид (R)-5-хлор-1,3-диметил-1H-пиразол-4-сульфоновой кислоты

Суспензию 5-хлор-2-этоксифенилбороновой кислоты (601 мг, 3,0 ммоль), палладия(II) ацетата (33 мг, 0,15 ммоль) и (R)-1-(4-бромофенил)этиламина (295 мг, 1,5 ммоль) в воде (4 мл) нагревали в течение 5 мин до 200°C в высокочастотной электропечи Smithcreator. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном и очищали на StrataTM 5 г/20 мл колонке SCX (элюирование 2M раствором аммиака в метаноле), что дало (R)-1-(5'-хлор-2'-этоксибифенил-4-ил)этиламин (341 мг, 1,2 ммоль, 82%). К раствору 1-(5'-хлор-2'-этоксибифенил-4-ил)этиламина (30 мг, 0,1 ммоль) в дихлорметане (0,75 мл) добавляли триэтиламин (36 мг, 0,35 ммоль) и 5-хлор-1,3-диметил-1H-пиразол-4-сульфонилхлорид (30 мг, 0,13 ммоль) в дихлорметане (0,5 мл). Затем реакционную смесь встряхивали при комнатной температуре в течение 16 ч и гасили уксусной кислотой (200 мкл). Очистка препаративной ЖХМС и удаление растворителя под пониженным давлением давали указанное в заголовке соединение (21 мг, 0,04 ммоль, 40%): 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d 6): δ 8,25 (д, 1H), 7,32-7,37 (м, 3H), 7,21-7,24 (м, 3H), 7,10 (д, 1H), 4,35 (м, 1H), 4,05 (м, 2H), 2,20 (с, 3H), 1,26-1,35 (м, 6H) м.д.; MS (ESI) m/z: значение [M+H]+.

Пример 2

[1-(2'-метокси-5'-метилбифенил-4-ил)этил]амид (R)-5-хлор-1,3-диметил-1Н-пиразол-4-сульфоновой кислоты

Получали способом, сходным с получением [1-(5'-хлор-2'-этоксибифенил-4-ил)этил]амида (R)-5-хлор-1,3-диметил-1Н-пиразол-4-сульфоновой кислоты (пример 1), используя 2-метокси-5-метилфенилбороновую кислоту и (R)-1-(4-бромфенил)этиламин, что давало (R)-1-(2'-метокси-5'-метилбифенил-4-ил)этиламин, который затем реагировал с 5-хлор-1,3-диметил-1Н-пиразол-4-сульфонилхлоридом. Указанное в заголовке соединение: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d 6): δ 8,25 (д, 1H), 7,27 (д, 2H), 7,20 (д, 2H), 7,12 (д, 1H), 7,02 (с, 1H), 6,97 (д, 1H), 4,35 (кв, 1H), 3,72 (с, 3H), 3,55 (с, 3H), 2,28 (с, 3H), 2,20 (с, 3H), 1,33 (д, 3H) м.д.; MS (ESI) m/z: значение [M+H]+.

Пример 3

[1-(2'-трифторметоксибифенил-4-ил)этил]амид (R)-5-метил-2-трифторметилфуран-3-сульфоновой кислоты

Суспензию 2-трифторметоксифенилбороновой кислоты (0,410 г, 2 ммоль), палладия(II) ацетата (22,4 мг, 10 мкмоль) и (R)-1-(4-бромфенил)этиламина (0,200 г, 1 ммоль) в воде (4,5 мл) нагревали в течение 5 мин до 200°C в высокочастотной электропечи Smithcreator. К полученной в результате суспензии добавляли метанол (5 мл), суспензию затем вводили в колонку StrataTM 5 г/20 мл SCX. Примеси вымывали метанолом (5×20 мл) и затем промежуточный амин элюировали 2M раствором аммиака в метаноле (2×20 мл). Растворитель удаляли, что давало (R)-2'-трифторметоксибифенил-4-ил)этиламин в виде маслянистой жидкости. Аликвоту этой маслянистой жидкости (11,2 мг, 40 мкмоль) обрабатывали в течение ночи 5-метил-2-трифторметилфуран-3-сульфонилхлоридом (80 мкмоль, 2 эквивалента) в дихлорметане (1 мл), содержащем диизопропилэтиламин (50 мкл). После этого реакцию гасили, добавляя уксусную кислоту (500 мкл), и желаемый продукт выделяли обращенно-фазовой ВЭЖХ (ZORBAX SB-C18 PrepHT 21,2×100 мм) с элюированием линейным градиентом ацетонитрил/вода (0,1% TFA). Затем фракции, содержащие продукт, выпаривали, что давало указанное в заголовке соединение (13,4 мг) в виде прозрачной стекловидной массы: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d 6): δ 8,5 (д, 1H), 7,6-7,4 (м, 4H), 7,3 (с, 4H), 7,1 (с, 1H), 4,5 (м, 1H), 2,33 (с, 3H), 1,38 (д, 3H) м.д.; MS (ESI) m/z: 492,1 [M-H]-.

Пример 4

[1-(5'-фтор-2'-метоксибифенил-4-ил)этил]амид (R)-1,3,5-триметил-1H-пиразол-4-сульфоновой кислоты

Палладия ацетат (56 мг, 0,25 ммоль) добавляли к смеси 5-фтор-2-метоксифенилбороновой кислоты (850 мг, 5,0 ммоль) и (R)-1-(4-бромфенил)этиламина (500 мг, 2,5 ммоль) в воде (20 мл). Эту смесь нагревали в течение 5 мин до 200°C в высокочастотной электропечи Smithcreator и затем разбавляли метанолом (200 мл). Смесь очищали на колонке SCX (20 г), используя 2M раствор аммиака в метаноле, чтобы элюировать промежуточный амин. Выпаривание растворителей при пониженном давлении давало (R)-1-(5'-фтор-2'-метоксибифенил-4-ил)этиламин в виде смолы (580 мг, 2,37 ммоль, 96,6%). Триэтиламин (41,1 мкл, 0,295 ммоль) и 1,3,5-триметил-1H-пиразол-4-сульфонила хлорид (20,5 мг, 0,0984 ммоль) добавляли к раствору (R)-1-(5'-фтор-2'-метоксибифенил-4-ил)этиламина (20 мг, 0,082 ммоль) в дихлорметане (1 мл) и полученный в результате раствор встряхивали в течение ночи. Реакционную смесь промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия (500 мкл), слой дихлорметана отделяли, сушили над сульфатом магния и растворитель выпаривали. Очистка препаративной ЖХМС и удаление растворителя при пониженном давлении давали указанное в заголовке соединение (13,8 мг, 0,033 ммоль, 40%): 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7,37, 7,14 (a/b, 4H), 7,02-6,87 (м, 3H), 4,68 (м, 1H), 4,48 (т, 1H), 3,78 (с, 3H), 3,55 (с, 3H), 2,35 (с, 3H), 2,22 (с, 3H), 1,50 (д, 3H) м.д.; MS (ESI) m/z: 417 [M+H]+.

Пример 5

(R)-3,4-дифтор-N-[1'-(5'-фтор-2'-метоксибифенил-4-ил)этил]бензолсульфонамид

Смесь (R)-1-(4-бромфенил)этиламина (0,10 г, 0,5 ммоль), 5-фтор-2-метоксифенилбороновой кислоты (0,17 г, 1 ммоль) и палладия(II) ацетата (0,011 г, 0,05 ммоль) нагревали в течение 5 мин до 200°C в высокочастотной электропечи Smithcreator. Затем смесь очищали на колонке SCX, промывали дихлорметаном/метанолом и промежуточной амин элюировали, используя 1M раствор аммиака в метаноле (50 мл). Выпаривание растворителей при пониженном давлении давало (R)-1-(5'-фтор-2'-метоксибифенил-4-ил)этиламин. К раствору (R)-1-(5'-фтор-2'-метоксибифенил-4-ил)этиламина (0,25 г, 0,1 ммоль) в дихлорметане (1 мл) добавляли триэтиламин (0,025 г, 0,25 ммоль) и 2,4-дифторфенилсульфонила хлорид (0,043 г, 0,2 ммоль). Раствор перемешивали в течение ночи и затем гасили уксусной кислотой (0,5 мл). Очистка препаративной ЖХМС и удаление растворителя при пониженном давлении давали указанное в заголовке соединение: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО): δ 8,58 (д, 1H), 7,64 (кв, 1H), 7,30-6,98 (м, 9H), 4,44 (дкв, 1H), 3,74 (с, 3H), 1,36 (д, 3H) м.д.; MS (ESI) m/z: значение [M+H]+.

Пример 6

N-(5'-фтор-2,2'-диметоксибифенил-4-илметил)-4-метоксибензолсульфонамид

К перемешиваемому раствору 4-гидрокси-3-метоксибензальдегида (2 г, 14,7 ммоль) в дихлорметане (20 мл) медленно добавляли трифторметансульфоновый ангидрид (4,5 г, 17,64 ммоль) и пиридин (1,5 мл, 14,7 ммоль) при 0°C в атмосфере азота. Раствор перемешивали в течение 16 ч при температуре окружающей среды, добавляли взвесь воды и льда и затем экстрагировали дихлорметаном. Объединенные экстракты сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель выпаривали. Остаток подвергали флэш-хроматографии на силикагеле с элюированием смесью 4:1 гептан/этилацетат и растворитель выпаривали, что давало 4-формил-2-метоксифениловый эфир трифторметансульфоновой кислоты (3,5 г) в виде бесцветной маслянистой жидкости. К перемешиваемому раствору 4-формил-2-метоксифенилового эфира трифторметансульфоновой кислоты (3,5 г, 12,3 ммоль) в тетрагидрофуране (50 мл) добавляли 5-фтор-2-метоксифенилбороновую кислоту, лития хлорид (0,05 г, 1,18 ммоль), 2M натрия карбонат (14 мл) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (0,22 г, 0,18 ммоль). Реакционную смесь нагревали в колбе с обратным холодильником в течение 5 дней, затем концентрировали при пониженном давлении. Концентрат растворяли в этилацетате, промывали водой, сушили над сульфатом натрия, и растворитель выпаривали. Остаток подвергали флэш-хроматографии на силикагеле с элюированием смесью 5:1 гептан/этилацетат и растворитель выпаривали, что давало 5'-фтор-2,2'-диметоксибифенил-4-карбальдегид (2,65 г) в виде желтой маслянистой жидкости. К перемешиваемому раствору 5'-фтор-2,2'-диметоксибифенил-4-карбальдегида (2,65 г, 9,16 ммоль) в пиридине (50 мл) добавляли метоксиламина гидрохлорид (0,474 г, 10,1 ммоль) при температуре окружающей среды в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч. После испарения пиридина при пониженном давлении остаток растворяли в дихлорметане, промывали водой и сушили над безводным сульфатом натрия. Испарение растворителя и последующая очистка на колонке SCX при элюировании метанолом давало 5'-фтор-2,2'-диметоксибифенил-4-карбальдегид-O-метилоксим (1,05 г) в виде маслянистой жидкости. Перемешиваемый раствор 5'-фтор-2,2'-диметоксибифенил-4-карбальдегид-O-метилоксима (0,182 г, 0,63 ммоль) и 10% палладия на активированном угле в этаноле (10 мл) и 2M хлористо-водородной кислоты (5 капель) дегазировали при температуре окружающей среды, затем продували водород при атмосферном давлении в течение 16 ч в герметизированном сосуде. После этого реакционную смесь фильтровали через дикалит и выпаривали. Остаток подщелачивали до pH 11 водным раствором натрия карбоната, экстрагировали дихлорметаном и сушили над безводным сульфатом натрия. Выпаривание растворителя давало C-(5'-фтор-2,2'-диметоксибифенил-4-ил)метиламин (0,27 г) в виде смолы. К перемешиваемому раствору C-(5'-фтор-2,2'-диметоксибифенил-4-ил)метиламина в дихлорметане (5 мл) добавляли 4-метоксибензолсульфонила хлорид (0,03 г, 0,12 ммоль) и триэтиламин (0,034 мл, 0,24 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч. Добавляли воду и смесь фильтровали через гидрофобный фильтр, затем подвергали флэш-хроматографии на колонке SCX с элюированием метанолом. Очистка препаративной ЖХМС и удаление растворителя при пониженном давлении давали указанное в заголовке соединение (0,01 г) в виде смолы: MS (ESI) m/z: 432,3 [M+H]+.

Пример 7

4-хлор-N-(2,5'-диметил-2'-метоксибифенил-4-илметил)бензолсульфонамид

Получали способом, сходным со способом получения N-(5'-фтор-2,2'-диметоксибифенил-4-илметил)-4-метоксибензолсульфонамида (пример 6), начиная с 4-формил-2-метилфенилового эфира трифторметансульфоновой кислоты и 2-метил-5-метоксифенилбороновой кислоты. Указанное в заголовке соединение: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,78-7,81 (д, 2H), 7,46-7,48 (д, 2H), 7,10 (д, 1H), 7,15 (д, 1H), 7,00 (д, 2H), 6,87 (с, 1H), 6,85 (д, 2H), 4,65-4,67 (м, 1H), 4,15-4,2 (д, 2H), 3,71 (с, 3H), 2,31 (с, 3H), 2,06 (с, 3H) м.д.; MS (ESI) m/z: 438,0 [M+Na]+.

Пример 8

(R)-N-{1-[4-(2-этоксипиридин-3-ил)фенил]этил}-2-трифторметоксибензолсульфонамид

К раствору (R)-1-(4-бромфенил)этиламина (1,0 г, 5 ммоль) в метаноле (10 мл) добавляли натрия гидрокарбонат (1,26 г, 15,0 ммоль) и ди-трет-бутилдикарбонат (1,2 г, 5,5 ммоль). Реакционную смесь облучали ультразвуком 4 ч. Растворитель выпаривали и остаток распределяли между этилацетатом и водой. Органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния, и растворитель удаляли при пониженном давлении, что давало трет-бутиловый эфир (R)-[1-(4-бромфенил)этил]карбаминовой кислоты (1,8 г, 6,0 ммоль, 120%) в виде белого твердого вещества. К раствору трет-бутилового эфира (R)-[1-(4-бром-фенил)этил]карбаминовой кислоты (0,73 г, 2,4 ммоль) в 1,2-диметоксиэтане (10 мл) добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий (0,14 г, 0,12 ммоль), 2-хлорпиридин-3-бороновую кислоту (0,77 г, 4,9 ммоль) и 2M натрия карбонат. Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 16 ч и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток распределяли между этилацетатом и водой. Органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток подвергали хроматографии на силикагеле с элюированием смесью 3:1 гептан/этилацетат и растворитель удаляли при пониженном давлении, что давало трет-бутиловый эфир (R)-{1-[4-(2-хлорпиридин-3-ил)фенил]этил}карбаминовой кислоты (0,56 г, 1,7 ммоль, 71%) в виде не совсем белого твердого вещества. Смесь трет-бутилового эфира (R)-{1-[4-(2-хлорпиридин-3-ил)фенил]этил}карбаминовой кислоты (100 мг, 0,3 ммоль), натрия этоксида (61 мг, 0,9 ммоль) и тетрагидрофурана (5 мл) нагревали с обратным холодильником в атмосфере аргона 16 ч. Растворитель выпаривали и остаток очищали хроматографией на колонке SCX (элюирование 2M раствором аммиака в метаноле), что давало (R)-1-[4-(2-этоксипиридин-3-ил)фенил]этиламин (66 мг, 0,27 ммоль, 90%) в виде желтой смолы. К раствору (R)-1-[4-(2-этоксипиридин-3-ил)фенил]этиламина (13 мг, 0,05 ммоль) в дихлорметане (1 мл) добавляли триэтиламин (17 мг, 0,16 ммоль), а затем - 2-(трифторметокси)бензолсульфонила хлорид (17 мг, 0,065 ммоль). Реакционную смесь перемешивали 16 ч и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Сырой продукт помещали в диметилсульфоксид (1 мл) и очищали препаративной ЖХМС. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, что давало указанное в заголовке соединение (6 мг, 0,013 ммоль, 26%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d 6): δ 8,42 (д, 1H), 8,13 (дд, 1H), 7,81 (дд, 1H), 7,63 (м, 2H), 7,39 (м, 4H), 7,24 (д, 2H), 7,05 (м, 1H), 4,48 (кв, 1H), 4,36 (кв, 2H), 1,35 (д, 3H), 1,29 (т, 3H) м.д.; MS (ESI) m/z: 467 [M+H]+.

Пример 9

N-(2-этокси-2'-метокси-5'-метилбифенил-4-илметил)-2-трифторметоксибензолсульфонамид

Получали способом, сходным со способом получения N-(5'-фтор-2,2'-диметоксибифенил-4-илметил)-4-метоксибензолсульфонамида (пример 6), начиная с 4-формил-2-этоксифенилового эфира трифторметансульфоновой кислоты и 2-метил-5-метоксифенилбороновой кислоты. Указанное в заголовке соединение: MS (ESI) m/z: 500,0 [M+H]+.

Пример 10

[1-(5'-фтор-2'-метоксибифенил-4-ил)этил]амид (R)-2,5-диметилфуран-3-сульфоновой кислоты

Триэтиламин (41,1 мкл, 0,295 ммоль), затем 2,5-диметил-3-фурансульфонила хлорид (19,1 мг, 0,0982 ммоль) добавляли к раствору 1-(5'-фтор-2'-метоксибифенил-4-ил)этиламина (20 мг, 0,082 ммоль) в дихлорметане (1 мл) и полученный в результате раствор встряхивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия (500 мкл) и органическую фазу отделяли, сушили над безводным сульфатом магния и растворитель выпаривали. Сырой продукт очищали препаративной ЖХМС. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, что давало указанное в заголовке соединение (3,9 мг, 0,0097 ммоль, 11,8%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7,40, 7,23 (a/b, 4H), 7,05-6,88 (м, 3H), 5,99 (с, 1H), 4,67 (м, 1H), 4,55 (м, 1H), 3,78 (с, 3H), 2,35 (с, 3H), 2,17 (с, 3H), 1,52 (д, 3H) м.д.; MS (ESI) m/z: 426 [M+Na]+.

Пример 11

[1-(5'-фтор-2'-метоксибифенил-4-ил)этил]амид (R)-1-метил-3-трифторметил-1H-пиразол-4-сульфоновой кислоты

Получали способом, сходным со способом получения [1-(5'-фтор-2'-метоксибифенил-4-ил)этил]амида (R)-2,5-диметилфуран-3-сульфоновой кислоты (пример 10), начиная с 1-метил-3-(трифторметил)-1H-пиразол-4-сульфонилхлорида и 1-(5'-фтор-2'-метоксибифенил-4-ил)этиламина. Указанное в заголовке соединение: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7,40, 7,16 (a/b, 4H), 7,05-6,88 (м, 3H), 4,89 (м, 1H), 4,60 (т, 1H), 3,80 (с, 3H), 3,72 (с, 3H), 1,52 (д, 3H) м.д.; MS (ESI) m/z: 480 [M+Na]+.

Пример 12

[1-(5'-фтор-2'-метоксибифенил-4-ил)этил]амид (R)-2,5-дихлортиофен-3-сульфоновой кислоты

Получали способом, сходным со способом получения [1-(5'-фтор-2'-метоксибифенил-4-ил)этил]амида (R)-2,5-диметилфуран-3-сульфоновой кислоты (пример 10), начиная с 2,5-дихлор-3-тиофенсульфонила хлорида и 1-(5'-фтор-2'-метоксибифенил-4-ил)этиламина. Указанное в заголовке соединение: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7,40, 7,18 (a/b, 4H), 7,05-6,88 (м, 4H), 5,05 (д, 1H), 4,60 (м, 1H), 3,78 (с, 3H), 1,54 (д, 3H) м.д.; MS (ESI) m/z: 482 [M+Na]+.

Пример 13

[1-(5'-фтор-2'-метоксибифенил-4-ил)этил]амид (R)-1,3-диметил-1H-пиразол-4-сульфоновой кислоты

Получали способом, сходным со способом получения [1-(5'-фтор-2'-метоксибифенил-4-ил)этил]амида (R)-2,5-диметилфуран-3-сульфоновой кислоты (пример 10), начиная с 1,3-диметил-1H-пиразол-4-сульфонила хлорид и 1-(5'-фтор-2'-метоксибифенил-4-ил)этиламина. Указанное в заголовке соединение: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7,41, 7,20 (a/b, 4H), 7,39 (с, 1H), 7,05-6,88 (м, 3H), 4,70 (д, 1H), 4,55 (м, 1H), 3,78 (с, 3H), 3,69 (с, 3H), 2,33 (с, 3H), 1,52 (д, 3H) м.д.; MS (ESI) m/z: 404 [M+H]+.

Пример 14

{1-[4-(2-метоксипиридин-3-ил)фенил]этил}амид (R)-4-бромтиофен-3-сульфоновой кислоты

2M водный раствор натрия карбоната (3,25 мл, 6,50 ммоль) добавляли к смеси 2-метоксипиридин-3-бороновой кислоты (994 мг, 6,50 ммоль), трет-бутилового эфира (R)-[1-(4-бромфенил)этил]карбаминовой кислоты (650 мг, 2,16 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (125 мг, 0,108 ммоль) в 1,2-диметоксиэтане (27 мл). Смесь нагревали до 95°C в течение 16 ч в атмосфере азота. Растворитель выпаривали и остаток распределяли между этилацетатом и водой. Органическую фазу дважды промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и растворитель выпаривали. Полученную в результате смолу подвергали хроматографии на силикагеле с элюированием смесью гептан/дихлорметан и растворитель выпаривали, что давало трет-бутиловый эфир (R)-{1-[4-(2-метоксипиридин-3-ил)фенил]этил}карбаминовой кислоты (593 мг, 1,71 ммоль, 83,5%) в виде кристаллического твердого вещества. К раствору трет-бутилового эфира (R)-{1-[4-(2-метоксипиридин-3-ил)фенил]этил}карбаминовой кислоты (645 мг, 1,97 ммоль) в дихлорметане (6,45 мл) по каплям добавляли трифторуксусную кислоту (6,45 мл, 86,8 ммоль) в атмосфере азота при 0°C. После перемешивания в течение 1 ч при 0°C растворитель выпаривали. Добавляли метанол (20 мл) и смесь вводили в колонку Strata™ 5 г/20 мл SCX. Промежуточный амин элюировали 2M раствором аммиака в метаноле. Растворитель выпаривали, что давало (R)-1-[4-(2-метоксипиридин-3-ил)фенил]этиламин в виде смолы (425 мг, 1,86 ммоль, 94,6%). Указанное в заголовке соединение затем получали способом, сходным со способом получения [1-(5'-фтор-2'-метоксибифенил-4-ил)этил]амида (R)-2,5-диметилфуран-3-сульфоновой кислоты (пример 10), используя 4-бром-3-тиофенсульфонила хлорид и 1-[4-(2-метоксипиридин-3-ил)фенил]этиламин. Указанное в заголовке соединение: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 8,17 (д, 1H), 7,56 (д, 1H), 7,41, 7,20 (a/b, 4H), 7,38 (м, 1H ), 6,99-6,92 (м, 2H), 5,27 (д, 1H), 4,60 (м, 1H), 3,97 (с, 3H), 1,54 (д, 3H) м.д.; MS (ESI) m/z: 453 [M+H]+.

Пример 15

N-[2,2,2-трифтор-1-(5'-фтор-2'-метоксибифенил-4-ил)этил]-2-трифторметоксибензолсульфонамид

К раствору 4-бромбензальдегида (3,06 г, 16,5 ммоль) в толуоле (60 мл) добавляли 5-фтор-2-метоксифенилбороновую кислоту (3,10 г, 18,2 ммоль), 2M раствор натрия карбоната (16,5 мл) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (1 г, 0,86 ммоль). Раствор нагревали с обратным холодильником в течение 48 ч, затем охлаждали до температуры окружающей среды, промывали водой, насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Выпаривание растворителя давало остаток, которые подвергали флэш-хроматографии на силикагеле с элюированием смесью 1:1 этилацетат/гептан. Выпаривание растворителя давало 5'-фтор-2'-метоксибифенил-4-карбальдегид (2,63 г) в виде кристаллического твердого вещества. К раствору 5'-фтор-2'-метоксибифенил-4-карбальдегида (1,5 г, 6,9 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл) добавляли титана тетраизопропоксид (10 мл) и (±)трет-бутилсульфинамин. Раствор перемешивали в течение 48 ч, затем заливали насыщенным солевым раствором и при перемешивании добавляли дихлорметан. Органический слой отделяли, сушили над безводным сульфатом магния и растворитель выпаривали. Гептан добавляли к маслу, что индуцировало кристаллизацию и давало 5'-фтор-2'-метоксибифенил-4-илметилeнамид 2-метилпропансульфиновой кислоты (1,85 г) в виде белого твердого вещества. К раствору 5'-фтор-2'-метоксибифенил-4-илметилeнамида 2-метилпропансульфиновой кислоты (1 г, 3 ммоль) и тетрабутиламмонийдифтортрифенил-силикагеля (1,8 г, 3,3 ммоль) в тетрагидрофуране (50 мл) при -55°C добавляли трифторметилтриметилсилан при перемешивании. Реакционную смесь держали при температуре -40°C в течение 3 ч, затем нагревали до -10°C в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до -30°C, затем гасили насыщенным раствором хлорида аммония и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу сушили над безводным сульфатом магния, выпаривали до малого объема и добавляли гептан. Кристаллический [2,2,2-трифтор-1-(5'-фтор-2'-метоксибифенил-4-ил)этил]амид 2-метилпропансульфиновой кислоты (0,75 г) собирали фильтрацией. При комнатной температуре к раствору [2,2,2-трифтор-1-(5'-фтор-2'-метоксибифенил-4-ил)этил]амида 2-метилпропансульфиновой кислоты (0,73 г, 1,8 ммоль) в метаноле (10 мл) добавляли при перемешивании 1M раствор хлорида водорода в эфире. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч, затем растворитель выпаривали и добавляли эфир. Кристаллический 2,2,2-трифтор-1-(5'-фтор-2'-метоксибифенил-4-ил)этиламина гидрохлорид (0,38 г) собирали фильтрацией. К раствору 2,2,2-трифтор-1-(5'-фтор-2'-метоксибифенил-4-ил)этиламина гидрохлорида (60 мг, 0,15 ммоль) в пиридине (3 мл) при перемешивании добавляли 2-трифторметоксифенилсульфонилхлорид. Реакционную смесь перемешивали в течение 3 дней при 100°C, затем охлаждали до комнатной температуры и добавляли 5M хлорид водорода и дихлорметан. Органический слой отделяли и растворитель выпаривали. Остаток подвергали флэш-хроматографии на силикагеле с элюированием смесью 1:1 гептан/дихлорметан, и растворитель выпаривали, что давало упомянутое в заголовке соединение (29 мг). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,58-7,41 (м, 4H), 7,27-7,11 (м, 3H), 7,04-6,90 (м, 3H), 5,51 (д, 1H), 5,00 (нечеткий квинтет, 1H), 3,78 (с, 3H) м.д.; MS (ESI) m/z: 546 [M+Na]+.

Пример 16

N-(5'-фтор-3,2'-диметоксибифенил-4-илметил)-4-трифторметоксибензолсульфонамид

Смесь 2-метокси-4-гидроксибензальдегида (0,304 г, 2,0 ммоль), N-фенил-бис(трифторметан)сульфонамида (0,714 г, 2,0 ммоль) и калия карбоната (0,814 г, 6 ммоль) в тетрагидрофуране (3,0 мл) нагревали в высокочастотной электропечи при 120°C в течение 6 мин. Затем добавляли 5-фтор-2-метоксифенилбороновую кислоту (0,680 г, 4 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (0,05 г, 0,04 ммоль) и диметилформамид (1 мл) и смесь нагревали в высокочастотной электропечи при 120°C в течение 10 мин. Добавляли этилацетат и раствор промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривали и остаток подвергали флэш-хроматографии на силикагеле с элюированием смесью 7:3 гептан/этилацетат. Выпаривание растворителя давало 5'-фтор-3-2'-диметоксибифенил-4-карбальдегид (0,457 г) в виде твердого вещества. Указанное в заголовке соединение получали способом, сходным со способом получения N-(5'-фтор-2,2'-диметоксибифенил-4-илметил)-4-метоксибензолсульфонамида (пример 6), используя 5'-фтор-3-2'-диметоксибифенил-4-карбальдегид вместо 5'-фтор-2,2'-диметоксибифенил-4-карбальдегида, что давало C-(5'-фтор-3,2'-диметоксибифенил-4-ил)метиламин и 4-трифторметоксибензолсульфонилхлорид вместо 4-метоксибензолсульфонилхлорида. Указанное в заголовке соединение: MS (ESI) m/z: 486,4 [M+H]+.

Пример 17

N-(5'-фтор-3,2'-диметоксибифенил-4илметил)-4-фторбензолсульфонамид

Получали способом, сходным со способом получения N-(5'-фтор-3,2'-диметоксибифенил-4-илметил)-4-трифторметоксибензолсульфонамида (пример 16), начиная с 4-фторбензолсульфонилхлорида и C-(5'-фтор-3,2'-диметоксибифенил-4-ил)метиламина. Указанное в заголовке соединение: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,7-7,8 (м, 2H), 7,0-7,1 (м, 2H), 6,85-7,15 (м, 6H), 5,06-5,15 (м, 1H), 4,21 (д, 2H), 3,76 (с, 3H), 3,77 (с, 3H) м.д.; MS (ESI) m/z: 442,0 [M+Na]+.

Пример 18

3,4-дифтор-N-(2'-метоксибифенил-4-илметил)бензолсульфонамид

2'-Метоксибифенил-4-карбальдегид-O-метилоксим получали способом, сходным со способом получения 5'-фтор-2,2'-диметоксибифенил-4-карбальдегид-O-метилоксима (пример 6), используя 2'-метоксибифенил-4-карбальдегид. Затем получали C-(2'-метоксибифенил-4-ил)метиламин способом, сходным со способом получения C-(5'-фтор-2,2'-диметоксибифенил-4-ил)метиламина (пример 6), используя 2'-метоксибифенил-4-карбальдегид-O-метилоксим. Указанное в заголовке соединение получали способом, сходным со способом получения N-(5'-фтор-2,2'-диметоксибифенил-4-илметил)-4-метоксибензолсульфонамида (пример 6), используя C-(2'-метоксибифенил-4-ил)метиламин и 3,4-дифторбензолсульфонилхлорид. MS (ESI) m/z: 388,1 [M+Na]+.

Пример 19

(R)-N-{1-[3-Метокси-4-(2-метоксипиридин-3-ил)фенил]этил}-2-трифторметоксибензолсульфонамид

Смесь ацетованиллона (0,332 г, 2,0 ммоль), N-фенил-бис(трифторметансульфонимида) (710 мг, 2,0 ммоль), карбоната калия (830 мг, 6,0 ммоль) и тетрагидрофурана (3,0 мл) нагревали до 120°C в течение 6 мин в высокочастотной электропечи. Затем добавляли 2-метоксипиридин-3-бороновую кислоту (611 мг, 4 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (115 мг, 100 мкмоль), N-метилпирролидинон (1 мл) и смесь нагревали в высокочастотной электропечи до 120°C в течение 10 мин. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Органическую фазу отделяли и промывали насыщенным водным раствором натрия бикарбоната, сушили над безводным сульфатом магния и растворитель выпаривали, что давало 1-[3-метокси-4-(2-метоксипиридин-3ил)фенил]этанон в количественном сборе. Восстановительное аминирование аммония ацетатом (20 эквивалентов) в метаноле (50 мл), содержащем натрия цианоборогидрид (1 эквивалент), с последующей обработкой насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и экстракция в этилацетат давало, после выпаривания растворителя, 1-[3-метокси-4-(2-метоксипиридин-3ил)фенил]этиламин. К 1-[3-метокси-4-(2-метоксипиридин-3ил)фенил]этиламину добавляли 2-трифторметоксибензолсульфонилхлорид (1 эквивалент) в дихлорметане, диизопропилэтиламин (4 эквивалента) и смесь перемешивали в течение ночи. Рацемический продукт выделяли нормально-фазовой ВЭЖХ на силикагеле с элюированием смесью гептан/этилацетат и растворитель выпаривали, что давало прозрачное маслянистое твердое вещество (72 мг). 1H ЯМР(400 МГц, CDCl3): δ 8,15 (д, 1H), 7,9 (д, 1H), 7,5 (м, 1H), 7,4 (м, 1H), 7,3-7,2 (м, 2H), 7,05 (д, 1H), 6,9 (м, 1H), 6,75-6,65 (м, 2H), 5,0 (д, 1H), 4,55 (м, 1H), 3,91 (с, 3H), 3,67 (с, 3H), 1,51 (д, 3H) м.д.; MS (ESI) m/z: 483,3 [M+1]+. Рацемат разделяли хиральной ВЭЖХ (CHIRALPAK-AS, элюирование смесью 9:1 изогексан/этанол), что давало указанное в заголовке соединение (11 мг) и его энантиомер (11 мг).

Пример 20

(5'-фтор-2,2'-диметоксибифенил-4-илметил)амид 1-метил-3-трифторметил-1H-пиразол-4-сульфоновой кислоты

Получали способом, сходным со способом получения N-(5'-фтор-2,2'-диметоксибифенил-4-илметил)-4-метоксибензолсульфонамида (пример 6), используя 1-метил-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-сульфонилхлорид вместо 4-метоксибензолсульфонилхлорида. Указанное в заголовке соединение: MS (ESI) m/z: 474,0 [M+H]+.

Пример 21

(5'-фтор-2,2'-диметоксибифенил-4-илметил)амид 4-бромтиофен-3-сульфоновой кислоты

Получали способом, сходным со способом получения N-(5'-фтор-2,2'-диметоксибифенил-4-илметил)-4-метоксибензолсульфонамида (пример 6), используя 1-бромтиофен-4-сульфонилхлорид вместо 4-метоксибензолсульфонилхлорида. Указанное в заголовке соединение: MS (ESI) m/z: 488,1 [M+H]+.

Пример 22

N-(бензилокси-5'-фтор-2'-метоксибифенил-4-илметил)-2-трифторметоксибензолсульфонамид

К перемешиваемому раствору 3-гидрокси-4-йодбензальдегида (4,0 г, 16,2 ммоль) в ацетоне (50 мл) добавляли бензилбромид (2,76 г, 16,2 ммоль) и калия карбонат (2,23 г, 16,2 ммоль). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 16 ч. Растворитель выпаривали и остаток растворяли в этилацетате, промывали водой и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали, что давало 3-бензилокси-4-йодбензальдегид (5,1 г) в виде оранжевой маслянистой жидкости. Смесь 3-бензилокси-4-йодбензальдегида (1,05 г, 3,24 ммоль), 5-фтор-2-метоксифенилбороновой кислоты (1,12 г, 6,6 ммоль), калия карбоната (1,22 г, 8,8 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (0,40 г, 0,35 ммоль) в тетрагидрофуране (12,0 мл) и диметилформамиде (4 мл) нагревали в высокочастотной электропечи при 120°C в течение 30 мин. Реакционную смесь разбавляли диэтиловым эфиром, промывали 2M раствором натрия гидроксида и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали и остаток подвергали флэш-хроматографии на силикагеле с элюированием смесью 5:1 гептан/этилацетат, что давало 2-бензилокси-5'-фтор-2'-метоксибифенил-4-карбальдегид. К перемешиваемому раствору 2-бензилокси-5'-фтор-2'-метоксибифенил-4-карбальдегида (0,50 г, 1,5 ммоль) добавляли 2-метил-2-пропансульфинамид (0,183 г, 1,51 ммоль) и титана(IV) изопропоксид (3 мл, 7,5 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в атмосфере азота в течение 16 ч. К реакционной смеси добавляли насыщенный солевой раствор, затем смесь фильтровали через дикалит и экстрагировали дихлорметаном. Экстракт сушили над безводным сульфатом натрия, растворитель выпаривали и остаток подвергали флэш-хроматографии с элюированием смесью 8:2 гептан/этилацетат, что давало 2-бензилокси-5'-фтор-2'-метоксибифенил-4-илметилeнамид 2-метилпропан-2-сульфиновой кислоты (0,3 г). К перемешиваемому раствору 2-бензилокси-5'-фтор-2'-метоксибифенил-4-илметилeнамида 2-метилпропан-2-сульфиновой кислоты (0,3 г, 0,7 ммоль) в дихлорметане (20 мл) добавляли диизобутилалюминия гидрид (1M в тетрагидрофуране, 6 мл, 4,2 ммоль) при -78°C в атмосфере азота. Реакционную смесь нагревали до температуры окружающей среды в течение 16 ч. Добавляли калия-натрия L-тартрата тетрагидрат и смесь перемешивали в течение 30 мин, затем экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водой, сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель выпаривали, что давало (2-бензилокси-5'-фтор-2'-метоксибифенил-4-илметилен)амид 2-метилпропан-2-сульфиновой кислоты (0,250 г). К перемешиваемому раствору (2-бензилокси-5'-фтор-2'-метоксибифенил-4-илметилeн)амида 2-метилпропан-2-сульфиновой кислоты (0,25 г, 0,57 ммоль) в метаноле (5 мл) добавляли хлористый водород (1M в диэтиловом эфире). Раствор оставляли перемешиваться при температуре окружающей среды в течение 10 мин и растворитель выпаривали. Остаток растворяли в дихлорметане и очищали на колонке SCX (элюирование 2M раствором аммиака в метаноле), что давало C-(2-бензилокси-5'-метоксибифенил-4-ил)метиламин (0,12 г). После этого получали указанное в заголовке соединение способом, сходным со способом получения N-(5'-фтор-2,2'-диметоксибифенил-4-илметил)-4-метоксибензолсульфонамида (пример 6), используя C-(2-бензилокси-5'-метоксибифенил-4-ил)метиламин и 2-трифторметоксибензолсульфонилхлорид. MS (ESI) m/z: 562,2 [M+H]+.

Пример 23

(R)-4-бром-2-трифторметокси-N-[1-(2'-трифторметоксибифенил-4ил)этил]бензолсульфонамид

Получали способом, сходным со способом получения [1-(2'-трифторметоксибифенил-4-ил)этил]амида (R)-5-метил-2-трифторметилфуран-3-сульфоновой кислоты (пример 3), используя 4-бром-2-трифторметоксибензолсульфонилхлорид вместо 5-метил-2-трифторметилфуран-3-сульфонилхлорида. Указанное в заголовке соединение: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d 6): δ 8,65 (д, 1H), 7,7 (д, 1H), 7,6 (д, 1H), 7,55-7,4 (м, 5H), 7,25 (с, 4H), 4,5 (м, 1H), 1,38 (д, 3H) м.д.; MS (ESI) m/z: 584,0 [M-H]-.

Пример 24

[1-(5'-фтор-2'-метокси-2,6-диметилбифенил-4-ил)этил]амид 3,5-диметилизоксазол-4-сульфоновой кислоты

1-(5'-фтор-2'-метокси-2,6-диметилбифенил-4-ил)этиламин получали способом, сходным со способом получения 1-(2-аллил-5'-фтор-2'-метоксибифенил-4-ил)этиламина (пример 34), используя 3,5-диметил-4-гидроксиацетофенон вместо 3'-аллил-4'-гидроксиацетофенона. Указанное в заголовке соединение получали способом, сходным со способом получения N-[1-(2-аллил-5'-фтор-2'-метоксибифенил-4-ил)этил]-3,4-дифторбензолсульфонамида (пример 34), используя 1-(5'-фтор-2'-метокси-2,6-диметилбифенил-4-ил)этиламин и 3,5-диметилизоксазол-4-сульфонилхлорид. MS (ESI) m/z: 433,3 [M+H]+.

Пример 25

[1-(5'-хлор-2'-метоксибифенил-4-ил)этил]амид (R)-3,4-дифторбензолсульфоновой кислоты

(R)-1-(5'-хлор-2'-метоксибифенил-4-ил)этиламин получали способом, сходным со способом получения (R)-1-[4-(5-хлор-2-метоксипиридин-3-ил)фенил]этиламина (пример 39), начиная с (R)-[1-(4-бромфенил)этил]карбаминовой кислоты и 5-хлор-2-метоксифенилбороновой кислоты. Указанное в заголовке соединение получали способом, сходным со способом получения 1-{[4-(5-хлор-2-метоксипиридин-3-ил)фенил]этил}амида (R)-1-метил-3-трифторметил-1H-пиразол-4-сульфоновой кислоты (пример 39), используя (R)-1-(5'-хлор-2'-метоксибифенил-4-ил)этиламин и 3,4-дифторбензолсульфонилхлорид. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,52-7,42 (м, 2H), 7,35-7,08 (м, 7H), 6,90 (м, 1H), 4,80 (д, 1H), 4,60 (кв, 1H), 3,79 (с, 3H), 1,51 (д, 3H) м.д.

Пример 26

{1-[4-(2-дифторметоксипиридин-3-ил)фенил]этил}амид (R)-1-метил-3-трифторметил-1H-пиразол-4-сульфоновой кислоты

Смесь (R)-1-(4-бромфенил)этиламина (3,12 г, 15,6 ммоль), фталевого ангидрида (2,31 г, 15,6 ммоль) и диметилформамида (20 мл) нагревали в высокочастотной электропечи при 210°C в течение 20 мин. Затем реакционную смесь распределяли между диэтиловым эфиром и водой и органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором. Растворитель выпаривали, что давало (R)-2-[1-(4-бромфенил)этил]изоиндол-1,3-диoн (3,44 г, 10,4 ммоль, 67%). Смесь 2-метоксипиридин-3-бороновой кислоты (4,0 г, 26 ммоль), (R)-2-[1-(4-бромфенил)этил]изоиндол-1,3-диона (2,88 г, 8,7 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (0,5 г, 0,44 ммоль), 1,2-диметоксиэтана (50 мл) и 2 M водного раствора натрия карбоната (14,4 мл, 28,8 ммоль) нагревали в высокочастотной электропечи при 150°C в течение 15 мин. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и водой. Органическую фазу промывали водой, насыщенным солевым раствором, и растворитель выпаривали. Остаток хроматографировали на силикагеле с элюированием смесью 6:1 гептан/этилацетат, что давало (R)-2-{1-[4-(2-метоксипиридин-3-ил)фенил]этил}изоиндол-1,3-дион (1,38 г, 3,9 ммоль, 45%). Смесь (R)-2-{1-[4-(2-метоксипиридин-3-ил)фенил]этил}изоиндол-1,3-диона (1,38 г, 3,9 ммоль) и пиридина гидрохлорида (4,45 г, 3,9 ммоль) нагревали в высокочастотной электропечи при 210°C в течение 10 мин. Реакционную смесь затем распределяли между этилацетатом и водой. Органическую фазу сушили над безводным сульфатом магния и растворитель выпаривали, что давало (R)-2-{1-[4-(2-гидроксипиридин-3-ил)фенил]этил}изоиндол-1,3-дион (1,38 г, 4,0 ммоль, 103%). К раствору (R)-2-{1-[4-(2-гидроксипиридин-3-ил)фенил]этил}изоиндол-1,3-диона (1,20 г, 3,5 ммоль) в диметилформамиде (30 мл) добавляли цезия карбонат (1,93 г, 7,7 ммоль) и хлордифторметилацетат (1,11 г, 7,7 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 120°C в течение 4 ч в атмосфере азота. Реакционную смесь распределяли между диэтиловым эфиром и водой. Органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором и растворитель выпаривали. Остаток хроматографировали на силикагеле с элюированием смесью 3:1 гептан/этилацетат, что давало (R)-2-{1-[4-(2-дифторметоксипиридин-3-ил)фенил]этил}изоиндол-1,3-дион (136 мг, 0,34 ммоль, 10%). Смесь (R)-2-{1-[4-(2-дифторметоксипиридин-3-ил)фенил]этил}изоиндол-1,3-диона (220 мг, 0,34 ммоль), гидразина гидрата (136 мг, 0,34 ммоль) и метанола (5,3 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч в атмосфере азота. Растворитель выпаривали и добавляли дихлорметан (5 мл). Твердое вещество отфильтровывали и растворитель из фильтрата выпаривали. Остаток очищали на колонке SCX (элюирование 2M раствором аммиака в метаноле), что давало (R)-1-[4-(2-дифторметоксипиридин-3-ил)фенил]этиламин (72 мг, 0,27 ммоль, 79%). К раствору (R)-1-[4-(2-дифторметоксипиридин-3-ил)фенил]этиламина (35 мг, 0,13 ммоль) в дихлорметане (1 мл) добавляли триэтиламин (41 мг, 0,40 ммоль) и 1-метил-3-(трифторметил)-1H-пиразол-4-сульфонилхлорид (39 мг, 0,16 ммоль). Реакционную смесь встряхивали в течение 16 ч, затем растворитель выпаривали и остаток хроматографировали на силикагеле (элюирование смесью 1:1 гептан/этилацетат), что давало указанное в заголовке соединение (29 мг, 0,06 ммоль, 46%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 8,18 (дд, 1H), 7,71 (д, 1H), 7,60 (т, 1H), 7,47 (с, 1H), 7,42 (д, 2H), 7,19-7,25 (м, 3H), 5,11 (ушир. д, 1H), 4,62 (м, 1H), 3,74 (с, 3H), 1,51 (д, 3H) м.д.; MS (ESI) m/z: 477,1 [M+H]+.

Пример 27

[1-(2'-трифторметоксибифенил-4-ил)этил]амид (R)-1-дифторметил-3-метил-1Н-пиразол-4-сульфоновой кислоты

Палладия ацетат (34 мг, 0,150 ммоль) добавляли к смеси 2-(трифторметокси)фенилбороновой кислоты (773 мг, 3,75 ммоль) и (R)-(+)-1-(4-бромфенил)этиламина (300 мг, 1,50 ммоль) в воде (12 мл). Эту смесь нагревали в высокочастотной электропечи при 150°C в течение 10 мин, затем разбавляли метанолом (200 мл) и очищали на колонке SCX (с элюированием 2M раствором аммиака в метаноле), что давало (R)-1-(2'-трифторметоксибифенил-4-ил)этиламин (345 мг, 1,23 ммоль, 81,9%) в виде смолы. После этого получали указанное в заголовке соединение способом, сходным со способом получения [1-(5'-фтор-2'-метоксибифенил-4-ил)этил]амида (R)-2,5-диметилфуран-3-сульфоновой кислоты (пример 10), используя 1-дифторметил-3-метилпиразол-4-сульфонилхлорид и (R)-1-(2'-трифторметоксибифенил-4-ил)этиламин. Указанное в заголовке соединение: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7,95 (с, 1H), 7,42-7,16 (м, 8H), 6,97 (с, 1H), 4,88 (д, 1H), 4,52 (м, 1H), 2,30 (с, 3H), 1,56 (д, 3H) м.д.; MS (ESI) m/z: 476 [M+H]+.

Пример 28

[1-(2'-трифторметоксибифенил-4-ил)этил]амид (R)-1-дифторметил-3,5-диметил-1H-пиразол-4-сульфоновой кислоты

Получали способом, сходным со способом получения [1-(5'-фтор-2'-метоксибифенил-4-ил)этил]амида (R)-2,5-диметилфуран-3-сульфоновой кислоты (пример 10), начиная с l-дифторметил-3,5-диметилпиразол-4-сульфонилхлорида и 1-(2'-трифторметоксибифенил-4-ил)этиламина. Указанное в заголовке соединение: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7,43-7,11 (м, 8H), 6,99 (с, 1H), 4,86 (с, 1H), 4,58 (м, 1H), 2,45 (с, 3H), 2,30 (с, 3H), 1,54 (д, 3H), м.д.; MS (ESI) m/z: 490 [M+H]+.

Пример 29

2-хлор-N-[1-(3-хлор-5'-фтор-2'-метоксибифенил-4-ил)этил]-4-цианобензолсульфонамид

К перемешиваемому раствору 4-бром-2-хлорацетофенона (4,66 г, 20 ммоль) в метаноле (50 мл) в атмосфере азота добавляли аммония ацетат (29 г, 0,4 моль) и натрия цианоборогидрид (1,21 г, 20 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 10 дней. Растворитель выпаривали и остаток распределяли между дихлорметаном и водным раствором натрия карбоната. Органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель выпаривали. Остаток растворяли в диэтиловом эфире и обрабатывали 2M раствором хлорида водорода в диэтиловом эфире. Образовавшийся осадок отфильтровывали и сушили, что давало 1-(4-бром-2-хлорфенил)этиламина гидрохлорид (3,2 г). Смесь 1-(4-бром-2-хлорфенил)этиламина гидрохлорида (0,25 г, 1,07 ммоль), 5-фтор-2-метоксифенилбороновой кислоты (0,364 г, 2,14 ммоль), палладия ацетата (0,005 г, 0,021 ммоль) в воде (4 мл) нагревали в высокочастотной электропечи при 190°C в течение 4 мин. Смесь вводили в колонку SCX (элюирование смесью 1:1 дихлорметан/метанол, затем 10% 7M аммиак/метанол) и растворитель выпаривали, что давало 1-(3-хлор-5'-фтор-2'-метоксибифенил-4-ил)этиламин (0,266 г). Указанное в заголовке соединение получали способом, сходным со способом получения N-(5'-фтор-2,2'-диметоксибифенил-4-илметил)-4-метоксибензолсульфонамида (пример 6), используя 1-(3-хлор-5'-фтор-2'-метоксибифенил-4-ил)этиламин и 2-хлор-4-цианобензолсульфонилхлорид вместо 4-метоксибензолсульфонилхлорида: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d 6): δ 9,1 (д, 1H), 8,1 (с, 1H), 7,9 (д, 1H), 7,8 (д, 1H), 7,5 (д, 1H), 7,3 (д, 2H), 7,2 (м, 1H), 7-7,18 (м, 2H), 4,9 (м, 1H), 3,8 (с, 3H), 1,4 (д, 3H) м.д. MS (ESI) m/z: значение [M+H]+.

Пример 30

[1-(3,5'-дифтор-2'-метоксибифенил-4-ил)этил]амид 1-метил-3-трифторметил-1H-пиразол-4-сульфоновой кислоты

1-(3,5'-дифтор-2'-метоксибифенил-4-ил)этиламин получали способом, сходным со способом получения 1-(2-аллил-5'-фтор-2'-метоксибифенил-4-ил)этиламина (пример 34), используя 4'-бром-2'-фторацетофенон, что давало 1-(4-бром-2-фторфенил)этиламин. К раствору 1-(3,5'-дифтор-2'-метоксибифенил-4-ил)этиламина (20,0 мг, 0,08 ммоль) в дихлорметане (1 мл) добавляли триэтиламин (8,1 мг, 0,08 ммоль) и 1-метил-3-трифторметил-1H-пиразол-4-сульфонилхлорид (14,2 мг, 0,06 ммоль). Раствор перемешивали в течение ночи, затем растворитель выпаривали и остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле с элюированием дихлорметаном. Выпаривание растворителя при пониженном давлении давало указанное в заголовке соединение (20 мг). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7,51 (с, 1H), 7,21-7,16 (м, 2H), 7,14-7,09 (м, 1H), 7,05-6,95 (м, 2H), 6,93-6,88 (м, 1H), 5,11 (д, 1H), 4,76 (д кв, 1H), 3,81 (с, 3H), 3,73 (с, 3H), 1,55 (д, 3H) м.д.; MS (ESI) m/z: 498,3 [M+Na]+.

Пример 31

N-[1-(5'-хлор-3-фтор-2'-метоксибифенил-4-ил)этил]-3,4-дифторбензолсульфонамид

1-(5'-хлор-3-фтор-2'-метоксибифенил-4-ил)этиламин получали способом, сходным со способом получения 1-(2-аллил-5'-фтор-2'-метоксибифенил-4-ил)этиламина (пример 34), используя 1-(4-бром-2-хлорфенил)этиламин вместо 1-(4-бром-2-фторфенил)этиламина и 5-хлор-2-метоксифенилбороновую кислоту вместо 5-фтор-2-метоксифенилбороновой кислоты. Указанное в заголовке соединение получали способом, сходным со способом получения [1-(3,5'-дифтор-2'-метоксибифенил-4-ил)этил]амида 1-метил-3-трифторметил-1H-пиразол-4-сульфоновой кислоты (пример 30), используя 1-(5'-хлор-3-фтор-2'-метоксибифенил-4-ил)этиламин и 3,4-дифторфенилсульфонилхлорид вместо 1-метил-3-трифторметил-1Н-пиразол-4-сульфонилхлорида. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7,55-7,41 (м, 2H), 7,28 (кв, 1H), 7,17 (д, 1H), 7,12-6,99 (м, 4H), 6,89 (д, 1H), 5,16 (д, 1H), 4,73 (д кв, 1H), 3,80 (с, 3H), 1,55 (д, 3H) м.д.; MS (ESI) m/z: 478,0 [M+Na]+.

Пример 32

(R)-N-{1-[4-(2-хлор-5-фторпиридин-3-ил)фенил]этил}-3,4-дифторбензолсульфонамид

К раствору (R)-2-[1-(4-бромфенил)этил]изоиндол-1,3-диона (1,19 г, 3,6 ммоль) (пример 26) в 1,2-диметоксиэтане (3 мл) добавляли 2-хлор-5-фторпиридин-3-бороновую кислоту (0,95 г, 5,4 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (0,21 г, 0,2 ммоль) и 2M водный раствор натрия карбоната (3,2 мл, 6,4 ммоль). Реакционную смесь нагревали в высокочастотной электропечи при 150°C в течение 10 мин и растворитель выпаривали. Остаток распределяли между этилацетатом и водой. Органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и растворитель выпаривали. Остаток очищали на силикагеле с элюированием смесью гептан/этилацетат, что давало (R)-2-{1-[4-(2-хлор-5-фторпиридин-3-ил)фенил]этил}изоиндол-1,3-дион (0,62 г, 1,6 ммоль, 44%) в виде прозрачной стекловидной массы. К раствору (R)-2-[1-(4-бромфенил)этил]изоиндол-1,3-диона (0,16 г, 0,4 ммоль) в метаноле (4 мл) добавляли гидразина гидрат (0,43 г, 8,6 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч и затем концентрировали при пониженном давлении. Добавляли дихлорметан и получившийся в результате белый осадок отфильтровывали. Растворитель выпаривали, что давало 1-[4-(2-хлор-5-фторпиридин-3-ил)фенил]этиламин (0,11 г, 0,4 ммоль, 100%) в виде желтой смолы. К раствору (R)-1-[4-(2-хлор-5-фторпиридин-3-ил)фенил]этиламина (26 мг, 0,1 ммоль) в дихлорметане (1 мл) добавляли триэтиламин (31,6 мг, 0,31 ммоль), а затем - 3,4-дифторбензолсульфонилхлорид (28,7 мг, 0,14 ммоль). Реакционную смесь встряхивали в течение 64 ч при комнатной температуре и растворитель выпаривали. Сырой продукт помещали в диметилсульфоксид (1 мл) и очищали препаративной ЖХМС. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, что давало указанное в заголовке соединение (6,7 мг, 0,04 ммоль, 38%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d 6): δ 8,48 (м, 2H), 7,78 (дд, 1H), 7,45-7,60 (м, 3H), 7,27-7,34 (м, 4H), 4,50 (кв, 1H), 1,33 (д, 3H) м.д.; MS (ESI) m/z: 427 [M+H]+.

Пример 33

[1-(5'-фтор-2'-метокси-2-пропилбифенил-4-ил)этил]амид 3,5-диметилизоксазол-4-сульфоновой кислоты

1-(2-аллил-5'-фтор-2'-метоксибифенил-4-ил)этанон O-метилоксим получали способом, сходным со способом получения 1-(5'-фтор-3,2'-диметокси-2-пропилбифенил-4-ил)этанон O-метилоксима (пример 35), используя 1-(2-аллил-5'-фтор-2'-метоксибифенил-4-ил)этанон вместо 1-(5'-фтор-3,2'-диметокси-2-пропилбифенил-4-ил)этанона. 1-(5'-фтор-2'-метокси-2-пропилбифенил-4-ил)этиламин получали способом, сходным со способом получения 1-(5'-фтор-3,2'-диметокси-2-пропилбифенил-4-ил)этиламина (пример 35), используя 1-(2-аллил-5'-фтор-2'-метоксибифенил-4-ил)этанон O-метилоксим вместо 1-(5'-фтор-3,2'-диметокси-2-пропилбифенил-4-ил)этанон O-метилоксима. Указанное в заголовке соединение получали способом, сходным со способом получения N-[1-(2-аллил-5'-фтор-2'-метоксибифенил-4-ил)этил]-3,4-дифторбензолсульфонамида (пример 34), используя 1-(5'-фтор-2'-метокси-2-пропилбифенил-4-ил)этиламин и 3,5-диметилизоксазол-4-сульфонилхлорид. MS (ESI) m/z: 447,1 [M+H]+.

Пример 34

N-[1-(2-аллил-5'-фтор-2'-метоксибифенил-4-ил)этил]-3,4-дифторбензолсульфонамид

Смесь 3'-аллил-4'-гидроксиацетофенона (0,352 г, 2,0 ммоль), N-фенилбис(трифторметан)сульфонимида (0,710 г, 2,0 ммоль) и калия карбоната (0,830 г, 6,0 ммоль) в тетрагидрофуране (3,0 мл) нагревали в высокочастотной электропечи при 120°C в течение 10 мин. Полученную в результате смесь обрабатывали 5-фтор-2-метоксифенилбороновой кислотой (0,680 г, 0,4 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладием(0) (0,060 г, 0,05 ммоль) и диметилформамидом (1,0 мл) и нагревали в высокочастотной электропечи при 120°C в течение 10 мин. Смесь распределяли между этилацетатом и разбавленным водным раствором натрия карбоната. Органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия, растворитель выпаривали и остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле с элюированием смесью 9:1 гептан/этилацетат. Выпаривание растворителя при пониженном давлении давало 1-(2-аллил-5'-фтор-2'-метоксибифенил-4-ил)этанон. Раствор 1-(2-аллил-5'-фтор-2'-метоксибифенил-4-ил)этанона (0,319 г, 1,1 ммоль), натрия цианоборогидрида (0,140 г, 2,2 ммоль) и аммония ацетата (1,7 г, 22 ммоль) перемешивали в атмосфере азота при температуре окружающей среды в течение 72 ч, выпаривали досуха при пониженном давлении и распределяли между дихлорметаном и насыщенным солевым раствором. Органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия, растворитель выпаривали и остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле с элюированием смесью 98:2 этилацетат/2M раствором аммиака в метаноле. Выпаривание растворителя при пониженном давлении давало 1-(2-аллил-5'-фтор-2'-метоксибифенил-4-ил)этиламин. К раствору 1-(2-аллил-5'-фтор-2'-метоксибифенил-4-ил)этиламина (19,0 мг, 0,07 ммоль) в дихлорметане (1 мл) добавляли триэтиламин (6,7 мг, 0,07 ммоль) и 3,4-дифторфенилсульфонилхлорид (14,2 мг, 0,06 ммоль). Раствор перемешивали в течение ночи и растворитель выпаривали. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле с элюированием дихлорметаном. Выпаривание растворителя при пониженном давлении давало указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7,52-7,42 (м, 2H), 7,13 (кв, 1H), 7,04-6,90 (м, 4H), 6,88-6,83 (м, 1H), 6,77 (кв, 1H), 5,67 (дт, 1H), 4,99-4,82 (м, 3H), 4,57 (д кв, 1H), 3,71 (с, 3H), 3,09 (ушир. с, 2H), 1,51 (д, 3H) м.д.; MS (ESI) m/z: значение [M+H]+.

Пример 35

[1-(5'-фтор-3,2'-диметокси-2-пропилбифенил-4-ил)этил]амид 3,5-диметилизоксазол-4-сульфоновой кислоты

1-(5'-фтор-3-гидрокси-2'-метокси-2-пропилбифенил-4-ил)этанон получали способом, сходным со способом получения 1-(2-аллил-5'-фтор-2'-метоксибифенил-4-ил)этанона (пример 34), используя 2',4'-дигидрокси-3'-пропилацетофенон вместо 3'-аллил-4'-гидроксиацетофенона. Смесь 1-(5'-фтор-3-гидрокси-2'-метокси-2-пропилбифенил-4-ил)этанона (0,60 г, 2,0 ммоль), метилйодида (0,62 мл, 10,0 ммоль) и калия карбоната (0,83 г, 6,0 ммоль) в ацетоне (20 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 6 ч. Растворитель выпаривали и остаток распределяли между этилацетатом и разбавленным водным раствором натрия гидроксида. Органическую фазу промывали водой, сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель выпаривали. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле с элюированием смесью 9:1 гептан/этилацетат. Выпаривание растворителя при пониженном давлении давало 1-(5'-фтор-3,2'-диметокси-2-пропилбифенил-4-ил)этанон. Раствор 1-(5'-фтор-3,2'-диметокси-2-пропилбифенил-4-ил)этанона (0,420 г, 1,3 ммоль) и метилгидроксиламина гидрохлорида (0,125 г, 1,5 ммоль) в пиридине (4,0 мл) оставляли в покое при температуре окружающей среды в течение 12 ч. Растворитель выпаривали и остаток распределяли между дихлорметаном и водой. Органическую фазу промывали водой, сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель выпаривали, что давало 1-(5'-фтор-3,2'-диметокси-2-пропилбифенил-4-ил)этанон O-метилоксим в виде смеси региоизомеров. Раствор 1-(5'-фтор-3,2'-диметокси-2-пропилбифенил-4-ил)этанон O-метилоксима (0,450 г, 1,3 ммоль) в тетрагидрофуране (40 мл) обрабатывали 1M раствором боран-тетрагидрофурана (7,8 мл, 7,8 ммоль) и нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч. Раствор выпаривали досуха, остаток обрабатывали 2M водным раствором хлористо-водородной кислоты (30 мл) и полученный в результате раствор нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч, оставляли охлаждаться в течение ночи, промывали дихлорметаном, подщелачивали концентрированным водным раствором гидроксида натрия и экстрагировали в дихлорметан. Органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия, растворитель выпаривали и остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле с элюированием смесью 98:2 этилацетат/2M раствором аммиака в метаноле. Выпаривание растворителя при пониженном давлении давало 1-(5'-фтор-3,2'-диметокси-2-пропилбифенил-4-ил)этиламин. Указанное в заголовке соединение получали способом, схожим со способом синтеза N-[1-(2-аллил-5'-фтор-2'-метоксибифенил-4-ил)этил]-3,4-дифторбензолсульфонамида (пример 34), используя 1-(5'-фтор-3,2'-диметокси-2-пропилбифенил-4-ил)этиламин и 3,5-диметилизоксазол-4-сульфонилхлорид. MS (ESI) m/z: 477,1 [M+H]+.

Пример 36

[1-(5'-хлор-2'-метоксибифенил-4-ил)этил]амид (R)-1-метил-3-трифторметил-1H-пиразол-4-сульфоновой кислоты

Получали способом, сходным со способом получения 1-{[4-(5-хлор-2-метоксипиридин-3-ил)фенил]этил}амида (R)-1-метил-3-трифторметил-1Н-пиразол-4-сульфоновой кислоты (пример 39), используя (R)-1-(5'-хлор-2'-метоксибифенил-4-ил)этиламин вместо (R)-1-[4-(5-хлор-2-метоксипиридин-3-ил)фенил]этиламина. Указанное в заголовке соединение: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7,44-7,14 (м, 7H), 6,90 (д, 1H), 4,96 (д, 1H), 4,60 (д кв, 1H), 3,81 (с, 3H), 3,72 (с, 3H), 1,51 (д, 3H) м.д.; MS (ESI) m/z: значение [M+H]+.

Пример 37

{1-[4-(5-фтор-2-метоксипиридин-3-ил)фенил]этил}амид 1-метил-3-трифторметил-1H-пиразол-4-сульфоновой кислоты

Смесь 3-бром-5-фтор-2-метоксипиридина (1,0 г, 4,9 ммоль), 4-ацетилфенилбороновой кислоты (1,59 г, 9,7 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (0,28 г, 0,24 ммоль), 2M водного раствора натрия карбоната (2,4 мл) и 1,2-диметоксиэтана (5 мл) нагревали в высокочастотной электропечи при 150°C в течение 20 мин. Растворитель выпаривали и остаток распределяли между этилацетатом и водой. Органическую фазу промывали водой, насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали и остаток хроматографировали на силикагеле с элюированием смесью 3:1 гептан/этилацетат, что давало 1-[4-(5-фтор-2-метоксипиридин-3-ил)фенил]этанон (1,0 г, 4,0 ммоль, 82%). 1-[4-(5-фтор-2-метоксипиридин-3-ил)фенил]этанон (1,0 г, 4,1 ммоль) обрабатывали натрия борогидридом (4,0 экв.) в тетрагидрофуране и дихлорметане при комнатной температуре. Растворитель выпаривали, что давало 1-[4-(5-фтор-2-метоксипиридин-3-ил)фенил]этанол (0,51 г, 2,1 ммоль, 51%). К раствору 1-[4-(5-фтор-2-метоксипиридин-3-ил)фенил]этанола (0,5 г, 2,0 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл) добавляли трифенилфосфин (0,63 г, 2,4 ммоль) и фталимид (0,35 г, 2,4 ммоль). Реакционную смесь охлаждали ниже 5°C, затем добавляли по каплям диэтилазодикарбоксилат (0,42 г, 2,4 ммоль), поддерживая температуру ниже 5°C. Реакционную смесь перемешивали в течение 24 ч при комнатной температуре. Растворитель выпаривали и остаток распределяли между этилацетатом и водой.

Органическую фазу промывали водой, насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали и остаток хроматографировали на силикагеле, что давало 2-{1-[4-(5-фтор-2-метоксипиридин-3-ил)фенил]этил}изоиндол-1,3-дион (0,31 г, 0,82 ммоль, 41%). К раствору 2-{1-[4-(5-фтор-2-метоксипиридин-3-ил)фенил]этил}изоиндол-1,3-диона (0,31 г, 0,8 ммоль) в диоксане/метаноле (1:1, 10 мл) добавляли гидразина гидрат (0,83 г, 46,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Растворитель выпаривали и добавляли дихлорметан. Полученное в результате белое твердое вещество отфильтровывали и сушили, что давало 1-[4-(5-фтор-2-метоксипиридин-3-ил)фенил]этиламин (0,21 г, 0,8 ммоль, 100%) в виде прозрачной маслянистой жидкости. К раствору 1-[4-(5-фтор-2-метоксипиридин-3-ил)фенил]этиламина (0,1 г, 0,4 ммоль) в дихлорметане (2 мл) добавляли триэтиламин (123 мг, 1,2 ммоль) и 1-метил-3-(трифторметил)-1H-пиразол-4-сульфонилхлорид (111 мг, 0,45 ммоль). Реакционную смесь встряхивали в течение 16 ч и реакцию тушили насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Органическую фазу промывали водой, насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Остаток хроматографировали на силикагеле, что давало указанное в заголовке соединение (42 мг, 0,1 ммоль, 25%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 8,00 (д, 1H), 7,45 (м, 3H), 7,35 (дд, 1H), 7,21 (д, 2H), 4,86 (д, 1H), 4,60 (кв, 1H), 3,96 (с, 3H), 3,75 (с, 3H), 1,50 (ушир., 3H) м.д.; MS (ESI) m/z: 459,3 [M+H]+.

Пример 38

4-(5-хлор-2-метоксипиридин-3-ил)-3-трифторметоксибензиламид 1-метил-3-трифторметил-1H-пиразол-4-сульфоновой кислоты

К 4-гидрокси-3-трифторметоксибензилальдегиду (1,0 г, 4,85 ммоль) в безводном пиридине (4 мл) при 0°C медленно добавляли трифторметансульфоновый ангидрид, поддерживая температуру реакционной смеси на уровне 0°C. Смеси позволяли нагреться до температуры окружающей среды и оставляли перемешиваться в течение 1 ч. Реакцию гасили водой (50 мл) и реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты промывали 2M хлористо-водородной кислотой, водой и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали, что давало 4-формил-2-трифторметоксифениловый эфир трифторметансульфоновой кислоты (1,3 г, 3,85 ммоль) в виде коричневой маслянистой жидкости. К раствору 4-формил-2-трифторметоксифенилового эфира трифторметансульфоновой кислоты (0,791 г, 2,34 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (20 мл) добавляли (±)трет-бутилсульфинамин (0,311 г, 2,57 ммоль) и тетраэтоксид титана (1,07 г, 4,69 ммоль) и смесь перемешивали в атмосфере азота при температуре окружающей среды в течение 18 ч. Реакционную смесь медленно добавляли к суспензии натрия борогидрида (0,356 г, 9,4 ммоль) в тетрагидрофуране при -50°C, затем позволяли ей нагреться до температуры окружающей среды и оставляли перемешиваться в течение 1 ч. Реакцию гасили насыщенным солевым раствором (50 мл) и добавляли этилацетат (50 мл). Смесь фильтровали через подушку дикалита и промывали обильным количеством воды и этилацетата. Фильтрат состоял из раздельных фаз, органическую фазу сушили над безводным сульфатом магния и растворитель выпаривали. К остатку добавляли метанол (5 мл) и смесь вводили в колонку SCX, промывали метанолом и затем элюировали 3M раствором аммиака в метаноле. Растворитель выпаривали и остаток растворяли в 3M растворе хлорида водорода в диэтиловом эфире. Растворитель выпаривали, что давало гидрохлорид 4-аминометил-2-трифторметоксифенилового эфира трифторметансульфоновой кислоты (0,184 г, 0,49 ммоль) в виде бесцветного твердого вещества. Из гидрохлорида 4-аминометил-2-трифторметоксифенилового эфира трифторметансульфоновой кислоты (0,184 г, 0,49 ммоль) готовили суспензию в сухом тетрагидрофуране (3 мл). Добавляли ди-трет-бутилкарбонат (0,108 г, 0,495 ммоль) и триэтиламин (0,198 г, 1,96 ммоль) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч. Растворитель выпаривали и остаток распределяли между водой (10 мл) и этилацетатом (10 мл). Органическую фазу сушили над безводным сульфатом магния и растворитель выпаривали, что давало 4-(трет-бутоксикарбониламинометил)-2-трифторметоксифениловый эфир трифторметансульфоновой кислоты (0,176 г, 0,407 ммоль) в виде бледно-желтой маслянистой жидкости. Смесь 4-(трет-бутоксикарбониламинометил)-2-трифторметоксифенилового эфира трифторметансульфоновой кислоты (0,176 г, 0,407 ммоль), 5-хлор-2-метоксипиридинбороновой кислоты (0,151 г, 0,805 ммоль), толуола (1 мл), этанола (1 мл), 2M водного раствора натрия карбоната (2 мл) и тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) нагревали в высокочастотной электропечи при 120°C в течение 15 мин. Реакцию гасили насыщенным солевым раствором и реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты фильтровали через дикалит и фильтрат сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали и остаток хроматографировали на силикагеле с элюированием смесью 6:40% гептан/этилацетат, что давало трет-бутиловый эфир [4-(5-хлор-2-метоксипиридин-3-ил)-3-трифторметоксибензил]карбаминовой кислоты (0,0745 г, 0,172 ммоль) в виде бесцветного твердого вещества. Трет-бутиловый эфир [4-(5-хлор-2-метоксипиридин-3-ил)-3-трифторметоксибензил]карбаминовой кислоты (0,0745 г, 0,172 ммоль) растворяли в дихлорметане (1 мл). Добавляли трифторуксусную кислоту (1,485 г, 13 ммоль) и раствор перемешивали в течение 2 ч при температуре окружающей среды. Растворитель выпаривали, остаток растворяли в метаноле и затем вводили в колонку SCX. Колонку промывали метанолом и затем элюировали раствором аммиака в метаноле. Растворитель выпаривали, что давало 4-(5-хлор-2-метоксипиридин-3-ил)-3-трифторметоксибензиламин (0,045 г, 0,136 ммоль) в виде маслянистой жидкости. 1-Метил-3-трифторметил-1Н-пиразол-4-сульфонилхлорид (0,0302 г, 0,122 ммоль) и триэтиламин (0,038 г, 0,384 ммоль) добавляли к раствору 4-(5-хлор-2-метоксипиридин-3-ил)-3-трифторметоксибензиламина (0,042 г, 0,128 ммоль) в сухом дихлорметане (1 мл) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 18 ч. Растворитель выпаривали и остаток хроматографировали на силикагеле с элюированием смесью 4:6 гептан/этилацетат, что давало указанное в заголовке соединение (0,039 г, 0,072 ммоль) в виде прозрачного твердого вещества. MS (ESI) m/z: 545 [M+H]+.

Пример 39

1-{[4-(5-хлор-2метоксипиридин-3-ил)фенил]этил}амид (R)-1-метил-3-трифторметил-1H-пиразол-4-сульфоновой кислоты

Палладия ацетат (30 мг, 0,134 ммоль) добавляли в смесь (5-хлор-2-метокси)пирид-3-илбороновой кислоты (500 мг, 2,67 ммоль) и (R)-1-(4-бромфенил)этиламина (266 мг, 1,33 ммоль) в воде (20 мл). Эту смесь нагревали в высокочастотной электропечи при 180°C в течение 7 мин, разбавляли метанолом (200 мл) и вводили в колонку SCX с элюированием 2M раствором аммиака в метаноле. Растворитель выпаривали, что давало (R)-1-[4-(5-хлор-2-метоксипиридин-3-ил)фенил]этиламин (395 мг, 1,50 ммоль, 113,2%) в виде маслянистой жидкости.

К суспензии (R)-1-(4-бромфенил)этиламина (23,89 г, 0,101 моль) в тетрагидрофуране (200 мл) добавляли триэтиламин (21 мл), 4-диметиламинопиридин (1,5 г) и ди-трет-бутилдикарбонат (26,5 г, 0,121 моль). Раствор перемешивали в течение ночи, затем разбавляли диэтиловым эфиром и промывали 2M водным раствором хлорида водорода, 10% водным раствором натрия карбоната и насыщенным солевым раствором. Органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия и раствор концентрировали до малого объема. Добавляли гептан и полученное в результате твердое белое вещество отфильтровывали и сушили, что давало трет-бутиловый эфир (R)-[1-(4-бромфенил)этил]карбаминовой кислоты (17 г). К раствору трет-бутилового эфира (R)-[1-(4-бромфенил)этил]карбаминовой кислоты (2 г, 6,7 ммоль) в толуоле (40 мл) добавляли 5-хлор-2-метоксипиридинбороновую кислоту (2,5 г, 13,3 ммоль), 2M водный раствор натрия карбоната (6,8 мл) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (0,4 г). Раствор нагревали с обратным холодильником в течение 48 ч, затем промывали водой, насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривали, остаток растворяли в дихлорметане (50 мл) и раствор охлаждали до 0°C. Добавляли трифторуксусную кислоту (20 мл) и раствор перемешивали в течение 3 ч, затем выпаривали до смолы, которую хроматографировали на колонке SCX с элюированием метанолом, затем раствором аммиака в метаноле. Растворитель удаляли и остаток подвергали флэш-хроматографии на силикагеле с элюированием смесью 9:1 дихлорметан/метанол, затем 9:1 дихлорметан/метанол-аммиак. Растворитель выпаривали, что давало (R)-1-[4-(5-хлор-2-метоксипиридин-3-ил)фенил]этиламин (1,37 г) в виде смолы.

К раствору (R)-1-[4-(5-хлор-2-метоксипиридин-3-ил)фенил]этиламина (1,15 г, 4,4 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавляли триэтиламин (1,25 мл) и 1-метил-3-трифторметил-1H-пиразол-4-сульфонилхлорид (1 г). Раствор перемешивали в течение ночи, затем разбавляли дихлорметаном и промывали 2M водным раствором хлорида водорода, 5% водным раствором натрия карбоната и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали и остаток подвергали флэш-хроматографии на силикагеле с элюированием этилацетатом, затем - смесью 9:1 дихлорметан/метанол. Растворитель выпаривали, и остаток кристаллизовали из гептана/этилацетата, что давало указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 8,10 (с, 1H), 7,56 (с, 1H), 7,43, 7,22 (a/b, 4H), 4,88 (д, 1H), 4,60 (м, 1H), 3,96 (с, 3H), 3,75 (с, 3H), 1,51 (д, 3H) м.д.; MS (ESI) m/z: 475,1 [M+H]+.

Пример 40

{1-[4-(5-хлор-2-метоксипиридин-3-ил)-2-метоксифенил]этил}амид (R)-1-метил-3-трифторметил-1H-пиразол-4-сульфоновой кислоты

Смесь 4-бром-2-гидроксиацетофенона (0,460 г, 2,0 ммоль), тетраэтоксида титана (1,0 г, 4,0 ммоль) и (R)-2-метил-2-пропансульфинамида (0,266 г, 2,2 ммоль) в дихлорметане (3,0 мл) нагревали в высокочастотной электропечи при 120°C в течение 15 мин. Смесь охладили на льду и добавили при перемешивании натрия борогидрид (0,30 г, 8,0 ммоль) в тетрагидрофуране (50 мл). Эту смесь перемешивали в течение 1 ч при температуре окружающей среды, обрабатывали насыщенным солевым раствором (30 мл) и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель выпаривали. Остаток подвергали флэш-хроматографии на силикагеле с элюированием смесью 3:1 гептан/этилацетат, что давало [1-(4-бром-2-метоксифенил)этил]амид (R)-2-метилпропан-2-сульфиновой кислоты. Смесь [1-(4-бром-2-метоксифенил)этил]амида (R)-2-метилпропан-2-сульфиновой кислоты (0,130 г, 0,4 ммоль), 5-хлор-2-метоксипиридин-3-бороновой кислоты (0,150 г, 0,8 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (0,025 г, 0,02 ммоль), 2M водного раствора натрия карбоната (2 мл), толуола (1 мл) и этанола (1 мл) нагревали в высокочастотной электропечи при 120°C в течение 15 мин. Смесь распределяли между этилацетатом и разбавленным водным раствором натрия карбоната. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, растворитель выпаривали и остаток растворяли в метаноле. Этот раствор обрабатывали 2M раствором хлорида водорода в диэтиловом эфире.

После выдержки в течение 2 ч смесь вводили в колонку SCX, промывали метанолом и затем элюировали 1M раствором аммиака в метаноле. Растворитель выпаривали и остаток подвергали флэш-хроматографии на силикагеле с элюированием смесью 98:2 этилацетат/2M раствор аммиака в метаноле, что давало (R)-1-[4-(5-хлор-2-метоксипиридин-3-ил)-2-метоксифенил]этиламин. Указанное в заголовке соединение получали способом, сходным со способом получения [1-(3,5'-дифтор-2'-метоксибифенил-4-ил)этил]амида 1-метил-3-трифторметил-1H-пиразол-4-сульфоновой кислоты (пример 30), используя (R)-1-[4-(5-хлор-2-метоксипиридин-3-ил)-2-метоксифенил]этиламин вместо 1-(3,5'-дифтор-2'-метоксибифенил-4-ил)этиламина. MS (ESI) m/z: 505,0 [M+H]+.

Пример 41

(5'-хлор-3,2'-диметоксибифенил-4-илметил)амид 5-хлор-1,3-диметил-1H-пиразол-4-сульфоновой кислоты

Смесь 2-метокси-4-гидроксибензальдегида (0,406 г, 2,67 ммоль), N-фенил-бис(трифторметан)сульфонимида (0,953 г, 2,67 ммоль) и калия карбоната (0,74 г, 5,3 ммоль) в тетрагидрофуране (4,0 мл) нагревали в высокочастотной электропечи при 120°C в течение 10 мин. Смесь распределяли между этилацетатом и разбавленным водным раствором натрия гидроксида. Органическую фазу промывали водой, сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель выпаривали, что давало 4-формил-3-метоксифениловый эфир трифторметансульфоновой кислоты. Смесь 4-формил-3-метоксифенилового эфира трифторметансульфоновой кислоты (5,05 г, 17,8 ммоль), тетраэтоксида титана (8,3 мл, 40,0 ммоль) и 2-метил-2-пропансульфинамида (4,74 г, 39,1 ммоль) в тетрагидрофуране (50 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 дней. Смесь охлаждали на льду и затем порциями добавляли при перемешивании к смеси натрия борогидрида (2,70 г, 71,1 ммоль) в тетрагидрофуране (25 мл) при -78°C. Раствору давали нагреться до комнатной температуры, медленно обрабатывали водой (при охлаждении) и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель выпаривали. Остаток подвергали флэш-хроматографии на силикагеле (градиентное элюирование от смеси 1:1 гептан/этилацетат к 100%-му этилацетату, что давало 3-метокси-4-[(2-метилпропан-2-сульфинамино)метил]фениловый эфир трифторметансульфоновой кислоты. Смесь 3-метокси-4-[(2-метилпропан-2-сульфинамино)метил]фенилового эфира трифторметансульфоновой кислоты (0,10 г, 0,26 ммоль), 5-хлор-2-метоксифенилбороновой кислоты (0,053 г, 0,28 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (7,4 мг, 0,006 ммоль) и калия карбоната (0,071 г, 0,52 ммоль) в толуоле (0,8 мл) и метаноле (0,2 мл) нагревали в высокочастотной электропечи до 120°C в течение 15 мин. Смесь распределяли между этилацетатом и разбавленным водным раствором натрия гидрохлорида. Органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия, растворитель выпаривали и остаток подвергали флэш-хроматографии на силикагеле с элюированием смесью 1:1 гептан/этилацетат. Растворитель выпаривали и остаток растворяли в этаноле и обрабатывали 2M раствором хлорида водорода в диэтиловом эфире. После выдержки в течение 2 ч смесь вводили в колонку SCX, промывали метанолом и затем элюировали 1M раствором аммиака в метаноле. Растворитель выпаривали и остаток подвергали флэш-хроматографии на силикагеле с элюированием смесью 98:2 этилацетат/2M раствор аммиака в метаноле, что давало (5'-хлор-3,2'-диметоксибифенил-4-ил)метиламин. К раствору (5'-хлор-3,2'-диметоксибифенил-4-ил)метиламина (0,011 г, 0,04 ммоль) в дихлорметане (1 мл) добавляли триэтиламин (4,0 мг, 0,04 ммоль) и 5-хлор-1,3-диметил-1Н-пиразол-4-сульфонилхлорид (9,2 мг, 0,04 ммоль) и раствор перемешивали в течение ночи. Очистка препаративной ЖХМС и удаление растворителя при пониженном давлении давало указанное в заголовке соединение. MS (ESI) m/z: 471,0 [M+H]+.

Пример 42

4-(5-хлор-2-метоксипиридин-3-ил)-3-метоксибензиламид 3,5-диметилизоксазол-4-сульфоновой кислоты

Смесь 3-метокси-4-гидроксибензальдегида (0,406 г, 2,67 ммоль), N-фенил-бис(трифторметан)сульфонимида (0,953 г, 2,67 ммоль) и калия карбоната (0,74 г, 5,3 ммоль) в тетрагидрофуране (4,0 мл) нагревали в высокочастотной электропечи при 120°C в течение 10 мин. Смесь распределяли между этилацетатом и разбавленным водным раствором натрия гидроксида. Органическую фазу промывали водой, сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель выпаривали, что давало 4-формил-2-метоксифениловый эфир трифторметансульфоновой кислоты. Смесь 4-формил-2-метоксифенилового эфира трифторметансульфоновой кислоты (1,00 г, 3,52 ммоль), титана тетраэтоксида (1,61 г, 7,04 ммоль) и 2-метил-2-пропансульфинамида (0,94 г, 7,75 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч и затем перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Добавляли дополнительное количество титана тетраэтоксида (0,80 г, 3,52 ммоль) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Смесь охлаждали на льду и затем порциями добавляли к перемешиваемой смеси натрия борогидрида (0,53 г, 14,1 ммоль) и тетрагидрофурана (10 мл) при -78°C. Раствору давали нагреться до комнатной температуры, медленно обрабатывали водой (при охлаждении) и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель выпаривали. Остаток растворяли в метаноле (10 мл) и обрабатывали 2M раствором хлорида водорода в диэтиловом эфире (5 мл). После выдержки в течение 2 ч растворитель выпаривали, остаток растирали с диэтиловым эфиром, твердое вещество отфильтровывали и сушили, что давало гидрохлорид 4-аминометил-2-метоксифенилового эфира трифторметансульфоновой кислоты. Перемешиваемый раствор гидрохлорида 4-аминометил-2-метоксифенилового эфира трифторметансульфоновой кислоты (0,37 г, 1,29 ммоль) и триэтиламина (0,4 мл, 2,7 ммоль) в дихлорметане (10 мл) обрабатывали ди-трет-бутилдикарбонатом (0,28 г, 1,29 ммоль) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Растворитель выпаривали и остаток распределяли между этилацетатом и водой. Органическую фазу промывали водой, сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель выпаривали, что давало 4-(трет-бутоксикарбониламинометил)-2-метоксифениловый эфир трифторметансульфоновой кислоты. Смесь 4-(трет-бутоксикарбониламинометил)-2-метоксифенилового эфира трифторметансульфоновой кислоты (0,20 г, 0,52 ммоль), 5-хлор-2-метоксипиридин-3-бороновой кислоты (0,19 г, 1,0 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (0,073 г, 0,06 ммоль), 2M водного раствора натрия карбоната (2 мл), толуола (1 мл) и этанола (1 мл) нагревали в высокочастотной электропечи при 120°C в течение 15 мин. Смесь распределяли между этилацетатом и разбавленным водным раствором натрия гидроксида. Органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия, растворитель выпаривали и остаток подвергали флэш-хроматографии на силикагеле с элюированием смесью 1:1 гептан/этилацетат, что давало трет-бутиловый эфир [4-(5-хлор-2-метоксипиридин-3-ил)-3-метоксибензил]карбаминовой кислоты. Раствор трет-бутилового эфира [4-(5-хлор-2-метоксипиридин-3-ил)-3-метоксибензил]карбаминовой кислоты (0,15 г, 0,4 ммоль) в дихлорметане (10 мл) обрабатывали трифторметилуксусной кислотой (0,5 мл), перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи и растворитель выпаривали, что давало 4-(5-хлор-2-метоксипиридин-3-ил)-3-метоксибензиламинтрифторметилацетат. Указанное в заголовке соединение получали способом, сходным со способом получения (5'-хлор-3,2'-диметоксибифенил-4-илметил)амида 5-хлор-1,3-диметил-1H-пиразол-4-сульфоновой кислоты (пример 41), используя 4-(5-хлор-2-метоксипиридин-3-ил)-3-метоксибензиламинтрифторметилацетат вместо (5'-хлор-3,2'-диметоксибифенил-4-ил)метиламина и 3,5-диметилизоксазол-4-сульфонилхлорид вместо 5-хлор-1,3-диметил-1H-пиразол-4-сульфонилхлорида. MS (ESI) m/z: 438,1 [M+H]+.

Пример 43

{1-[3-бензилокси-4-(2-метоксипиридин-3-ил)фенил]этил}амид (R)-5-хлор-1,3-диметил-1H-пиразол-4-сульфоновой кислоты

К перемешиваемому раствору трет-бутилового эфира (R)-[1-(3-гидроксифенил)этил] карбаминовой кислоты (47,05 г, 201 ммоль) в ацетонитриле (1000 мл), охлажденному до -78°C, добавляли натрия йодид (18,1 г, 121 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 5 мин, а затем добавляли [N-хлор-п-толуолсульфонамида натрия тригидрат] (33,98 г, 121 ммоль), перемешивали в течение еще 15 мин. После этого реакционную смесь фильтровали и промывали ацетонитрилом. Растворитель выпаривали и остаток подвергали флэш-хроматографии на силикагеле с элюированием смесью 3:1 гептан/этилацетат, что давало трет-бутиловый эфир (R)-[1-(3-гидрокси-4-йодфенил)этил]карбаминовой кислоты (51 г). К перемешиваемому раствору трет-бутилового эфира (R)-[1-(3-гидрокси-4-йодфенил)этил]карбаминовой кислоты (0,873 г, 2,4 ммоль) и калия карбоната (0,4 г, 2,89 ммоль) в ацетоне (20 мл) добавляли бензилбромид (0,31 мл, 2,65 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 7 ч при температуре окружающей среды. Растворитель выпаривали и остаток подвергали флэш-хроматографии на силикагеле с элюированием смесью 9:1 петролейный эфир/этилацетат, что давало трет-бутиловый эфир (R)-[1-(3-бензилокси-4-йодфенил)этил]карбаминовой кислоты (0,630 г). К перемешиваемому раствору трет-бутилового эфира (R)-[1-(3-бензилокси-4-йодфенил)этил]карбаминовой кислоты (0,5 г, 1,1 ммоль) в толуоле (30 мл) и этаноле (мл) добавляли 2-метоксипиридин-3-бороновую кислоту (0,340 г, 2,2 ммоль), 2M водный раствор натрия карбоната (2 мл, 4,4 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладий (0,140 г, 0,11 ммоль). Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 16 ч и растворитель выпаривали. Остаток растворяли в дихлорметане и промывали насыщенным водным раствором натрия бикарбоната. Растворитель выпаривали и остаток подвергали флэш-хроматографии на силикагеле с элюированием смесью 5:1 гептан/этилацетат, что давало трет-бутиловый эфир (R)-(1-[3-бензилокси-4-(2-метоксипиридин-3-ил)фенил]этил)карбаминовой кислоты (0,450 г) в виде желтого твердого вещества. К перемешиваемому раствору трет-бутилового эфира (R)-(1-[3-бензилокси-4-(2-метоксипиридин-3-ил)фенил]этил)карбаминовой кислоты (0,450 г, 1,04 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (3 мл). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 ч и затем распределяли между дихлорметаном и 4M водным раствором натрия гидроксида. Органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель выпаривали. Остаток очищали на колонке SCX (элюирование смесью 1:1 дихлорметан/метанол, затем - 2M раствором аммиака в метаноле), что давало (R)-1-[3-бензилокси-4-(2-метоксипиридин-3-ил)фенил]этиламин (0,3 г) в виде смолы. Указанное в заголовке соединение получали способом, сходным со способом получения N-(5'-фтор-2,2'-диметоксибифенил-4-илметил)-4-метоксибензолсульфонамида (пример 6), используя (R)-1-[3-бензилокси-4-(2-метоксипиридин-3-ил)фенил]этиламин и 5-хлор-1,3-диметил-1H-пиразол-4-сульфонилхлорид. MS (ESI) m/z: 527,0 [M+H]+.

Пример 44

{1-[4-(5-хлор-2-этоксипиридин-3-ил)фенил]этил}амид (R)-5-хлор-1,3-диметил-1H-пиразол-4-сульфоновой кислоты

К раствору 2,5-дихлорпиридина (7,0 г, 0,047 моль) в этаноле (44,5 мл) медленно добавляли 25% раствор этоксида натрия в этаноле (13,6 мл, 50 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 150°C в течение 10 мин в высокочастотной электропечи. Растворитель выпаривали и остаток распределяли между диэтиловым эфиром и водой. Органическую фазу промывали водой, насыщенным солевым раствором и сушили над безводным карбонатом калия. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, что давало 5-хлор-2-этоксипиридин (4,13 г, 26,2 ммоль, 56%). К раствору натрия ацетата (4,91 г, 60 ммоль) в уксусной кислоте (10 мл) при 0-5°C добавляли раствор 5-хлор-2-этоксипиридина (9,40 г, 60 ммоль) в уксусной кислоте (10 мл) в атмосфере азота. По каплям добавляли раствор брома (19,2 г, 0,12 ммоль) в уксусной кислоте (20 мл) и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 16 ч. Смесь распределяли между диэтиловым эфиром и водой. Органическую фазу промывали 4M раствором натрия гидроксида (200 мл), затем 5% водным раствором натрия тиосульфата и сушили над безводным карбонатом калия. Растворитель выпаривали, что давало 3-бром-5-хлор-2-этоксипиридин (11,6 г, 49 ммоль, 82%). Смесь 3-бром-5-хлор-2-этоксипиридина (3,47 г, 15 ммоль), 4-ацетилфенилбороновой кислоты (7,19 г, 44 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (0,87 г, 0,75 ммоль), 2M водного раствора натрия карбоната (22 мл) и 1,2-диметоксиэтана (57 мл) нагревали с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 64 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и распределяли между этилацетатом и водой. Органическую фазу промывали водой, насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали и остаток хроматографировали на силикагеле. Растворитель выпаривали, что давало 1-[4-(5-хлор-2-этоксипиридин-3-ил)фенил]этанон (2,68 г, 9,7 ммоль, 65%). К раствору (R)-трет-бутансульфинамида (0,48 г, 4,0 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл) в атмосфере аргона добавляли 1-[4-(5-хлор-2-этоксипиридин-3-ил)фенил]этанон (1,0 г, 3,6 ммоль) и тетраэтоксид титана (1,66 г, 7,3 ммоль). Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 48 ч. Реакционную смесь охлаждали, затем через канюлю добавляли при -50°C борогидрид натрия (0,55 г, 14,5 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл). Охлаждение прекращали и реакционная смесь нагревалась до комнатной температуре в течение 2 ч. Реакцию гасили, добавляя метанол (5 мл), и смесь добавляли к насыщенному солевому раствору и фильтровали через целит. Смесь концентрировали и распределяли между этилацетатом и водой. Органическую фазу промывали водой, насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали и остаток хроматографировали на силикагеле. Растворитель выпаривали, что давало {1-[4-(5-хлор-2-этоксипиридин-3-ил)фенил]этил}амид (R)-2-метилпропан-2-сульфиновой кислоты (0,39 г, 1,0 ммоль, 28%). К раствору {1-[4-(5-хлор-2-этоксипиридин-3-ил)фенил]этил}амида (R)-2-метилпропан-2-сульфиновой кислоты (1,18 г, 3,1 ммоль) в метаноле (6,2 мл) добавляли 1M раствор хлорида водорода в диэтиловом эфире (6,2 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и растворитель выпаривали. Остаток вводили в колонку SCX (элюирование 2M раствором аммиака в метаноле) и дополнительно очищали хроматографией на силикагеле с элюированием смесью 3:1 гептан/этилацетат). Выпаривание растворителя при пониженном давлении давало (R)-1-[4-(5-хлор-2-этоксипиридин-3-ил)фенил]этиламин (385 мг, 1,4 ммоль, 45%). К раствору (R)-1-[4-(5-хлор-2-этоксипиридин-3-ил)фенил]этиламина (128 мг, 0,46 ммоль) в дихлорметане (2 мл) добавляли триэтиламин (140 мг, 1,4 ммоль) и 5-хлор-1,3-диметил-1H-пиразол-4-сульфонилхлорид (127 мг, 0,55 ммоль). Реакционную смесь встряхивали при комнатной температуре в течение 16 ч и реакцию гасили насыщенным раствором бикарбоната натрия. Органическую фазу сушили над безводным сульфатом магния и растворитель выпаривали. Остаток хроматографировали на силикагеле и растворитель выпаривали, что давало указанное в заголовке соединение (51 мг, 0,1 ммоль, 22%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d 6): δ 8,36 (д, 1H), 8,19 (д, 1H), 7,77 (д, 1H), 7,46 (д, 2H), 7,26 (д, 2H), 4,36 (м, 3H), 3,53 (с, 3H), 2,22 (с, 3H), 1,33 (м, 6H) м.д.; MS (ESI) m/z: 469,1 [M+H]+.

Пример 45

[1-(5'-фтор-2-гидроксиметил-2'-метоксибифенил-4-ил)этил]амид 3,5-диметилизоксазол-4-сульфоновой кислоты

Метиловый эфир 4-ацетил-5'-фтор-2'-метоксибифенил-2-карбоновой кислоты получали способом, сходным со способом получения 1-(2-аллил-5'-фтор-2'-метоксибифенил-4-ил)этанона (пример 34), используя метил 5-ацетилсалицилат вместо 3'-аллил-4'-гидроксиацетофенона. Метиловый эфир 5'-фтор-2'-метокси-4-(1-метоксииминоэтил)бифенил-2-карбоновой кислоты получали способом, сходным со способом получения 1-(5'-фтор-3,2'-диметокси-2-пропилбифенил-4-ил)этанон O-метилоксима (пример 35), используя метиловый эфир 4-ацетил-5'-фтор-2'-метоксибифенил-2-карбоновой кислоты вместо 1-(5'-фтор-3,2'-диметокси-2-пропилбифенил-4-ил)этанона. Раствор метилового эфира 5'-фтор-2'-метокси-4-(1-метоксииминоэтил)бифенил-2-карбоновой кислоты (3,61 г, 10 ммоль) в тетрагидрофуране (40 мл) обрабатывали, добавляя по каплям 1M раствор борана-тетрагидрофурана (50 мл, 50 ммоль) при охлаждении на льду и полученный в результате раствор перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 дней. Растворитель выпаривали и остаток распределяли между дихлорметаном и разбавленным водным раствором натрия карбоната. Органическую фазу промывали водой, растворитель выпаривали и остаток обрабатывали этанолом (50 мл), цезия фторидом (4,05 г) и натрия карбонатом (4,05 г). Эту смесь нагревали с обратным холодильником в течение ночи и растворитель выпаривали. Остаток обрабатывали водой и экстрагировали дихлорметаном. Органические экстракты сушили над безводным сульфатом натрия, растворитель выпаривали и остаток подвергали флэш-хроматографии на силикагеле с элюированием смесью 98:2 этилацетат/2M раствор аммиака в метаноле, что давало этиловый эфир 4-(1-аминоэтил)-5'-фтор-2'-метоксибифенил-2-карбоновой кислоты. Этиловый эфир 4-[1-(3,5-диметилизоксазол-4-сульфониламино)этил]-5'-фтор-2'-метоксибифенил-2-карбоновой кислоты получали способом, сходным со способом получения N-[1-(2-аллил-5'-фтор-2'-метоксибифенил-4-ил)этил]-3,4-дифторбензолсульфонамида (пример 34), используя этиловый эфир 4-(1-аминоэтил)-5'-фтор-2'-метоксибифенил-2-карбоновой кислоты и 3,5-диметилизоксазол-4-сульфонилхлорид. Раствор этилового эфира 4-[1-(3,5-диметилизоксазол-4-сульфониламино)этил]-5'-фтор-2'-метоксибифенил-2-карбоновой кислоты (0,13 г, 0,28 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл) обрабатывали 1M раствором алюмогидрида лития в тетрагидрофуране (1,1 мл, 1,1 ммоль) и полученный в результате раствор нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч. Раствор охлаждали, обрабатывали разбавленным водным раствором хлористо-водородной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты промывали насыщенным солевым раствором, сушили (над сульфатом натрия) и выпаривали, что давало указанное в заголовке соединение. MS (ESI) m/z: 435,1 [M+H]+.

Пример 46

4-(5-фтор-2-метоксипиридин-3-ил)бензиламид 3,5-диметилизоксазол-4-сульфоновой кислоты

Ди-трет-бутилдикарбонат (3,5 г, 16 ммоль) и триэтиламин (13 мл, 9,4 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору 4-аминометилфенилбороновой кислоты (3 г, 16 ммоль) в тетрагидрофуране (100 мл). Реакционную смесь перемешивали с обратным холодильником в течение 1 ч, затем растворитель выпаривали и остаток распределяли между водой и этилацетатом. Органическую фазу концентрировали при пониженном давлении, что давало трет-бутоксикарбониламинометил-4-фенилбороновую кислоту (2,67 г, 10,6 ммоль) в виде белого твердого вещества. К трет-бутоксикарбониламинометил-4-фенилбороновой кислоте (1,349 г, 5,4 ммоль) и 3-бром-5-фтор-2-метоксипиридину (0,505 г, 2,45 ммоль) добавляли толуол (16 мл), этанол (4 мл), 2M раствор натрия карбоната и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) и смесь перемешивали с обратным холодильником в течение 24 ч. Добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу отделяли и растворитель выпаривали. Остаток очищали на силикагеле с элюированием смесью 3:1 гептан/этилацетат, что давало трет-бутиловый эфир [4-(5-фтор-2-метоксипиридин-3-илбензил]карбаминовой кислоты в виде желтой маслянистой жидкости. Трифторуксусную кислоту (2 мл, 0,026 ммоль) добавляли к раствору трет-бутилового эфира [4-(5-фтор-2-метоксипиридин-3-илбензил]карбаминовой кислоты (0,8 г, 2,41 ммоль) в дихлорметане (4 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч. Растворитель выпаривали и остаток распределяли между водой и этилацетатом. Органическую фазу отделяли и растворитель выпаривали, что давало 4-(5-фтор-2-метоксипиридин-3-ил)бензиламин. Указанное в заголовке соединение получали способом, сходным со способом получения N-[1-(2-аллил-5'-фтор-2'-метоксибифенил-4-ил)этил]-3,4-дифторбензолсульфонамида (пример 34), используя 4-(5-фтор-2-метоксипиридин-3-ил)бензиламин и 3,5-диметилизоксазол-4-сульфонилхлорид. MS (ESI) m/z: 392 [M+H]+.

Пример 47

N-[4-(5-циано-2-метоксипиридин-3-ил)бензил]-2-трифторметоксибензолсульфонамид

К раствору 4-аминометилфенилбороновой кислоты гидрохлорида (2,0 г, 13,2 ммоль) в метаноле (20 мл) добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (3,16 г, 15,5 ммоль) и натрия бикарбонат (3,32 г, 19,8 ммоль). Смесь облучали ультразвуком в течение 4 ч, затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток распределяли между этилацетатом и водой. Органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и растворитель выпаривали, что давало трет-бутиловый эфир (4-бромбензил)карбаминовой кислоты (1,8 г, 13,2 ммоль, 100%) в виде белого твердого вещества. К 6-хлорникотинонитрилу (15 г, 0,11 моль) в атмосфере аргона добавляли 25% натрия метоксид в метаноле (11,7 г, 0,22 моль) и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 20 ч. Метанол выпаривали и остаток распределяли между этилацетатом и водой. Водную фазу экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и растворитель выпаривали, что давало 6-метоксиникотинонитрил (17,0 г, 0,13 моль, 117%) в виде белого твердого вещества. К 6-метоксиникотинонитрилу (13,2 г, 99 ммоль) в уксусной кислоте (32 мл) добавляли натрия ацетат (8,1 г, 99 ммоль). Смесь перемешивали и добавляли раствор брома (31,5 г, 197 ммоль) в уксусной кислоте (32 мл). Смесь нагревали до 80°C в течение 48 ч. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали диэтиловым эфиром. Органическую фазу промывали 4M водным раствором натрия гидроксида, 5% раствором натрия тиосульфата, сушили над безводным карбонатом калия и растворитель выпаривали, что давало 5-бром-6-метоксиникотинонитрил (11,9 г, 56 ммоль, 57%). К раствору 2-метокси-5-цианопиридин-3-бороновой кислоты (1,0 г, 4,0 ммоль) в 1,2-диметоксиэтане (10 мл) добавляли трет-бутиловый эфир (4-бромбензил)карбаминовой кислоты (0,42 г, 2,0 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (114 мг, 0,1 ммоль) и 2M водный раствор натрия карбоната (1 мл, 2,0 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 150°C в течение 10 мин в высокочастотной электропечи. Смесь концентрировали при пониженном давлении и распределяли между этилацетатом и водой. Органическую фазу промывали водой, затем насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и растворитель выпаривали. Остаток очищали на силикагеле с элюированием смесью 5:1 гептан/этилацетат, что давало трет-бутиловый эфир [4-(5-циано-2-метоксипиридин-3-ил)бензил]карбаминовой кислоты в виде белого твердого вещества (0,5 г, 1,47 ммоль, 37%). К раствору трет-бутилового эфира [4-(5-циано-2-метоксипиридин-3-ил)бензил]карбаминовой кислоты (0,5 г, 1,5 ммоль) в дихлорметане (5 мл) при 0°C добавляли трифторуксусную кислоту (5 мл, 28 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при 0°C перед тем, как выпаривали растворитель, и остаток очищали на колонке SCX (с элюированием 2M раствором аммиака в метаноле), что давало 5-(4-аминометилфенил)-6-метоксиникотинонитрил в виде прозрачной стекловидной массы (0,39 г, 1,6 ммоль, 107%). К раствору 5-(4-аминометилфенил)-6-метоксиникотинонитрила (57,3 мг, 0,24 ммоль) в дихлорметане (2 мл) добавляли триэтиламин (73,0 мг, 0,72 ммоль) и 2-(трифторметокси)бензолсульфонилхлорид. Реакционную смесь встряхивали в течение 20 ч и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Сырой продукт помещали в диметилсульфоксид (1 мл) и очищали препаративной ЖХМС. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, что давало указанное в заголовке соединение (19,1 мг, 0,04 ммоль, 17%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d 6): δ 8,68 (д, 1H), 8,47 (т, 1H), 8,15 (д, 1H), 7,90 (м, 1H), 7,73 (м, 1H), 7,45-7,55 (м, 4H), 7,31 (д, 2H), 4,19 (д, 2H), 3,96 (с, 3H) м.д.; MS (ESI) m/z: 464,3 [M+H]+.

Пример 48

[(S)-1-[4-(5-хлор-2-метоксипиридин-3-ил)фенил]-2-(4-метоксифенил)этил]амид 1-метил-3-трифторметил-1H-пиразол-4-сульфоновой кислоты

Раствор 1-[4-(5-хлор-2-метоксипиридин-3-ил)фенил]метилиденамида 2-метилпропан-2-сульфиновой кислоты (1 ммоль) в ТГФ (25 мл) при -78°C обрабатывали 4-метоксибензилмагнийбромидом (2 экв. в ТГФ). Реакционная смесь медленно нагревалась до температуры окружающей среды в течение ночи. Реакцию гасили, добавляя насыщенный водный раствор хлорида аммония (5 мл), экстрагировали в этилацетат, сушили (MgSО4) и выпаривали. Затем сырой продукт очищали нормально-фазовой ВЭЖХ (SiО2; этилацетат). Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли и выпаривали. Снятие защиты 4M HCl в диоксане с последующей очисткой на колонке SCX (Strata™ 5 г/20 мл колонка SCX с последующим элюированием 2M раствором аммиака в MeOH) давало свободный амин, который затем обрабатывали требуемым количеством сульфонилхлорида (1,1 экв.) в дихлорметане, содержащем DIEA (2 экв.). Затем реакцию гасили, добавляя AcOH (500 L), и желаемый продукт выделяли обращенно-фазовой ВЭЖХ (ZORBAX SB-C18 PrepHT 21,2×100 мм) с элюированием с линейным градиентом ацетонитрил/вода (0,1% ТФУ). Затем фракции, содержащие продукт, выпаривали, что давало желаемый продут в виде прозрачной стекловидной массы. 1H ЯМР (ДМСО-d 6)(δ, м.д.):8,4 (д, 1H), 8,2 (с, 1H), 7,85 (с, 1H), 7,8 (с, 1H), 7,55 (д, 2H), 7,4 (д, 2H), 7,1 (д, 2H), 6,7 (д, 2H), 4,5 (м, 1H), 3,9 (с, 3H), 3,75 (с, 6H), 2,85 (д, 2H). MS (ESI): m/e 581,0 (M+1)+.

Пример 49

Активность связывания с рецептором глюкокортикоидов

Аффинность соединений проверяли, используя набор Glucocorticoid Receptor Competitor Assay (PanVera®). Компоненты набора оттаивали от температуры -80°C на льду (Fluormone GS1, рекомбинантный GR человека) или при комнатной температуре (буфер скрининга GR, стабилизирующий пептид и DTT). 10 мМ исследуемых соединений вручную разбавляли до 20 мкМ, затем готовили серийные разведения до конечного диапазона концентраций от 10 мкМ до 0,1 нМ, используя BioMek 2000 (Beckman-Coulter), на планшете, имеющем 384 лунки с черными стенками (Matrix technologies). В следующем порядке: ко всем лункам, кроме контрольных, содержащих буфер, добавляли fluormone GS1 (финальная концентрация 1 нМ); ко всем лункам, кроме минимальных и содержащих буфер контрольных лунок, добавляли GR (финальная концентрация 4 нМ); только к контрольным лункам, содержащим fluormone GS1, добавляли кортизол (финальная концентрация 10 мкМ); ко всем лункам добавляли буфер до финального объема 40 мкл. Планшет накрывали и инкубировали, встряхивая, при комнатной температуре в течение 90 мин. Результаты читали, используя Analyst (LJL) в режиме регистрации флюоресценции в поляризованном свете. Отношение MilliP подсчитывали по числу импульсов в секунду, полученных в параллельном и перпендикулярном режимах. Процент эффекта связывания лиганда вычисляли для каждой концентрации и строили кривые доза-ответ, подсчитывая EC50. Полученные результаты сравнивали с известным стандартом ((11бета,17бета)-11-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-17-гидрокси-17-(1-пропинил)эстра-4,9-диен-3-он (CAS No. 189035-07-2), EC50=10-8 М). Все соединения, послужившие примерами, имели активность связывания <5×10-8 M.

Похожие патенты RU2430086C2

название год авторы номер документа
ЗАМЕЩЕННЫЕ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, ПРОМЕЖУТОЧНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ, СПОСОБ БОРЬБЫ С НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫМИ РАСТЕНИЯМИ 1993
  • Ян Тревор Кей
  • Джон Эдвард Дункан Бартон
  • Дэвид Джон Коллинз
  • Богдан Ковальчик
  • Глинн Митчелл
  • Джон Мартин Шриббз
  • Джон Майкл Кокс
  • Найджел Джон Барнз
  • Стивен Кристофер Смит
RU2125050C1
БИАРИЛ- ИЛИ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ БИАРИЛЗАМЕЩЕННЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ЦИКЛОГЕКСЕНА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ СЕТР 2014
  • Ли Дзае Кванг
  • Ох Дзун Таек
  • Ли Дзае Вон
  • Ли Сео Хи
  • Ким Ил-Хианг
  • Ли Дзае Йоунг
  • Бае Су Йеал
  • Ли Се Ра
  • Ким Юн Тае
RU2627361C2
ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРИДИНОНА И ПИРИДАЗИНОНА 2012
  • Хаббард Роберт Дейл
  • Макдэниел Кит Ф.
  • Парк Чанг Хоон
  • Пратт Джон К.
  • Солтведел Тодд
  • Сунь Чаохун
  • Ван Лэ
  • Уэндт Майкл Д.
RU2632915C2
2,6-ЗАМЕЩЕННЫЕ-4-МОНОЗАМЕЩЕННЫЙ АМИНО-ПИРИМИДИНЫ КАК АНТАГОНИСТЫ РЕЦЕПТОРА ПРОСТАГЛАНДИНА D2 2005
  • Лим Сунгтаек
  • Харрис Кейт Джон
  • Стефани Дэвид
  • Гарднер Чарльз Дж.
  • Цао Бин
  • Боффи Рэй
  • Гиллеспи Тимоти А.
  • Агиар Жуаси К.
  • Хант Хейзел Дж.
  • Дешо Эльза А.
RU2417990C2
ПРОИЗВОДНЫЕ ТИОМОЧЕВИНЫ ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫЕ СОЛИ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СПОСОБ ИНГИБИРОВАНИЯ ОБРАТНОЙ ТРАНСКРИПТАЗЫ ВИРУСА ИММУНОДЕФИЦИТА ЧЕЛОВЕКА 1992
  • Петер Томас Линд[Se]
  • Джон Майкл Моурин Джр[Us]
  • Рольф Норен[Se]
  • Роберт Джон Тернанский[Us]
RU2106341C1
ЗАМЕЩЕННЫЕ АРИЛАМИНЫ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ МОДУЛЯТОРОВ 5-HT-РЕЦЕПТОРА 2006
  • Бекер Орен
  • Лобера Мерседес
  • Мелендес Роса Э.
  • Шараденду Анураг
  • Ву Лоренс
  • Юй Сян Й.
  • Даноа Дэйл С.
  • Черуку Сриниваса Рао
  • Марантц Яэл
  • Нойман Сильвиа
  • Фичман Мерав
  • Сендеровитц Ханоч
  • Шачам Шарон
  • Саха Ашис
  • Орбах Пини
RU2440996C2
ИНГИБИТОРЫ КАТЕПСИН-ЦИСТЕИНПРОТЕАЗЫ 2003
  • Бэйли Кристофер И.
  • Блэк Кэмерон
  • Леже Серж
  • Ли Чун Синг
  • Маккэй Дэн
  • Меллон Кристоф
  • Готье Жак Ив
  • Лау Чеук
  • Терьен Мишель
  • Труонг Воуй-Линх
  • Грин Майкл Дж.
  • Хиршбейн Бернард Л.
  • Джэнк Джеймс У.
  • Палмер Джеймс Т.
  • Баскаран Читра
RU2312861C2
ИНГИБИТОРЫ FGFR4 2014
  • Рейнолдс Доминик
  • Хао Мин-Хун
  • Ван Джон
  • Праджапати Судип
  • Сатох Такаси
  • Селварадж Ананд
RU2715708C2
ИНГИБИТОРЫ СЕРИНПРОТЕАЗЫ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ И СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ НА ИХ ОСНОВЕ 2000
  • Алиагас-Мартин Игнасио
  • Артис Дин Р.
  • Дайна Майкл С.
  • Флайгар Джон А.
  • Голдсмит Ричард А.
  • Манроу Реджайна А.
  • Оливеро Алан Г.
  • Пастор Ричард
  • Росон Томас И.
  • Робардж Кирк Д.
  • Сутерлин Даниел П.
  • Уиз Кеннет Дж.
  • Джоу Айе
  • Джу Янь
RU2252935C2
АЗОТСОДЕРЖАЩИЕ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ ПРОИЗВОДНЫЕ, ПОЛЕЗНЫЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРА КАЛЛИКРЕИНА ПЛАЗМЫ 2014
  • Дэйви Ребекка Луиз
  • Эдвардс Ханнах Джой
  • Эванс Дэвид Майкл
  • Ходгсон Саймон Тинби
  • Миллер Иэн
  • Новак Эндрю Ричард
  • Смит Элан Джон
  • Стокс Майкл Джон
RU2712621C2

Реферат патента 2011 года СОЕДИНЕНИЯ С МЕДИЦИНСКИМИ ЭФФЕКТАМИ, ОБУСЛОВЛЕННЫМИ ВЗАИМОДЕЙСТВИЕМ С РЕЦЕПТОРОМ ГЛЮКОКОРТИКОИДОВ

Изобретение относится к соединениям, имеющим строение согласно формуле I, где: Х атом азота или углерода; Аr представляет собой фенил или гетероароматический цикл, выбранный из пиразолила, фуранила, тиофенила и изоксазолила; R1 представляет собой водород, галоген, CN или (C14)алкил; R2 представляет собой галоген или необязательно фторированный 1-3 атомами фтора (С13)алкокси; R3 и R5 независимо представляют собой водород, (С14)алкил, (С14)алкокси, (С14)алкенил или гидроксилметил; R4 представляет собой водород, галоген, необязательно фторированный (C14)алкокси или арил(С14)алкокси; R6 представляет собой водород, необязательно фторированный (С14)алкил; каждый R7 независимо представляет собой водород, галоген, необязательно фторированный (C14)алкил или необязательно фторированный 1-3 атомами фтора (C14)алкокси; или к их фармацевтически приемлемым кислотно-аддитивным солям. Также изобретение относится к применению соединений формулы (I) в фармацевтической композиции и для получения лекарственного средства, предназначенных для лечения, цель которого состоит в изменении уровня активности вторичного сигнала после активации рецептора глюкокортикоидов. Технический результат - соединения формулы I для изменения уровня активности вторичного сигнала после активации рецептора глюкокортикоидов. 3 н. и 4 з.п. ф-лы.

Формула изобретения RU 2 430 086 C2

1. Соединение, имеющее строение согласно формуле I

где Х представляет собой атом азота или углерода;
Аr представляет собой фенил или гетероароматический цикл, выбранный из пиразолила, фуранила, тиофенила и изоксазолила;
R1 представляет собой водород, галоген, CN или (С14)алкил;
R2 представляет собой галоген или необязательно фторированный 1-3 атомами фтора (С13)алкокси;
R3 и R5 независимо представляют собой водород, (С1д) алкил, (C1-C4) алкокси, (С14) алкенил или гидроксилметил;
R4 представляет собой водород, галоген, необязательно фторированный (С14)алкокси или арил (C1-C4) алкокси;
R6 представляет собой водород, необязательно фторированный (С14) алкил;
каждый R7 независимо представляет собой водород, галоген, необязательно фторированный (С14)алкил или необязательно фторированный 1-3 атомами фтора (C1-C4) алкокси;
или его фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль.

2. Соединение по п.1, где
Х представляет собой атом азота или углерода;
Аr представляет собой фенил или гетероароматический цикл, выбранный из пиразолила, фуранила, тиофенила и изоксазолила;
R2 представляет собой галоген или необязательно фторированный (C13) алкокси;
по меньшей мере один из R3, R4 и R5 представляет собой водород;
R6 представляет собой метил;
или его фармацевтически приемлемая аддитивная соль.

3. Соединение по п.1, где
Аr представляет собой тиофен, изоксазол, фуран или 1H-пиразол;
R1 представляет собой водород, галоген, CN или метил;
R2 представляет собой галоген или необязательно фторированный (C1-C2) алкокси;
R3 и R5 независимо представляют собой водород, (С13)алкил, (С13)алкенил, гидроксилметил;
R4 представляет собой водород, F, Cl или метокси, и по меньшей мере один из R3, R4 и R5 является водородом;
R6 представляет собой метил;
каждый R7 независимо представляет собой водород, необязательно фторированный метил, необязательно фторированный метокси, F, Cl или бром;
или его фармацевтически приемлемая аддитивная соль.

4. Применение соединения по любому из пп.1-3 в получении лекарственного средства для лечения, цель которого состоит в изменении уровня активности вторичного сигнала после активации рецептора глюкокортикоидов.

5. Применение по п.4, где лечение направлено на депрессию, тревогу или заболевания, отражающие высокие уровни кортизола в плазме.

6. Применение по п.5, где лечение направлено на посттравматическое стрессовое расстройство.

7. Фармацевтическая композиция, содержащая эффективное количество соединения по любому одному из пп.1-3, смешанное с фармацевтически приемлемым наполнителем, для лечения, цель которого состоит в изменении уровня активности вторичного сигнала после активации рецептора глюкокортикоидов.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2011 года RU2430086C2

Приспособление в пере для письма с целью увеличения на нем запаса чернил и уменьшения скорости их высыхания 1917
  • Латышев И.И.
SU96A1
Термосно-паровая кухня 1921
  • Чаплин В.М.
SU72A1
DAICHI MIYAZAKI ET AL: "Enantioselective Borodeuteride Reduction of Aldimines Catalyzed by Cobalt Complexes: Preparation of Optically Active Deuterated Primary Amines" ORGANIC LETTERS, US, vol.5, No.20, 2003, p.3555-3558
Online ACS on

RU 2 430 086 C2

Авторы

Хэмилтон Нилл Мортон

Гроув Саймон Джеймс Энтони

Кицун Майкл Джон

Морфи Джон Ричард

Шерборн Брэд

Литтлвуд Питер Томас Алберт

Браун Ангус Ричард

Кингсбери Селия

Ольмейер Майкл

Хо Кок-Кан

Калтджен Стивен Дж.

Даты

2011-09-27Публикация

2006-12-18Подача