ЗАМЕЩЕННЫЕ АРИЛАМИНЫ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ МОДУЛЯТОРОВ 5-HT-РЕЦЕПТОРА Российский патент 2012 года по МПК C07D295/12 A61K31/495 A61K31/496 A61P3/06 A61P9/12 A61P9/00 A61P25/28 A61P25/18 C07D311/68 

Область техники, к которой относится изобретение

Данное изобретение, в целом, относится к области модуляторов рецептора серотонина (5-гидрокситриптамин или 5-НТ), например к антагонистам, агонистам, обратным агонистам или частичным агонистам 5-НТ₆-рецептора, и более конкретно к новым замещенным ариламинам, синтезу и применению этих соединений и содержащим их фармацевтическим композициям, например, для лечения, модуляции и/или предупреждения физиологических или психологических состояний.

Предпосылки создания изобретения

Показано, что серотонинергическая нервная система головного мозга оказывает влияние на различные физиологические функции, которое проявляется в различных нарушениях, таких как болезнь Альцгеймера, нарушения когнитивной способности, синдром раздраженного кишечника, тошнота, рвота, прокинезия, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, неязвенная диспепсия, депрессия, тревога, энурез, мигрень, аритмия, фибрилляция предсердий, ишемический удар, гастрит, нарушения опорожнения желудка, нарушения питания, желудочно-кишечные нарушения, запор, эректильная дисфункция и угнетение дыхания.

Ожирение является состоянием, характеризующимся увеличением содержания жира в теле, приводящим в результате к избыточной массе тела выше общепринятых норм. Ожирение является наиболее существенным пищевым нарушением в западном мире и представляет собой основную проблему в отношении здоровья во всех промышленных странах. Это нарушение приводит к повышающейся смертности вследствие увеличивающейся распространенности заболеваний, таких как сердечно-сосудистое заболевание, дигестивное заболевание, респираторное заболевание, рак и диабет типа II. Одной областью изучения ожирения является исследование активации серотонинергических систем путем прямой активации подтипов рецептора серотонина или путем ингибирования повторного поглощения серотонина.

Многочисленные подтипы рецептора серотонина (5-гидрокситриптамин или 5-НТ) идентифицированы и клонированы. Один из них, 5-НТ₆-рецептор, клонирован несколькими группами исследователей (см., например, Ruаt M. и др., (1993), Biochem. Biophys. Res. Commun., 193: 268-276; Sebben M. и др., (1994), NeuroReport, 5: 2553-2557). 5-НТ₆-рецептор (5-НТ₆R) несомненно связан с аденилилциклазой и регулирует некоторые нейромедиаторные системы, включающие глутамат, аспартат и ацетилхолин. 5-НТ₆-рецепторы, главным образом, локализованы в обонятельных бугорках, полосатом теле, nucleus accumbens и гиппокампе, в более низких количествах также найдены в миндалевидном теле и гипоталамусе. В недавно появившихся сообщениях наглядно продемонстрирован гипофагический эффект 5-НТ₆-антагонистов в случае крыс, который связан с увеличением последовательности насыщения. Сообщалось об эффективности 5-НТ₆-антагонистов и антисмысловых олигонуклеотидов 5-НТ₆ в отношении снижения потребления пищи в случае крыс (Bentley J.C. и др., (1999), Br. J. Pharmac. Suppl., 126. P66; Bentley J.C. и др., (1997), J. Psychopharmacol. Suppl., A64, 2155). Соединения с повышенной аффинностью и селективностью в отношении 5-НТ₆-рецептора идентифицированы в ряде исследований, как, например, согласно Isaac M. и др., (2000), Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 10: 1719-1721); и согласно патентным публикациям, таким как WO 00/34242, WО 99/37623, WO 99/42465 и WO 99/02502. Показано, что мРНК 5-НТ₆-рецептора присутствует почти исключительно в головном мозге при незначительном количестве данных о ее присутствии в периферических тканях. Следовательно, антагонизм 5-НТ₆-рецептора был предложен как многообещающий подход к лечению когнитивного ухудшения, связанного с нейропсихиатрическими нарушениями (например, болезнь Альцгеймера, шизофрения) без наличия возможных периферических побочных эффектов.

5-НТ₆R связан с шизофренией, биполярными аффективными нарушениями, болезнью Паркинсона и болезнью Альцгеймера. Кроме того, этот рецептор проявляет аффинность в отношении антидепрессантов, таких как клозапин. Полагают, что 5-НТ-рецептор принимает участие в шизофрении, так как галлюциногены индуцируются LSD, известным агонистом 5-НТ_2А-рецептора. Клозапин блокирует 5-НТ₂-подтип рецептора серотонина. Обнаружено, что при шизофрении имеется пониженное количество 5-НТ_2А-рецепторов и увеличение числа 5-НТ_1А-рецепторов в лобной доле головного мозга.

D₃-Рецептор допамина в изобилии представлен в мезолимбических и мезокортикальных допаминовых терминальных областях, которые известны как играющие роль при обучении и в отношении памяти. Полиморфизм рецептора связан с небольшим увеличением восприимчивости к шизофрении. Кроме того, имеется все более и более веское доказательство того, что антагонисты D₃-рецептора являются эффективными антипсихотическими агентами, главным образом, в отношении уменьшения интенсивности негативных и когнитивных симптомов шизофрении.

Селективные антагонисты D₃-рецептора, такие как нафадотрид, аннулируют индуцированный скополамином дефицит, как в пассивной парадигме аннулирования, так и при задании пространственного изучения в водном лабиринте в случае крысы, без наличия любого вредного воздействия на память у ослабленных крыс.

D₃-Рецептор допамина, следовательно, также рассматривают как потенциальную терапевтическую мишень для ослабления симптомов когнитивных ухудшений, часто наблюдаемых при шизофрении. Эффект комбинированной блокады 5-HT₆-рецептора и D₃-рецепторов допамина пока еще невозможно оценить, так как имеется недостаток селективных HT₆/D₃-антагонистов.

«Типичные» антипсихотические средства (иногда упоминаемые как традиционные антипсихотические средства или традиционные нейролептики) включают молиндон, перфеназин, пимозид, тиоридазин, тиотиксен, трифлуоперазин, хлорпромазин, флуфеназин, галоперидол, локсапин и мезоридазин. Недостатки типичных антипсихотических средств хорошо известны, например, 30-40% пациентов не дают ответной реакции во время острого шизофренического приступа; эти средства являются в значительной степени неэффективными в отношении отрицательных симптомов шизофрении; они связаны с проблемами «податливости» медикаментозного лечения; вплоть до 40% пациентов имеют рецидив в течение двух лет, несмотря на профилактику; и вплоть до 75% пациентов испытывают экстрапирамидальные побочные эффекты (EPSE); у 5% пациентов в течение года развивается поздняя дискинезия. Типичные антипсихотические средства обычно заменяют атипичными антипсихотическими средствами (также известными как антипсихотические средства второго поколения). Атипичные лекарственные средства включают: арипипразол, клозапин, оланзапин, квиетиапин, рисперидон и зипразидон. Эти лекарственные средства обычно более толерантны, чем традиционная лекарственная терапия, имеют наблюдаемый низкий процент EPSE; являются, по меньшей мере, клинически эффективными в качестве традиционной лекарственной терапии и имеют потенциал для воздействия на отрицательные симптомы. Также некоторые исследования показывают умеренное улучшение познания. Однако, в то время как атипичные лекарственные средства представляют собой улучшение по отношению к традиционным антипсихотическим средствам, они не без побочных эффектов, которые включают: сонливость и увеличение массы тела; возможное увеличение риска диабета типа II и высокие уровни триглицеридов в крови; мышечный тремор, неконтролируемые мимика лица и движения рук (поздняя дискинезия) и мышечные повреждения. Новейшие антипсихотические средства менее вероятно могут вызывать тремор, неподвижность мышц, неконтролируемые движения и лихорадку, и мышечное повреждение. Клозапин (CLOZARIL) может быть причиной супрессии костного мозга, пониженного количества лейкоцитов и эпилептических припадков, несмотря на то, что он часто эффективен для людей, которые не поддаются лечению другими лекарственными средствами. Клозапин и оланзапин (ZYPREXA) наиболее вероятно могут быть причиной увеличения массы тела; показано, что зипразидон (GEODON) не вызывает увеличения массы тела, но может приводить к отклонениям в электрокардиограмме.

Ухудшение познавательной способности является подтачивающим здоровье признаком шизофрении. Антагонисты 5-HT₆-рецептора обладают позитивными воздействиями на процесс познания, причем современные терапии в отношении шизофрении (см. лекарственные средства, указанные выше) оказывают изменчивые воздействия на процесс познания. 30-70% пациентов, получающих лекарственные средства второго поколения, имеют улучшение по нейропсихологическим тестам в отношении когнитивной способности (особенно по внимательности и кратковременной памяти), улучшение этих функций проявляется только у 30% пациентов, получающих лекарственные средства первого поколения. Также показано, что количество мРНК 5-HT₆-рецептора уменьшено в гиппокампе умерших от шизофрении пациентов; атипичные антипсихотические средства (например, оланзапин) обладают высокой аффинностью по отношению к 5-HT₆-рецептору; 5-HT₆-рецептор сильно экспрессируется в обогащенных допамином областях (полосатое тело, nucleus accumbens), и 5-HT₆-рецептор локализован в стриарных гамма-аминомасляная кислота (GABA)-эргических интернейронах, которые также получают допаминергический «вход».

Кроме того, полагают, что нацеливание на 5-HT₆R приводит к ослаблению активности допамина (стриарной), ответственной за экстрапирамидальные побочные эффекты предшествующих антипсихотических средств; обнаружена позитивная генетическая взаимосвязь между полиморфизмом С267Т в 5-HT₆-рецепторе и эффективностью клозапина у пациентов, не поддающихся лечению. Таким образом, высокая аффинность соединений к 5-HT₆-рецептору представляет собой реальный потенциал для лечения когнитивной дисфункции, например, при шизофрении. Антагонист 5-HT₆-рецептора может быть использован в качестве дополнительной или комбинированной терапии с другими атипичными лекарственными средствами (например, клозапин) для лечения позитивных, негативных и когнитивных симптомов шизофрении, без побочных эффектов, таких как увеличение массы тела.

Краткое изложение сущности изобретения

Настоящее изобретение относится к раскрытию новых соединений, которые являются модуляторами 5-HT₆-рецептора, например агонистами, обратными агонистами или частичными агонистами, которые можно применять для лечения, предупреждения или излечивания состояний, связанных с 5-HT. Соединения согласно данному изобретению обладают антагонистической активностью в отношении 5-HT₆-рецептора и полагают, что они могут быть использованы при лечении или предупреждении ожирения и диабета типа II, а также для лечения или профилактики нарушений центральной нервной системы, таких как тревога, депрессия, приступы паники, нарушения памяти, нарушения сна, нарушения после злоупотребления спиртным, мигрень, анорексия, булимия, обсессивно-компульсивные расстройства, психозы, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, хорея Гентингтона и/или шизофрения, злоупотребление лекарственными средствами и дефицит внимания/гиперактивные нарушения (ADHD). Снижения массы тела и снижения увеличения массы тела, например лечения нарушений массы тела, достигают, например, путем уменьшения потребления пищи.

В особенности, найдено, что некоторые соединения являются эффективными модуляторами 5-HT₆-рецептора, например антагонистами и/или частичными и/или полными агонистами. В одном воплощении такие соединения включают ариламины, имеющие формулу:

и их фармацевтически приемлемые соли и/или сложные эфиры, где:

n может означать 0, 1, 2, 3 или 4;

А, когда присутствует, (т.е. n>0), может означать низший алкил, например, -CH₂-CH₂ для образования пиперазина, или -CH₂-CH₂-CH₂- для образования азепинового кольца;

R₁ может означать водород или замещенный или незамещенный алкил (например, низший алкил) или арил;

R₂ может означать водород, галоген, нитро, циано, низший алкокси, карбоксилат - соль или алкиловый (например, низший алкиловый) эфир карбоновой кислоты, например, COR₅, где R₅ может означать незамещенный или моно-, ди- или тризамещенный фенил, бифенил, гетероциклил или конденсированное ароматическое кольцо или гетероцикл, например, нафтил или тетрагидронафтил; сульфон (например, SO₂R₆, где R₆ может означать, например, замещенный или незамещенный алкил, галогеналкил, арил или гетероарил); галогеналкил или галогеналкокси, например, моно-, ди- или трифторметил или -метокси; алкиламид, ацетальдегид, карбоксамид, карбомил, алкоксиаминокарбонил; или замещенный арилалкиламино; и

R₃ и R₄ могут независимо означать водород, замещенный или незамещенный алкил (например, низший алкил), арил (замещенный или незамещенный), алкиларил, гетероарил или алкилгетероарил, или, взятые вместе, R₃ и R₄ могут образовывать замещенный или незамещенный арил, алкиларил, гетероарил или алкилгетероарил, например, незамещенный или моно-, ди- или тризамещенный фенил, бифенил или конденсированное ароматическое кольцо или гетероциклическое кольцо, например нафтил, тетрагидронафтил или бензотиофен;

В может отсутствовать или присутствовать, и, когда присутствует, может означать низший алкил, например метилен, или карбонильную группу; и

Х и Y, каждый, могут независимо означать С или N;

и их фармацевтически приемлемые соли и/или сложные эфиры.

Когда два заместителя находятся у смежных атомов углерода, эти заместители, например, у арильного кольца, взятые вместе с арильным кольцом, к которому они присоединены, могут образовывать 5-7-членный гетероцикл (например, когда заместители представляют собой метокси, может быть образовано диоксановое или диоксолановое кольцо).

Соединения вышеуказанной формулы также включают таковые, где R₁ может означать, например, Н, СН₃, н-пропил, ц-пропил, изобутил, трет-бутил, циклогексил, циклогексилметил, фенил или бензил; А может означать (-CH₂-CH₂-) или (-CH₂-CH₂-CH₂-); n может означать 0, 1, 2, 3 или 4; В отсутствует; R₂ может означать водород, нитро, низший алкокси, сульфон (например, SO₂R₆, где R₆ может означать, например, замещенный или незамещенный алкил, галогеналкил, арил или гетероарил); галогеналкил или галогеналкокси, например, моно-, ди- или трифторметил или -метокси, алкиламид; R₃ и R₄ независимо могут означать низший алкил или арил, или алкиларил; и Х и Y, оба, означают С.

В другом воплощении соединения согласно данному изобретению включают таковые формулы (II):

и их фармацевтически приемлемые соли и/или сложные эфиры, где:

R₁ может означать водород или замещенный или незамещенный алкил (например, низший алкил);

R₂ может означать водород, галоген, нитро, циано, низший алкокси, карбоксилат - соль или алкиловый (например, низший алкиловый) эфир карбоновой кислоты; сульфон (например, SO₂R₆, где R₆ может означать, например, замещенный или незамещенный алкил, галогеналкил, арил или гетероарил); галогеналкил или галогеналкокси, например, моно-, ди- или трифторметил или -метокси; алкиламид, ацетальдегид, карбоксамид, карбомил, алкоксиаминокарбонил; или замещенный арилалкиламино; и

R₃ и R₄ могут независимо означать водород, замещенный или незамещенный алкил (например, низший алкил), арил (замещенный или незамещенный), алкиларил, гетероарил или алкилгетероарил, или, взятые вместе, R₃ и R₄ могут образовывать замещенный или незамещенный арил, алкиларил, гетероарил или алкилгетероарил.

Когда два заместителя находятся у смежных атомов углерода, эти заместители, например, у арильного кольца, взятые вместе с арильным кольцом, к которому они присоединены, могут образовывать 5-7-членный гетероцикл (например, когда заместители означают метокси, может быть образовано диоксановое или диоксолановое кольцо).

Преимущественно соединения согласно данному изобретению включают N-бензил-3-пиперазинилбензоламины формулы (III):

и их фармацевтически приемлемые соли и/или сложные эфиры, где:

R₁, R₂, R₃ и R₄ могут независимо означать водород, галоген или низший алкокси, или две смежные низшие алкоксигруппы R₁, R₂, R₃ или R₄, взятые вместе с бензильным кольцом, к которому они присоединены, могут совместно образовывать гетероцикл;

R₅ может означать водород или низший алкокси; и

R₆ может означать сульфон (например, SO₂R, где R может означать, например, замещенный или незамещенный алкил, галогеналкил, арил или гетероарил), NO₂ или COCF₃.

Когда два заместителя находятся у смежных атомов углерода, эти заместители, например, у ароматического или карбоциклического кольца, взятые вместе с кольцом, к которому они присоединены, могут образовывать 5-7-членное кольцо (например, когда заместители представляют собой метокси, может быть образовано диоксановое или диоксолановое кольцо). Взятые вместе, два заместителя могут, таким образом, образовывать, например, замещенный или незамещенный арил, алкиларил, гетероарил или алкилгетероарил, такой как незамещенный или моно-, ди- или тризамещенный фенил, бифенил, или конденсированное ароматическое кольцо или гетероциклическое кольцо, например, нафтил или тетрагидронафтил или бензотиофен.

Данное изобретение, далее, включает N-бензил-3-пиперазинилы формулы (IV):

и их фармацевтически приемлемые соли и/или сложные эфиры.

R₇ может означать нитро, низший алкокси, например метил, тригалоген(например, трифтор)метанон, сульфонил или алкил(например, низший алкил)сульфонил. R₈ может означать линейный или разветвленный С₁, С₂ или С₃ низший алкилен, и n означает 0, 1 или 2. R₉ означает одинарное или конденсированное кольцо, например замещенный или незамещенный арил, нафтил или хроман. Заместители у R₉ могут включать низший алкокси, например С₁, С₂ или С₃; галоген; низший алкил, например, С₁, С₂ или С₃. R₉ может иметь более чем один заместитель, например один, два, три или четыре заместителя.

Когда два заместителя находятся у смежных атомов углерода, эти заместители, например, у ароматического или карбоциклического кольца, взятые вместе с кольцом, к которому они присоединены, могут образовывать 5-7-членное кольцо (например, когда заместители представляют собой метокси, может быть образовано диоксановое или диоксолановое кольцо). Взятые вместе, два заместителя могут, таким образом, образовывать, например, замещенный или незамещенный арил, алкиларил, гетероарил или алкилгетероарил, такой как незамещенный или моно-, ди- или тризамещенный фенил, бифенил, или конденсированное ароматическое или гетероциклическое кольцо, например нафтил или тетрагидронафтил или бензотиофен.

Соединения согласно данному изобретению могут также являться модуляторами 5-НТ-рецептора, например агонистами, частичными агонистами, обратными агонистами и/или антагонистами 5-НТ₆-рецептора.

В другом воплощении соединения согласно данному изобретению могут также являться антагонистами 5-НТ-рецептора, например антагонистами 5-НТ₆-рецептора.

Другим аспектом согласно данному изобретению является фармацевтическая композиция, содержащая количество соединения согласно формуле I, II, III или IV, эффективное для лечения заболеваний, таких как ожирение и связанные с ожирением нарушения, например сердечно-сосудистое заболевание, дигестивное заболевание, респираторное заболевание, рак и диабет типа II, и фармацевтически приемлемый носитель.

Другим аспектом согласно данному изобретению является способ лечения заболеваний, таких как ожирение и связанные с ожирением нарушения, например сердечно-сосудистое заболевание, дигестивное заболевание, респираторное заболевание, рак и диабет типа II, у млекопитающих, таких как человек, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения формулы I, II, III или IV.

Соединения согласно данному изобретению могут также являться модуляторами 5-НТ-рецептора, например агонистами, частичными агонистами, обратными агонистами и/или антагонистами 5-НТ₆-рецептора.

Краткое описание чертежей

Фиг.1 показывает воздействие двух соединений согласно данному изобретению, соединения В и соединения С, на потребление пищи (Фиг.1А) и массу тела (Фиг.1В) у ob/ob мышей;

Фиг.2 показывает воздействие соединения согласно данному изобретению, соединения D, на потребление пищи (Фиг.2А) и массу тела (Фиг.2В) в случае крыс, страдающих ожирением, которое вызвано питанием;

Фиг.3 показывает воздействие соединения согласно данному изобретению, соединения D, на биомаркеры плазмы у крыс, страдающих ожирением, которое вызвано питанием;

Фиг.4 показывает воздействие соединения согласно данному изобретению, соединения А, на потребление пищи (Фиг.4А) и массу тела (Фиг.4В) у «тощих» крыс;

Фиг.5 иллюстрирует воздействие ролипрама и соединения согласно данному изобретению, соединения А (1, 3 и 10 мг/кг), на распознавание объекта путем тест-испытания, как далее описано в примере 55. Данные представляют собой среднее значение ± средняя ошибка среднего при измерении (SEM) в расчете на подвергаемую обработке группу из 10 мышей (*=р<0,05 по сравнению с наполнителем);

Фиг.6 иллюстрирует воздействие ролипрама и соединения А (1, 3 и 10 мг/кг) на время исследования во время тестирования, как более полно описано в примере 56. Данные представляют собой среднее значение ± SEM в расчете на подвергаемую обработке группу из 10 мышей.

Подробное описание данного изобретения

Признаки и другие детали данного изобретения теперь более подробно описываются со ссылкой на сопровождающие чертежи и указаны в формуле изобретения. Подразумевают, что отдельные воплощения, описанные в данном контексте, показаны путем иллюстрации и не ограничивают объем данного изобретения. Основные признаки данного изобретения могут быть использованы в различных воплощениях без отступления от объема данного изобретения. Все части и проценты являются массовыми, за исключением иначе указанного.

Определения

Для удобства отдельные термины, используемые в данном описании, примерах и прилагаемой формуле изобретения, приводятся ниже в данном контексте.

Термин «модулятор 5-НТ-рецептора» или «модулятор 5-НТ» включает соединения, оказывающие воздействие на 5-HT₁-, 5-HT₂-, 5-HT₃-, 5-HT₄-, 5-HT₅-, 5-HT₆- или 5-HT₇-рецепторы, включая подтипы каждого типа рецептора, такие как 5-HT_{1А,В,С,D,E или F}; 5-HT_{2А,В или С}; 5-HT_{4А,В,С,D или Е} и 5-HT_{5А или В}. Модуляторы 5-НТ-рецептора могут быть агонистами, частичными агонистами, обратными агонистами или антагонистами.

Термин «лечение» включает любое воздействие, например снижение, уменьшение, модулирование или устранение, которое приводит к ослаблению симптомов состояния, заболевания, нарушения и т.д.

Термин «нарушения массы тела» включает нарушения, вызванные дисбалансом между потреблением энергии и расходом энергии, приводящим к анормальной (высокой) массе тела, такой как ожирение.

Термин «алкил» включает насыщенные алифатические группы, включая алкильные группы с линейной цепью (например, метил, этил, пропил, бутил, пентил, гексил, гептил, октил, нонил, децил), алкильные группы с разветвленной цепью (например, изопропил, трет-бутил, изобутил), циклоалкильные (например, алициклические) группы (например, циклопропил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил), алкилзамещенные циклоалкильные группы и циклоалкилзамещенные алкильные группы. Термин «алкил», далее, включает алкильные группы, которые содержат атомы кислорода, азота, серы или фосфора, заменяющие один или более атомов углерода углеводородной цепи. В отдельных воплощениях алкил с линейной или разветвленной цепью имеет шесть или менее атомов углерода в своей цепи (например, С₁-С₆ в случае линейной цепи, С₃-С₆ в случае разветвленной цепи) и, более предпочтительно, четыре или менее атомов углерода. Также предпочтительные циклоалкилы имеют от трех до восьми атомов углерода в их циклической структуре и более предпочтительно имеют пять или шесть атомов углерода в циклической структуре. Термин «С₁-С₆» включает алкильные группы, содержащие от одного до шести атомов углерода.

Термин «алкил» также включает как термин «незамещенные алкилы», так и термин «замещенные алкилы», причем последний относится к алкильным остаткам, имеющим заместители, замещающие водород у одного или более атомов углерода углеводородной цепи. Такие заместители могут включать, например, алкил, алкенил, алкинил, галоген, гидроксил, алкилкарбонилокси, арилкарбонилокси, алкоксикарбонилокси, арилоксикарбонилокси, карбоксилат, алкилкарбонил, арилкарбонил, алкоксикарбонил, аминокарбонил, алкиламинокарбонил, диалкиламинокарбонил, алкилтиокарбонил, алкоксил, фосфат, фосфонато, фосфинато, циано, амино (включая алкиламино, диалкиламино, ариламино, диариламино и алкилариламино), ациламино (включая алкилкарбониламино, арилкарбониламино, карбамоил и уреидо), амидино, имино, сульфгидрил, алкилтио, арилтио, тиокарбоксилат, сульфаты, алкилсульфинил, сульфонато, сульфамоил, сульфонамидо, нитро, трифторметил, циано, азидо, гетероциклил, алкиларил или ароматический или гетероароматический остаток. Циклоалкилы, кроме того, могут быть замещены, например, заместителями, описанными выше. Термин «алкиларильный» или «аралкильный» остаток означает алкил, замещенный арилом (например, фенилметил (бензил)). Термин «алкил» также включает боковые цепи природных или синтетических аминокислот.

Термин «арил» включает группы с ароматичностью, включая 5- и 6-членные «неконъюгированные», или с одним кольцом, ароматические группы, которые могут включать 0-4 гетероатома, а также «конъюгированные», или полициклические, системы, по меньшей мере, с одним ароматическим кольцом. Примеры арильных групп включают бензол, фенил, пиррол, фуран, тиофен, тиазол, изотиазол, имидазол, триазол, тетразол, пиразол, оксазол, изооксазол, пиридин, пиразин, пиридазин и пиримидин, и т.д. Кроме того, термин «арил» включает полициклические арильные группы, например трициклические, бициклические группы, например нафталин, бензоксазол, бензодиоксазол, бензотиазол, бензимидазол, бензотиофен, метилендиоксифенил, хинолин, изохинолин, нафтиридин, индол, бензофуран, пурин, деазапурин или индолизин. Такие арильные группы, имеющие гетероатомы в циклической структуре, также можно отнести к «арилгетероциклам», «гетероциклам», «гетероарилам» или «гетероароматическим остаткам». В ароматическом кольце может быть замещено одно или более положений кольца такими заместителями, как описано выше, как, например, галоген, гидроксил, алкокси, алкилкарбонилокси, арилкарбонилокси, алкоксикарбонилокси, арилоксикарбонилокси, карбоксилат, алкилкарбонил, алкиламинокарбонил, аралкиламинокарбонил, алкениламинокарбонил, алкилкарбонил, арилкарбонил, аралкилкарбонил, алкенилкарбонил, алкоксикарбонил, аминокарбонил, алкилтиокарбонил, фосфат, фосфонато, фосфинато, циано, амино (включая алкиламино, диалкиламино, ариламино, диариламино и алкилариламино), ациламино (включая алкилкарбониламино, арилкарбониламино, карбамоил или уреидо), амидино, имино, сульфгидрил, алкилтио, арилтио, тиокарбоксилат, сульфаты, алкилсульфинил, сульфонато, сульфамоил, сульфонамидо, нитро, трифторметил, циано, азидо, гетероциклил, алкиларил, или ароматический или гетероароматический остаток. Арильные группы также могут быть конденсированными или соединенными мостиковой связью с алициклами или гетероциклами, которые не являются ароматическими, так что образуется полициклическая система (например, тетралин, метилендиоксифенил).

Термин «алкенил» включает ненасыщенные алифатические группы, аналогичные по длине и возможному замещению алкилам, описанным выше, но которые содержат, по меньшей мере, одну двойную связь. Например, термин «алкенил» включает алкенильные группы с линейной цепью (например, этенил, пропенил, бутенил, пентенил, гексенил, гептенил, октенил, ноненил, деценил), алкенильные группы с разветвленной цепью, циклоалкенильные (например, алициклические) группы (например, циклопропенил, циклопентенил, циклогексенил, циклогептенил, циклооктенил), алкил- или алкенилзамещенные циклоалкенильные группы и циклоалкил- или циклоалкенилзамещенные алкенильные группы. Термин «алкенил», кроме того, включает алкенильные группы, которые содержат атомы кислорода, азота, серы или фосфора, заменяющие один или более атомов углерода углеводородной цепи. В отдельных воплощениях алкенильная группа с линейной или разветвленной цепью имеет шесть или менее атомов углерода в своей цепи (например, C₂-C₆ в случае линейной цепи, С₃-С₆ в случае разветвленной цепи). Также циклоалкенильные группы могут иметь от трех до восьми атомов углерода в их циклической структуре и более предпочтительно пять или шесть атомов углерода в циклической структуре. Термин «C₂-C₆» включает алкенильные группы, содержащие от двух до шести атомов углерода.

Термин «алкенил» также включает как термин «незамещенные алкенилы», так и термин «замещенные алкенилы», причем последний относится к алкенильным остаткам, имеющим заместители, замещающие водород у одного или более атомов углерода углеводородной цепи. Такие заместители могут включать, например, алкильные группы, алкинильные группы, галогены, гидроксил, алкилкарбонилокси, арилкарбонилокси, алкоксикарбонилокси, арилоксикарбонилокси, карбоксилат, алкилкарбонил, арилкарбонил, алкоксикарбонил, аминокарбонил, алкиламинокарбонил, диалкиламинокарбонил, алкилтиокарбонил, алкоксил, фосфат, фосфонато, фосфинато, циано, амино (включая алкиламино, диалкиламино, ариламино, диариламино и алкилариламино), ациламино (включая алкилкарбониламино, арилкарбониламино, карбамоил и уреидо), амидино, имино, сульфгидрил, алкилтио, арилтио, тиокарбоксилат, сульфаты, алкилсульфинил, сульфонато, сульфамоил, сульфонамидо, нитро, трифторметил, циано, азидо, гетероциклил, алкиларил или ароматический или гетероароматический остаток.

Термин «алкинил» включает ненасыщенные алифатические группы, аналогичные по длине и возможному замещению алкилам, описанным выше, но которые содержат, по меньшей мере, одну тройную связь. Например, термин «алкинил» включает алкинильные группы с линейной цепью (например, этинил, пропинил, бутинил, пентинил, гексинил, гептинил, октинил, нонинил, децинил), алкинильные группы с разветвленной цепью и циклоалкил- или циклоалкенилзамещенные алкинильные группы. Термин «алкинил», далее, включает алкинильные группы, которые содержат атомы кислорода, азота, серы или фосфора, заменяющие один или более атомов углерода углеводородной цепи. В отдельных воплощениях алкинильные группы с линейной или разветвленной цепью имеют шесть или менее атомов углерода в своей цепи (например, С₂-С₆ в случае линейной цепи, С₃-С₆ в случае разветвленной цепи). Термин «С₂-С₆» включает алкинильные группы, содержащие от двух до шести атомов углерода.

Термин «алкинил» также включает как термин «незамещенные алкинилы», так и термин «замещенные алкинилы», причем последний относится к алкинильным остаткам, имеющим заместители, замещающие водород у одного или более атомов углерода углеводородной цепи. Такие заместители могут включать, например, алкильные группы, алкинильные группы, галогены, гидроксил, алкилкарбонилокси, арилкарбонилокси, алкоксикарбонилокси, арилоксикарбонилокси, карбоксилат, алкилкарбонил, арилкарбонил, алкоксикарбонил, аминокарбонил, алкиламинокарбонил, диалкиламинокарбонил, алкилтиокарбонил, алкоксил, фосфат, фосфонато, фосфинато, циано, амино (включая алкиламино, диалкиламино, ариламино, диариламино и алкилариламино), ациламино (включая алкилкарбониламино, арилкарбониламино, карбамоил и уреидо), амидино, имино, сульфгидрил, алкилтио, арилтио, тиокарбоксилат, сульфаты, алкилсульфинил, сульфонато, сульфамоил, сульфонамидо, нитро, трифторметил, циано, азидо, гетероциклил, алкиларил или ароматический или гетероароматический остаток.

За исключением иначе указанного числа атомов углерода термин «низший алкил» включает алкильную группу, как описано выше, но имеющую от одного до десяти, более предпочтительно от одного до шести, атомов углерода в ее структуре цепи. «Низший алкенил» и «низший алкинил» имеют цепи длиной, например, 2-5 атомов углерода.

Термин «ацил» включает соединения и остатки, которые содержат ацил (СН₃СО-) или карбонильную группу. Термин «замещенный ацил» включает ацильные группы, где один или более атомов водорода замещены, например, алкильными группами, алкинильными группами, атомами галогена, гидроксилом, алкилкарбонилокси, арилкарбонилокси, алкоксикарбонилокси, арилоксикарбонилокси, карбоксилатом, алкилкарбонилом, арилкарбонилом, алкоксикарбонилом, аминокарбонилом, алкиламинокарбонилом, диалкиламинокарбонилом, алкилтиокарбонилом, алкоксилом, фосфатом, фосфонато, фосфинато, циано, амино (включая алкиламино, диалкиламино, ариламино, диариламино и алкилариламино), ациламино (включая алкилкарбониламино, арилкарбониламино, карбамоил и уреидо), амидино, имино, сульфгидрилом, алкилтио, арилтио, тиокарбоксилатом, сульфатами, алкилсульфинилом, сульфонато, сульфамоилом, сульфонамидо, нитро, трифторметилом, циано, азидо, гетероциклилом, алкиларилом или ароматическим или гетероароматическим остатком.

Термин «ациламино» включает остатки, где ацильный остаток связан с аминогруппой. Например, этот термин включает алкилкарбониламино, арилкарбониламино, карбамоил и уреидо.

Термины «алкоксиалкил», «алкиламиноалкил» и «тиоалкоксиалкил» включают алкильные группы, как описано выше, которые, кроме того, включают атомы кислорода, азота или серы, заменяющие один или более атомов углерода углеводородной цепи, например, атомами кислорода, азота или серы.

Термин «алкокси» включает замещенные или незамещенные алкильные, алкенильные и алкинильные группы, соединенные ковалентной связью с атомом кислорода. Примеры алкоксильных групп включают метокси, этокси, изопропилокси, пропокси, бутокси и пентокси. Примеры замещенных алкоксильных групп включают галогенированные алкоксильные группы. Алкоксильные группы могут быть замещены группами, такими как алкенил, алкинил, галоген, гидроксил, алкилкарбонилокси, арилкарбонилокси, алкоксикарбонилокси, арилоксикарбонилокси, карбоксилат, алкилкарбонил, арилкарбонил, алкоксикарбонил, аминокарбонил, алкиламинокарбонил, диалкиламинокарбонил, алкилтиокарбонил, алкоксил, фосфат, фосфонато, фосфинато, циано, амино (включая алкиламино, диалкиламино, ариламино, диариламино и алкилариламино), ациламино (включая алкилкарбониламино, арилкарбониламино, карбамоил и уреидо), амидино, имино, сульфгидрил, алкилтио, арилтио, тиокарбоксилат, сульфаты, алкилсульфинил, сульфонато, сульфамоил, сульфонамидо, нитро, трифторметил, циано, азидо, гетероциклил, алкиларил или ароматический или гетероароматический остатки. Примеры галогензамещенных алкоксильных групп включают, но не ограничиваясь этим, фторметокси, дифторметокси, трифторметокси, хлорметокси, дихлорметокси и трихлорметокси.

Термины «гетероциклил» или «гетероциклическая группа» включают замкнутые кольцевые структуры, например, 3-10- или 4-7-членные кольца, которые содержат один или более гетероатомов. Гетероциклические группы могут быть насыщенными или ненасыщенными и включают пирролидин, оксолан, тиолан, пиперидин, пиперазин, морфолин, лактоны, лактамы, такие как азетидиноны и пирролидиноны, сультамы, сультоны и т.д. Гетероцикл может быть замещен по одному или более положениям такими заместителями, как описанные выше, как, например, галоген, гидроксил, алкилкарбонилокси, арилкарбонилокси, алкоксикарбонилокси, арилоксикарбонилокси, карбоксилат, алкилкарбонил, алкоксикарбонил, аминокарбонил, алкилтиокарбонил, алкоксил, фосфат, фосфонато, фосфинато, циано, амино (включая алкиламино, диалкиламино, ариламино, диариламино и алкилариламино), ациламино (включая алкилкарбониламино, арилкарбониламино, карбамоил и уреидо), амидино, имино, сульфгидрил, алкилтио, арилтио, тиокарбоксилат, сульфаты, сульфонато, сульфамоил, сульфонамидо, нитро, трифторметил, циано, азидо, гетероциклил, или ароматический или гетероароматический остаток.

Термин «тиокарбонил» или «тиокарбокси» включает соединения и остатки, которые содержат атом углерода, соединенный двойной связью с атомом серы.

Термин «простой эфир» включает соединения или остатки, которые содержат атом кислорода, связанный с двумя различными атомами углерода или гетероатомами. Например, этот термин включает термин «алкоксиалкил», который относится к алкильной, алкенильной или алкинильной группе, связанной ковалентной связью с атомом кислорода, который связан ковалентной связью с другой алкильной группой.

Термин «сложный эфир» включает соединения и остатки, которые содержат атом углерода или гетероатом, связанный с атомом кислорода, который связан с атомом углерода карбонильной группы. Термин «сложный эфир» включает алкоксикарбоксильные группы, такие как метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, бутоксикарбонил, пентоксикарбонил и т.д. Алкильные, алкенильные или алкинильные группы являются такими, как описанные выше.

Термин «простой тиоэфир» включает соединения и остатки, которые содержат атом серы, связанный с двумя различными атомами углерода или гетероатомами. Примеры простых тиоэфиров включают, но не ограничиваясь этим, алктиоалкилы, алктиоалкенилы и алктиоалкинилы. Термин «алктиоалкилы» включает соединения с алкильной, алкенильной или алкинильной группой, связанной с атомом серы, который связан с алкильной группой. Подобным образом, термины «алктиоалкенилы» и «алктиоалкинилы» относятся к соединениям или остаткам, где алкильная, алкенильная или алкинильная группа связана с атомом серы, который связан ковалентной связью с алкинильной группой.

Термин «гидрокси» или «гидроксил» включает группы с -ОН или -О^-.

Термин «галоген» включает фтор, бром, хлор, йод и т.п. Термин «пергалогенированный» обычно относится к остатку, где все атомы водорода заменены атомами галогена.

Термин «гетероатом» включает атомы любого элемента, другого, чем углерод или водород. Примеры гетероатомов включают азот, кислород, серу и фосфор.

Настоящее изобретение относится к раскрытию новых соединений, которые являются модуляторами 5-НТ₆-рецептора, например агонистами, обратными агонистами или частичными агонистами, которые могут быть применены для лечения, предупреждения или излечивания связанных с 5-НТ-рецептором состояний. Соединения согласно данному изобретению обладают антагонистической активностью по отношению к 5-НТ₆-рецептору и предполагают, что они могут быть использованы при лечении или предупреждении ожирения и диабета типа II, а также при лечении или профилактике нарушений центральной нервной системы, таких как тревога, депрессия, приступы паники, нарушения памяти, нарушения сна, нарушения после злоупотребления спиртным, мигрень, анорексия, булимия, обсессивно-компульсивные расстройства, психоз, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, хорея Гентингтона и/или шизофрения, злоупотребление лекарственными средствами и дефицит внимания/гиперактивные нарушения (ADHD). Снижения массы тела и снижения увеличения массы тела, например, при лечении нарушений в отношении массы тела достигают путем, например, снижения потребления пищи.

В частности, найдено, что некоторые соединения являются эффективными модуляторами 5-HT₆-рецептора, например антагонистами и/или частичными и/или полными агонистами. В одном воплощении такие соединения включают ариламины, имеющие формулу:

и их фармацевтически приемлемые соли и/или сложные эфиры, где:

n может означать 0, 1, 2, 3 или 4;

А, когда присутствует (т.е. n>0), может означать низший алкил, например, -CH₂-CH₂ для образования пиперазина, или -CH₂-CH₂-CH₂- для образования азепинового цикла;

R₁ может означать водород или замещенный или незамещенный алкил (например, низший алкил) или арил;

R₂ может означать водород, галоген, нитро, циано, низший алкокси, карбоксилат - соль или алкиловый (например, низший алкил) эфир карбоновой кислоты, например, COR₅, где R₅ может означать незамещенный или моно-, ди- или тризамещенный фенил, бифенил, гетероциклил или конденсированное ароматическое кольцо или гетероцикл, например нафтил или тетрагидронафтил; сульфон (например, SO₂R₆, где R₆ может означать, например, замещенный или незамещенный алкил, галогеналкил, арил или гетероарил); галогеналкил или галогеналкокси, например, моно-, ди- или трифторметил или -метокси; алкиламид, ацетальдегид, карбоксамид, карбомил, алкоксиаминокарбонил; или замещенный арилалкиламино; и

R₃ и R₄ могут независимо означать водород, замещенный или незамещенный алкил (например, низший алкил), арил (замещенный или незамещенный), алкиларил, гетероарил или алкилгетероарил, или, взятые вместе, R₃ и R₄ могут образовывать замещенный или незамещенный арил, алкиларил, гетероарил или алкилгетероарил, например, незамещенный или моно-, ди- или тризамещенный фенил, бифенил, или конденсированное ароматическое кольцо или гетероцикл, например нафтил, тетрагидронафтил или бензотиофен;

В может отсутствовать или присутствовать, и, когда присутствует, может означать низший алкил, например, метилен, или карбонильную группу; и

Х и Y, каждый, могут независимо означать С или N;

и их фармацевтически приемлемые соли и/или сложные эфиры.

Когда два заместителя находятся у смежных атомов углерода, эти заместители, например, у арильного кольца, взятые вместе с арильным кольцом, к которому они присоединены, могут образовывать 5-7-членный гетероцикл (например, когда заместители представляют собой метокси, может быть образовано диоксановое или диоксолановое кольцо).

Соединения вышеуказанной формулы также включают таковые, где R₁ может означать, например, Н, СН₃, н-пропил, ц-пропил, изобутил, трет-бутил, циклогексил, циклогексилметил, фенил или бензил; А может означать CH₂, (-CH₂-CH₂-) или (-CH₂-CH₂-CH₂-); n может означать 0, 1, 2, 3 или 4; В отсутствует; R₂ может означать водород, нитро, низший алкокси, сульфон (например, SO₂R₆, где R₆ может означать, например, замещенный или незамещенный алкил, галогеналкил, арил или гетероарил); галогеналкил или галогеналкокси, например, моно-, ди- или трифторметил или -метокси, алкиламид; R₃ и R₄ независимо могут означать низший алкил или арил, или алкиларил; и Х и Y, оба, означают С;

и их фармацевтически приемлемые соли и/или сложные эфиры.

R₁ может означать водород или замещенный или незамещенный алкил (например, низший алкил);

R₂ может означать водород, галоген, нитро, циано, низший алкокси, карбоксилат - соль или алкиловый (например, низший алкиловый) эфир карбоновой кислоты; сульфон (например, SO₂R₆, где R₆ может означать, например, замещенный или незамещенный алкил, галогеналкил, арил или гетероарил); галогеналкил или галогеналкокси, например, моно-, ди- или трифторметил или -метокси; алкиламид, ацетальдегид, карбоксамид, карбомил, алкоксиаминокарбонил; или замещенный арилалкиламино; и

R₃ и R₄ могут независимо означать водород, замещенный или незамещенный алкил (например, низший алкил), арил (замещенный или незамещенный), алкиларил, гетероарил или алкилгетероарил, или, взятые вместе, R₃ и R₄ могут образовывать замещенный или незамещенный арил, алкиларил, гетероарил или алкилгетероарил.

Когда два заместителя находятся у смежных атомов углерода, эти заместители, например, у арильного кольца, взятые вместе с арильным кольцом, к которому они присоединены, могут образовывать 5-7-членный гетероцикл (например, когда заместители представляют собой метокси, может быть образовано диоксановое или диоксолановое кольцо).

Преимущественно соединения согласно данному изобретению включают N-бензил-3-пиперазинилбензоламины формулы (III):

и их фармацевтически приемлемые соли и/или сложные эфиры, где:

R₁, R₂, R₃ и R₄ могут независимо означать водород, галоген или низший алкокси, или две смежные низшие алкоксигруппы R₁, R₂, R₃ или R₄, взятые вместе с бензильным кольцом, к которому они присоединены, могут совместно образовывать гетероцикл;

R₅ может означать водород или низший алкокси; и

R₆ может означать сульфон (например, SO₂R, где R может означать, например, замещенный или незамещенный алкил, галогеналкил, арил или гетероарил), NO₂ или COCF₃.

Когда два заместителя находятся у смежных атомов углерода, эти заместители, например, у ароматического кольца или карбоциклического кольца, взятые вместе с кольцом, к которому они присоединены, могут образовывать 5-7-членное кольцо (например, когда заместители представляют собой метокси, может быть образовано диоксановое или диоксолановое кольцо). Взятые вместе, два заместителя могут, таким образом, образовывать, например, замещенный или незамещенный арил, алкиларил, гетероарил или алкилгетероарил, такой как незамещенный или моно-, ди- или тризамещенный фенил, бифенил, или конденсированное ароматическое или гетероциклическое кольцо, например нафтил или тетрагидронафтил или бензотиофен.

Данное изобретение, далее, включает N-бензил-3-пиперазинилы формулы (IV):

и их фармацевтически приемлемые соли и/или сложные эфиры.

R₇ может означать нитро, низший алкокси, например метил, тригалоген(например, трифтор)метанон, сульфонил или алкил(например, низший алкил)сульфонил. R₈ может означать линейный или разветвленный С₁, С₂ или С₃ низший алкилен, и n означает 0, 1 или 2. R₉ означает одинарное или конъюгированное циклическое кольцо, например замещенный или незамещенный арил, нафтил или хроман. Заместители у R₉ могут включать низший алкокси, например С₁, С₂ или С₃; галоген; низший алкил, например С₁, С₂ или С₃. R₉ может иметь более чем один заместитель, например один, два, три или четыре заместителя.

Когда два заместителя находятся у смежных атомов углерода, эти заместители, например, у ароматического кольца или карбоциклического кольца, взятые вместе с кольцом, к которому они присоединены, могут образовывать 5-7-членное кольцо (например, когда заместители представляют собой метокси, может быть образовано диоксановое или диоксолановое кольцо). Взятые вместе, два заместителя могут, таким образом, образовывать, например, замещенный или незамещенный арил, алкиларил, гетероарил или алкилгетероарил, такой как незамещенный или моно-, ди- или тризамещенный фенил, бифенил, или конденсированное ароматическое кольцо или гетероциклическое кольцо, например нафтил или тетрагидронафтил или бензотиофен.

Соединения согласно данному изобретению могут также являться модуляторами 5-НТ-рецептора, например агонистами, частичными агонистами, обратными агонистами и/или антагонистами 5-НТ₆-рецептора.

В другом воплощении соединения согласно данному изобретению могут также являться антагонистами 5-НТ-рецептора, например антагонистами 5-НТ₆-рецептора.

Другим аспектом согласно данному изобретению является фармацевтическая композиция, содержащая количество соединения согласно формуле I, II, III или IV, эффективное для лечения заболеваний, таких как ожирение и связанные с ожирением нарушения, например, сердечно-сосудистое заболевание, дигестивное заболевание, респираторное заболевание, рак и диабет типа II, и фармацевтически приемлемый носитель.

Другим аспектом согласно данному изобретению является способ лечения заболеваний, таких как ожирение и связанные с ожирением нарушения, например, сердечно-сосудистое заболевание, дигестивное заболевание, респираторное заболевание, рак и диабет типа II, у млекопитающих, таких как человек, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения формулы I, II, III или IV.

Соединения согласно данному изобретению могут также являться модуляторами 5-НТ-рецептора, например агонистами, частичными агонистами, обратными агонистами и/или антагонистами 5-НТ₆-рецептора.

Неожиданно найдено, что соединения согласно данному изобретению проявляют аффинность к 5-НТ₆-рецептору в качестве антагонистов в низком наномолярном диапазоне. Соединения согласно данному изобретению и их соли и/или сложные эфиры обладают активностью по отношению к 5-НТ₆-рецептору и предполагают, что они могут быть использованы для лечения или предупреждения ожирения, например, в качестве подавляющего аппетит средства, и диабета, например диабета типа II, и желудочно-кишечных нарушений, таких как синдром раздраженного кишечника (IBS), а также для лечения или предупреждения нарушений центральной нервной системы (CNS), таких как тревога, депрессия, эпилепсия, приступы паники, нарушения памяти, нарушения сна, мигрень, анорексия, булимия, нарушения после злоупотребления спиртным, обсессивно-компульсивные расстройства, психоз, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, хорея Гентингтона и/или шизофрения, дефицит внимания/гиперактивные нарушения (ADHD); нарушения, связанные с травмой позвоночника и/или травмой головы, такие как гидроцефалия; абстиненция при злоупотреблении лекарственными средствами, например кокаином, никотином, бензодиазепинами; и шизофрения.

Известно, что структура некоторых из соединений согласно данному изобретению включает асимметрические атомы углерода. Подразумевают соответственно, что изомеры, возникающие вследствие такой асимметрии (например, все энантиомеры и диастереомеры), входят в объем данного изобретения, за исключением иначе указанного. Такие изомеры можно получать, по существу в чистом виде, путем классических способов разделения и путем стереохимически контролируемого синтеза. Кроме того, структуры и другие соединения, и остатки, рассматриваемые в данном описании, также включают все их таутомеры. Алкены могут включать или Е-, или Z-геометрию, где это соответственно имеет место.

Термин «комбинированная терапия» (или «со-терапия») включает введение модулятора 5-НТ-рецептора согласно данному изобретению и, по меньшей мере, второго агента, в качестве части специфического режима лечения, предназначенного для получения положительного эффекта от совместного воздействия этих терапевтических агентов. Положительный эффект комбинации включает, но не ограничиваясь этим, фармакокинетическое или фармакодинамическое совместное воздействие, оказываемое в результате комбинации терапевтических агентов.

Введение этих терапевтических агентов в комбинации обычно осуществляют в течение определенного периода времени (обычно минуты, часы, дни или недели, в зависимости от выбранной комбинации). Подразумевают, что «комбинированная терапия» может, но обычно нет, включать введение двух или более из этих терапевтических агентов в качестве части схем отдельной монотерапии, которая случайно или произвольно приводит к комбинациям согласно настоящему изобретению. Подразумевают, что «комбинированная терапия» включает введение этих терапевтических агентов последовательным образом, то есть, где каждый терапевтический агент вводится в разное время, а также введение этих терапевтических агентов или, по меньшей мере, двух терапевтических агентов, по существу, одновременно. По существу, одновременное введение можно осуществлять, например, путем введения субъекту одной капсулы, содержащей фиксированную долю каждого терапевтического агента, или многочисленных отдельных капсул для каждого из терапевтических агентов. Последовательное или, по существу, одновременное введение каждого терапевтического агента, может быть осуществлено любым подходящим путем введения, включая, но не ограничиваясь этим, пероральный, внутривенный, внутримышечный пути введения и непосредственную абсорбцию через ткани слизистой оболочки. Терапевтические агенты можно вводить одним и тем же путем или различными путями. Например, первый терапевтический агент выбранной комбинации может быть введен путем внутривенной инъекции, в то время как другие терапевтические агенты комбинации могут быть введены перорально. Альтернативно, например, все терапевтические агенты можно вводить перорально или все терапевтические агенты можно вводить путем внутривенной инъекции. Последовательность, в которой вводят терапевтические агенты, не является исключительно критической. «Комбинированная терапия» также может включать введение терапевтических агентов, как описано выше, в дальнейшей комбинации с другими биологически активными ингредиентами и нелекарственными терапиями (например, хирургия или облучение). Когда «комбинированная терапия», кроме того, включает нелекарственную терапию, нелекарственная терапия может осуществляться в течение любого подходящего времени до тех пор, пока не будет достигнут положительный эффект от совместного воздействия комбинации терапевтических агентов и нелекарственной терапии. Например, в соответствующих случаях, положительного эффекта еще достигают, когда нелекарственную терапию по времени удаляют от введения терапевтических агентов, возможно, на дни или даже недели.

Термин «анионная группа», как используется в данном контексте, относится к группе, которая отрицательно заряжена при физиологическом значении рН. Предпочтительные анионные группы включают карбоксилат, сульфат, сульфонат, сульфинат, сульфамат, тетразолил, фосфат, фосфонат, фосфинат или фосфоротиоат или их функциональные эквиваленты. Подразумевают, что термин «функциональные эквиваленты» анионных групп включает биоизостеры, например биоизостеры карбоксилатной группы. Биоизостеры включают как классические биоизостерические эквиваленты, так и неклассические биоизостерические эквиваленты. Классические и неклассические биоизостеры известны в уровне техники (см., например, Silverman R.B., The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, Academic Press, Inc.: San Diego, Calif., 1992, стр.19-23). В особенности предпочтительной анионной группой является карбоксилат. В одном воплощении данного изобретения, например азотсодержащая гетероциклическая группа может иметь определенные биоизостерические формы, которые могут необязательно включать два атома азота в одном цикле или быть характерной чертой самого цикла; например 3-аминопирролидино ; N',N'-диметил-3-аминопирролидино ; N,N',N'-триметилэтилендиамино ; или N',N'-диметил-4-аминопиперидино .

Подразумевают, что термин «гетероциклическая группа» включает замкнутые кольцевые структуры, в которых один или более атомов кольца являются элементом, другим, чем углерод, как, например, азот или кислород или сера. Гетероциклические группы могут быть насыщенными или ненасыщенными, и гетероциклические группы, такие как пиррол и фуран, могут иметь ароматический характер. Они включают конденсированные кольцевые структуры, такие как хинолин и изохинолин. Другие примеры гетероциклических групп включают пиридин и пурин. Гетероциклические группы также могут быть замещены у одного или более составляющих атомов, например, галогеном, низшим алкилом, низшим алкенилом, низшим алкокси, низшим алкилтио, низшим алкиламино, низшим алкилкарбоксилом, нитро, гидроксилом, -CF₃, -CN и т.п.

Соединения согласно данному изобретению пригодны для лечения большого разнообразия клинических состояний, которые характеризуются избытком или отсутствием серотонина, например серотонинергическая гипофункция или гиперфункция. Такие состояния включают шизофрению и другие психотические нарушения, например, шизофренические расстройства, шизоаффективные расстройства, связанные с бредом расстройства, кратковременные психотические расстройства, общие психотические расстройства и психотические расстройства с маниями или галлюцинациями; желудочно-кишечные расстройства, подобные болезни Крона, расстройства аппетита, невралгию и пагубные привычки к чему-либо; обсессивно-компульсивные расстройства, приступы паники, половые дисфункции, вызываемые расстройствами центральной нервной системы, и расстройства сна и потребления пищи, алкоголизм, боль, дефицит памяти, униполярную депрессию, дистимию, биполярную депрессию, депрессию, не поддающуюся лечению, депрессию, неблагоприятную с медицинской точки зрения, приступы паники, обсессивно-компульсивное расстройство, нарушения аппетита, социальную фобию, предменструальное дисфорическое нарушение, нарушения настроения, такие как депрессия или, в особенности, депрессивные расстройства, например одиночные эпизодические или рецидивирующие основные депрессивные расстройства и дистимии, или биполярные расстройства, например биполярное расстройство I, биполярное расстройство II и циклотимия; тревожное расстройство, такое как приступы паники вместе с или без агорафобии, агорафобия без истории приступов паники, специфические фобии, например специфическая фобия к животным, социальная фобия, стрессы, включая пост-травматический стресс и «острый» стресс, и генерализованное тревожное расстройство; делириозный синдром, деменцию и амнестические и другие когнитивные или нейродегенеративные нарушения, такие как болезнь Альцгеймера, старческая деменция, деменция типа Альцгеймера, сосудистая деменция и другие виды деменций, например, вследствие ВИЧ, травмы головы, болезни Паркинсона, болезни Гентингтона, болезни Пика, болезни Крейтцфельда-Якоба, или вследствие множественных этиологий; болезнь Паркинсона и другие экстрапирамидальные нарушения движения, такие как вызванные лекарственными средствами нарушения движения, например вызванный нейролептиками паркинсонизм, нейролептический злокачественный синдром, вызванная нейролептиками острая дистония, вызванная нейролептиками острая акатизия, вызванная нейролептиками поздняя дискинезия и вызванный лекарственными средствами постуральный тремор; связанные с веществами нарушения, возникающие после приема алкоголя, амфетаминов (или подобных амфетаминам веществ), кофеина, марихуаны, кокаина, галлюциногенов, ингаляционных и аэрозольных пропеллентов, никотина, опиоидов, производных фенилглицидина, седативных лекарственных средств, снотворных и анксиолитиков, в случае которых связанные с веществами нарушения включают зависимость и злоупотребление, интоксикацию, абстиненцию, делириозный синдром за счет интоксикации, делирий, вследствие отмены употребления веществ, устойчивую деменцию, психотические нарушения, нарушения настроения, тревожное расстройство, половую дисфункцию и нарушения сна; эпилепсию, синдром Дауна; демиелинизирующие заболевания, такие как MS и ALS, и другие невропатологические нарушения, такие как периферическая невропатия, например диабетическая или вызванная химиотерапией невропатия, и постгерпетическая невралгия, тригеминальная невралгия, сегментальная или межреберная невралгия, и другие виды невралгии; и церебральные сосудистые нарушения вследствие острого или хронического церебрально-васкулярного повреждения, такие как церебральный инфаркт, субарахноидальное кровоизлияние или отек мозга.

Соединения согласно данному изобретению можно применять для лечения вышеуказанных состояний, а также при невропатологических нарушениях, включая болезнь Паркинсона и болезнь Альцгеймера; для контроля нарушений желудочно-кишечного тракта, которые характеризуются нарушениями серотонинергической системы и также нарушениями углеводного метаболизма. Для лечения некоторых состояний может быть желательным применение соединений согласно данному изобретению в сочетании с другим фармакологически активным агентом. Соединения согласно данному изобретению могут находиться вместе с другим терапевтическим агентом в виде комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения. Такие комбинированные препараты могут быть, например, в форме двойной упаковки.

Данное изобретение также относится к способам лечения или предупреждения физиологических нарушений, связанных с избытком или отсутствием серотонина, например серотонинергическая гипофункция или гиперфункция, причем способ включает введение пациенту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения согласно данному изобретению или композиции, содержащей соединение согласно данному изобретению.

Соединения согласно данному изобретению и другой фармакологически активный агент можно вводить пациенту одновременно, последовательно или в комбинации. Должно быть понятно, что, когда применяют комбинацию согласно данному изобретению, соединение согласно данному изобретению и другой фармакологически активный агент могут быть в одном и том же фармацевтически приемлемом носителе и, следовательно, вводиться одновременно. Они могут быть в отдельных фармацевтических носителях, как, например, стандартные пероральные дозированные формы, которые вводятся одновременно. Термин «комбинация», далее, относится к случаю, где соединения предусмотрены в раздельных дозированных формах и вводятся последовательно.

Соединения согласно данному изобретению можно вводить пациентам (животным и людям), нуждающимся в таком лечении, в дозах, которые обеспечивают оптимальную фармацевтическую эффективность. Должно быть понятно, что доза, необходимая для использования в случае любого конкретного применения, изменяется от пациента к пациенту не только за счет конкретного соединения или выбранной композиции, но также и в зависимости от пути введения, природы излечиваемого состояния, возраста и состояния пациента, совместно действующего лекарственного средства или специальных диет, которым следует пациент, и других факторов, известных квалифицированному специалисту в данной области, при соответствующей дозе, назначаемой, в конечном счете, по усмотрению лечащего врача.

При лечении состояния, связанного с избытком или отсутствием серотонина, например серотонинергическая гипофункция или гиперфункция, соответствующий уровень дозировки обычно составляет от примерно 0,001 мг/кг до 50 мг/кг массы тела пациента в течение суток, который может быть введен в единичной или множественных дозах. Предпочтительно уровень дозировки составляет от примерно 0,01 мг/кг до примерно 25 мг/кг в сутки, более предпочтительно от примерно 0,05 мг/кг до примерно 10 мг/кг в сутки. Например, при лечении или предупреждении нарушения центральной нервной системы подходящий уровень дозировки составляет от примерно 0,001 мг/кг до 10 мг/кг в сутки, предпочтительно от примерно 0,05 мг/кг до 5 мг/кг в сутки и особенно от примерно 0,01 мг/кг до 1 мг/кг в сутки. Соединения можно вводить в режиме 1-4 раза в сутки, предпочтительно один раз или два раза в сутки.

Должно быть понятно, что количество соединения согласно данному изобретению, предназначенное для применения при любом лечении, изменяется не только в отношении конкретно выбранных соединений или композиции, но также и в зависимости от пути введения, природы излечиваемого состояния и возраста и состояния пациента и, в конечном счете, должно быть предоставлено на усмотрение лечащего врача.

Композиции и комбинированные терапии согласно данному изобретению могут быть введены в сочетании с множеством фармацевтических эксципиентов, включая стабилизаторы, носители, и/или в виде инкапсулированных готовых препаративных форм, как описано в данном контексте.

Водные композиции согласно настоящему изобретению содержат эффективное количество пептидов согласно данному изобретению, растворенных или диспергированных в фармацевтически приемлемом носителе или в водной среде.

Термин «фармацевтически или фармакологически приемлемый» включает молекулярные вещества и композиции, которые не вызывают неблагоприятной, аллергической или другой неблагоприятной реакции, когда их вводят животному или человеку соответственно. Термин «фармацевтически приемлемый носитель» включает любой и все растворители, дисперсионную среду, покрытия, антибактериальные и противогрибковые агенты, изотонические и замедляющие абсорбцию агенты и т.п. Применение таких сред и агентов для фармацевтически активных веществ хорошо известно в уровне техники. За исключением случая, когда какие-либо обычные среды или агенты несовместимы с активным ингредиентом, предполагается их использование в терапевтических композициях. Дополнительные активные ингредиенты также можно вводить в эти композиции.

Для введения человеку препараты должны соответствовать стандартам стерильности, пирогенности, общей безопасности и чистоты, как требуется согласно FDA, Служба биологических стандартов.

Фармацевтические композиции согласно данному изобретению можно применять в виде фармацевтического препарата, например, в твердой, полутвердой или жидкой форме, которая содержит одно или более соединений согласно данному изобретению в качестве активного ингредиента, в смеси с органическим или неорганическим носителем или эксципиентом, пригодным для наружного, энтерального или парентерального применений. Активный ингредиент может быть смешан, например, с обычными нетоксичными, фармацевтически приемлемыми носителями для таблеток, пилюль, капсул, суппозиториев, растворов, эмульсий, суспензий и любой другой формы, пригодной для применения. Носителями, которые могут быть использованы, являются вода, глюкоза, лактоза, гуммиарабик, желатин, маннит, крахмальная паста, трисиликат магния, тальк, кукурузный крахмал, кератин, коллоидный кремнезем, картофельный крахмал, мочевина и другие носители, пригодные для применения в получаемых препаратах в твердой, полутвердой или жидкой форме, и в дополнение могут быть использованы вспомогательные агенты, стабилизаторы, загустители и красители, и отдушки. Активный объект, соединение, включают в фармацевтическую композицию в количестве, достаточном для достижения желательного воздействия на ход развития или состояние болезни.

Для получения твердых композиций, таких как таблетки, основной активный ингредиент смешивают с фармацевтическим носителем, как, например, обычные для таблетирования ингредиенты, такие как кукурузный крахмал, лактоза, сахароза, сорбит, тальк, стеариновая кислота, стеарат магния, дикальцийфосфат или камеди, и другие фармацевтические разбавители, например вода, до образования твердой, предварительно приготовленной композиции, включающей гомогенную смесь соединения согласно данному изобретению или его нетоксичной фармацевтически приемлемой соли. Когда говорят об этих, предварительно приготовленных композициях как о гомогенных, подразумевают, что активный ингредиент равномерно диспергирован во всей композиции, так что композицию можно без труда подразделять на одинаково эффективные единичные дозированные формы, такие как таблетки, пилюли и капсулы. Эту твердую, предварительно приготовленную композицию затем подразделяют на единичные дозированные формы типа, описанного выше, содержащие от 0,1 мг до примерно 500 мг активного ингредиента согласно данному изобретению. Таблетки или пилюли новой композиции можно покрывать или иным образом компаундировать для получения дозированной формы, обладающей преимуществом пролонгированного действия. Например, таблетка или пилюля может содержать внутренний дозированный и внешний дозированный компоненты, причем последний находится в форме оболочки для первого. Оба компонента могут быть разделены с помощью энтерального слоя, который служит для препятствования дезинтеграции в желудке и позволяет внутреннему компоненту проходить неповрежденным в двенадцатиперстную кишку или замедлять высвобождение. Для таких энтеральных слоев или покрытий можно использовать множество материалов, причем такие материалы включают некоторое количество полимерных кислот и смесей полимерных кислот с такими веществами, как шеллак, цетиловый спирт и ацетат целлюлозы.

Жидкие формы, в которые композиции согласно данному изобретению могут быть инкорпорированы для введения перорально или путем инъекции, включают водные растворы, пригодные ароматизированные сиропы, водные или масляные суспензии и эмульсии с пригодными маслами, такими как хлопковое масло, кунжутное масло, кокосовое масло или арахисовое масло, или с солюбилизирующим агентом или эмульгатором, пригодным для внутривенного применения, а также эликсиры, и подобные фармацевтические эксципиенты. Пригодные диспергирующие и суспендирующие агенты для водных суспензий включают синтетические и природные камеди, такие как трагакант, гуммиарабик, альгинат, декстран, натрийкарбоксиметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, поливинилпирролидон или желатин.

Композиции для ингаляции или инсуффляции включают растворы и суспензии в фармацевтически пригодных, водных или органических, растворителях или их смесях, и порошки. Жидкие или твердые композиции могут содержать пригодные фармацевтически приемлемые эксципиенты, как указано выше. Предпочтительно композиции вводят пероральным или назальным респираторным путем для локального или системного эффекта. Композиции в предпочтительно стерильных, фармацевтически приемлемых растворителях можно распылять при использовании инертных газов. Распыляемые растворы можно вдыхать непосредственно из распыляющего устройства или распыляющего устройства, которое может быть прикреплено к маске для лица, тенту или импульсному респиратору с положительным давлением. Композиции в виде раствора, суспензии или порошка можно вводить предпочтительно перорально или назально, из устройств, которые высвобождают препарат соответствующим образом.

Для лечения клинических состояний и заболеваний, указанных выше, соединение согласно данному изобретению можно вводить перорально, локально, парентерально, путем ингаляционного распыления или ректально, в единичных дозированных формах, содержащих обычные нетоксичные фармацевтически приемлемые носители, вспомогательные средства и наполнители. Термин «парентеральный», как используется в данном контексте, включает подкожные инъекции, внутривенную, внутримышечную, интрастернальную инъекцию или способы инфузии.

Препарат в виде водной композиции, который содержит композицию согласно данному изобретению или активный компонент или ингредиент, будет известен квалифицированному специалисту в данной области, в аспекте настоящего описания. Обычно такие композиции можно получать в виде инъецируемых, или в виде жидких, растворов или суспензий, можно также получать твердые формы, пригодные для приготовления растворов или суспензий при добавлении жидкости перед инъекцией, и препараты можно также эмульгировать.

Фармацевтические формы, пригодные для использования путем инъекций, включают стерильные водные растворы или дисперсии; препаративные формы, включающие кунжутное масло, арахисовое масло или водный пропиленгликоль; и стерильные порошки для приготовляемых в момент употребления стерильных инъецируемых растворов или дисперсий. Во всех случаях форма должна быть стерильной и должна быть текучей в такой мере, чтобы существовала возможность легкого введения с помощью шприца. Она должна быть стабильной в условиях производства и хранения и должна быть предохранена от загрязняющего действия микроорганизмов, таких как бактерии и грибы.

Растворы активных соединений в виде свободного основания или фармакологически приемлемых солей можно получать в воде, подходящим образом смешанной с поверхностно-активным веществом, таким как гидроксипропилцеллюлоза. Дисперсии также можно получать в глицерине, жидких полиэтиленгликолях и их смесях, и в маслах. При обычных условиях хранения и применения эти готовые препараты содержат консервант для предотвращения роста микроорганизмов.

Фармацевтически приемлемые соли включают аддитивные соли кислоты, которые образуются с неорганическими кислотами, такими как, например, хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, борная кислота, фосфорная кислота, серная кислота, или такими органическими кислотами, как уксусная кислота, щавелевая кислота, винная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, лимонная кислота, янтарная кислота, мезиловая кислота, миндальная кислота, бензойная кислота, аскорбиновая кислота, метансульфоновая кислота, α-кетоглутаровая кислота, α-глицерофосфорная кислота, глюкозо-1-фосфорная кислота и т.п. Соли, образованные за счет свободных карбоксильных групп, также можно получать при использовании неорганических оснований, таких как, например, гидроксиды натрия, калия, аммония, кальция, магния или железа, и таких органических оснований, как изопропиламин, триметиламин, гистидин, прокаин и т.п. Другие примеры фармацевтически приемлемых солей включают четвертичные производные соединений формулы I, II, III или IV, такие как соединения, кватернизированные соединениями R_x-T, где R_x означает С_1-6-алкил, фенил-С_1-6-алкил или С_5-7-циклоалкил, и Т означает радикал, соответствующий аниону кислоты. Подходящие примеры R_x включают метил, этил или н- и изопропил, и бензил, и фенетил. Подходящие примеры Т включают галогенид, например хлорид, бромид или йодид. Еще другие примеры фармацевтически приемлемых солей также включают внутренние соли, такие как N-оксиды.

Терапевтические и фармакологические композиции согласно настоящему изобретению обычно содержат эффективное количество компонента(ов) комбинированной терапии, растворенного(ых) или диспергированного(ых) в фармацевтически приемлемой среде. Фармацевтически приемлемые среды или носители включают или любой, или все растворители, дисперсионные среды, покрытия, антибактериальные и противогрибковые агенты, изотонические и замедляющие абсорбцию агенты и т.п. Использование таких сред и агентов для фармацевтически активных веществ хорошо известно в уровне техники. Дополнительные активные ингредиенты также можно вводить в терапевтические композиции согласно настоящему изобретению.

Получение фармацевтических или фармакологических композиций должно быть известно квалифицированному специалисту в данной области, в аспекте настоящего описания. Обычно такие композиции можно получать в виде инъецируемых, или в виде жидких, растворов или суспензий; в виде твердых форм, пригодных для растворения, или суспендирования, в жидкости перед инъекцией; в виде таблеток или других твердых форм для перорального введения; в виде высвобождающих во времени лекарственное средство капсул; или в любой другой форме, используемой в настоящее время, включая крема, лосьоны, жидкости для полоскания рта, средства для ингаляции и т.п.

Стерильные растворы для инъекций получают путем введения активных соединений в требуемом количестве в подходящий растворитель с рядом других ингредиентов, указанных выше, как необходимо, с последующей стерилизацией путем фильтрования. Обычно дисперсии получают путем введения различных стерилизованных активных ингредиентов в стерильный наполнитель, который содержит основную дисперсионную среду и требуемые другие ингредиенты из тех, которые указаны выше. В случае стерильных порошков для приготовления стерильных инъецируемых растворов предпочтительными способами получения являются сушка в вакууме и способы сублимационной сушки, при которых получают порошок активного ингредиента плюс любой дополнительный желательный ингредиент из их предварительно стерильно профильтрованного раствора.

Также рассматривают получение более концентрированных или высококонцентрированных растворов для прямой инъекции, где предусматривается использование ДМСО в качестве растворителя, приводящего к чрезвычайно быстрому проникновению, доставляя высокие концентрации активных агентов в небольшую зону.

Что касается препаративной формы, растворы должны вводиться способом, совместимым с готовой лекарственной формой, и в таком количестве, которое является терапевтически эффективным. Препараты легко вводят во множестве дозированных форм, как, например, типа растворов для инъекций, как описано выше, но также можно использовать капсулы, высвобождающие лекарственные средства, и т.п.

Для парентерального введения в водных растворах, например, раствор должен быть пригодным образом забуферен, если необходимо, и жидкий разбавитель сначала делают изотоническим с помощью достаточного количества физиологического раствора или глюкозы. Эти конкретные водные растворы являются особенно пригодными для внутривенного, внутримышечного, подкожного и внутрибрюшинного введения. В этой связи стерильные водные среды, которые могут быть использованы, должны быть известны квалифицированному специалисту в данной области, в аспекте настоящего описания.

В дополнение к соединениям, используемым в формах для парентерального введения, такого как внутривенная или внутримышечная инъекция, другие фармацевтически приемлемые формы включают, например, таблетки или другие твердые формы для перорального введения, липосомальные препаративные формы, капсулы с высвобождением во времени лекарственного средства и любую другую форму, применяемую в настоящее время, включая крема.

Также может быть особенно пригодным использование стерильных препаративных форм, как, например, промывочные растворы на основе физиологического раствора, хирургами, врачами или медико-санитарными работниками для дезинфекции конкретного участка на операционном поле. Терапевтические препаративные формы согласно настоящему изобретению также могут быть составлены в виде жидкостей для полоскания рта или в сочетании с противогрибковыми реагентами. Также предусмотрены формы для ингаляции. Терапевтические композиции согласно данному изобретению также могут быть получены в формах, пригодных для локального введения, таких как крема и лосьоны.

Пригодные консерванты для использования в таком растворе включают бензальконийхлорид, бензетонийхлорид, хлорбутанол, тримерозал и т.п. Пригодные буферы включают борную кислоту, бикарбонат натрия и бикарбонат калия, борат натрия и борат калия, карбонат натрия и карбонат калия, ацетат натрия, бифосфат натрия и т.п., в количествах, достаточных для достижения значения рН, равного примерно 6-8 и предпочтительно в пределах примерно 7-7,5.

Пригодными агентами для создания тоничности являются декстран 40, декстран 70, декстроза, глицерин, хлорид калия, пропиленгликоль, хлорид натрия и т.п., так, что эквивалент хлорида натрия в офтальмологическом растворе находится в диапазоне 0,9±0,2%. Пригодные антиоксиданты и стабилизаторы включают бисульфит натрия, метабисульфит натрия, тиосульфит натрия, тиомочевину и т.п. Пригодные увлажняющие и осветляющие агенты включают полисорбат 80, полисорбат 20, полоксамер 282 и тилоксапол. Пригодные, повышающие вязкость агенты включают декстран 40, декстран 70, желатин, глицерин, гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксиметилпропилцеллюлозу, ланолин, метилцеллюлозу, вазелин, полиэтиленгликоль, поливиниловый спирт, поливинилпирролидон, карбоксиметилцеллюлозу и т.п.

Что касается препаративной формы, лекарственные средства должны вводиться способом, совместимым с дозированной формой, и в таком количестве, которое является фармакологически эффективным. Композиции легко вводятся во множестве дозированных форм, как, например, типа растворов для инъекций, как описано выше, но также можно использовать капсулы, высвобождающие лекарственное средство, и т.п.

Согласно данному контексту количество активного ингредиента и объем композиции, которое(ый) должно(ен) быть введено(введен), зависит от подвергаемого лечению животного-хозяина. Точные количества активного соединения, требующиеся для введения, зависят от заключения практикующего врача и являются специфическими для каждого индивидуума.

Обычно используют минимальный объем композиции, требующийся для диспергирования активных соединений. Пригодные режимы введения также являются изменчивыми, но должны быть типизированы путем начального введения соединения и мониторинга результатов и затем введения дальнейших контролируемых доз в последующих интервалах. Например, для парентерального введения должен быть приготовлен подходящим образом забуференный и, если необходимо, изотонический водный раствор и использован для внутривенного, внутримышечного, подкожного или даже интраперитонеального введения. Одну дозу можно растворять в 1 мл изотонического раствора NaCl и или добавлять в 1000 мл гиподерматолизной жидкости, или инъецировать в предположительное место инфузии (см., например, Remington's Pharmaceutical Sciences, 15-ое изд., стр. 1035-1038 и 1570-1580).

В некоторых воплощениях активные соединения можно вводить перорально. Это рассматривается для агентов, которые, как правило, резистентны или стали резистентными к протеолизу пищеварительными ферментами. Предполагают, что такие соединения включают химически предусмотренные или модифицированные агенты, правовращающие пептиды; и пептидные и липосомальные препаративные формы в виде капсул с высвобождением во времени лекарственного средства для избегания расщепления пептидазой и липазой.

Носитель также может быть растворяющей или дисперсионной средой, включающей, например, воду, этанол, полиол (например, глицерин, пропиленгликоль и жидкий полиэтиленгликоль и т.п.), их пригодные смеси, и растительные масла. Надлежащую текучесть можно поддерживать, например, путем использования покрытия, такого как лецитин, путем сохранения требуемого размера частиц в случае дисперсии и путем использования поверхностно-активных веществ. Предотвращения воздействия микроорганизмов можно достигать, например, с помощью различных антибактериальных и противогрибковых агентов, например парабенов, хлорбутанола, фенола, сорбиновой кислоты, тимерозала и т.п. Во многих случаях может быть предпочтительным включение изотонических агентов, например сахаров или хлорида натрия. Пролонгированной абсорбции композиций для инъекций можно достигать, например, путем использования в композициях агентов, замедляющих абсорбцию, например моностеарата алюминия и желатина.

Дополнительные препаративные формы, пригодные для других способов введения, включают суппозитории. В случае суппозиториев стандартные связующие вещества и носители могут включать, например, полиалкиленгликоли или триглицериды; такие суппозитории могут быть получены из смесей, содержащих активный ингредиент в диапазоне от 0,5% до 10%, предпочтительно 1-2%.

Пероральные препаративные формы включают такие обычно используемые эксципиенты, как, например, фармацевтических степеней чистоты маннит, лактоза, крахмал, стеарат магния, сахарат натрия, целлюлоза, карбонат магния и т.п. Эти композиции употребляют в форме растворов, суспензий, таблеток, пилюль, капсул, препаративных форм с пролонгированным действием или порошков.

В некоторых конкретных воплощениях пероральные фармацевтические композиции содержат инертный разбавитель или ассимилируемый пищевой носитель, или они могут быть заключены в твердую или мягкую желатиновую капсулу, или они могут быть прессованы в таблетки, или они могут быть включены непосредственно в диетическую пищу. Для перорального терапевтического введения активные соединения могут быть объединены с эксципиентами и использованы в форме таблеток для глотания, буккальных таблеток, пастилок, капсул, эликсиров, суспензий, сиропов, облаток и т.п. Такие композиции и препараты содержат, по меньшей мере, 0,1% активного соединения. Процент активного соединения композиций и препаратов, конечно, может варьировать и подходящим образом может составлять от примерно 2 мас.% до примерно 75 мас.% или предпочтительно 25-60 мас.%, в расчете на массу единицы композиции. Количество активных соединений в таких терапевтически пригодных композициях является таким, чтобы достигалась пригодная дозировка.

Таблетки, пастилки, пилюли, капсулы и т.п. также могут содержать следующее: связующее вещество, как трагакантовая камедь, гуммиарабик, кукурузный крахмал или желатин; эксципиенты, такие как дикальцийфосфат; дезинтегрирующий агент, такой как кукурузный крахмал, картофельный крахмал, альгиновая кислота и т.п.; лубрикант, такой как стеарат магния; и может быть добавлен подсластитель, такой как сахароза, лактоза или сахарин, или ароматизатор, такой как перечная мята, масло гаультерии или вишневый ароматизатор. Когда единичная дозированная форма представляет собой капсулу, она может содержать, в дополнение к веществам вышеуказанного типа, жидкий носитель. Различные другие вещества могут присутствовать в качестве покрытий или для модификации иным образом физической формы дозированной единицы. Например, таблетки, пилюли или капсулы можно покрывать шеллаком, сахаром или ими обоими. Сироп эликсира может содержать активные соединения, сахарозу в качестве подсластителя, метилпарабены и пропилпарабены в качестве консервантов, краситель и ароматизатор, такой как вишневый или апельсиновый ароматизатор.

Способы получения соединения согласно данному изобретению проиллюстрированы на следующих схемах синтеза и в примере(ах). Нижеследующие схемы, примеры и биологические данные приведены для целей иллюстрации данного изобретения, но не в целях ограничения объема или сущности данного изобретения.

Схема 1

Общий путь синтеза

Пример 1

N-(3-Хлорбензил)-2-нитро-5-(пиперазин-1-ил)бензоламингидрохлорид

К раствору трет-бутил-4-(3-(3-хлорбензиламино)-4-нитрофенил)пиперазин-1-карбоксилата (104 мг, 0,23 ммоль) в безводном дихлорметане (1,0 мл) добавляют насыщенный раствор НСl в диэтиловом эфире (15 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 4 часов. Растворитель выпаривают и осадок перекристаллизовывают из метанола (0,3 мл), дихлорметана (0,5 мл) и диэтилового эфира (5 мл). Продукт собирают путем фильтрации и сушат в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (35,0 мг, выход 39% после перекристаллизации). ¹Н ЯМР (400 МГц, CD₃OD):δ 8,07 (д, 1H), 7,42 (с, 1H), 7,33 (м, 2H), 7,28 (м, 1H), 6,40 (д, lH), 6,03 (с, 1H), 4,61 (с, 1H), 3,56 (м, 4H), 3,27 (м, 4H); МС (ESI), m/z: рассчитано для С₁₇Н₂₀ClN₄O₂: 347,13, найдено: 347,5 (М⁺+1)[соответствует свободному основанию].

Трет-бутил-4-(3-(3-хлорбензиламино)-4-нитрофенил)пиперазин-1-карбоксилат

N-(3-хлорбензил)-5-фтор-2-нитробензоламин (624 мг, 2,2 ммоль), трет-бутилпиперазин-1-карбоксилат (414 мг, 2,2 ммоль), N,N-диизопропилэтиламин (287 мг, 2,2 ммоль) перемешивают при температуре 80°С в безводном ацетонитриле (10 мл) в течение 16 часов. Растворитель выпаривают, остаток растворяют в дихлорметане и промывают водой. Дихлорметан выпаривают и неочищенное соединение очищают с помощью хроматографии на силикагеле, используя элюент 25% этилацетата в гексанах, получая указанное в заголовке соединение (316 мг, выход 32%). ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 8,77 (с, 1H), 8,05 (д, 1H), 7,32-7,21 (м, 4H), 6,18 (д, 1H), 5,72 (с, lH), 4,46 (д, 2H), 3,49 (м, 4H), 3,27 (м, 4H), 1,45 (с, 9H); МС (ESI), m/z: рассчитано для С₂₂Н₂₇ClN₄O₄: 446,17, найдено: 469,4 (М⁺+Na).

N-(3-хлорбензил)-5-фтор-2-нитробензоламин

2,4-Дифторнитробензол (2,9 г, 18,1 ммоль), 3-хлорбензиламин (2,6 г, 18,1 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (2,4 г, 18,1 ммоль) перемешивают в ацетонитриле (25 мл) при комнатной температуре в течение 2 часов. Растворитель выпаривают и неочищенную смесь растворяют в дихлорметане и промывают водой. Дихлорметан выпаривают в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (4,8 г, выход 95%). ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 8,55 (с, 1H), 8,25 (дд, 1H), 7,32-7,21 (м, 4H), 6,41 (м, 2H), 4,50 (д, 2H).

Пример 2

N-(3-хлорбензил)-4-нитро-3-(пиперазин-1-ил)бензоламингидрохлорид

К раствору N-(3-хлорбензил)-4-нитро-3-(пиперазин-1-ил)бензоламина (77 мг, 0,17 ммоль) в безводном дихлорметане (1,0 мл) добавляют насыщенный раствор НСl в диэтиловом эфире (15 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 4 часов. Растворитель выпаривают и осадок перекристаллизовывают из метанола (0,3 мл), дихлорметана (0,5 мл) и диэтилового эфира (5 мл). Продукт собирают путем фильтрации и сушат в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (54 мг, выход 82% после перекристаллизации). ¹Н ЯМР (400 МГц, CD₃OD): δ 8,01 (д, 1H), 7,37-7,27 (м, 4H), 6,39 (д, 1H), 6,25 (с, 1H), 4,45 (с, 2H), 3,36 (м, 4H), 3,23 (м, 4H); МС (ESI), m/z: рассчитано для С₁₇Н₂₀ClN₄O₂: 347,13, найдено: 347,4 (М⁺+1)[соответствует свободному основанию].

Трет-бутил-4-(5-(3-хлорбензиламино)-2-нитрофенил)пиперазин-1-карбоксилат

Трет-бутил-4-(5-фтор-2-нитрофенил)пиперазин-1-карбоксилат (431 мг, 1,3 ммоль), 3-хлорбензиламин (187 мг, 1,3 ммоль), N,N-диизопропилэтиламин (342 мг, 1,3 ммоль) перемешивают при температуре 80°С в безводном ацетонитриле (25 мл) в течение 72 часов. Растворитель выпаривают, остаток растворяют в дихлорметане и промывают водой. Дихлорметан выпаривают и неочищенное соединение очищают с помощью хроматографии на силикагеле, используя элюент 25% этилацетата в гексанах, получая указанное в заголовке соединение (277 мг, выход 48%). ¹Н ЯМР (400 МГц, CD₃OD): δ 7,96 (д, 1H), 7,37-7,26 (м, 4H), 6,29 (д, 1H), 6,18 (с, 1H), 4,42 (с, 2H), 3,55 (м, 4H), 2,92 (м, 4H), 1,47 (с, 9H); МС (ESI), m/z: рассчитано для С₂₂Н₂₇ClN₄O₄: 446,17, найдено: 469,2 (М⁺+Na).

Трет-бутил-4-(5-фтор-2-нитрофенил)пиперазин-1-карбоксилат

2,4-Дифторнитробензол (10,0 г, 62,9 ммоль), трет-бутилпиперазин-1-карбоксилат (11,7 г, 62,9 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (8,10 г, 62,9 ммоль) перемешивают при комнатной температуре в безводном ацетонитриле (100 мл) в течение 16 часов. Растворитель удаляют путем выпаривания на роторном испарителе и остаток растворяют в дихлорметане и промывают водой. Дихлорметан удаляют путем выпаривания на роторном испарителе, получая указанное в заголовке соединение (19,0 г, выход 93%). ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 7,91 (дд, 1H), 6,75 (м, 2H), 3,60 (м, 4H), 3,03 (м, 4H), 1,48 (с, 9H); МС (ESI), m/z: рассчитано для С₁₅Н₂₀FN₃O₄: 325,14, найдено: 348,1 (М⁺+Na).

Пример 3

1-(2-(1-(3,5-Диметоксифенил)этиламино)-4-(пиперазин-1-ил)фенил)-2,2,2-трифторэтанонгидрохлорид

К раствору трет-бутил-4-(3-(1-(3,5-диметоксифенил)этиламино)-4-(2,2,2-трифторацетил)фенил)пиперазин-1-карбоксилата (231 мг, 0,43 ммоль) в дихлорметане (2,0 мл) и метаноле (0,5 мл) добавляют насыщенный раствор НСl в диэтиловом эфире (20 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 3 часов. Растворитель удаляют путем выпаривания на роторном испарителе, получая указанное в заголовке соединение (198 мг, выход 97%). ¹Н ЯМР (400 МГц, CD₃OD): δ 7,62 (м, 1H), 6,52 (с, 2H), 6,36 (м, 2H), 5,49 (с, 1H), 4,66 (м, 1H), 3,57 (м, 2H), 3,50 (м, 2H), 3,21 (м, 4H), 1,58 (д, 3H); МС (ESI), m/z: рассчитано для С₂₂Н₂₇F₃N₃O₃: 438,2, найдено: 439,5 (М⁺+1)[соответствует свободному основанию].

Трет-бутил-4-(3-(1-(3,5-диметоксифенил)этиламино)-4-(2,2,2-трифторацетил)фенил)пиперазин-1-карбоксилат

1-(2-(1-(3,5-Диметоксифенил)этиламино)-4-фторфенил)-2,2,2-трифторэтанон (600 мг, 1,62 ммоль), трет-бутилпиперазин-1-карбоксилат (300 мг, 1,62 ммоль), N,N-диизопропилэтиламин (418 мг, 3,24 ммоль) перемешивают при температуре 80°С в безводном ацетонитриле (25 мл) в течение 21 часа. Растворитель выпаривают и остаток растворяют в дихлорметане и промывают водой. Дихлорметан выпаривают и неочищенное соединение очищают с помощью хроматографии на силикагеле, используя элюент 20% этилацетата в гексанах, получая указанное в заголовке соединение (231 мг, выход 27%). ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 9,30 (д, 1H), 7,59 (д, 1H), 6,48 (с, 2H), 6,33 (с, 1H), 6,13 (д, 1H), 5,68 (с, 1H), 4,44 (м, 1H), 3,43 (м, 4H), 3,25 (м, 2H), 3,20 (м, 2H), 1,59 (д, 3H), 1,46 (с, 9H); МС (ESI), m/z: рассчитано для С₂₇Н₃₄F₃N₃O₅: 537,25, найдено: 560,3 (М⁺+Na).

1-(2-(1-(3,5-Диметоксифенил)этиламино)-4-фторфенил)-2,2,2-трифторэтанон

2,2,2-Трифтор-1-(2,4-дифторфенил)этанон (1,0 г, 4,8 ммоль), 1-(3,5-диметоксифенил)этанамин (0,95 г, 5,2 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (1,2 г, 9,6 ммоль) перемешивают при температуре 60°С в безводном ацетонитриле (50 мл) в течение 16 часов. Растворитель выпаривают и остаток растворяют в дихлорметане и промывают водой. Дихлорметан выпаривают и продукт очищают с помощью хроматографии на силикагеле при использовании 20% этилацетата в гексанах в качестве элюента, получая указанное в заголовке соединение (600 мг, выход 34%). ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 9,27 (с, 1H), 7,79 (т, 1H), 6,44 (с, 2H), 6,35 (м, 2H), 6,23 (д, 1H), 4,48 (м, 1H), 3,77 (с, 6H), 1,61 (д, 3H).

Пример 4

N-(1-(3-хлорфенил)этил)-2-нитро-5-(пиперазин-1-ил)бензоламингидрохлорид

К раствору трет-бутил-4-(3-(1-(3-хлорфенил)этиламино)-4-нитрофенил)пиперазин-1-карбоксилата (97 мг, 0,21 ммоль) в безводном дихлорметане (2,0 мл) добавляют насыщенный раствор НСl в диэтиловом эфире (15 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 4 часов. Продукт собирают путем фильтрации и сушат в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (58,0 мг, выход 70%). ¹Н ЯМР (400 МГц, CD₃OD): δ 8,06 (д, 1H), 7,43 (с, 1H), 7,33 (м, 2H), 7,26 (м, 1H), 6,38 (д,lH), 5,88 (с, 1H), 4,80 (м, 1H), 3,54-3,43 (м, 4H), 3,22 (м, 4H), 1,62 (д, 3H); МС (ESI), m/z: рассчитано для С₁₈Н₂₂ClN₄O₂: 360,14, найдено: 361,5 (М⁺+1)[соответствует свободному основанию].

Трет-бутил-4-(3-(1-(3-хлорфенил)этиламино)-4-нитрофенил)пиперазин-1-карбоксилат

N-(1-(3-хлорфенил)этил)-5-фтор-2-нитробензоламин (522 мг, 1,8 ммоль), трет-бутилпиперазин-1-карбоксилат (329 мг, 1,8 ммоль), N,N-диизопропилэтиламин (457 мг, 3,5 ммоль) перемешивают при температуре 90°С в безводном ацетонитриле (50 мл) в течение 24 часов. Растворитель выпаривают, остаток растворяют в дихлорметане и промывают водой. Дихлорметан выпаривают и неочищенное соединение очищают с помощью хроматографии на силикагеле, используя элюент 25% этилацетата в гексанах, получая указанное в заголовке соединение (95 мг, выход 12%). ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 8,70 (с, 1H), 8,06 (д, 1H), 7,33-7,21 (м, 4H), 6,15 (д, 1H), 5,58 (с, 1H), 4,53 (м, 1H), 3,43 (м, 4H), 3,21 (м, 2H), 3,13 (м, 2H), 1,63 (д, 3H), 1,46 (с, 9H); МС (ESI), m/z: рассчитано для С₂₃Н₂₉ClN₄O₄: 460,19, найдено: 483,3 (М⁺+Na).

N-(1-(3-хлорфенил)этил)-5-фтор-2-нитробензоламин

1-(3-Хлорфенил)этанамин (553 мг, 3,55 ммоль), 2,4-дифторнитробензол (565 мг, 3,55 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (918 мг, 7,10 ммоль) перемешивают при комнатной температуре в безводном ацетонитриле (20 мл) в течение 6 часов. Растворитель выпаривают, остаток растворяют в дихлорметане и промывают водой. Дихлорметан выпаривают, получая указанное в заголовке соединение (600 мг, выход 57%). ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 8,49 (с, 1H), 8,23 (м, 1H), 7,04 (м, 4H), 6,36 (т, 1H), 6,22 (д, 1H), 4,56 (м, 1H), 1,64 (д, 3H); МС (ESI), m/z: рассчитано для С₁₄Н₁₃ClFN₂O₂: 295,06, найдено: 295,0 (М⁺+1).

1-(3-Хлорфенил)этанамин

1-(3-Хлорфенил)этанон (11,9 г, 77,5 ммоль) и муравьиную кислоту (3,72 г, 77,5 ммоль) нагревают в формамиде (10 мл) при температуре 170-180°С в течение 20 часов. Смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют водой и экстрагируют бензолом. После удаления бензола путем выпаривания на роторном испарителе неочищенную смесь кипятят с обратным холодильником в 3 М растворе НСl в течение 30 часов. После охлаждения реакционную смесь добавляют к диэтиловому эфиру и экстрагируют. Водный слой подщелачивают раствором NaOH до рН=9 и экстрагируют дихлорметаном. Дихлорметан выпаривают, получая указанное в заголовке соединение (3,93 г, выход 33%). ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 7,34 (с, 1H), 7,21 (м, 3H), 4,07 (м, 1H), 1,35 (д, 3H); МС (ESI), m/z: рассчитано для С₈Н₁₁ClN: 156,06, найдено: 156,0 (М⁺+1).

Пример 5

N-(1-(3,5-диметоксифенил)этил)-2-нитро-5-(пиперазин-1-ил)бензоламингидрохлорид

К раствору трет-бутил-4-(3-(1-(3,5-диметоксифенил)этиламино)-4-нитрофенил)пиперазин-1-карбоксилата (327 мг, 0,67 ммоль) в безводном дихлорметане (2,0 мл) добавляют насыщенный раствор НСl в диэтиловом эфире (15 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 4 часов. Продукт собирают путем фильтрации и сушат в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (216 мг, выход 76%). ¹Н ЯМР (400 МГц, CD₃OD): δ 8,03 (д, 1H), 6,55 (с, 2H), 6,36 (м, 2H), 5,95 (с, 1H), 4,67 (м, 1H), 3,73 (с, 6H), 3,49 (м, 4H), 3,29 (м, 4H), 1,60 (д, 3H); МС (ESI), m/z: рассчитано для С₂₀Н₂₇N₄O₄: 387,2, найдено: 387,3 (М⁺+1)[соответствует свободному основанию].

Трет-бутил-4-(3-(1-(3,5-диметоксифенил)этиламино)-4-нитрофенил)пиперазин-1-карбоксилат

5-Фтор-N-(1-(3,5-диметоксифенил)этил)-2-нитробензоламин (762 мг, 2,4 ммоль), трет-бутилпиперазин-1-карбоксилат (443 мг, 2,4 ммоль), N,N-диизопропилэтиламин (614 мг, 4,8 ммоль) перемешивают при температуре 80°С в безводном ацетонитриле (50 мл) в течение 48 часов. Растворитель выпаривают, остаток растворяют в дихлорметане и промывают водой. Дихлорметан выпаривают и неочищенное соединение очищают с помощью хроматографии на силикагеле, используя элюент 25% этилацетата в гексанах, получая указанное в заголовке соединение (469 мг, выход 41%). ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 8,68 (с, 1H), 8,05 (д, 1H), 6,49 (с, 2H), 6,33 (с, 1H), 6,14 (д, 1H), 5,70 (с, 1H), 4,47 (м, 1H), 3,76 (с, 6H), 3,43 (м, 4H), 3,23 (м, 2H), 3,15 (м, 2H), 1,62 (д, 3H), 1,46 (с, 9H); МС (ESI), m/z: рассчитано для С₂₅Н₃₄N₄O₆: 486,25, найдено: 509,3 (М⁺+Na).

5-Фтор-N-(1-(3,5-диметоксифенил)этил)-2-нитробензоламин

1-(3,5-Диметоксифенил)этанамин (670 мг, 4,2 ммоль), 2,4 дифторнитробензол (764 мг, 4,2 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (1,08 мг, 8,4 ммоль) перемешивают при комнатной температуре в безводном ацетонитриле (50 мл) в течение 6 часов. Растворитель выпаривают, остаток растворяют в дихлорметане и промывают водой. Дихлорметан выпаривают, получая указанное в заголовке соединение (820 мг, выход 61%). ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 8,49 (с, 1H), 8,19 (м, 1H), 6,45 (с, 2H), 6,30 (м, 3H), 4,48 (м, 1H), 3,76 (с, 6H), 1,62 (д, 3H); МС (ESI), m/z: рассчитано для С₁₆Н₁₇FN₂O₄: 320,12, найдено: 343,2 (М⁺+1).

Пример 6

1-(2-(1-Фенилэтиламино)-4-(пиперазин-1-ил)фенил)-2,2,2-трифторэтанонгидрохлорид

К раствору трет-бутил-4-(3-(1-фенилэтиламино)-4-(2,2,2-трифторацетил)фенил)пиперазин-1-карбоксилата (50 мг, 0,1 ммоль) в безводном дихлорметане (1,0 мл) добавляют насыщенный раствор НСl в диэтиловом эфире (20 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 2 часов. Растворитель удаляют путем выпаривания на роторном испарителе, получая указанное в заголовке соединение (31 мг, выход 72%). ¹Н ЯМР (400 МГц, CD₃OD): δ 7,63 (д, 1H), 7,36 (м, 5H), 6,36 (д, 1H), 5,86 (с, 1H), 4,75 (м, 1H), 3,52 (м, 2H), 3,45 (м, 2H), 3,17 (м, 4H), 1,60 (д, 3H); МС (ESI), m/z: рассчитано для С₂₀Н₂₃F₃N₃O: 378,18, найдено: 378,5 (М⁺+1)[соответствует свободному основанию].

Трет-бутил-4-(3-(1-фенилэтиламино)-4-(2,2,2-трифторацетил)фенил)пиперазин-1-карбоксилат

1-(2-(1-Фенилэтиламино)-4-фторфенил)-2,2,2-трифторэтанон (150 мг, 0,48 ммоль), трет-бутилпиперазин-1-карбоксилат (98,7 мг, 0,53 ммоль), N,N-диизопропилэтиламин (124 мг, 0,96 ммоль) перемешивают при температуре 80°С в безводном ацетонитриле (25 мл) в течение 21 часа. Растворитель выпаривают, остаток растворяют в дихлорметане и промывают водой. Дихлорметан выпаривают и неочищенное соединение очищают с помощью хроматографии на силикагеле, используя элюент 25% этилацетата в гексанах, получая указанное в заголовке соединение (70 мг, выход 30%). ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 9,36 (д, 1H), 7,60 (д, 1H), 7,32 (м, 4H), 7,24 (м, 1H), 6,13 (д, 1H), 5,61 (с, 1H), 4,55 (м, 1H), 3,41 (м, 4H), 3,25 (м, 2H), 3,14 (м, 2H), 1,61 (д, 3H), 1,46 (с, 9H); МС (ESI), m/z: рассчитано для С₂₅Н₃₀F₃N₃O₃: 477,22, найдено: 500,3 (М⁺+Na).

1-(2-(1-Фенилэтиламино)-4-фторфенил)-2,2,2-трифторэтанон

2,2,2-Трифтор-1-(2,4-дифторфенил)этанон (1,59 г, 7,57 ммоль), 1-фенилэтанамин (0,92 г, 7,57 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (1,95 г, 15,1 ммоль) перемешивают при комнатной температуре в безводном ацетонитриле (50 мл) в течение 20 часов. Растворитель выпаривают, остаток растворяют в дихлорметане и промывают водой. Дихлорметан выпаривают и продукт очищают с помощью хроматографии на силикагеле, используя элюент 20% этилацетата в гексанах, получая указанное в заголовке соединение (0,28 мг, выход 12%). ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 9,32 (с, 1H), 7,80 (т, 1H), 7,31 (м, 5H), 6,33 (т, 1H), 6,22 (д, 1H), 4,58 (м, 1H), 1,62 (д, 3H).

Пример 7

1-(2-(1-(3,5-Диметоксифенил)этиламино)-4-(пиперазин-1-ил)фенил)-2,2,2-трифторэтанонгидрохлорид

К раствору трет-бутил-4-(3-(1-(3,5-диметоксифенил)этиламино)-4-(2,2,2-трифторацетил)фенил)пиперазин-1-карбоксилата (231 мг, 0,43 ммоль) в дихлорметане (2,0 мл) и метаноле (0,5 мл) добавляют насыщенный раствор НСl в диэтиловом эфире (20 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 3 часов. Растворитель удаляют путем выпаривания на роторном испарителе, получая указанное в заголовке соединение (198 мг, выход 97%). ¹Н ЯМР (400 МГц, CD₃OD): δ 7,62 (м, 1H), 6,52 (с, 2H), 6,36 (м, 2H), 5,49 (с, 1H), 4,66 (м, 1H), 3,57 (м, 2H), 3,50 (м, 2H), 3,21 (м, 4H), 1,58 (д, 3H); МС (ESI), m/z: рассчитано для С₂₂Н₂₇F₃N₃O₃: 438,2, найдено: 439,5 (М⁺+1)[соответствует свободному основанию].

Трет-бутил-4-(3-(1-(3,5-диметоксифенил)этиламино)-4-(2,2,2-трифторацетил)фенил)пиперазин-1-карбоксилат

1-(2-(1-(3,5-Диметоксифенил)этиламино)-4-фторфенил)-2,2,2-трифторэтанон (600 мг, 1,62 ммоль), трет-бутилпиперазин-1-карбоксилат (300 мг, 1,62 ммоль), N,N-диизопропилэтиламин (418 мг, 3,24 ммоль) перемешивают при температуре 80°С в безводном ацетонитриле (25 мл) в течение 21 часа. Растворитель выпаривают, остаток растворяют в дихлорметане и промывают водой. Дихлорметан выпаривают и неочищенное соединение очищают с помощью хроматографии на силикагеле, используя элюент 20% этилацетата в гексанах, получая указанное в заголовке соединение (231 мг, выход 27%). ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 9,30 (д, 1H), 7,59 (д, 1H), 6,48 (с, 2H), 6,33 (с, 1H), 6,13 (д, 1H), 5,68 (с, 1H), 4,44 (м, 1H), 3,43 (м, 4H), 3,25 (м, 2H), 3,20 (м, 2H), 1,59 (д, 3H), 1,46 (с, 9H); МС (ESI), m/z: рассчитано для С₂₇Н₃₄F₃N₃O₅: 537,25, найдено: 560,3 (М⁺+Na).

1-(2-(1-(3,5-Диметоксифенил)этиламино)-4-фторфенил)-2,2,2-трифторэтанон

2,2,2-Трифтор-1-(2,4-дифторфенил)этанон (1,0 г, 4,8 ммоль), 1-(3,5-диметоксифенил)этанамин (0,95 г, 5,2 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (1,2 г, 9,6 ммоль) перемешивают при температуре 60°С в безводном ацетонитриле (50 мл) в течение 16 часов. Растворитель выпаривают, остаток растворяют в дихлорметане и промывают водой. Дихлорметан выпаривают и продукт очищают с помощью хроматографии на силикагеле, используя элюент 20% этилацетата в гексанах, получая указанное в заголовке соединение (600 мг, выход 34%). ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 9,27 (с, 1H), 7,79 (т, 1H), 6,44 (с, 2H), 6,35 (м, 2H), 6,23 (д, 1H), 4,48 (м, 1H), 3,77 (с, 6H), 1,61 (д, 3H).

Пример 8

1-(2-(1-(3,5-Дихлорфенил)этиламино)-4-(пиперазин-1-ил)фенил)-2,2,2-трифторэтанонгидрохлорид

К раствору трет-бутил-4-(3-(1-(3,5-дихлорфенил)этиламино)-4-(2,2,2-трифторацетил)фенил)пиперазин-1-карбоксилата (50,1 мг, 0,09 ммоль) в дихлорметане (2,0 мл) добавляют насыщенный раствор НСl в диэтиловом эфире (15 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 2 часов. Растворитель удаляют путем выпаривания на роторном испарителе, получая указанное в заголовке соединение (42,0 мг, выход 95%). ¹Н ЯМР (400 МГц, CD₃OD): δ 7,67 (д, 1H), 7,37 (с, 2H), 7,35 (с, 1H), 6,41 (д, 1H), 5,84 (с, 1H), 4,79 (м, 1H), 3,57 (м, 4H), 3,25 (м, 4H), 1,61 (д, 3H); МС (ESI), m/z: рассчитано для С₂₀Н₂₁Cl₂F₃N₃O: 446,1, найдено: 446,5 (М⁺+1)[соответствует свободному основанию].

Трет-бутил-4-(3-(1-(3,5-дихлорфенил)этиламино)-4-(2,2,2-трифторацетил)фенил)пиперазин-1-карбоксилат

1-(2-(1-(3,5-Дихлорфенил)этиламино)-4-фторфенил)-2,2,2-трифторэтанон (600 мг, 1,62 ммоль), трет-бутилпиперазин-1-карбоксилат (110 мг, 0,29 ммоль), N,N-диизопропилэтиламин (74,6 мг, 0,58 ммоль) перемешивают при температуре 60°С в безводном ацетонитриле (20 мл) в течение 3 дней. Растворитель выпаривают, остаток растворяют в дихлорметане и промывают водой. Дихлорметан выпаривают и неочищенное соединение очищают с помощью хроматографии на силикагеле, используя элюент 20% этилацетата в гексанах, получая указанное в заголовке соединение (77,0 мг, выход 49%). ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 9,31 (д, 1H), 7,63 (д, 1H), 7,25 (с, 1H), 7,22 (с, 2H), 6,18 (д, 1H), 5,53 (с, 1H), 4,48 (м, 1H), 3,48 (м, 4H), 3,25 (м, 4H), 1,60 (д, 3H), 1,47 (с, 9H); МС (ESI), m/z: рассчитано для С₂₅Н₂₈Cl₂F₃N₃O₃: 545,15, найдено: 568,4 (М⁺+Na).

1-(2-(1-(3,5-Дихлорфенил)этиламино)-4-фторфенил)-2,2,2-трифторэтанон

2,2,2-Трифтор-1-(2,4-дифторфенил)этанон (0,66 г, 3,13 ммоль), 1-(3,5-дихлорфенил)этанамин (0,59 г, 3,13 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (0,81 г, 6,3 ммоль) перемешивают при температуре 45°С в безводном ацетонитриле (25 мл) в течение 16 часов. Растворитель выпаривают, остаток растворяют в дихлорметане и промывают водой. Дихлорметан выпаривают и продукт очищают с помощью хроматографии на силикагеле, используя элюент 20% этилацетата в гексанах, получая указанное в заголовке соединение (0,11 мг, выход 9%). ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 9,23 (с, 1H), 7,87 (т, 1H), 7,28 (с, 1H), 7,19 (с, 2H), 6,41 (т, 1H), 6,11 (д, 1H), 4,51 (м, 1H), 1,62 (д, 3H).

Пример 9

N-(1-(5-хлор-2-метоксифенил)этил)-2-(метилсульфонил)-5-(пиперазин-1-ил)бензоламингидрохлорид

К раствору N-(1-(5-хлор-2-метоксифенил)этил)-2-(метилсульфонил)-5-(пиперазин-1-ил)бензоламина (15,0 мг, 0,04 ммоль) в дихлорметане (1 мл) добавляют 10 мл 1 М раствора НСl в диэтиловом эфире. Раствор оставляют перемешиваться в течение 1 часа, после чего образуется осадок. Растворитель удаляют путем выпаривания на роторном испарителе, получая указанное в заголовке соединение (16,0 мг, 0,04 ммоль) с выходом 100%. ¹Н ЯМР (400 МГц, CD₃OD): δ 8,10 (с, 1H), 7,55 (с, 1H), 7,30 (д, 1H), 7,21 (кв., 1H), 7,02 (д, 1H), 6,39 (д, 1H), 4,66 (м, 1H), 3,92 (с, 3H), 3,40 (м, 4H), 3,26 (м, 4H), 1,53 (д, 3H); МС (ESI), m/z: рассчитано для С₂₀Н₂₇ClN₃O₃S: 424,15, найдено: … (М⁺+1)[соответствует свободному основанию].

N-(1-(5-хлор-2-метоксифенил)этил)-2-(метилсульфонил)-5-(пиперазин-1-ил)бензоламин

N-(1-(5-хлор-2-метоксифенил)этил)-5-фтор-2-(метилсульфонил)-бензоламин (50,0 мг, 0,14 ммоль), пиперазин (36,0 мг, 0,42 ммоль), N,N-диизопропилэтиламин (36,0 мг, 0,28 ммоль) перемешивают при температуре 80°С в безводном ацетонитриле (5 мл) в течение 48 часов. Растворитель выпаривают, остаток растворяют в дихлорметане и промывают водой. Дихлорметан выпаривают и неочищенное соединение очищают с помощью хроматографии на силикагеле, используя элюент 15% метанола в дихлорметане, получая указанное в заголовке соединение (15,0 мг, выход 25%). ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 7,55 (д, 1H), 7,16 (д, 1H), 6,81 (д, 1H), 6,58 (д, 1H), 6,22 (д, 1H), 5,83 (с, 1H), 5,30 (с, 1H), 4,85 (м, 1H), 3,87 (с, 3H), 3,11 (м, 4H), 2,91 (м, 4H), 1,51 (д, 3H); МС (ESI), m/z: рассчитано для С₂₀Н₂₇ClN₃O₃S: 424,15, найдено: 424,4 (М⁺).

N-(1-(5-хлор-2-метоксифенил)этил)-5-фтор-2-(метилсульфонил)бензоламин

2,4-Дифтор-1-(метилсульфонил)бензол (0,55 г, 2,9 ммоль), 1-(5-хлор-2-метоксифенил)этанамин (0,57 г, 2,9 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (0,77 г, 5,9 ммоль) перемешивают при температуре 65°С в безводном ацетонитриле (20 мл) в течение 24 часов. Растворитель выпаривают, остаток растворяют в дихлорметане и промывают водой. Дихлорметан выпаривают и продукт очищают с помощью хроматографии на силикагеле, используя элюент 20% этилацетата в гексанах, получая указанное в заголовке соединение (0,36 мг, выход 35%). ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 7,74 (кв., 1H), 7,18 (м, 2H), 6,84 (д, 1H), 6,79 (д, 1H), 6,42 (т, 1H), 6,17 (д, 1H), 4,78 (м, 1H), 3,91 (с, 3H), 3,08 (с, 3H), 1,52 (д, 3H).

1-(5-Хлор-2-метоксифенил)этанамин

1-(5-Хлор-2-метоксифенил)этанон (6,7 г, 36,3 ммоль) и муравьиную кислоту (1,74 г, 27,7 ммоль) нагревают в формамиде (10 мл) при температуре 170°С в течение 20 часов. Смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют водой и экстрагируют бензолом. После удаления бензола путем выпаривания на роторном испарителе неочищенную смесь кипятят с обратным холодильником в 3 М растворе НСl в течение 30 часов. После охлаждения реакционную смесь добавляют к диэтиловому эфиру и экстрагируют. Водный слой подщелачивают с помощью NaOH до рН=9 и экстрагируют дихлорметаном. Дихлорметан выпаривают, получая указанное в заголовке соединение (2,7 г, выход 40%). ¹Н ЯМР (400 МГц, CDC1₃): δ 7,39 (д, 1H), 7,26 (кв., 1H), 6,81 (д, 1H), 4,62 (м, 1H), 3,84 (с, 3H), 1,69 (д, 3H).

Пример 10

N-(2-метил-1-фенилпропил)-2-нитро-5-(пиперазин-1-ил)бензоламингидрохлорид

Насыщенный раствор газообразного НСl в безводном диэтиловом эфире добавляют в виде порций к раствору трет-бутил-4-(3-(2-метил-1-фенилпропиламино)-4-нитрофенил)пиперазин-1-карбоксилата (145 мг, 0,32 ммоль) в безводном дихлорметане (0,5 мл). Полученную смесь оставляют стоять при комнатной температуре в течение 30 мин и конверсию контролируют с помощью LCMS. Растворитель концентрируют досуха в вакууме и совместно выпаривают с диэтиловым эфиром, получая 60 мг (выход 53%) указанного в заголовке соединения. ¹Н ЯМР (400 МГц, CD₃OD): δ 8,04 (дд, 1H), 7,36-7,32 (м, 4H), 7,28-7,24 (м, 1H), 6,34 (ушир.д, 1H), 5,89 (ушир.с, 1H), 4,45 (ушир.д, 1H), 3,50-3,20 (м, 8H), 2,18 (м, 1H), 1,09 (д, 3H), 0,98 (д, 3H); МС (ESI), m/z: рассчитано: 354,26, найдено: 355,6 (М⁺+1)[соответствует свободному основанию].

Трет-бутил-4-(3-(2-метил-1-фенилпропиламино)-4-нитрофенил)пиперазин-1-карбоксилат

Раствор 5-фтор-N-(2-метил-1-фенилпропил)нитробензоламина (1,79 г, 6,2 ммоль), N-Вос-пиперазина (1,16 г, 6,2 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (2,2 мл, 12,4 ммоль) в ацетонитриле перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 24 часов. Реакционную смесь охлаждают и концентрируют при пониженном давлении. Остаток обрабатывают дихлорметаном, промывают водой, сушат и концентрируют в вакууме, получая 2,45 г неочищенного анилина. Неочищенный продукт очищают с помощью PTLC (элюент: 15% этилацетата в гексанах), получая 1,75 г (выход 62%) трет-бутил-4-(3-(2-метил-1-фенилпропиламино)-4-нитрофенил)пиперазин-1-карбоксилата. ¹Н ЯМР (400 МГц, CD₃OD): δ 9,01 (ушир.д, 1H), 7,96 (дд, 1H), 7,33-7,32 (м, 4H), 7,25-7,24 (м, 1H), 6,27 (ушир.д, 1H), 5,72 (с, 1H), 4,40 (т, 1H), 3,42-3,34 (м, 4H), 3,27-3,23 (м, 2H), 3,16-3,11 (м, 2H), 2,13 (м, 1H), 1,07 (д, 3H), 0,96 (д, 3H). МС (ESI), m/z: рассчитано: 454,26, найдено: 477,3 (М⁺+Na).

5-Фтор-N-(2-метил-1-фенилпропил)-2-нитробензоламин

Раствор 2-метил-1-фенилпропан-1-амина (1,0 г, 6,7 ммоль), 2,4-дифторнитробензола (0,74 мл, 6,7 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (2,3 мл, 13,4 ммоль) в ацетонитриле перемешивают при комнатной температуре в течение 32 часов. Растворитель концентрируют в вакууме, остаток обрабатывают дихлорметаном и промывают водой, сушат и концентрируют при пониженном давлении, получая 1,79 г (выход 93%) желательного анилина. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 8,78 (ушир.д, 1H), 8,21 (дд, 1H), 7,37-7,31 (м, 4H), 7,28-7,24 (м, 1H), 6,44-6,35 (м, 2H), 4,43 (т, 1H), 2,18 (м, 1H), 1,06 (д, 3H), 0,97 (д, 3H).

2-Метил-1-фенилпропан-1-амин

Раствор изобутирофенона (5,1 мл, 33,7 ммоль) и муравьиной кислоты (1,3 мл, 33,7 ммоль) в формамиде перемешивают при температуре 165-180°С в течение 20 часов. Смесь охлаждают, разбавляют водой и экстрагируют бензолом. Бензол выпаривают и остаток кипятят в 3 М растворе НСl (10 мл) в течение 48 часов. Охлажденную реакционную смесь добавляют к диэтиловому эфиру и экстрагируют водой. Объединенные водные экстракты подщелачивают 20%-ным раствором NaOH и экстрагируют дихлорметаном. Объединенные экстракты промывают насыщенным солевым раствором, сушат (Na₂SO₄) и концентрируют в вакууме, получая 3,09 г (выход 61%) желательного амина. ¹Н ЯМР (400 МГц, CD₃OD): δ 7,33-7,23 (м, 4H), 7,22-7,20 (м, 1H), 3,49 (д, 1H), 1,87 (м, 1H), 1,00 (д, 3H), 0,73 (д, 3H). МС (ESI), m/z: рассчитано: 149,12, найдено: 149,9 (М⁺+1).

Пример 11

1-(2-(3,5-Диметоксибензиламино)-4-(пиперазин-1-ил)фенил)-2,2,2-трифторэтанонгидрохлорид

Насыщенный раствор газообразного НСl в безводном диэтиловом эфире добавляют в виде порций к раствору трет-бутил-4-(3-(3,5-диметоксибензиламино)-4-(2,2,2-трифторацетил)фенил)пиперазин-1-карбоксилата (230 мг, 0,44 ммоль) в безводном дихлорметане (1,5 мл). Полученную смесь оставляют стоять при комнатной температуре в течение 30 мин и конверсию контролируют с помощью LCMS. Супернатант отбирают пипеткой и остаток концентрируют в вакууме и совместно выпаривают с диэтиловым эфиром, получая 150 мг (выход 81%) указанного в заголовке соединения. ¹Н ЯМР (400 МГц, CD₃OD): δ 7,65 (дд, 1H), 6,54 (д, 2H), 6,42-6,39 (м, 2H), 6,07 (д, 1H), 4,48 (ушир.с, 2H), 3,76 (с, 6H), 3,63-3,60 (м, 4H), 3,30-3,25 (м, 4H). МС (ESI), m/z: рассчитано: 423,18, найдено: 847,4 (2М⁺+1).

Трет-бутил-4-(3-(3,5-диметоксибензиламино)-4-(2,2,2-трифторацетил)фенил)пиперазин-1-карбоксилат

Раствор 1-(2-(3,5-диметоксибензиламино)-4-фторфенил)-2,2,2-трифторэтанона (527 мг, 1,47 ммоль), N-Вос-пиперазина (296 мг, 1,62 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (0,51 мл, 2,94 ммоль) в ацетонитриле перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 48 часов. Реакционную смесь охлаждают и концентрируют при пониженном давлении. Остаток обрабатывают дихлорметаном, промывают водой, сушат и концентрируют в вакууме, получая 1,04 г неочищенного анилина. Неочищенный продукт очищают с помощью PTLC (элюент: 20% этилацетата в гексанах), получая 230 мг (выход 30%) трет-бутил-4-(3-(3,5-диметоксибензиламино)-4-(2,2,2-трифторацетил)фенил)-пиперазин-1-карбоксилата. ¹Н ЯМР (400 МГц, CD₃OD): δ 9,32 (ушир.т, 1H), 7,63 (дд, 1H), 6,50 (д, 2H), 6,37 (т, 1H), 6,19 (дд, 1H), 5,81 (д, 1H), 4,39 (д, 2H), 3,77 (с, 6H), 3,52-3,49 (м, 4H), 3,35-3,32 (м, 4H), 1,48 (с, 9H). МС (ESI), m/z: рассчитано: 523,23, найдено: 546,3 (М⁺+23).

1-(2-(3,5-Диметоксибензиламино)-4-фторфенил)-2,2,2-трифторэтанон

Раствор (3,5-диметоксифенил)метанамина (0,88 г, 5,20 ммоль), 2,2,2-трифтор-1-(2,4-дифторфенил)этанона (1,0 г, 4,80 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (1,6 мл, 9,6 ммоль) в ацетонитриле перемешивают при температуре 40°С в течение 48 часов. Растворитель концентрируют в вакууме, остаток обрабатывают дихлорметаном и промывают водой и насыщенным солевым раствором, сушат и концентрируют при пониженном давлении, получая 1,73 г масла желтого цвета. Остаток очищают с помощью PTLC (элюент: 20% этилацетата в гексанах), получая 527 мг (выход 35%) желательного анилина. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 9,27 (ушир.т, 1H), 7,83 (ушир.с, 1H), 6,47-6,40 (м, 5H), 4,42 (д, 2H), 3,79 (с, 6H).

Пример 12

N-(1-(3-бромфенил)этил)-2-нитро-5-(пиперазин-1-ил)бензоламингидрохлорид

Смесь трет-бутил-4-(3-(1-(3-бромфенил)этиламино)-4-нитрофенил)пиперазин-1-карбоксилата (0,45 г, 0,9 ммоль), 2Н раствора НСl в диэтиловом эфире (10 мл, 20,0 ммоль) и дихлорметана (5 мл) перемешивают в течение 18 часов и концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в дихлорметане; этот раствор промывают водным раствором NaHCO₃, сушат над Na₂SO₄ и концентрируют в вакууме. Твердый остаток желтого цвета растворяют в дихлорметане (0,5 мл) и вводят его во взаимодействие с 1Н раствором НСl в диэтиловом эфире (1 мл). Полученные осадки собирают путем вакуумной фильтрации, промывают диэтиловым эфиром и сушат на воздухе, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества желтого цвета (0,13 г, выход 33%). ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 8,71 (д, 1H), 8,05 (д, 1H), 7,50 (с, 1H), 7,39 (м, 1H), 7,23 (м, 2H), 6,19 (дд, 1H), 5,60 (д, 1H), 4,53 (м, 1H), 3,21 (м, 2H), 3,13 (м, 2H), 2,88 (м, 4H), 1,63 (д, 3H). МС (ESI), m/z: рассчитано: 404, найдено: 405 (М+Н⁺).

Трет-бутил-4-(3-(1-(3-бромфенил)этиламино)-4-нитрофенил)пиперазин-1-карбоксилат

Смесь N-(1-(3-бромфенил)этил)-5-фтор-2-нитробензоламина (1,25 г, 3,7 ммоль), трет-бутилпиперазин-1-карбоксилата (0,7 г, 3,7 ммоль), N,N-диизопропилэтиламина (1,0 мл, 5,7 ммоль) и ацетонитрила (20 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 18 часов, охлаждают до комнатной температуры и концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в этилацетате; этот раствор промывают водой, сушат над Na₂SO₄ и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле, используя 10-15% этилацетата в гексанах в качестве элюента, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества желтого цвета (0,45 г, выход 24%). ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 8,72 (д, 1H), 8,10 (д, 1H), 7,51 (с, 1H), 7,40 (м, 1H), 7,24 (м, 2H), 6,17 (дд, 1H), 5,60 (д, 1H), 4,52 (м, 1H), 3,48 (м, 4H), 3,26 (м, 2H), 3,13 (м, 2H), 1,63 (д, 3H), 1,44 (с, 9H). МС (ESI), m/z: рассчитано: 504, найдено: 505 (М+Н⁺).

N-(1-(3-бромфенил)этил)-5-фтор-2-нитробензоламин

Смесь 1-(3-бромфенил)этанамина (1,0 г, 5,0 ммоль), 2,4-дифтор-1-нитробензола (0,8 г, 5,0 ммоль), N,N-диизопропилэтиламина (1,7 мл, 10,0 ммоль) и ацетонитрила (20 мл) перемешивают в течение 18 часов и концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в этилацетате; этот раствор промывают водой, сушат над Na₂SO₄ и концентрируют в вакууме, получая указанное в заголовке соединение в виде масла желтого цвета (1,25 г, выход 74%). ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 8,51 (д, 1H), 8,25 (м, 1H), 7,48 (с, 1H), 7,41 (м, 1H), 7,25 (м, 2H), 6,36 (м, 1H), 6,24 (м, 1H), 4,55 (м, 1H), 1,63 (д, 3H). МС (ESI), m/z: рассчитано: 338, найдено: 339 (М+Н⁺).

1-(3-Бромфенил)этанамин

Смесь 3-бромацетофенона (10,0 г, 50 ммоль), муравьиной кислоты (12,0 г, 250 ммоль) и формамида (50 мл) нагревают при температуре 165-180°С при перемешивании в течение 24 часов. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и экстрагируют толуолом, экстракт концентрируют в вакууме. Остаток перемешивают с 3Н раствором соляной кислоты (20 мл) и кипятят с обратным холодильником в течение 48 часов, охлаждают до комнатной температуры, промывают диэтиловым эфиром и нейтрализуют 20%-ным водным раствором NaOH. Нейтрализованный раствор экстрагируют диэтиловым эфиром, экстракт сушат над твердым КОН и концентрируют в вакууме, получая указанное в заголовке соединение в виде масла светло-коричневого цвета (5,7 г, выход 57%). ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 7,53 (с, 1H), 7,37 (д, 1H), 7,29 (д, 1H), 7,21 (т, 1H), 4,14 (ушир.д, 3H), 1,39 (д, 3H). МС (ESI), m/z: рассчитано: 199, найдено: 200 (М+Н⁺).

Пример 13

1-(2-(3,5-Дихлорбензиламино)-4-(пиперазин-1-ил)фенил)-2,2,2-трифторэтанонгидрохлорид

Смесь трет-бутил-4-(3-(3,5-дихлорбензиламино)-4-(2,2,2-трифторацетил)фенил)пиперазин-1-карбоксилата (0,25 г, 0,5 ммоль), трифторуксусной кислоты (5 мл) и дихлорметана (10 мл) перемешивают в течение 3 часов и концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в дихлорметане; этот раствор промывают водным раствором NaHCO₃, сушат над Na₂SO₄ и концентрируют в вакууме. Твердый остаток желтого цвета растворяют в дихлорметане (1 мл) и вводят его во взаимодействие с 1н. раствором НСl в диэтиловом эфире (1 мл) и концентрируют в вакууме, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества желтого цвета (0,16 г, выход 73%). ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 9,37 (ушир., 1H), 7,62 (д, 1H), 7,28 (с, 1H), 7,22 (с, 2H), 6,24 (дд, 1H), 5,71 (д, 1H), 4,43 (д, 2H), 3,30 (м, 4H), 2,93 (м, 4H). МС (ESI), m/z: рассчитано: 431, найдено: 432 (М+Н⁺).

Трет-бутил-4-(3-(3,5-дихлорбензиламино)-4-(2,2,2-трифторацетил)фенил)пиперазин-1-карбоксилат

Смесь 1-(2-(3,5-дихлорбензиламино)-4-фторфенил)-2,2,2-трифторэтанона (0,78 г, 2,1 ммоль), трет-бутилпиперазин-1-карбоксилата (0,41 г, 2,2 ммоль), N,N-диизопропилэтиламина (0,8 мл, 4,4 ммоль) и ацетонитрила (10 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 18 часов, охлаждают до комнатной температуры и концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в этилацетате; этот раствор промывают водой, сушат над Na₂SO₄ и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле, используя 10% этилацетата в гексанах в качестве элюента, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества желтого цвета (0,31 г, выход 28%). ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 9,38 (ушир., 1H), 7,67 (д, 1H), 7,31 (с, 1H), 7,21 (с, 2H), 6,13 (дд, 1H), 5,70 (д, 1H), 4,42 (д, 2H), 3,54 (м, 4H), 3,38 (м, 4H), 1,49 (с, 9H). МС (ESI), m/z: рассчитано: 531, найдено: 532 (М+Н⁺).

1-(2-(3,5-Дихлорбензиламино)-4-фторфенил)-2,2,2-трифторэтанон

Смесь 2,2,2,2',4'-пентафторацетофенона (1,05 г, 5,0 ммоль), 3,5-дихлорбензиламина (0,88 г, 5,0 ммоль), N,N-диизопропилэтиламина (1,7 мл, 10,0 ммоль) и ацетонитрила (25 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 18 часов, охлаждают и концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в этилацетате; этот раствор промывают водой, сушат над Na₂SO₄ и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле, используя 5% этилацетата в гексанах в качестве элюента, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества желтоватого цвета (0,78 г, выход 43%). ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 9,28 (ушир,с, 1H), 7,88 (м, 1H), 7,34 (с, 1H), 7,22 (с, 2H), 6,44 (м, 1H), 6,30 (дд, 1H), 4,43 (д, 2H).

Пример 14

4-Метокси-N-(1-фенил)этил)-3-(пиперазин-1-ил)бензоламингидрохлорид

К раствору трет-бутил-4-(3-(1-(3-хлорфенил)этиламино)-4-нитрофенил)пиперазин-1-карбоксилата (97 мг, 0,21 ммоль) в безводном дихлорметане (2,0 мл) добавляют насыщенный раствор НСl в диэтиловом эфире (15 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 4 часов. Продукт собирают путем фильтрации и сушат в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (58,0 мг, выход 70%). ¹Н ЯМР (400 МГц, CD₃OD): δ 8,06 (д, 1H), 7,43 (с, 1H), 7,33 (м, 2H), 7,26 (м, 1H), 6,38 (д, 1H), 5,88 (с, 1H), 4,80 (м, 1H), 3,54-3,43 (м, 4H), 3,22 (м, 4H), 1,62 (д, 3H); МС (ESI), m/z: рассчитано для C₁₈H₂₂ClN₄O₂: 360,14, найдено: 361,5 (М⁺+1).

Трет-бутил-4-(метокси-N-(1-фенил)этил)-3-(пиперазин-1-ил)бензоламин-1-карбоксилат

N-(1-(3-хлорфенил)этил)-5-фтор-2-нитробензоламин (522 мг, 1,8 ммоль), трет-бутилпиперазин-1-карбоксилат (329 мг, 1,8 ммоль), N,N-диизопропилэтиламин (457 мг, 3,5 ммоль) перемешивают при температуре 90°С в безводном ацетонитриле (50 мл) в течение 24 часов. Растворитель выпаривают, остаток растворяют в дихлорметане и промывают водой. Дихлорметан выпаривают и неочищенное соединение очищают с помощью хроматографии на силикагеле, используя элюент 25% этилацетата в гексанах, получая указанное в заголовке соединение (95 мг, выход 12%). ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 8,70 (с, 1H), 8,06 (д, 1H), 7,33-7,21 (м, 4H), 6,15 (д, 1H), 5,58 (с, 1H), 4,53 (м, 1H), 3,43 (м, 4H), 3,21 (м, 2H), 3,13 (м, 2H), 1,63 (д, 3H), 1,46 (с, 9H); МС (ESI), m/z: рассчитано для C₂₃H₂₉ClN₄O₄Na: 483,18, найдено: 483,3 (М⁺+Na).

Пример 15

N-(3-бромбензил)-2-нитро-5-(пиперазин-1-ил)бензоламин-дигидрохлорид

К раствору трет-бутил-4-(3-(3-бромбензиламино)-4-нитрофенил)пиперазин-1-карбоксилата (104 мг, 0,23 ммоль) в безводном дихлорметане (1,0 мл) добавляют насыщенный раствор НСl в диэтиловом эфире (15 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 4 часов. Растворитель выпаривают и осадок перекристаллизовывают из метанола (0,3 мл), дихлорметана (0,5 мл) и диэтилового эфира (5 мл). Продукт собирают путем фильтрации и сушат в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (35,0 мг, выход 39% после перекристаллизации). ¹Н ЯМР (400 МГц, CD₃OD): δ 8,07 (д, 1H), 7,42 (с, 1H), 7,33 (м, 2H), 7,28 (м, 1H), 6,40 (д, lH), 6,03 (с, 1H), 4,61 (с, 1H), 3,56 (м, 4H), 3,27 (м, 4H); МС (ESI), m/z: рассчитано для C₁₇H₂₀ClN₄O₂: 347,13, найдено: 347,5 (М⁺+1).

Трет-бутил-4-(3-(3-бромбензиламино)-4-нитрофенил)пиперазин-1-карбоксилат

N-(3-бромбензил)-5-фтор-2-нитробензоламин (624 мг, 2,2 ммоль), трет-бутилпиперазин-1-карбоксилат (414 мг, 2,2 ммоль), N,N-диизопропилэтиламин (287 мг, 2,2 ммоль) перемешивают при температуре 80°С в безводном ацетонитриле (10 мл) в течение 16 часов. Растворитель выпаривают, остаток растворяют в дихлорметане и промывают водой. Дихлорметан выпаривают и неочищенное соединение очищают с помощью хроматографии на силикагеле, используя элюент 25% этилацетата в гексанах, получая указанное в заголовке соединение (316 мг, выход 32%). ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 8,77 (с, 1H), 8,05 (д, 1H), 7,32-7,21 (м, 4H), 6,18 (д, 1H), 5,72 (с, lH), 4,46 (д, 2H), 3,49 (м, 4H), 3,27 (м, 4H), 1,45 (с, 9H); МС (ESI), m/z: рассчитано для C₂₂H₂₇ClN₄O₄Na: 469,16, найдено: 469,4 (М⁺+Na).

N-(3-бромбензил)-5-фтор-2-нитробензоламин

2,4-Дифторнитробензол (2,9 г, 18,1 ммоль), 3-бромбензиламин (2,6 г, 18,1 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (2,4 г, 18,1 ммоль) перемешивают в ацетонитриле (25 мл) при комнатной температуре в течение 2 часов. Растворитель выпаривают и неочищенную смесь растворяют в дихлорметане и промывают водой. Дихлорметан выпаривают в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (4,8 г, выход 95%). ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 8,55 (с, 1H), 8,25 (дд, 1H), 7,32-7,21 (м, 4H), 6,41 (м, 2H), 4,50 (д, 2H).

Пример 16

N-(1-(3,5-диметилфенил)этил)-2-нитро-5-(пиперазин-1-ил)бензоламингидрохлорид

К раствору трет-бутил-4-(3-(1-(3,5-диметилфенил)этиламино)-4-нитрофенил)пиперазин-1-карбоксилата (327 мг, 0,67 ммоль) в безводном дихлорметане (2,0 мл) добавляют насыщенный раствор НСl в диэтиловом эфире (15 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 4 часов. Продукт собирают путем фильтрации и сушат в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (216 мг, выход 76%). ¹Н ЯМР (400 МГц, CD₃OD): δ 8,03 (д, 1H), 6,55 (с, 2H), 6,36 (м, 2H), 5,95 (с, 1H), 4,67 (м, 1H), 3,73 (с, 6H), 3,49 (м, 4H), 3,29 (м, 4H), 1,60 (д, 3H); МС (ESI), m/z: рассчитано для C₂₀H₂₇N₄O₄: 387,2, найдено: 387,3 (М⁺+1).

Трет-бутил-4-(3-(1-(3,5-диметилфенил)этиламино)-4-нитрофенил)пиперазин-1-карбоксилат

5-Фтор-N-(1-(3,5-диметилфенил)этил)-2-нитробензоламин (762 мг, 2,4 ммоль), трет-бутилпиперазин-1-карбоксилат (443 мг, 2,4 ммоль), N,N-диизопропилэтиламин (614 мг, 4,8 ммоль) перемешивают при температуре 80°С в безводном ацетонитриле (50 мл) в течение 48 часов. Растворитель выпаривают, остаток растворяют в дихлорметане и промывают водой. Дихлорметан выпаривают и неочищенное соединение очищают с помощью хроматографии на силикагеле, используя элюент 25% этилацетата в гексанах, получая указанное в заголовке соединение (469 мг, выход 41%). ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 8,68 (с, 1H), 8,05 (д, 1H), 6,49 (с, 2H), 6,33 (с, 1H), 6,14 (д, 1H), 5,70 (с, 1H), 4,47 (м, 1H), 3,76 (с, 6H), 3,43 (м, 4H), 3,23 (м, 2H), 3,15 (м, 2H), 1,62 (д, 3H), 1,46 (с, 9H); МС (ESI), m/z: рассчитано для C₂₅H₃₄N₄O₆Na: 509,24, найдено: 509,3 (М⁺+Na).

5-Фтор-N-(1-(3,5-диметилфенил)этил)-2-нитробензоламин

1-(3,5-Диметилфенил)этанамин (670 мг, 4,2 ммоль), 2,4-дифторнитробензол (764 мг, 4,2 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (1,08 мг, 8,4 ммоль) перемешивают при комнатной температуре в безводном ацетонитриле (50 мл) в течение 6 часов. Растворитель выпаривают, остаток растворяют в дихлорметане и промывают водой. Дихлорметан выпаривают, получая указанное в заголовке соединение (820 мг, выход 61%). ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 8,49 (с, 1H), 8,19 (м, 1H), 6,45 (с, 2H), 6,30 (м, 3H), 4,48 (м, 1H), 3,76 (с, 6H), 1,62 (д, 3H); МС (ESI), m/z: рассчитано для C₁₆H₁₇FN₂O₄Na: 343,11, найдено: 343,2 (М⁺+1).

Пример 17

1-(2-(3-Бромбензиламино)-4-(пиперазин-1-ил)фенил)-2,2,2-трифторэтанонгидрохлорид

Насыщенный раствор газообразного НСl в безводном диэтиловом эфире добавляют в виде порций к раствору трет-бутил-4-(3-(3,5-диметоксибензиламино)-4-(2,2,2-трифторацетил)фенил)пиперазин-1-карбоксилата (230 мг, 0,44 ммоль) в безводном дихлорметане (1,5 мл). Полученную смесь оставляют стоять при комнатной температуре в течение 30 мин и конверсию контролируют с помощью LCMS. Супернатант отбирают пипеткой и остаток концентрируют в вакууме и совместно выпаривают с диэтиловым эфиром, получая 150 мг (выход 81%) указанного в заголовке соединения. ¹Н ЯМР (400 МГц, CD₃OD): δ 7,65 (дд, 1H), 6,54 (д, 2H), 6,42-6,39 (м, 2H), 6,07 (д, 1H), 4,48 (ушир.с, 2H), 3,76 (с, 6H), 3,63-3,60 (м, 4H), 3,30-3,25 (м, 4H). МС (ESI), m/z: рассчитано: 423,18, найдено: 847,4 (2М⁺+1).

Трет-бутил-4-(3-бромбензиламино)-4-(2,2,2-трифторацетил)фенил)-пиперазин-1-карбоксилат

Раствор 1-(2-(3,5-диметоксибензиламино)-4-фторфенил)-2,2,2-трифторэтанона (527 мг, 1,47 ммоль), N-Вос-пиперазина (296 мг, 1,62 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (0,51 мл, 2,94 ммоль) в ацетонитриле перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 48 часов. Реакционную смесь охлаждают и концентрируют при пониженном давлении. Остаток обрабатывают дихлорметаном, промывают водой, сушат и концентрируют в вакууме, получая 1,04 г неочищенного анилина. Неочищенный продукт очищают с помощью PTLC (20% этилацетата в гексанах в качестве элюента), получая 230 мг (выход 30%) трет-бутил-4-(3-(3,5-диметоксибензиламино)-4-(2,2,2-трифторацетил)фенил)пиперазин-1-карбоксилата. ¹Н ЯМР (400 МГц, CD₃OD): δ 9,32 (ушир.т, 1H), 7,63 (дд, 1H), 6,50 (д, 2H), 6,37 (т, 1H), 6,19 (дд, 1H), 5,81 (д, 1H), 4,39 (д, 2H), 3,77 (с, 6H), 3,52-3,49 (м, 4H), 3,35-3,32 (м, 4H), 1,48 (с, 9H). МС (ESI), m/z: рассчитано: 523,23, найдено: 546,3 (М⁺+23).

1-(2-(3-Бромбензиламино)-4-фторфенил)-2,2,2-трифторэтанон

Раствор (3,5-диметоксифенил)метанамина (0,88 г, 5,20 ммоль), 2,2,2-трифтор-1-(2,4-дифторфенил)этанона (1,0 г, 4,80 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (1,6 мл, 9,6 ммоль) в ацетонитриле перемешивают при температуре 40°С в течение 48 часов. Растворитель концентрируют в вакууме, остаток обрабатывают дихлорметаном и промывают водой и насыщенным солевым раствором, сушат и концентрируют при пониженном давлении, получая 1,73 г масла желтого цвета. Остаток очищают с помощью PTLC (элюент: 20% этилацетата в гексанах), получая 527 мг (выход 35%) желательного анилина. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 9,27 (ушир.т, 1H), 7,83 (ушир.с, 1H), 6,47-6,40 (м, 5H), 4,42 (д, 2H), 3,79 (с, 6H).

Пример 18

N-(1-(3-бромбензил)этил-2-(метилсульфонил)-5-(пиперазин-1-ил)фенил)бензоламингидрохлорид

К раствору N-(1-(3-бромбензиламино)этил-2-(метилсульфонил)-5-(пиперазин-1-ил)фенил)бензоламина (500 мг, 1,19 ммоль) в дихлорметане (5,0 мл) добавляют 1 М раствор НСl в диэтиловом эфире (25 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 3 часов. Растворитель удаляют путем выпаривания на роторном испарителе, получая указанное в заголовке соединение (521 мг, выход 96%). 1Н ЯМР (400 МГц, CD₃OD): δ 7,55 (м, 1H), 6,57 (с, 3H), 6,36 (м, 1H), 5,49 (с, 1H), 4,61 (м, 1H), 3,75 (с, 6H), 3,41 (м, 4H), 3,25 (м, 4H), 3,18 (м, 2H), 3,21 (с, 3H), 1,55 (д, 3H); МС (ESI), m/z: рассчитано для C₂₁H₃₀ClN₃O₄S: 455,16, найдено: 456,2 (М⁺+1).

N-(1-(3-бромбензиламино)этил-2-(метилсульфонил)-5-(пиперазин-1-ил)фенил)бензоламин

Смесь 5-фтор-N-(3-бромбензиламино)этил)-2-(метилсульфонил)-бензоламина (883 мг, 2,5 ммоль) и пиперазина (861 мг, 10,0 ммоль) в безводном ацетонитриле (5 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 48 часов. Растворитель выпаривают, остаток растворяют в дихлорметане и промывают водой. Дихлорметан выпаривают и неочищенное соединение очищают с помощью хроматографии на силикагеле, используя элюент 2% метанола в дихлорметане, получая указанное в заголовке соединение (702 мг, выход 67%). ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 7,56 (д, 1H), 6,51 (м, 3H), 6,32 (м, 1H), 6,22 (дд, 1H), 5,87 (м, 1H), 4,44 (м, 1H), 3,75 (с, 6H), 3,22 (м, 4H), 3,14 (м, 3H), 2,95 (м, 4H), 1,56 (д, 3H); МС (ESI), m/z: рассчитано для C₂₁H₂₉N₃O₄S: 419,54, найдено: 420,2 (М⁺+1).

5-Фтор-N-(3-бромбензиламино)этил)-2-(метилсульфонил)бензоламин

2,2,2-Трифтор-1-(2,4-дифторфенил)этанон (1,0 г, 4,8 ммоль), 1-(3-бромбензиламино)этанамин (0,95 г, 5,2 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (1,2 г, 9,6 ммоль) перемешивают при температуре 60°С в безводном ацетонитриле (50 мл) в течение 16 часов. Растворитель выпаривают, остаток растворяют в дихлорметане и промывают водой. Дихлорметан выпаривают и продукт очищают с помощью хроматографии на силикагеле, используя элюент 20% этилацетата в гексанах, получая указанное в заголовке соединение (600 мг, выход 34%). ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 9,27 (с, 1H), 7,79 (т, 1H), 6,44 (с, 2H), 6,35 (м, 2H), 6,23 (д, 1H), 4,48 (м, 1H), 3,77 (с, 6H), 1,61 (д, 3H).

Пример 19

N-(1-(3-хлор-4,5-диметоксифенил)этил-2-(метилсульфонил)-5-(пиперазин-1-ил)фенил)бензоламингидрохлорид

К раствору N-(1-(3,5-диметоксифенил)этил-2-(метилсульфонил)-5-(пиперазин-1-ил)фенил)бензоламина (500 мг, 1,19 ммоль) в дихлорметане (5,0 мл) добавляют 1 М раствор НСl в диэтиловом эфире (25 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 3 часов. Растворитель удаляют путем выпаривания на роторном испарителе, получая указанное в заголовке соединение (521 мг, выход 96%). ¹Н ЯМР (400 МГц, CD₃OD): δ 7,55 (м, 1H), 6,57 (с, 3H), 6,36 (м, 1H), 5,49 (с, 1H), 4,61 (м, 1H), 3,75 (с, 6H), 3,41 (м, 4H), 3,25 (м, 4H), 3,18 (м, 2H), 3,21 (с, 3H), 1,55 (д, 3H); МС (ESI), m/z: рассчитано для C₂₁H₃₀ClN₃O₄S: 455,16, найдено: 456,2 (М⁺+1).

N-(1-(3-хлор-4,5-диметоксифенил)этил-2-(метилсульфонил)-5-(пиперазин-1-ил)фенил)бензоламин

Смесь 5-фтор-N-(3,5-диметоксифенил)этил)-2-(метилсульфонил)-бензоламина (883 мг, 2,5 ммоль) и пиперазина (861 мг, 10,0 ммоль) в безводном ацетонитриле (5 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 48 часов. Растворитель выпаривают, остаток растворяют в дихлорметане и промывают водой. Дихлорметан выпаривают и неочищенное соединение очищают с помощью хроматографии на силикагеле, используя элюент 2% метанола в дихлорметане, получая указанное в заголовке соединение (702 мг, выход 67%). ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 7,56 (д, 1H), 6,51 (м, 3H), 6,32 (м, 1H), 6,22 (дд, 1H), 5,87 (м, 1H), 4,44 (м, 1H), 3,75 (с, 6H), 3,22 (м, 4H), 3,14 (м, 3H), 2,95 (м, 4H), 1,56 (д, 3H); МС (ESI), m/z: рассчитано для C₂₁H₂₉N₃O₄S: 419,54, найдено: 420,2 (М⁺+1).

5-Фтор-N-(3,5-диметоксифенил)этил)-2-(метилсульфонил)бензоламин

2,2,2-Трифтор-1-(2,4-дифторфенил)этанон (1,0 г, 4,8 ммоль), 1-(3,5-диметоксифенил)этанамин (0,95 г, 5,2 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (1,2 г, 9,6 ммоль) перемешивают при температуре 60°С в безводном ацетонитриле (50 мл) в течение 16 часов. Растворитель выпаривают, остаток растворяют в дихлорметане и промывают водой. Дихлорметан выпаривают и продукт очищают с помощью хроматографии на силикагеле, используя элюент 20% этилацетата в гексанах, получая указанное в заголовке соединение (600 мг, выход 34%). ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 9,27 (с, 1H), 7,79 (т, 1H), 6,44 (с, 2H), 6,35 (м, 2H), 6,23 (д, 1H), 4,48 (м, 1H), 3,77 (с, 6H), 1,61 (д, 3H).

1-(3-Хлор-4,5-диметоксифенил)этанамин

1-(3,5-Диметоксифенил)этанон (5,0 г, 27,7 ммоль) и муравьиную кислоту (1,33 г, 27,7 ммоль) нагревают в формамиде (10 мл) при температуре 170°С в течение 20 часов. Смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют водой и экстрагируют бензолом. После удаления бензола путем выпаривания на роторном испарителе неочищенную смесь кипятят с обратным холодильником в 3 М растворе НСl в течение 30 часов. После охлаждения реакционную смесь добавляют к диэтиловому эфиру и экстрагируют. Водный слой подщелачивают с помощью NaOH до рН=9 и экстрагируют дихлорметаном. Дихлорметан выпаривают, получая указанное в заголовке соединение (3,2 г, выход 64%). ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 6,51 (с, 2H), 6,34 (с, 1H), 4,04 (м, 1H), 3,79 (с, 6H), 1,36 (д, 3H); МС (ESI), m/z: рассчитано для C₁₀H₁₆NO₂: 182,1, найдено: 181,9 (М⁺+1).

Пример 20

N-(1-(3-хлор-5-метоксифенил)этил-2-(метилсульфонил)-5-(пиперазин-1-ил)фенил)бензоламингидрохлорид

К раствору N-(1-(3,5-диметоксифенил)этил-2-(метилсульфонил)-5-(пиперазин-1-ил)фенил)бензоламина (500 мг, 1,19 ммоль) в дихлорметане (5,0 мл) добавляют 1 М раствор НСl в диэтиловом эфире (25 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 3 часов. Растворитель удаляют путем выпаривания на роторном испарителе, получая указанное в заголовке соединение (521 мг, выход 96%). ¹Н ЯМР (400 МГц, CD₃OD): δ 7,55 (м, 1H), 6,57 (с, 3H), 6,36 (м, 1H), 5,49 (с, 1H), 4,61 (м, 1H), 3,75 (с, 6H), 3,41 (м, 4H), 3,25 (м, 4H), 3,18 (м, 2H), 3,21 (с, 3H), 1,55 (д, 3H); МС (ESI), m/z: рассчитано для C₂₁H₃₀ClN₃O₄S: 455,16, найдено: 456,2 (М⁺+1).

N-(1-(3-хлор-5-метоксифенил)этил-2-(метилсульфонил)-5-(пиперазин-1-ил)фенил)бензоламин

Смесь 5-фтор-N-(3,5-диметоксифенил)этил)-2-(метилсульфонил)-бензоламина (883 мг, 2,5 ммоль) и пиперазина (861 мг, 10,0 ммоль) в безводном ацетонитриле (5 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 48 часов. Растворитель выпаривают, остаток растворяют в дихлорметане и промывают водой. Дихлорметан выпаривают и неочищенное соединение очищают с помощью хроматографии на силикагеле, используя элюент 2% метанола в дихлорметане, получая указанное в заголовке соединение (702 мг, выход 67%). ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 7,56 (д, 1H), 6,51 (м, 3H), 6,32 (м, 1H), 6,22 (дд, 1H), 5,87 (м, 1H), 4,44 (м, 1H), 3,75 (с, 6H), 3,22 (м, 4H), 3,14 (м, 3H), 2,95 (м, 4H), 1,56 (д, 3H); МС (ESI), m/z: рассчитано для C₂₁H₂₉N₃O₄S: 419,54, найдено: 420,2 (М⁺+1).

5-Фтор-N-(3-хлор-5-метоксифенил)этил)-2-(метилсульфонил)бензоламин

2,2,2-Трифтор-1-(2,4-дифторфенил)этанон (1,0 г, 4,8 ммоль), 1-(3,5-диметоксифенил)этанамин (0,95 г, 5,2 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (1,2 г, 9,6 ммоль) перемешивают при температуре 60°С в безводном ацетонитриле (50 мл) в течение 16 часов. Растворитель выпаривают, остаток растворяют в дихлорметане и промывают водой. Дихлорметан выпаривают и продукт очищают с помощью хроматографии на силикагеле, используя элюент 20% этилацетата в гексанах, получая указанное в заголовке соединение (600 мг, выход 34%). ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 9,27 (с, 1H), 7,79 (т, 1H), 6,44 (с, 2H), 6,35 (м, 2H), 6,23 (д, 1H), 4,48 (м, 1H), 3,77 (с, 6H), 1,61 (д, 3H).

1-(3-Хлор-5-метоксифенил)этанамин

1-(3-Хлор-5-метокси)этанон (5,0 г, 27,7 ммоль) и муравьиную кислоту (1,33 г, 27,7 ммоль) нагревают в формамиде (10 мл) при температуре 170°С в течение 20 часов. Смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют водой и экстрагируют бензолом. После удаления бензола путем выпаривания на роторном испарителе неочищенную смесь кипятят с обратным холодильником в 3 М растворе НСl в течение 30 часов. После охлаждения реакционную смесь добавляют к диэтиловому эфиру и экстрагируют. Водный слой подщелачивают с помощью NaOH до рН=9 и экстрагируют дихлорметаном. Дихлорметан выпаривают, получая указанное в заголовке соединение (3,2 г, выход 64%). ¹Н ЯМР (400 МГц, CDC1₃): δ 6,51 (с, 2H), 6,34 (с, 1H), 4,04 (m, 1H), 3,79 (с, 6H), 1,36 (д, 3H); МС (ESI), m/z: рассчитано для C₁₀H₁₆NO₂: 182,1, найдено: 181,9 (М⁺+1).

Пример 21

N-(1-(3-трифторметил)этил-2-(метилсульфонил)-5-(пиперазин-1-ил)фенил)бензоламингидрохлорид

К раствору N-(1-(3-трифторметил)этил-2-(метилсульфонил)-5-(пиперазин-1-ил)фенил)бензоламина (500 мг, 1,19 ммоль) в дихлорметане (5,0 мл) добавляют 1 М раствор НСl в диэтиловом эфире (25 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 3 часов. Растворитель удаляют путем выпаривания на роторном испарителе, получая указанное в заголовке соединение (521 мг, выход 96%). ¹Н ЯМР (400 МГц, CD₃OD): δ 7,55 (м, 1H), 6,57 (с, 3H), 6,36 (м, 1H), 5,49 (с, 1H), 4,61 (м, 1H), 3,75 (с, 6H), 3,41 (м, 4H), 3,25 (м, 4H), 3,18 (м, 2H), 3,21 (с, 3H), 1,55 (д, 3H); МС (ESI), m/z: рассчитано для C₂₁H₃₀ClN₃O₄S: 455,16, найдено: 456,2 (М⁺+1).

N-(1-(3-трифторметил)этил-2-(метилсульфонил)-5-(пиперазин-1-ил)фенил)бензоламин

Смесь 5-фтор-N-(3,5-диметоксифенил)этил)-2-(метилсульфонил)-бензоламина (883 мг, 2,5 ммоль) и пиперазина (861 мг, 10,0 ммоль) в безводном ацетонитриле (5 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 48 часов. Растворитель выпаривают, остаток растворяют в дихлорметане и промывают водой. Дихлорметан выпаривают и неочищенное соединение очищают с помощью хроматографии на силикагеле, используя элюент 2% метанола в дихлорметане, получая указанное в заголовке соединение (702 мг, выход 67%). ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 7,56 (д, 1H), 6,51 (м, 3H), 6,32 (м, 1H), 6,22 (дд, 1H), 5,87 (м, 1H), 4,44 (м, 1H), 3,75 (с, 6H), 3,22 (м, 4H), 3,14 (м, 3H), 2,95 (м, 4H), 1,56 (д, 3H); МС (ESI), m/z: рассчитано для C₂₁H₂₉N₃O₄S: 419,54, найдено: 420,2 (М⁺+1).

5-Фтор-N-(3-трифторметил)этил)-2-(метилсульфонил)бензоламин

2,2,2-Трифтор-1-(2,4-дифторфенил)этанон (1,0 г, 4,8 ммоль), 1-(3,5-диметоксифенил)этанамин (0,95 г, 5,2 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (1,2 г, 9,6 ммоль) перемешивают при температуре 60°С в безводном ацетонитриле (50 мл) в течение 16 часов. Растворитель выпаривают, остаток растворяют в дихлорметане и промывают водой. Дихлорметан выпаривают и продукт очищают с помощью хроматографии на силикагеле, используя элюент 20% этилацетата в гексанах, получая указанное в заголовке соединение (600 мг, выход 34%). ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 9,27 (с, 1H), 7,79 (т, 1H), 6,44 (с, 2H), 6,35 (м, 2H), 6,23 (д, 1H), 4,48 (м, 1H), 3,77 (с, 6H), 1,61 (д, 3H).

Пример 22

(S)-1-(2-(1-фенилэтиламино)-4-(пиперазин-1-ил)фенил)-2,2,2-трифторэтанонгидрохлорид

К раствору трет-бутил-4-(3-(1-фенилэтиламино)-4-(2,2,2-трифторацетил)фенил)пиперазин-1-карбоксилата (50 мг, 0,1 ммоль) в безводном дихлорметане (1,0 мл) добавляют насыщенный раствор НСl в диэтиловом эфире (20 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 2 часов. Растворитель удаляют путем выпаривания на роторном испарителе, получая указанное в заголовке соединение (31 мг, выход 72%). ¹Н ЯМР (400 МГц, CD₃OD): δ 7,63 (д, 1H), 7,36 (м, 5H), 6,36 (д, 1H), 5,86 (с, 1H), 4,75 (м, 1H), 3,52 (м, 2H), 3,45 (м, 2H), 3,17 (м, 4H), 1,60 (д, 3H); МС (ESI), m/z: рассчитано для C₂₀H₂₃F₃N₃O: 378,18, найдено: 378,5 (М⁺+1).

Пример 23

(R)-1-(2-(1-фенилэтиламино)-4-(пиперазин-1-ил)фенил)-2,2,2-трифторэтанонгидрохлорид

К раствору трет-бутил-4-(3-(1-фенилэтиламино)-4-(2,2,2-трифторацетил)фенил)пиперазин-1-карбоксилата (50 мг, 0,1 ммоль) в безводном дихлорметане (1,0 мл) добавляют насыщенный раствор НСl в диэтиловом эфире (20 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 2 часов. Растворитель удаляют путем выпаривания на роторном испарителе, получая указанное в заголовке соединение (31 мг, выход 72%). ¹Н ЯМР (400 МГц, CD₃OD): δ 7,63 (д, 1H), 7,36 (м, 5H), 6,36 (д, 1H), 5,86 (с, 1H), 4,75 (м, 1H), 3,52 (м, 2H), 3,45 (м, 2H), 3,17 (м, 4H), 1,60 (д, 3H); МС (ESI), m/z: рассчитано для C₂₀H₂₃F₃N₃O: 378,18, найдено: 378,5 (М⁺+1).

Пример 24

N-(1-(3,5-диметоксифенил)этил-2-(метилсульфонил)-5-(пиперазин-1-ил)фенил)бензоламингидрохлорид

К раствору N-(1-(3,5-диметоксифенил)этил-2-(метилсульфонил)-5-(пиперазин-1-ил)фенил)бензоламина (500 мг, 1,19 ммоль) в дихлорметане (5,0 мл) добавляют 1 М раствор НСl в диэтиловом эфире (25 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 3 часов. Растворитель удаляют путем выпаривания на роторном испарителе, получая указанное в заголовке соединение (521 мг, выход 96%). ¹Н ЯМР (400 МГц, CD₃OD): δ 7,55 (м, 1H), 6,57 (с, 3H), 6,36 (м, 1H), 5,49 (с, 1H), 4,61 (м, 1H), 3,75 (с, 6H), 3,41 (м, 4H), 3,25 (м, 4H), 3,18 (м, 2H), 3,21 (с, 3H), 1,55 (д, 3H); МС (ESI), m/z: рассчитано для C₂₁H₃₀ClN₃O₄S: 455,16, найдено: 456,2 (М⁺+1).

N-(1-(3,5-диметоксифенил)этил-2-(метилсульфонил)-5-(пиперазин-1-ил)фенил)бензоламин

Смесь 5-фтор-N-(3,5-диметоксифенил)этил)-2-(метилсульфонил)-бензоламина (883 мг, 2,5 ммоль) и пиперазина (861 мг, 10,0 ммоль) в безводном ацетонитриле (5 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 48 часов. Растворитель выпаривают, остаток растворяют в дихлорметане и промывают водой. Дихлорметан выпаривают и неочищенное соединение очищают с помощью хроматографии на силикагеле, используя элюент 2% метанола в дихлорметане, получая указанное в заголовке соединение (702 мг, выход 67%). ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 7,56 (д, 1H), 6,51 (м, 3H), 6,32 (м, 1H), 6,22 (дд, 1H), 5,87 (м, 1H), 4,44 (м, 1H), 3,75 (с, 6H), 3,22 (м, 4H), 3,14 (м, 3H), 2,95 (м, 4H), 1,56 (д, 3H); МС (ESI), m/z: рассчитано для C₂₁H₂₉N₃O₄S: 419,54, найдено: 420,2 (М⁺+1).

5-Фтор-N-(3,5-диметоксифенил)этил)-2-(метилсульфонил)бензоламин

2,2,2-Трифтор-1-(2,4-дифторфенил)этанон (1,0 г, 4,8 ммоль), 1-(3,5-диметоксифенил)этанамин (0,95 г, 5,2 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (1,2 г, 9,6 ммоль) перемешивают при температуре 60°С в безводном ацетонитриле (50 мл) в течение 16 часов. Растворитель выпаривают, остаток растворяют в дихлорметане и промывают водой. Дихлорметан выпаривают и продукт очищают с помощью хроматографии на силикагеле, используя элюент 20% этилацетата в гексанах, получая указанное в заголовке соединение (600 мг, выход 34%). ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 9,27 (с, 1H), 7,79 (т, 1H), 6,44 (с, 2H), 6,35 (м, 2H), 6,23 (д, 1H), 4,48 (м, 1H), 3,77 (с, 6H), 1,61 (д, 3H).

1-(3,5-Диметоксифенил)этанамин

1-(3,5-Диметоксифенил)этанон (5,0 г, 27,7 ммоль) и муравьиную кислоту (1,33 г, 27,7 ммоль) в формамиде (10 мл) нагревают при температуре 170°С в течение 20 часов. Смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют водой и экстрагируют бензолом. После удаления бензола путем выпаривания на роторном испарителе неочищенную смесь кипятят с обратным холодильником в 3 М растворе НСl в течение 30 часов. После охлаждения реакционную смесь добавляют к диэтиловому эфиру и экстрагируют. Водный слой подщелачивают с помощью NaOH до рН=9 и экстрагируют дихлорметаном. Дихлорметан выпаривают, получая указанное в заголовке соединение (3,2 г, выход 64%). ¹Н ЯМР (400 МГц, CDC1₃): δ 6,51 (с, 2H), 6,34 (с, 1H), 4,04 (м, 1H), 3,79 (с, 6H), 1,36 (д, 3H); МС (ESI), m/z: рассчитано для C₁₀H₁₆NO₂: 182,1, найдено: 181,9 (М⁺+1).

Пример 25

[1-(5-Хлор-2,3-диметоксифенил)этил]-(2-метансульфонил-5-пиперазин-1-илфенил)амингидрохлорид

[1-(5-Хлор-2,3-диметоксифенил)этил]-(2-метансульфонил-5-пиперазин-1-илфенил)амин (10 мг, 0,022 ммоль) растворяют в дихлорметане (1,5 мл) и диэтиловом эфире (1,5 мл). Раствор охлаждают на бане с сухим льдом и метанолом. Медленно добавляют раствор хлористого водорода (0,5 мл, 2,0 М раствор в диэтиловом эфире). Смесь нагревают до комнатной температуры. Растворители удаляют в вакууме и совместно выпаривают с диэтиловым эфиром, получая [1-(5-хлор-2,3-диметоксифенил)этил]-(2-метансульфонил-5-пиперазин-1-илфенил)амингидрохлорид в виде твердого вещества белого цвета (10,6 мг). ¹Н ЯМР (400 МГц, CD₃OD): δ 7,51 (д, 1H), 6,92 (м, 2H), 6,37 (дд, 1H), 6,09 (д, 1H), 4,93 (м, 1H), 3,90 (с, 3H), 3,86 (с, 3H), 3,48 (м, 4H), 3,24 (м, 4H), 3,05 (с, 3H), 1,49 (д, 3H). МС (ESI), m/z: рассчитано: 453,98 (свободное основание), найдено: 454,4 (М+Н⁺); 476,4 (М+Na⁺); 930,8 (2М+Na⁺). Соль: молекулярная масса: 490,44 (С₂₁Н₂₉Сl₂N₃O₄S).

[1-(5-Хлор-2,3-диметоксифенил)этил]-(2-метансульфонил-5-пиперазин-1-илфенил)амин

Раствор [1-(5-хлор-2,3-диметоксифенил)этил]-(5-фтор-2-метансульфонилфенил)амина (0,52 г, 1,34 ммоль), пиперазина (0,23 г, 2,68 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (0,47 мл, 2,68 ммоль) в ацетонитриле перемешивают при температуре 80°С в течение 24 часов. Реакционную смесь охлаждают и концентрируют при пониженном давлении. Остаток обрабатывают дихлорметаном, промывают водой, сушат и концентрируют в вакууме, получая неочищенный остаток, который очищают путем препаративной тонкослойной хроматографии (0,5% NH₄OH/9,5% метанол/дихлорметан), получая [1-(5-хлор-2,3-диметоксифенил)этил]-(2-метансульфонил-5-пиперазин-1-илфенил)-амин (17 мг, выход 3%). ¹Н ЯМР (400 МГц, CD₃OD): δ 7,42 (д, 1H), 6,87 (м, 2H), 6,25 (дд, 1H), 5,90 (с, 1H), 4,87 (м, 1H), 3,85(с, 1H), 3,81(с, 1H), 3,05-3,2 (м, 4H), 3,78 (м, 4H), 1,49 (д, 3H). МС (ESI), m/z: рассчитано: 453,98, найдено: 454,4 (М+Н⁺); 476,4 (М+Na⁺); 930,8 (2М+Na⁺). Соль: молекулярная масса: 453,98 (С₂₁Н₂₈СlN₃O₄S).

[1-(5-Хлор-2,3-диметоксифенил)этил]-(5-фтор-2-метансульфонилфенил)амин

Раствор 1-(5-хлор-2,3-диметоксифенил)этиламина (1,27 г, 5,89 ммоль), 2,4-дифтор-1-метансульфонилбензола (1,25 г, 6,48 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (2,1 мл, 11,78 ммоль) в ацетонитриле перемешивают при температуре 80°С в течение 48 часов. Растворитель концентрируют в вакууме, остаток обрабатывают дихлорметаном и промывают водой, сушат и концентрируют при пониженном давлении с получением неочищенного соединения, которое очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: 20% этилацетата в гексанах), получая [1-(5-хлор-2,3-диметоксифенил)этил]-(5-фтор-2-метансульфонилфенил)амин (700 мг, выход 32%). ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 7,74 (дд, 1H), 6,82 (м, 2H), 6,73 (дд, 1H), 6,42 (дд, 1H), 6,24 (дд, 1H), 4,82 (м, 1H), 3,95 (с, 3H), 3,88 (с, 3H), 3,27 (3, 3H), 1,58 (с, 3H).

1-(5-Хлор-2,3-диметоксифенил)этиламин

К перемешиваемому раствору 1-(5-хлор-2,3-диметоксифенил)-этанона (3,6 г, 16,8 ммоль) и ацетата аммония (12,9 г, 168 ммоль) в абсолютном метаноле (50 мл) добавляют цианоборгидрид натрия (0,738 г, 11,8 ммоль) в виде одной порции. Полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 36 часов. Добавляют концентрированную НСl до достижения рН<2. Метанол затем выпаривают и полученный остаток белого цвета растворяют в Н₂О (50 мл) и промывают диэтиловым эфиром (2 раза по 50 мл). Водную фазу затем подщелачивают порошкообразным КОН до рН>10, насыщают NaCl и экстрагируют дихлорметаном (4 раза по 10 мл). Объединенные дихлорметановые экстракты сушат над Na₂SO₄, отфильтровывают и выпаривают с получением неочищенного соединения, которое очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: 1% NH₄OH/8% метанол/дихлорметан), получая 1-(5-хлор-2,3-диметоксифенил)этиламин (1,43 г, выход 40%). ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 6,98 (д, 1H), 6,78 (д, 1H), 4,39 (м, 1H), 3,86 (с, 3H), 3,83 (с, 3H), 1,35 (д, 3H).

1-(5-Хлор-2,3-диметоксифенил)этанон

К раствору 1-(5-хлор-2,3-диметоксифенил)этанола (5,67 г, 26,8 ммоль) в ацетоне (200 мл) при комнатной температуре добавляют предварительно приготовленный раствор реагента Jones (Н₂О-Н₂SO₄-CrO₃, 100 мл/22 мл/20 г) (100 мл, по каплям). Реакционную смесь перемешивают в течение 3 часов и затем концентрируют. Смесь растворяют в этилацетате (200 мл) и промывают 3,0 Н водным раствором NaOH и насыщенным солевым раствором. Органическую фазу сушат над Na₂SO₄, отфильтровывают через силикагель и концентрируют с получением неочищенного соединения, которое очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: 20% этилацетата в гексанах), получая 1-(5-хлор-2,3-диметоксифенил)этанон (3,65 г, выход 63%). ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 7,20 (д, 1H), 7,00 (д, 1H), 3,89 (с, 6H), 2,62 (д, 3H).

1-(5-Хлор-2,3-диметоксифенил)этанол

К перемешиваемому раствору 5-хлор-2,3-диметоксибензальдегида (7,0 г, 34,90 ммоль) в безводном диэтиловом эфире (500 мл) при температуре 0°С добавляют 3,0 М раствор метилмагнийбромида в диэтиловом эфире (29 мл, 87,22 ммоль). Реакционную смесь доводят до комнатной температуры и перемешивают в течение 30 мин, кипятят с обратным холодильником в течение 3 часов, затем охлаждают до температуры 0°С и гасят путем добавления насыщенного водного раствора NH₄Cl. Два жидких слоя разделяют. Водный слой экстрагируют диэтиловым эфиром. Объединенные органические слои промывают водой, сушат и концентрируют с получением неочищенного соединения, которое очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: 10-25% этилацетата в гексанах), получая 1-(5-хлор-2,3-диметоксифенил)-этанол (5,67 г, выход 75%). ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 7,00 (д, 1H), 6,81 (д, 1H), 5,11 (м, 1H), 3,86 (с, 6H), 2,30 (д, 1H), 1,48 (д, 3H).

Пример 26

N-(2-(Метилсульфонил)-5-(пиперазин-1-ил)фенил)нафталин-1-амингидрохлорид

К раствору N-(2-(метилсульфонил)-5-(пиперазин-1-ил)фенил)нафталин-1-амина (120,0 мг, 0,31 ммоль) в дихлорметане (2 мл) добавляют 0,4 мл 1 М раствора НСl в диэтиловом эфире. Раствор оставляют перемешиваться в течение 1 часа, после чего образуется осадок. Растворитель удаляют путем выпаривания на роторном испарителе, получая указанное в заголовке соединение (122,0 мг, 0,29 ммоль) с выходом 94%. ¹Н ЯМР (400 МГц, CD₃OD): δ 7,94 (д, 1H), 7,91 (д, 1H), 7,84 (д, 1H), 7,73 (д, 1H), 7,50 (м, 4H), 6,60 (д, 1H), 6,29 (с, 1H), 3,47 (м, 4H), 3,21 (м, 4H), 3,19 (с, 3H); МС (ESI), m/z: рассчитано для C₂₁H₂₄N₃O₂S: 382,2, найдено: 382,4 (М⁺+1).

N-(2-(метилсульфонил)-5-(пиперазин-1-ил)фенил)нафталин-1-амин

N-(5-фтор-2-(метилсульфонил)фенил)нафталин-1-амин (0,56 г, 1,7 ммоль), пиперазин (0,46 г, 5,3 ммоль), N,N-диизопропилэтиламин (0,89 г, 6,8 ммоль) перемешивают при температуре 80°С в безводном ацетонитриле (5 мл) в течение 48 часов. Растворитель выпаривают, остаток растворяют в дихлорметане и промывают водой. Дихлорметан выпаривают и неочищенное соединение очищают с помощью хроматографии на силикагеле, используя элюент 10% метанола в дихлорметане, получая указанное в заголовке соединение (120 мг, выход 18%). ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 8,10 (с, 1H), 7,89 (д, 1H), 7,83 (д, 1H), 7,66 (д, 1H), 7,62 (м, 1H), 7,39 (м, 4H), 6,35 (д, 1H), 6,26 (с, 1H), 3,09 (с, 3H), 2,98 (м, 4H), 2,79 (м, 4H); МС (ESI), m/z: рассчитано для C₂₁H₂₄N₃O₂S: 382,2, найдено: 382,4 (М⁺).

N-(5-фтор-2-(метилсульфонил)фенил)нафталин-1-амин

Нафталин-1-амин (0,89 г, 4,7 ммоль) и 60%-ную дисперсию NaH в масле (0,24 г, 6,1 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) перемешивают в течение 5 мин при температуре 0°С и в течение 30 мин при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляют 2,4-дифтор-1-(метилсульфонил)бензол (0,67 г, 4,7 ммоль) в виде твердого вещества. Реакционную смесь оставляют перемешиваться при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционную смесь выливают в воду и экстрагируют диэтиловым эфиром. После удаления растворителя неочищенное вещество очищают с помощью хроматографии на силикагеле, используя элюент 10% этилацетата в гексанах, получая 0,56 г продукта (0,36 мг, выход 38%). ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 8,30 (с, 1H), 7,89 (м, 3H), 7,54 (м, 5H), 6,79 (т, 1H), 6,48 (д, 1H), 3,22 (с, 3H).

Пример 27

1,2,3,4-Тетрагидро-N-(2-(метилсульфонил)-5-(пиперазин-1-ил)фенил)нафталин-1-амингидрохлорид

Раствор 1,2,3,4-тетрагидро-N-(2-(метилсульфонил)-5-(пиперазин-1-ил)фенил)нафталин-1-амин (57 мг, 0,18 ммоль) в безводном дихлорметане (1 мл) охлаждают до температуры 0°С и добавляют НСl (0,18 мл 1 М раствора в диэтиловом эфире, 0,18 ммоль). Смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры в течение 15 мин, добавляют диэтиловый эфир и образуется твердое вещество белого цвета. Супернатант удаляют и твердое вещество промывают диэтиловым эфиром, оставшийся растворитель удаляют путем выпаривания на роторном испарителе, получая 47 мг (выход 75%) 1,2,3,4-тетрагидро-N-(2-(метилсульфонил)-5-(пиперазин-1-ил)фенил)нафталин-1-амина. ¹Н ЯМР (400 МГц, CD₃OD): δ 7,58 (д, 1H), 7,28 (д, 1H), 7,20-7,14 (м, 3H), 6,45-6,43 (м, 2H), 4,85 (дд, 1H), 3,60-3,54 (м, 4H), 3,38-3,30 (м, 4H), 2,93 (с, 3H), 2,90-2,74 (м, 2H), 2,06-2,00 (м, 2H), 1,94-1,85 (м, 2H). МС (ESI), m/z: рассчитано: 385,52, найдено: 386,4 (М⁺+1).

1,2,3,4-Тетрагидро-N-(2-(метилсульфонил)-5-(пиперазин-1-ил)фенил)нафталин-1-амин

Раствор N-(5-фтор-2-(метилсульфонил)фенил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-амина (720 мг, 2,26 ммоль), пиперазина (583 мг, 6,77 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (1,2 мл, 6,77 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 16 часов. Реакционную смесь охлаждают и концентрируют при пониженном давлении. Остаток обрабатывают дихлорметаном, промывают водой, сушат и концентрируют в вакууме, получая 1,04 г неочищенного анилина. Неочищенный продукт очищают с помощью PTLC (элюент: 20% этилацетата в гексанах), получая 257 мг (выход 30%) 1,2,3,4-тетрагидро-N-(2-(метилсульфонил)-5-(пиперазин-1-ил)фенил)нафталин-1-амина. ¹Н ЯМР (400 МГц, CD₃OD): δ 7,60 (д, 1H), 7,30 (д, 1H), 7,20-7,10 (м, 2H), 6,32-6,26 (м, 2H), 6,23 (ушир.с, 1H), 4,67 (дд, 1H), 3,26 (ушир.т, 4H), 2,98 (ушир.т, 4H), 2,92 (с, 3H), 2,90-2,72 (м, 2H), 2,02-1,80 (м, 4H). МС (ESI), m/z: рассчитано: 385,52, найдено: 386,2 (М⁺+1).

N-(5-фтор-2-(метилсульфонил)фенил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-амин

Раствор 1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-амина (0,82 мл, 5,73 ммоль), 2,4-дифтор-1-(метилсульфонил)бензола (1,1 г, 5,73 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (2,0 мл, 11,46 ммоль) в СН₃CN (15 мл) перемешивают при температуре 60°С в течение 48 часов. Растворитель выпаривают в вакууме, остаток обрабатывают дихлорметаном и промывают водой и насыщенным солевым раствором, сушат и концентрируют при пониженном давлении, получая 2,1 г масла желтого цвета. Остаток очищают с помощью PTLC (элюент: 20% этилацетата в гексанах), получая 720 мг (выход 39%) желательного анилина. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 7,78 (дд, 1H), 7,28-7,13 (м, 3H), 6,60 (дд, 1H), 6,51-6,45 (м, 2H), 4,62 (дд, 1H), 2,96 (с, 3H), 2,91-2,74 (м, 2H), 2,05-1,98 (м, 2H), 1,91-1,85 (м, 2H). МС (ESI), m/z: рассчитано: 319,39, найдено: 661,0 (2М⁺+23).

Пример 28

2-(Метилсульфонил)-N-(1-фенилэтил)-5-(пиперазин-1-ил)бензоламингидрохлорид

К раствору 2-(метилсульфонил)-N-(1-фенил)этил)-5-(пиперазин-1-ил)бензоламина (0,04 ммоль) в дихлорметане (1 мл) добавляют 10 мл 1 М раствора НСl в диэтиловом эфире. Раствор оставляют перемешиваться в течение 1 часа, после чего образуется осадок. Растворитель удаляют путем выпаривания на роторном испарителе, получая указанное в заголовке соединение с количественным выходом. ¹Н ЯМР (400 МГц, CD₃OD): δ 8,10 (с, 1H), 7,55 (с, 1H), 7,30 (д, 1H), 7,21 (кв., 1H), 7,02 (д, 1H), 6,39 (д, 1H), 4,66 (м, 1H), 3,92 (с, 3H), 3,40 (м, 4H), 3,26 (м, 4H), 1,53 (д, 3H); МС (ESI), m/z: рассчитано для С₁₉Н₂₆СlN₃O₂S: 395,95, найдено: 396,1 (М⁺+1).

2-(Метилсульфонил)-N-(1-фенил)этил)-5-(пиперазин-1-ил)бензоламин

N-(1-(5-хлор-2-метоксифенил)этил)-5-фтор-2-(метилсульфонил)бензоламин (0,14 ммоль), пиперазин (0,42 ммоль), N,N-диизопропилэтиламин (0,28 ммоль) перемешивают при температуре 80°С в безводном ацетонитриле (5 мл) в течение 48 часов. Растворитель выпаривают, остаток растворяют в дихлорметане и промывают водой. Дихлорметан выпаривают и неочищенное соединение очищают с помощью хроматографии на силикагеле, используя элюент 15% метанола в дихлорметане, получая указанное в заголовке соединение (выход 25%). ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 7,55 (д, 1H), 7,16 (д, 1H), 6,81 (д, 1H), 6,58 (д, 1H), 6,22 (д, 1H), 5,83 (с, 1H), 5,30 (с, 1H), 4,85 (м, 1H), 3,87 (с, 3H), 3,11 (м, 4H), 2,91 (м, 4H), 1,51 (д, 3H); МС (ESI), m/z: рассчитано для С₂₀Н₂₇СlN₃O₃S: 359,4, найдено: 360,4 (М⁺¹).

5-Фтор-2-(метилсульфонил)-N-(1-(1-фенил)этил)бензоламин

2,4-Дифтор-1-(метилсульфонил)бензол (2,9 ммоль), 1-фенилэтиламин (2,9 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (5,9 ммоль) перемешивают при температуре 65°С в N,N-диметилформамиде (20 мл) в течение 24 часов. Растворитель выпаривают, остаток растворяют в дихлорметане и промывают водой. Дихлорметан выпаривают и очищают с помощью хроматографии на силикагеле, используя элюент 20% этилацетата в гексанах, получая указанное в заголовке соединение (выход 59%). ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 7,74 (кв., 1H), 7,18 (м, 2H), 6,84 (д, 1H), 6,79 (д, 1H), 6,42 (т, 1H), 6,17 (д, 1H), 4,78 (м, 1H), 3,91 (с, 3H), 3,08 (с, 3H), 1,52 (д, 3H).

Пример 29

N-(1-(3,5-дихлорфенил)этил)-2-(метилсульфонил)-5-(пиперазин-1-ил)фенил)бензоламингидрохлорид

К раствору N-(1-(3,5-дихлорфенил)этил)-2-(метилсульфонил)-5-(пиперазин-1-ил)фенил)бензоламина (0,09 ммоль) в дихлорметане (2,0 мл) добавляют насыщенный раствор НСl в диэтиловом эфире (15 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 2 часов. Растворитель удаляют путем выпаривания на роторном испарителе, получая указанное в заголовке соединение с выходом 95%. ¹Н ЯМР (400 МГц, CD₃OD): δ 7,67 (д, 1H), 7,37 (с, 2H), 7,35 (с, 1H), 6,41 (д, 1H), 5,84 (с, 1H), 4,79 (м, 1H), 3,57 (м, 4H), 3,25 (м, 4H), 1,61 (д, 3H); МС (ESI), m/z: рассчитано для С₁₉Н₂₄Сl₃N₃O₂S: 464,8, найдено: 465,5 (М⁺+1).

N-(1-(3,5-дихлорфенил)этил)-2-(метилсульфонил)-5-(пиперазин-1-ил)фенил)бензоламин

N-(1-(3,5-дихлорфенил)этил)-5-фтор-2-(метилсульфонил)-бензоламин (600 мг, 1,62 ммоль), трет-бутилпиперазин-1-карбоксилат (0,29 ммоль), N,N-диизопропилэтиламин (0,58 ммоль) перемешивают при температуре 60°С в безводном ацетонитриле (20 мл) в течение 3 дней. Растворитель выпаривают, остаток растворяют в дихлорметане и промывают водой. Дихлорметан выпаривают и неочищенное соединение очищают с помощью хроматографии на силикагеле, используя элюент 20% этилацетата в гексанах, получая указанное в заголовке соединение (выход 49%). ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 9,31 (д, 1H), 7,63 (д, 1H), 7,25 (с, 1H), 7,22 (с, 2H), 6,18 (д, 1H), 5,53 (с, 1H), 4,48 (м, 1H), 3,48 (м, 4H), 3,25 (м, 4H), 1,60 (д, 3H), 1,47 (с, 9H); МС (ESI), m/z: рассчитано для С₁₉Н₂₃Сl₂N₃O₂S: 428,3, найдено: 429,4 (М⁺+1).

N-(1-(3,5-дихлорфенил)этил)-5-фтор-2-(метилсульфонил)бензоламин

2,4-Дифтор-1-(метилсульфонил)бензол (3,13 ммоль), 1-(3,5-дихлорфенил)этанамин (3,13 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (6,3 ммоль) перемешивают при температуре 45°С в безводном ацетонитриле (25 мл) в течение 16 часов. Растворитель выпаривают, остаток растворяют в дихлорметане и промывают водой. Дихлорметан выпаривают и очищают с помощью хроматографии на силикагеле, используя элюент 20% этилацетата в гексанах, получая указанное в заголовке соединение (выход 9%). ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 9,23 (с, 1H), 7,87 (т, 1H), 7,28 (с, 1H), 7,19 (с, 2H), 6,41 (т, 1H), 6,11 (д, 1H), 4,51 (м, 1H), 1,62 (д, 3H).

Пример 30

N-(1-(6-хлор-2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-8-ил)этил)-2-(метилсульфонил)-5-(пиперазин-1-ил)бензоламингидрохлорид

Раствор N-(1-(6-хлор-2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-8-ил)этил)-2-(метилсульфонил)-5-(пиперазин-1-ил)бензоламина (50,0 мг, 0,11 ммоль) в безводном дихлорметане (1 мл) охлаждают до температуры 0°С и добавляют НСl (0,12 мл 1 М раствора в диэтиловом эфире, 0,12 ммоль). Смесь оставляют перемешиваться в течение 30 мин. Растворитель удаляют путем выпаривания на роторном испарителе, добавляют еще диэтилового эфира для осаждения соли. После удаления растворителя путем выпаривания на роторном испарителе получают желательный продукт (53 мг, выход 99%). ¹Н ЯМР (400 МГц, CD₃OD): δ 7,55 (д, 1H), 6,87 (д, 1H), 6,76 (д, 1H), 6,40 (дд, 1H), 6,02 (д, 1H), 4,84 (м, 1H), 4,33 (м, 2H), 4,27 (м, 2H), 4,43 (м, 4H), 3,30 (м, 4H), 3,07 (с, 3H), 1,54 (д, 3H); МС (ESI), m/z: 452,3 (М⁺+1).

N-(1-(6-хлор-2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-8-ил)этил)-2-(метилсульфонил)-5-(пиперазин-1-ил)бензоламин

Раствор 1-(6-хлор-2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-8-ил)этанамина (130 мг, 0,61 ммоль), 2,4-дифтор-1-(метилсульфонил)бензола (116 мг, 0,61 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (314 мг, 2,43 ммоль) в N,N-диметилформамиде (2 мл) перемешивают при температуре 110°С в течение 16 часов. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, выливают в воду и экстрагируют диэтиловым эфиром. Растворитель выпаривают в вакууме, получая 53,4 мг желательного продукта, который используют в ближайшей реакции без дальнейшей очистки. Раствор N-(1-(6-хлор-2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-8-ил)этил)-5-фтор-2-(метилсульфонил)бензоламина (53,4 мг, 0,14 ммоль), пиперазина (239 мг, 2,76 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (0,25 мл, 1,38 ммоль) в ацетонитриле (2 мл) перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 16 часов. Реакционную смесь охлаждают и концентрируют при пониженном давлении. Остаток обрабатывают дихлорметаном, промывают водой, сушат и концентрируют в вакууме. Неочищенный продукт очищают с помощью хроматографии на силикагеле (элюент: 10% этилацетата в гексанах), получая 50 мг (выход 80%) желательного продукта. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 7,58 (д, 1H), 6,82 (д, 1H), 6,76 (д, 1H), 6,60 (д, 1H), 6,23 (д, 1H), 5,87 (д, 1H), 4,73 (м, 1H), 4,28 (м, 4H), 3,24 (м, 4H), 3,05 (с, 3H), 3,03 (м, 4H), 1,54 (д, 3H); МС (ESI), m/z: 452,3 (М⁺+1).

1-(6-Хлор-2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-8-ил)этанамин

1-(6-Хлор-2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-8-ил)этанон (248 мг, 1,17 ммоль), изопропоксид титана-(IV) (0,84 мл, 2,33 ммоль) и 2 М раствор аммиака в этаноле (2,90 мл, 5,83 ммоль) перемешивают при комнатной температуре в течение 6 часов. Реакционную смесь охлаждают до температуры 0°С и добавляют в виде порций боргидрид натрия в течение 10 мин (0,66 мг, 1,76 ммоль), полученную смесь перемешивают при комнатной температуре еще в течение 3 часов. Реакционную смесь гасят путем выливания ее в раствор гидроксида аммония (2 М раствор, 20 мл), образовавшийся осадок отфильтровывают и промывают этилацетатом (3 раза по 10 мл). Органический слой отделяют и оставшийся водный слой экстрагируют этилацетатом (2 раза по 10 мл). Объединенные органические экстракты промывают 1 М раствором НСl (10 мл). Кислые водные экстракты промывают этилацетатом (25 мл), затем обрабатывают водным раствором гидроксида натрия (2 М раствор) до рН=10-12 и экстрагируют этилацетатом (3 раза по 25 мл). Объединенные органические экстракты промывают насыщенным солевым раствором (10 мл), сушат (Na₂SO₄) и концентрируют в вакууме, получая желательный продукт (130 мг, выход 61%). ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 6,87 (д, 1H), 6,75 (д, 1H), 4,24 (м, 5H), 1,35 (д, 3H).

1-(6-Хлор-2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-8-ил)этанон

1-(6-Хлор-2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-8-ил)этанол (258 мг, 1,20 ммоль) растворяют в 4 мл дихлорметана. В виде порций добавляют пиридинийхлорхромат (648 мг, 3,00 ммоль) и смесь перемешивают в течение 16 часов (реакция, вероятно, может быть завершена раньше). Добавляют диэтиловый эфир (20 мл) и перемешивают в течение 10 мин. Гетерогенную смесь отфильтровывают через слой целита. Растворитель удаляют путем выпаривания на роторном испарителе, получая желательный продукт (248 мг, выход 97%). ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 7,28 (д, 1H), 7,01 (д, 1H), 4,33 (м, 4H), 2,59 (с, 3H).

1-(6-Хлор-2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-8-ил)этанол

7-Хлор-2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-5-карбальдегид (0,26 г, 1,32 моль) растворяют в 10 мл диэтилового эфира и охлаждают до температуры 0°С. К раствору добавляют МеМgBr (1,1 мл, 3,31 ммоль) и убирают баню со льдом. Реакционную смесь оставляют перемешиваться при комнатной температуре в течение 10 мин и кипятят с обратным холодильником в течение 30 мин. Реакционную смесь охлаждают до температуры 0°С и добавляют 10 мл насыщенного раствора NH₄Cl, чтобы погасить реакцию. Слой диэтилового эфира отделяют и промывают водой (2 раза по 20 мл). Органический слой сушат над Na₂SO₄ и растворитель удаляют путем выпаривания на роторном испарителе, получая желательный продукт (258 мг, выход 91%). ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 6,91 (с, 1H), 6,77 (с, 1H), 5,02 (м, 1H), 4,24 (м, 4H), 1,45 (д, 3H).

7-Хлор-2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-5-карбальдегид

Указанное в заголовке соединение получают с выходом 40,5% (0,26 г) из 5-хлор-2-гидрокси-3-метоксибензальдегида согласно опубликованной методике в Международной заявке WO-2004/110344, которая включена в данный контекст во всей ее полноте путем ссылки.

Пример 31

N-(2-(метилсульфонил)-5-(пиперазин-1-ил)фенил)бензо[b]тиофен-3-амингидрохлорид

К раствору N-(2-(метилсульфонил)-5-(пиперазин-1-ил)фенил)бензо[b]тиофен-3-амина (0,05 ммоль) в дихлорметане (2 мл) при температуре 0°С добавляют 30 мкл 2 М раствора НСl в диэтиловом эфире. Раствор оставляют перемешиваться в течение 10 мин, после чего образуется осадок. Растворитель удаляют путем выпаривания на роторном испарителе, получая указанное в заголовке соединение с выходом 91%. ¹Н ЯМР (400 МГц, CD₃OD): δ 8,24 (с, 1H), 7,98 (м, 1H), 7,65 (д, 1H), 7,54 (м, 2H), 7,22 (с, 1H), 6,49 (м, 2H), 3,20 (с, 3H), 3,17 (м, 4H), 2,94 (м, 4H); МС (ESI), m/z: 388,2 (М⁺+1).

N-(2-(метилсульфонил)-5-(пиперазин-1-ил)фенил)бензо[b]тиофен-3-амин

Раствор бензо[b]тиофен-3-амина (1,1 ммоль), 2,4-дифтор-1-(метилсульфонил)бензола (1,1 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (4,00 ммоль) в N,N-диметилформамиде (2 мл) перемешивают при температуре 110°С в течение 16 часов. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, выливают в воду и экстрагируют диэтиловым эфиром. Растворитель концентрируют в вакууме и остаток используют без дальнейшей очистки в следующей реакции. N-(5-фтор-2-(метилсульфонил)фенил)бензо[b]тиофен-3-амин (0,3 ммоль), пиперазин (8,0 ммоль), N,N-диизопропилэтиламин (4,00 ммоль) перемешивают при температуре 80°С в безводном ацетонитриле (3 мл) в течение 16 часов. Растворитель выпаривают, остаток растворяют в дихлорметане и промывают водой. Дихлорметан выпаривают и неочищенное соединение очищают с помощью хроматографии на силикагеле, используя элюент 10% метанола в дихлорметане, получая указанное в заголовке соединение (выход 16%). ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 8,12 (с, 1H), 7,88 (м, 1H), 7,71 (д, 1H), 7,71 (м, 1H), 7,66 (м, 1H), 7,14 (с, 1H), 6,46 (д, 1H), 6,41 (дд, 1H), 3,13 (с, 3H), 3,11 (м, 4H), 2,91 (м, 4H); МС (ESI), m/z: 388,2 (М⁺+1).

Пример 32

1,2,3,4-Тетрагидро-6,7-диметокси-N-(2-(метилсульфонил)-5-(пиперазин-1-ил)фенил)нафталин-1-амингидрохлорид

К раствору 1,2,3,4-тетрагидро-6,7-диметокси-N-(2-(метилсульфонил)-5-(пиперазин-1-ил)фенил)нафталин-1-амина (20,0 мг, 0,05 ммоль) в дихлорметане (2 мл) при температуре 0°С добавляют 29 мкл 2 М раствора НСl в диэтиловом эфире. Раствор оставляют перемешиваться в течение 10 мин, после чего образуется осадок. Растворитель удаляют путем выпаривания на роторном испарителе, получая указанное в заголовке соединение (25,0 мг, 0,05 ммоль) с выходом 100%. ¹Н ЯМР (400 МГц, CD₃OD): δ 7,54 (д, 1H), 6,73 (с, 1H), 6,65 (с, 1H), 6,51 (дд, 1H), 6,43 (д, 1H), 6,38 (м, 1H), 5,90 (м, 1H), 3,81 (с, 3H), 3,79 (с, 3H), 3,54 (м, 4H), 3,34 (м, 4H), 3,02 (с, 3H), 2,69 (м, 2H), 2,25 (м, 2H); МС (ESI), m/z: 446,4 (М⁺+1).

1,2,3,4-Тетрагидро-6,7-диметокси-N-(2-(метилсульфонил)-5-(пиперазин-1-ил)фенил)нафталин-1-амин

Раствор 1,2,3,4-тетрагидро-6,7-диметоксинафталин-1-амина (200,0 мг, 0,96 ммоль), 2,4-дифтор-1-(метилсульфонил)бензола (185,0 мг, 0,96 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (496,0 мг, 3,84 ммоль) в N,N-диметилформамиде (2 мл) перемешивают при температуре 110°С в течение 16 часов. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, выливают в воду и экстрагируют диэтиловым эфиром. Растворитель концентрируют в вакууме и остаток используют без дальнейшей очистки в следующей реакции. N-(5-фтор-2-(метилсульфонил)фенил)-1,2,3,4-тетрагидро-6,7-диметоксинафталин-1-амин (150 мг, 0,40 ммоль), пиперазин (683 мг, 7,90 ммоль), N,N-диизопропилэтиламин (510 мг, 4,00 ммоль) перемешивают при температуре 80°С в безводном ацетонитриле (3 мл) в течение 16 часов. Растворитель выпаривают, остаток растворяют в дихлорметане и промывают водой. Дихлорметан выпаривают и неочищенное соединение очищают с помощью хроматографии на силикагеле, используя элюент 10% метанола в дихлорметане, получая указанное в заголовке соединение (30 мг, выход 17%). ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 7,63 (д, 1H), 6,79 (с, 1H), 6,59 (с, 1H), 6,31 (м, 2H), 6,25 (д, 1H), 4,62 (м, 1H), 3,87 (с, 3H), 3,78 (с, 3H), 3,30 (м, 4H), 3,02 (м, 4H), 2,94 (с, 3H), 2,72 (м, 2H), 1,84 (м, 4H); МС (ESI), m/z: 446,3 (М⁺+1).

1,2,3,4-Тетрагидро-6,7-диметоксинафталин-1-амин

3,4-Дигидро-6,7-диметоксинафталин-1(2Н)-он (5,00 г, 24,2 ммоль), изопропоксид титана (IV) (14,1 мл, 48,5 ммоль) и 2 М раствор аммиака в этаноле (60,6 мл, 121 ммоль) перемешивают при комнатной температуре в течение 6 часов. Реакционную смесь охлаждают до температуры 0°С и в виде порций добавляют боргидрид натрия в течение 10 мин (1,37 г, 36,4 ммоль); полученную смесь перемешивают при комнатной температуре еще в течение 3 часов. Реакционную смесь гасят путем выливания ее в раствор гидроксида аммония (2 М раствор, 130 мл), образующийся осадок отфильтровывают и промывают этилацетатом (3 раза по 25 мл). Органический слой отделяют и оставшийся водный слой экстрагируют этилацетатом (2 раза по 25 мл). Объединенные органические экстракты промывают 1 М раствором НСl (50 мл). Кислые водные экстракты промывают этилацетатом (100 мл), затем обрабатывают водным раствором гидроксида натрия (2 М раствор) до рН=10-12 и экстрагируют этилацетатом (3 раза по 75 мл). Объединенные органические экстракты промывают насыщенным солевым раствором (75 мл), сушат (Na₂SO₄) и концентрируют в вакууме, получая желательный продукт (200 мг, выход 4%). ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 6,95 (с, 1H), 6,56 (с, 1H), 3,92 (м, 1H), 3,88 (с, 3H), 3,85 (с, 3H), 2,71 (м, 2H), 1,97 (м, 2H), 1,76 (м, 2H).

Пример 33

1,2,3,4-Тетрагидро-5,8-диметокси-N-(2-(метилсульфонил)-5-(пиперазин-1-ил)фенил)нафталин-1-амин

Раствор N-(5-фтор-2-(метилсульфонил)фенил)-1,2,3,4-тетрагидро-5,8-диметоксинафталин-1-амина (1,234 г, 3,26 ммоль), пиперазина (5,63 г, 65,1 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (5,7 мл, 32,6 ммоль) в ацетонитриле (20 мл) перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 16 часов. Реакционную смесь охлаждают и концентрируют при пониженном давлении. Остаток обрабатывают дихлорметаном, промывают водой, сушат и концентрируют в вакууме, получая 1,04 г неочищенного анилина. Неочищенный продукт очищают с помощью PTLC (элюент: 20% этилацетата в гексанах), получая 610 мг (выход 42%) 1,2,3,4-тетрагидро-5,8-диметокси-N-(2-(метилсульфонил)-5-(пиперазин-1-ил)фенил)-нафталин-1-амина. ¹Н ЯМР (400 МГц, CD₃OD): δ 7,49 (д, 1H), 6,81 (д, 1H), 6,76 (д, 1H), 6,38-6,36 (м, 2H), 5,98 (д, 1H), 4,80 (ушир.с, 1H), 3,79 (с, 3H), 3,67 (с, 3H), 3,37-3,32 (м, 4H), 2,98-2,92 (м, 1H), 2,88-2,82 (м, 7H), 2,44-2,36 (м, 1H), 2,20 (ушир.д, 1H), 1,86-1,58 (м, 3H). МС (ESI), m/z: рассчитано: 445,20, найдено: 446,2 (М⁺+1).

N-(5-фтор-2-(метилсульфонил)фенил)-1,2,3,4-тетрагидро-5,8-диметоксинафталин-1-амин

Раствор 1,2,3,4-тетрагидро-5,8-диметоксинафталин-1-амина (1,1 г, 5,31 ммоль), 2,4-дифтор-1-(метилсульфонил)бензола (1,02 г, 5,31 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (3,7 мл, 21,26 ммоль) в N,N-диметилформамиде (10 мл) перемешивают при температуре 90°С в течение 16 часов. Реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют диэтиловым эфиром. Объединенные экстракты промывают водой и насыщенным солевым раствором, сушат и концентрируют при пониженном давлении, получая 1,95 г масла желтого цвета. Остаток очищают с помощью PTLC (элюент: 25% этилацетата в гексанах), получая 1,26 г (выход 63%) желательного анилина. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 7,40 (дд, 1H), 6,73 (д, 1H), 6,66 (м, 2H), 6,44 (дт, 1H), 6,22 (ушир.д, 1H), 4,79 (ушир.с, 1H), 3,80 (с, 3H), 3,67 (с, 3H), 2,96-2,88 (м, 4H), 2,46-2,37 (м, 1H), 2,17-2,12 (ушир.д, 1H), 1,92-1,84 (м, 1H), 1,78-1,60 (м, 2H). МС (ESI), m/z: рассчитано: 379,13, найдено: 402,2 (М⁺+23).

N-(5-фтор-2-(метилсульфонил)фенил)-1,2,3,4-тетрагидро-5,8-диметоксинафталин-1-амин

Раствор 1,2,3,4-тетрагидро-5,8-диметоксинафталин-1-амина (1,1 г, 5,31 ммоль), 2,4-дифтор-1-(метилсульфонил)бензола (1,02 г, 5,31 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (3,7 мл, 21,26 ммоль) в N,N-диметилформамиде (10 мл) перемешивают при температуре 90°С в течение 16 часов. Реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют диэтиловым эфиром. Объединенные экстракты промывают водой и насыщенным солевым раствором, сушат и концентрируют при пониженном давлении, получая 1,95 г масла желтого цвета. Остаток очищают с помощью PTLC (элюент: 25% этилацетата в гексанах), получая 1,26 г (выход 63%) желательного анилина. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 7,40 (дд, 1H), 6,73 (д, 1H), 6,66 (м, 2H), 6,44 (дт, 1H), 6,22 (ушир.д, 1H), 4,79 (ушир.с, 1H), 3,80 (с, 3H), 3,67 (с, 3H), 2,96-2,88 (м, 4H), 2,46-2,37 (м, 1H), 2,17-2,12 (ушир.д, 1H), 1,92-1,84 (м, 1H), 1,78-1,60 (м, 2H). МС (ESI), m/z: рассчитано: 379,13, найдено: 402,2 (М⁺+23).

1,2,3,4-Тетрагидро-5,8-диметоксинафталин-1-амин

3,4-Дигидро-5,8-диметоксинафталин-1(2Н)-он (5 г, 24,2 ммоль), изопропоксид титана (IV) (14,2 мл, 48,5 ммоль) и 2 М раствор аммиака в этаноле (60,6 мл, 121,2 ммоль) перемешивают при комнатной температуре в течение 6 часов. Реакционную смесь охлаждают до температуры 0°С и в виде порций добавляют боргидрид натрия в течение 10 мин (1,4 г, 36,4 ммоль); полученную смесь перемешивают при комнатной температуре еще в течение 3 часов. Реакционную смесь гасят путем выливания ее в раствор гидроксида аммония (2 М раствор, 60 мл), образующийся осадок отфильтровывают и промывают этилацетатом (3 раза по 15 мл). Органический слой отделяют и оставшийся водный слой экстрагируют этилацетатом (2 раза по 15 мл). Объединенные органические экстракты промывают 1 М раствором НСl (25 мл). Кислые водные экстракты промывают этилацетатом (50 мл), затем обрабатывают водным раствором гидроксида натрия (2 М раствор) до рН=10-12 и экстрагируют этилацетатом (3 раза по 40 мл). Объединенные органические экстракты промывают насыщенным солевым раствором, сушат (Na₂SO₄) и концентрируют в вакууме, получая 1,2,3,4-тетрагидро-5,8-диметоксинафталин-1-амин в виде масла (4,68 г, выход 93%). ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 6,66 (с, 2H), 4,18 (ушир.т, 1H), 3,82 (с, 3H), 3,77 (с, 3H), 2,85-2,79 (м, 1H), 2,47-2,38 (м, 1H), 1,90-1,76 (м, 6H).

Пример 34

1,2,3,4-Тетрагидро-6-метокси-N-(2-(метилсульфонил)-5-(пиперазин-1-ил)фенил)нафталин-1-амин

Раствор 1,2,3,4-тетрагидро-6-метоксинафталин-1-амина (1,0 ммоль), 2,4-дифтор-1-(метилсульфонил)бензола (1,0 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (4,0 ммоль) в N,N-диметилформамиде (2 мл) перемешивают при температуре 110°С в течение 16 часов. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, выливают в воду и экстрагируют диэтиловым эфиром. Растворитель концентрируют в вакууме и остаток используют без дальнейшей очистки в следующей реакции. N-(5-фтор-2-(метилсульфонил)фенил)-1,2,3,4-тетрагидро-6-метоксинафталин-1-амин (0,5 ммоль), пиперазин (8,0 ммоль), N,N-диизопропилэтиламин (4,0 ммоль) в безводном ацетонитриле (3 мл) перемешивают при температуре 80°С в течение 16 часов. Растворитель выпаривают, остаток растворяют в дихлорметане и промывают водой. Дихлорметан выпаривают и неочищенное соединение очищают с помощью хроматографии на силикагеле, используя элюент 10% метанола в дихлорметане, получая указанное в заголовке соединение (выход 21%). ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 7,61 (д, 1H), 7,21 (д, 1H), 6,72 (дд, 1H), 6,64 (д, 1H), 6,28 (дд, 1H), 6,23 (д, 1H), 4,62 (м, 1H), 3,79 (с, 3H), 3,28 (т, 4H), 3,00 (т, 4H), 2,93 (с, 3H), 2,81 (м, 2H), 1,94 (м, 4H); МС (ESI), m/z: 415,55 (М⁺+1).

1,2,3,4-Тетрагидро-6-метоксинафталин-1-амин

3,4-Дигидро-6,7-диметоксинафталин-1(2Н)-он (25,0 ммоль), изопропоксид титана (IV) (50,0 ммоль) и 2 М раствор аммиака в этаноле (120 ммоль) перемешивают при комнатной температуре в течение 6 часов. Реакционную смесь охлаждают до температуры 0°С и в виде порций добавляют боргидрид натрия в течение 10 мин (40,0 ммоль); полученную смесь перемешивают при комнатной температуре еще в течение 3 часов. Реакционную смесь гасят путем выливания ее в раствор гидроксида аммония (2 М раствор, 130 мл), образующийся осадок отфильтровывают и промывают этилацетатом (3 раза по 25 мл). Органический слой отделяют и оставшийся водный слой экстрагируют этилацетатом (2 раза по 25 мл). Объединенные органические экстракты промывают 1 М раствором НСl (50 мл). Кислые водные экстракты промывают этилацетатом (100 мл), затем обрабатывают водным раствором гидроксида натрия (2 М раствор) до рН=10-12 и экстрагируют этилацетатом (3 раза по 75 мл). Объединенные органические экстракты промывают насыщенным солевым раствором (75 мл), сушат (Na₂SO₄) и концентрируют в вакууме, получая желательный продукт (выход 24%). ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 7,31 (д, 1H), 6,74 (дд, 1H), 6,60 (д, 1H), 3,94 (м, 1H), 3,78 (с, 3H), 2,75 (м, 2H), 2,01 (м, 2H), 1,72 (м, 2H).

Пример 35

6-Хлор-N-(2-(метилсульфонил)-5-(пиперазин-1-ил)фенил)хроман-4-амингидрохлорид

Раствор 6-хлор-N-(2-(метилсульфонил)-5-(пиперазин-1-ил)фенил)хроман-4-амина (26,0 мг, 0,06 ммоль) в безводном дихлорметане (5 мл) охлаждают до температуры 0°С и добавляют 37 мкл 2 М раствора НСl в диэтиловом эфире (0,07 ммоль). Смесь оставляют перемешиваться в течение 30 мин. После удаления растворителя путем выпаривания на роторном испарителе получают желательный продукт (27,0 мг, выход 99%). ¹Н ЯМР (400 МГц, CD₃OD): δ 7,62 (д, 1H), 7,27 (д, 1H), 7,17 (дд, 1H), 6,83 (д, 1H), 6,51 (с, 1H), 6,48 (с, 1H), 4,89 (м, 1H), 4,25 (м, 2H), 3,59 (м, 4H), 3,34 (м, 4H), 2,98 (с, 3H), 2,16 (м, 2H); МС (ESI), m/z: 422,0 (М⁺+1).

6-Хлор-N-(2-(метилсульфонил)-5-(пиперазин-1-ил)фенил)хроман-4-амин

Раствор 6-хлор-N-(5-фтор-2-(метилсульфонил)фенил)хроман-4-амина (143,0 мг, 0,4 ммоль), пиперазина (694,0 мг, 8,00 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (0,52 мл, 4,00 ммоль) в ацетонитриле (5 мл) перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 16 часов. Реакционную смесь охлаждают и концентрируют при пониженном давлении. Остаток обрабатывают дихлорметаном, промывают водой, сушат и концентрируют в вакууме. Неочищенный продукт очищают с помощью хроматографии на силикагеле (элюент: 5% метанола в дихлорметане), получая 26,0 мг (выход 15%) желательного продукта. ¹Н ЯМР (400 МГц, CD₃OD): δ 7,64 (д, 1H), 7,25 (д, 1H), 7,15 (дд, 1H), 6,81 (д, 1H), 6,45 (д, 1H), 6,35 (дд, 1H), 6,20 (д, 1H), 4,65 (м, 1H), 4,26 (м, 2H), 3,31 (м, 4H), 3,03 (м, 4H), 2,98 (с, 3H), 2,18 (м, 2H).

6-Хлор-N-(5-фтор-2-(метилсульфонил)фенил)хроман-4-амин

Раствор 6-хлорхроман-4-амингидрохлорида (551,0 мг, 2,50 ммоль), 2,4-дифтор-1-(метилсульфонил)бензола (496,0 мг, 2,50 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (1,29 г, 10,0 ммоль) в N,N-диметилформамиде (10 мл) перемешивают при температуре 110°С в течение 16 часов. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, выливают в воду и экстрагируют диэтиловым эфиром. Растворитель концентрируют в вакууме и остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле (элюент: 20% этилацетата в гексанах), получая 143 мг (выход 16%) желательного продукта. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 7,82 (дд, 1H), 7,19 (м, 2H), 6,83 (д, 1H), 6,57 (м, 2H), 4,60 (м, 1H), 4,30 (м, 1H), 4,28 (м, 1H), 3,01 (с, 3H), 2,19 (м, 2H).

Пример 36

N-(2-(метилсульфонил)-5-(пиперазин-1-ил)хроман-4-амин

Раствор N-(5-фтор-2-(метилсульфонил)фенил)хроман-4-амина (0,3 г, 0,93 ммоль), пиперазина (0,80 г, 9,33 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (2,2 мл, 12,74 ммоль) в ацетонитриле (15 мл) перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 16 часов. Реакционную смесь охлаждают и концентрируют при пониженном давлении. Остаток обрабатывают дихлорметаном, промывают водой, сушат и концентрируют в вакууме, получая 0,23 г неочищенного анилина. Неочищенный продукт очищают с помощью PTLC (элюент: 20% этилацетата в гексанах), получая 144 мг (выход 40%) N-(2-(метилсульфонил)-5-(пиперазин-1-ил)фенил)хроман-4-амина. ¹Н ЯМР (400 МГц, CD₃Cl): δ 7,63 (д, 1H), 7,31 (д, 1H), 7,28 (м, 1H), 6,91 (м, 1H), 6,85 (д, 1H), 6,47 (д, 1H), 6,42 (д, 1H), 6,21 (с, 1H), 4,80 (ушир.с, 2H), 4,65 (м, 1H), 4,23 (м, 2H), 3,04 (м, 4H), 2,88 (с, 3H), 2,21 (м, 2H), 2,20 (ушир.д, 1H). МС (ESI), m/z: рассчитано: 387,16, найдено: 388,2 (М⁺+1).

N-(5-фтор-2-(метилсульфонил)фенил)хроман-4-амин

Раствор хроман-4-амина (0,38 г, 2,55 ммоль), 2,4-дифтор-1-(метилсульфонил)бензола (0,49 г, 2,55 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (2,2 мл, 12,74 ммоль) в N,N-диметилформамиде (10 мл) перемешивают при температуре 90°С в течение 16 часов. Реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют диэтиловым эфиром. Объединенные экстракты промывают водой и насыщенным солевым раствором, сушат и концентрируют при пониженном давлении, получая 0,48 г масла желтого цвета. Остаток очищают с помощью PTLC (элюент: 25% этилацетата в гексанах), получая 0,45 г (выход 55%) желательного анилина. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 7,62 (дд, 1H), 7,35 (д, 1H), 7,28 (м, 1H), 6,91 (м, 1H), 6,85 (д, 1H), 6,57 (дд, 1H), 6,42 (дд, 1H), 4,49 (м, 1H), 4,34 (ушир.с, 1H), 4,29 (м, 2H), 2,86 (с, 3H), 2,23 (м, 2H). МС (ESI), m/z: рассчитано: 321,08, найдено: 322,2 (М⁺+1).

Хроман-4-амин

Хроман-4-он (3 г, 20,1 ммоль), изопропоксид титана (IV) (12,0 мл, 40,2 ммоль) и 2 М раствор аммиака в этаноле (60,6 мл, 121,2 ммоль) перемешивают при комнатной температуре в течение 6 часов. Реакционную смесь охлаждают до температуры 0°С и добавляют в виде порций боргидрид натрия в течение 10 мин (1,14 г, 30,2 ммоль); полученную смесь перемешивают при комнатной температуре еще в течение 3 часов. Реакционную смесь гасят путем выливания ее в раствор гидроксида аммония (2 М раствор, 60 мл), образующийся осадок отфильтровывают и промывают этилацетатом (3 раза по 15 мл). Органический слой отделяют и оставшийся водный слой экстрагируют этилацетатом (2 раза по 15 мл). Объединенные органические экстракты промывают 1 М раствором НСl (25 мл). Кислые водные экстракты промывают этилацетатом (50 мл), затем обрабатывают водным раствором гидроксида натрия (2 М раствор) до рН=10-12 и экстрагируют этилацетатом (3 раза по 40 мл). Объединенные органические экстракты промывают насыщенным солевым раствором, сушат (Na₂SO₄) и концентрируют в вакууме, получая хроман-4-амин в виде масла (2,61 г, выход 87%). ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 7,31 (д, 1H), 7,23 (м, 1H), 6,94 (м, 1H), 6,82 (д, 1H), 4, 38 (м, 2H), 4,12 (м, 1H), 2,19 (м, 2H), 1,82 (м, 2H).

Пример 37

N-(1-(5-хлорбензо[d][1,3]диоксол-7-ил)этил)-2-(метилсульфонил)-5-(пиперазин-1-ил)бензоламингидрохлорид

Раствор N-(1-(5-хлорбензо[d][1,3]диоксол-7-ил)этил)-2-(метилсульфонил)-5-(пиперазин-1-ил)бензоламина (15,0 мг, 0,03 ммоль) в безводном дихлорметане (0,5 мл) охлаждают до температуры 0°С и добавляют раствор НСl (34 мкл 1 М раствора в диэтиловом эфире, 0,03 ммоль). Смесь оставляют перемешиваться в течение 30 мин. Растворитель удаляют путем выпаривания на роторном испарителе и совместно выпаривают с гексанами до выпадения соли. После удаления растворителя путем выпаривания на роторном испарителе получают желательный продукт (16 мг, выход 99%). ¹Н ЯМР (400 МГц, CD₃OD): δ 7,55 (д, 1H), 6,92 (д, 1H), 6,78 (д, 1H), 6,41 (дд, 1H), 6,06 (м, 1H), 5,99 (с, 1H), 4,69 (м, 1H), 3,44 (м, 4H), 3,26 (м, 4H), 3,06 (с, 3H), 1,59 (д, 3H); МС (ESI), m/z: 438,20 (М⁺+1).

N-(1-(5-хлорбензо[d][1,3]диоксол-7-ил)этил)-2-(метилсульфонил)-5-(пиперазин-1-ил)бензоламин

Раствор 1-(5-хлорбензо[d][1,3]диоксол-7-ил)этанамина (50,0 мг, 0,25 ммоль), 2,4-дифтор-1-(метилсульфонил)бензола (49,0 мг, 0,25 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (129,0 мг, 4,0 ммоль) в N,N-диметилформамиде (1 мл) перемешивают при температуре 110°С в течение 16 часов. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, выливают в воду и экстрагируют диэтиловым эфиром. Неочищенный экстракт, который, главным образом, содержит N-(1-(5-хлорбензо[d][1,3]диоксол-7-ил)этил)-5-фтор-2-(метилсульфонил)бензоламин, используют в следующих реакциях без дальнейшей очистки. Раствор N-(1-(5-хлорбензо[d][1,3]диоксол-7-ил)этил)-5-фтор-2-(метилсульфонил)бензоламина (93,0 мг, 0,25 ммоль), пиперазина (432,0 мг, 5,0 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (0,44 мл, 2,5 ммоль) в ацетонитриле (1 мл) перемешивают при температуре 80°С в течение 16 часов. Реакционную смесь охлаждают и концентрируют при пониженном давлении. Остаток обрабатывают дихлорметаном, промывают водой, сушат и концентрируют в вакууме. Неочищенный продукт очищают с помощью хроматографии на силикагеле (элюент: 10% метанола в дихлорметане), получая 15 мг (выход 14%) желательного продукта. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 7,56 (д, 1H), 6,80 (д, 1H), 6,72 (с, 1H), 6,51 (д, 1H), 6,26 (дд, 1H), 5,99 (дд, 2H), 5,92 (с, 1H), 4,59 (м, 1H), 3,21 (м, 4H), 2,57 (м, 4H), 1,59 (д, 3H); МС (ESI), m/z: 438,3 (М⁺+1).

1-(5-Хлорбензо[d][1,3]диоксол-7-ил)этанамин

1-(5-Хлорбензо[d][1,3]диоксол-7-ил)этанон (90,0 мг, 0,45 ммоль), изопропоксид титана (IV) (255 мл, 0,90 ммоль) и 2 М раствор аммиака в этаноле (1,10 мл, 2,26 ммоль) перемешивают при комнатной температуре в течение 6 часов. Реакционную смесь охлаждают до температуры 0°С и добавляют в виде порций боргидрид натрия в течение 10 мин (25,5 мг, 0,67 ммоль); полученную смесь перемешивают при комнатной температуре еще в течение 3 часов. Реакционную смесь гасят путем выливания ее в раствор гидроксида аммония (2 М раствор, 10 мл), образующийся осадок отфильтровывают и промывают этилацетатом (3 раза по 5 мл). Органический слой отделяют и оставшийся водный слой экстрагируют этилацетатом (2 раза по 5 мл). Объединенные органические экстракты промывают 1 М раствором НСl (5 мл). Кислые водные экстракты промывают этилацетатом (15 мл), затем обрабатывают водным раствором гидроксида натрия (2 М раствор) до рН=10-12 и экстрагируют этилацетатом (3 раза по 15 мл). Объединенные органические экстракты промывают насыщенным солевым раствором (5 мл), сушат (Na₂SO₄) и концентрируют в вакууме, получая желательный продукт (50 мг, выход 56%).

1-(5-Хлорбензо[d][1,3]диоксол-7-ил)этанон

1-(5-Хлорбензо[d][1,3]диоксол-7-ил)этанол (155 мг, 0,77 ммоль) растворяют в 6 мл дихлорметана, в виде порций добавляют пиридинийхлорхромат (416 мг, 1,93 ммоль) и смесь перемешивают в течение 16 часов (вероятно, реакция может быть завершена раньше). Смесь отфильтровывают через слой целита. Растворитель удаляют путем выпаривания на роторном испарителе, получая желательный продукт (90 мг, выход 59%). ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 7,36 (д, 1H), 6,96 (д, 1H), 6,14 (с, 2H), 2,59 (с, 3H).

1-(5-Хлорбензо[d][1,3]диоксол-7-ил)этанол

6-Хлорбензо[d][1,3]диоксол-4-карбальдегид (147,0 мг, 0,79 ммоль) растворяют в 6 мл диэтилового эфира и охлаждают до температуры 0°С. К раствору добавляют MeMgBr (0,60 мл, 1,99 ммоль) и баню со льдом убирают. Реакционную смесь оставляют перемешиваться при комнатной температуре в течение 10 мин и при кипячении с обратным холодильником в течение 30 мин. Реакционную смесь охлаждают до температуры 0°С и добавляют 10 мл насыщенного раствора NH₄Cl для гашения реакции. Слой диэтилового эфира отделяют и промывают водой (2 раза по 10 мл). Органический слой сушат над Na₂SO₄ и растворитель удаляют путем выпаривания на роторном испарителе, получая желательный продукт (155,0 мг, выход 98%). ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 6,90 (д, 1H), 6,75 (д, 1H), 6,01 (д, 2H), 4,96 (м, 1H), 1,50 (д, 3H).

6-Хлорбензо[d][1,3]диоксол-4-карбальдегид

Указанное в заголовке соединение получают с выходом 38% (0,15 г), исходя из 5-хлор-2-гидрокси-3-метоксибензальдегида, согласно методике, опубликованной в Международной заявке WO-2004/110344, которая включена в данный контекст во всей ее полноте путем ссылки.

Пример 38

1,2,3,4-Тетрагидро-2-метил-N-(2-(метилсульфонил)-5-(пиперазин-1-ил)фенил)нафталин-1-амингидрохлорид

Раствор 1,2,3,4-тетрагидро-2-метил-N-(2-(метилсульфонил)-5-(пиперазин-1-ил)фенил)нафталин-1-амина (70,0 мг, 0,18 ммоль) в безводном дихлорметане (1,0 мл) охлаждают до температуры 0°С и добавляют раствор НСl (96 мкл 1 М раствора в диэтиловом эфире, 0,19 ммоль). Смесь оставляют перемешиваться в течение 10 мин. После удаления растворителя путем выпаривания на роторном испарителе получают желательный продукт (82,0 мг, выход 100%). ¹Н ЯМР (400 МГц, CD₃OD): δ 7,58 (д, 1H), 7,25 (т, 1H), 7,15 (м, 3H), 6,41 (д, 1H), 6,27 (с, 1H), 4,45 (д, 1H), 3,47 (м, 4H), 3,36 (м, 1H), 3,30 (м, 4H), 2,98 (с, 3H), 2,30 (м, 1H), 2,08 (м, 2H), 1,72 (м, 1H), 1,13 (д, 3H); МС (ESI), m/z: 400,2 (М⁺+1).

1,2,3,4-Тетрагидро-2-метил-N-(2-(метилсульфонил)-5-(пиперазин-1-ил)фенил)нафталин-1-амин

Раствор N-(5-фтор-2-(метилсульфонил)фенил)-1,2,3,4-тетрагидро-2-метилнафталин-1-амина (63,3 мг, 0,19 ммоль), пиперазина (328 мг, 3,79 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (0,34 мл, 1,99 ммоль) в N,N-диметилформамиде (3 мл) перемешивают при температуре 110°С в течение 16 часов. Реакционную смесь охлаждают, выливают в 10 мл воды и экстрагируют диэтиловым эфиром. После выпаривания растворителя неочищенный продукт очищают с помощью хроматографии на силикагеле (элюент: 10% метанола в дихлорметане), получая 70 мг (выход 92%) желательного продукта. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 7,61 (д, 1H), 7,29 (м, 1H), 7,14 (м, 3H), 6,46 (д, 1H), 6,27 (дд, 1H), 12,2 (д, 1H), 4,28 (т, 1H), 3,29 (м, 1H), 3,20 (м, 4H), 3,01 (м, 1H), 2,96 (м, 4H), 2,88 (с, 3H), 2,30-1,70 (м, 4H), 1,12 (д, 3H); МС (ESI), m/z: 400,1 (М⁺+1).

N-(5-фтор-2-(метилсульфонил)фенил)-1,2,3,4-тетрагидро-2-метилнафталин-1-амин

3,4-Дигидро-2-метилнафталин-1(2Н)-он (5,2 г, 33,0 ммоль), изопропоксид титана (IV) (19,3 мл, 66,0 ммоль) и 2 М раствор аммиака в этаноле (82,0 мл, 165 ммоль) перемешивают при комнатной температуре в течение 6 часов. Реакционную смесь охлаждают до температуры 0°С и в виде порций добавляют боргидрид натрия в течение 10 мин (1,87 г, 49,5 ммоль); полученную смесь перемешивают при комнатной температуре еще в течение 3 часов. Реакционную смесь гасят путем выливания ее в раствор гидроксида аммония (2 М раствор, 20 мл), образующийся осадок отфильтровывают и промывают этилацетатом (3 раза по 20 мл). Органический слой отделяют и оставшийся водный слой экстрагируют этилацетатом (2 раза по 20 мл). Объединенные органические экстракты промывают 1 М раствором НСl (15 мл). Кислые водные экстракты промывают этилацетатом (30 мл), затем обрабатывают водным раствором гидроксида натрия (2 М раствор) до рН=10-12 и экстрагируют этилацетатом (3 раза по 20 мл). Объединенные органические экстракты промывают насыщенным солевым раствором (15 мл), сушат (Na₂SO₄) и концентрируют в вакууме, получая желательный продукт (1,20 г, выход 22,6%). Соединение используют без дальнейшей очистки в следующей реакции. Раствор 1,2,3,4-тетрагидро-2-метилнафталин-1-амина (63,0 мг, 0,39 ммоль), 2,4-дифтор-1-(метилсульфонил)бензола (85,0 мг, 0,43 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (200 мг, 1,56 ммоль) в N,N-диметилформамиде (1 мл) перемешивают при температуре 110°С в течение 16 часов. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, выливают в воду и экстрагируют диэтиловым эфиром. Растворитель концентрируют в вакууме и остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле (элюент: 10% этилацетата в гексанах), получая 65,0 мг (выход 50%) желательного продукта. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 7,79 (дд, 1H), 7,20 (м, 4H), 6,52 (м, 3H), 4,25 (т, 1H), 2,99 (с, 3H), 2,86 (т, 1H), 2,65-1,65 (м, 4H), 1,16 (д, 3H); МС (ESI), m/z: 333,6 (М⁺+1).

Пример 39

(1-(5-Фтор-2-метокси-3-хлорфенил)этил)-2-(метилсульфонил)-5-(пиперазин-1-ил)бензоламингидрохлорид

(1-(5-Фтор-2-метокси-3-хлорфенил)этил)-2-(метилсульфонил)-5-(пиперазин-1-ил)бензоламин (70 мг, 0,15 ммоль) растворяют в дихлорметане (1,5 мл). Раствор охлаждают на бане с сухим льдом и метанолом. Медленно добавляют раствор хлористого водорода (1,0 мл, 2,0 М раствор в диэтиловом эфире). Смесь нагревают до комнатной температуры. Осадок отфильтровывают и промывают диэтиловым эфиром, получая (1-(5-фтор-2-метокси-3-хлорфенил)этил)-2-(метилсульфонил)-5-(пиперазин-1-ил)бензоламингидрохлорид в виде твердого вещества белого цвета (60 мг, выход 84%). ¹Н ЯМР (400 МГц, CD₃OD): δ 7,54 (д, 1H), 7,04 (м, 2H), 6,39 (д, 1H), 6,55 (с, 1H), 4,88 (м, 1H), 4,84 (ушир.с, 3H), 3,88(с, 3H), 3,41 (м, 4H), 3,21 (м, 4H), 1,59 (д, 3H). МС (ESI), m/z: рассчитано: 441,13, найдено: 442,2 (М+Н⁺); (С₂₀Н₂₅ClFN₃O₃S·HCl).

(1-(5-Фтор-2-метокси-3-хлорфенил)этил)-2-(метилсульфонил)-5-(пиперазин-1-ил)бензоламин

Раствор 5-фтор-N-(1-(5-фтор-2-метокси-3-хлорфенил)этил)-2-(метилсульфонил)бензоламина (0,15 г, 0,40 ммоль), пиперазина (0,1 г, 1,20 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (0,21 мл, 1,20 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) перемешивают при температуре 80°С в течение 24 часов. Реакционную смесь охлаждают и концентрируют при пониженном давлении. Остаток обрабатывают дихлорметаном, промывают водой, сушат и концентрируют в вакууме, получая неочищенный остаток, который очищают с помощью препаративной тонкослойной хроматографии (3% метанол/дихлорметан), получая (1-(5-фтор-2-метокси-3-хлорфенил)этил)-2-(метилсульфонил)-5-(пиперазин-1-ил)бензоламин (70 мг, выход 40%). ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 7,58 (д, 1H), 7,02 (дд, 1H), 6,95 (дд, 1H), 6,57 (д, 1H), 6,15 (дд, 1H), 5,84 (ушир.с, 2H), 4,83 (м, 1H), 3,92(с, 3H), 3,21-3,03 (м, 4H), 3,02(с, 3H), 2,95 (м, 4H), 1,59 (д, 3H). МС (ESI), m/z: рассчитано: 441,13, найдено: 442,2 (М+Н⁺); (С₂₀Н₂₅ClFN₃O₃S).

5-Фтор-N-(1-(5-фтор-2-метокси-3-хлорфенил)этил)-2-(метилсульфонил)бензоламин

Раствор 1-(5-фтор-2-метокси-3-хлорфенил)этанамина (0,38 г, 1,87 ммоль), 2,4-дифтор-1-метансульфонилбензола (0,3 г, 1,56 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (1,4 мл, 7,81 ммоль) в N,N-диметилформамиде (10 мл) перемешивают при температуре 110°С в течение 18 часов. Добавляют дихлорметан (20 мл) и промывают водой (2 раза по 20 мл), насыщенным солевым раствором (20 мл), сушат и концентрируют при пониженном давлении, получая неочищенное соединение, которое очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: 20% этилацетата в гексанах), получая 5-фтор-N-(1-(5-фтор-2-метокси-3-хлорфенил)этил)-2-(метилсульфонил)бензоламин (0,15 г, выход 26%). ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 7,76 (дд, 1H), 7,06 (дд, 1H), 6,84 (дд, 1H), 6,79 (ушир.с, 1H), 6,42 (дд, 1H), 6,19 (дд, 1H), 4,82 (м, 1H), 3,97 (с, 3H), 3,05 (с, 3H), 1,58 (д, 3H).

1-(5-Фтор-2-метокси-3-хлорфенил)этанамин

1-(5-Фтор-2-метокси-3-хлорфенил)этанон (1,9 г, 9,38 ммоль), изопропоксид титана (IV) (5,54 мл, 18,76 ммоль) и раствор аммиака в этаноле (23,5 мл) перемешивают в атмосфере азота в закрытой колбе при температуре окружающей среды в течение 6 часов. Добавляют боргидрид натрия (0,53 г, 14,07 ммоль) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционную смесь затем гасят путем выливания ее в раствор гидроксида аммония (40 мл), полученный осадок неорганического вещества отфильтровывают и промывают этилацетатом (2 раза по 40 мл). Органический слой отделяют и водный слой экстрагируют этилацетатом (2 раза по 40 мл). Объединенные органические слои сушат над Na₂SO₄, отфильтровывают и выпаривают, получая 1-(5-фтор-2-метокси-3-хлорфенил)этанамин (1,7 г, выход 89%). ¹Н ЯМР (400 МГц, CDC1₃): δ 6,78 (дд, 1H), 6,68 (дд, 1H), 4,25 (м, 1H), 3,82 (с, 3H), 1,42 (д, 3H).

1-(5-Фтор-2-метокси-3-хлорфенил)этанон

К раствору 1-(5-фтор-2-метокси-3-хлорфенил)этанола (2,1 г, 10,1 ммоль) в ацетоне (3 мл) при комнатной температуре добавляют пиридинийхлорхромат (5,5 г, 26,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 3 часов, добавляют диэтиловый эфир (50 мл). Полученный осадок отфильтровывают при использовании целита. Органическую фазу сушат над Na₂SO₄, отфильтровывают через силикагель и концентрируют, получая неочищенное соединение, которое очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: 20% этилацетата в гексанах), получая 1-(5-фтор-2-метокси-3-хлорфенил)этанон (1,9 г, выход 97%). ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 7,24 (м, 2H), 3,84 (с, 3H), 2,63 (с, 3H).

1-(5-Фтор-2-метокси-3-хлорфенил)этанол

К перемешиваемому раствору 5-фтор-2-метокси-3-хлорбензальдегида (2,0 г, 11,0 ммоль) в безводном диэтиловом эфире (40 мл) при температуре 0°С добавляют 3,0 М раствор метилмагнийбромида в диэтиловом эфире (8,8 мл, 27,12 ммоль). Реакционную смесь доводят до комнатной температуры и перемешивают в течение 30 мин, затем кипятят с обратным холодильником в течение 3 часов. После этого ее охлаждают до температуры 0°С и гасят путем добавления насыщенного водного раствора NH₄Cl. Два жидких слоя разделяют. Водный слой экстрагируют диэтиловым эфиром. Объединенные органические слои промывают водой, сушат и концентрируют, получая неочищенное соединение, которое очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: 10-25% этилацетата в гексанах), получая 1-(5-фтор-2-метокси-3-хлорфенил)этанол (2,1 г, выход 98%). ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 7,12 (дд, 1H), 7,04 (дд, 1H), 5,19 (м, 1H), 3,84 (с, 3H), 2,18 (ушир.с, 1H), 1,43 (д, 3H).

5-Фтор-2-метокси-3-хлорбензальдегид

5-Фтор-2-гидрокси-3-хлорбензальдегид (2,0 г, 11,01 ммоль) растворяют в N,N-диметилформамиде (30 мл) и к этому раствору добавляют метилйодид (1,1 мл, 18,11 ммоль) и карбонат калия (4,4 г, 30,21 ммоль). Смесь перемешивают при температуре 100°С в течение одного часа, охлаждают до комнатной температуры и затем разбавляют водой (40 мл). После экстракции два раза этилацетатом (40 мл) объединенный органический слой промывают насыщенным солевым раствором и затем сушат над Na₂SO₄. Растворитель удаляют и твердый остаток обрабатывают метанолом. После фильтрации и сушки получают 2,0 г желательного соединения (выход 99%). ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 10,21 (с, 1H), 7,25 (дд, 1H), 7,12 (дд, 1H), 3,75 (с, 3H).

Пример 40

(1-(5-Фтор-2-метокси-3-метилфенил)этил)-2-(метилсульфонил)-5-(пиперазин-1-ил)бензоламингидрохлорид

(1-(5-Фтор-2-метокси-3-метилфенил)этил)-2-(метилсульфонил)-5-(пиперазин-1-ил)бензоламин (60 мг, 0,14 ммоль) растворяют в дихлорметане (1,5 мл). Раствор охлаждают на бане с сухим льдом и метанолом. Медленно добавляют раствор хлористого водорода (1,0 мл, 2,0 М раствор в диэтиловом эфире). Смесь нагревают до комнатной температуры. Осадок отфильтровывают и промывают диэтиловым эфиром, получая (1-(5-фтор-2-метокси-3-метилфенил)этил)-2-(метилсульфонил)-5-(пиперазин-1-ил)бензоламингидрохлорид в виде твердого вещества белого цвета (52 мг, выход 81%). ¹Н ЯМР (400 МГц, CD₃OD): δ 7,71 (д, 1H), 6,94 (дд, 1H), 6,85 (дд, 1H), 6,59 (д, 1H), 6,39 (дд, 1H), 4,95 (ушир.с, 3H), 4,88 (м, 1H), 3,79(с, 3H), 3,34-3,15 (м, 4H), 3,15(с, 3H), 2,98 (м, 4H), 2,32 (с, 3H), 1,49 (д, 3H). МС (ESI), m/z: рассчитано: 421,18, найдено: 422,2 (М+Н⁺); (С₂₁Н₂₈FN₃O₃S·HCl).

(1-(5-Фтор-2-метокси-3-метилфенил)этил)-2-(метилсульфонил)-5-(пиперазин-1-ил)бензоламин

Раствор 5-фтор-N-(1-(5-фтор-2-метокси-3-метилфенил)этил)-2-(метилсульфонил)бензоламина (0,083 г, 0,23 ммоль), пиперазина (0,1 г, 1,17 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (0,20 мл, 1,17 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) перемешивают при температуре 80°С в течение 24 часов. Реакционную смесь охлаждают и концентрируют при пониженном давлении. Остаток обрабатывают дихлорметаном, промывают водой, сушат и концентрируют в вакууме, получая неочищенный остаток, который очищают с помощью препаративной тонкослойной хроматографии (3% метанол/дихлорметан), получая (1-(5-фтор-2-метокси-3-метилфенил)этил)-2-(метилсульфонил)-5-(пиперазин-1-ил)бензоламин (60 мг, выход 91%). ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 7,52 (д, 1H), 6,84 (дд, 1H), 6,75 (дд, 1H), 6,49 (д, 1H), 6,19 (дд, 1H), 5,95 (ушир.с, 2H), 4,85 (м, 1H), 3,78 (с, 3H), 3,24-3,05 (м, 4H), 3,15(с, 3H), 2,88 (м, 4H), 2,32 (с, 3H), 1,39 (д, 3H). МС (ESI), m/z: рассчитано: 421,18, найдено: 422,2 (М+Н⁺); (С₂₁Н₂₈FN₃O₃S).

5-Фтор-N-(1-(5-фтор-2-метокси-3-метилфенил)этил)-2-(метилсульфонил)бензоламин

Раствор 1-(5-фтор-2-метокси-3-метилфенил)этанамина (0,34 г, 1,87 ммоль), 2,4-дифтор-1-метансульфонилбензола (0,3 г, 1,56 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (1,4 мл, 7,81 ммоль) в N,N-диметилформамиде (10 мл) перемешивают при температуре 110°С в течение 18 часов. Добавляют дихлорметан (20 мл) и промывают водой (2 раза по 20 мл), насыщенным солевым раствором (20 мл), сушат и концентрируют при пониженном давлении, получая неочищенное соединение, которое очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: 20% этилацетата в гексанах), получая 5-фтор-N-(1-(5-фтор-2-метокси-3-метилфенил)этил)-2-(метилсульфонил)бензоламин (83 мг, выход 14%). ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 7,78 (дд, 1H), 7,07 (дд, 1H), 7,03 (дд, 1H), 6,53 (дд, 1H), 6,32 (дд, 1H), 4,82 (ушир.с, 1H), 4,45 (м, 1H), 3,75 (с, 3H), 3,07 (с, 3H), 2,41 (с, 3H), 1,48 (д, 3H).

1-(5-Фтор-2-метокси-3-метилфенил)этанамин

1-(5-Фтор-2-метокси-3-метилфенил)этанона (1,2 г, 6,59 ммоль), изопропоксида титана (IV) (3,89 мл, 13,17 ммоль) и раствор аммиака в этаноле (16,5 мл) перемешивают в атмосфере азота в закрытой колбе при температуре окружающей среды в течение 6 часов. Добавляют боргидрид натрия (0,37 г, 9,88 ммоль) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционную смесь затем гасят путем выливания ее в раствор гидроксида аммония (30 мл), полученный осадок неорганического вещества отфильтровывают и промывают этилацетатом (2 раза по 25 мл). Органический слой отделяют и водный слой экстрагируют этилацетатом (2 раза по 25 мл). Объединенные органические слои сушат над Na₂SO₄, отфильтровывают и выпаривают, получая 1-(5-фтор-2-метокси-3-метилфенил)этанамин (1,0 г, выход 82%). ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 6,98 (дд, 1H), 6,78 (дд, 1H), 4,15 (м, 1H), 3,82 (с, 3H), 2,31 (с, 3H), 1,45 (д, 3H).

1-(5-Фтор-2-метокси-3-метилфенил)этанон

К раствору 1-(5-фтор-2-метокси-3-метилфенил)этанола (1,3 г, 7,13 ммоль) в ацетоне (15 мл) при комнатной температуре добавляют пиридинийхлорхромат (3,8 г, 17,64 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 3 часов, добавляют диэтиловый эфир (30 мл). Полученный осадок отфильтровывают при использовании целита. Органическую фазу сушат над Na₂SO₄, отфильтровывают через силикагель и концентрируют, получая неочищенное соединение, которое очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: 20% этилацетата в гексанах), получая 1-(5-фтор-2-метокси-3-метилфенил)этанон (1,2 г, выход 98%). ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 7,18 (дд, 1H), 7,05 (дд, 1H), 3,63 (с, 3H), 2,61 (с, 3H), 2,39 (с, 3H).

1-(5-Фтор-2-метокси-3-метилфенил)этанол

К перемешиваемому раствору 5-фтор-2-метокси-3-метилбензальдегида (1,2 г, 7,13 ммоль) в безводном диэтиловом эфире (20 мл) при температуре 0°С добавляют 3,0 М раствор метилмагнийбромида в диэтиловом эфире (6,0 мл, 17,83 ммоль). Реакционную смесь доводят до комнатной температуры и перемешивают в течение 30 мин, затем кипятят с обратным холодильником в течение 3 часов. Затем ее охлаждают до температуры 0°С и гасят путем добавления насыщенного водного раствора NH₄Cl. Два жидких слоя разделяют. Водный слой экстрагируют диэтиловым эфиром. Объединенные органические слои промывают водой, сушат и концентрируют, получая неочищенное соединение, которое очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: 10-25% этилацетата в гексанах), получая 1-(5-фтор-2-метокси-3-метилфенил)этанол (1,0 г, выход 76%). ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 7,12 (дд, 1H), 6,83 (дд, 1H), 4,72 (м, 1H), 3,81 (с, 3H), 2,38 (с, 3H), 1,47 (д, 3H).

5-Фтор-2-метокси-3-метилбензальдегид

5-Фтор-2-гидрокси-3-метилбензальдегид (1,24 г, 8,01 ммоль) растворяют в N,N-диметилформамиде (20 мл) и к этому раствору добавляют метилйодид (0,8 мл, 12,71 ммоль) и карбонат калия (3,1 г, 22,52 ммоль). Смесь перемешивают при температуре 100°С в течение одного часа, охлаждают до комнатной температуры и затем разбавляют водой (40 мл). После экстракции два раза этилацетатом (40 мл) объединенный органический слой промывают насыщенным солевым раствором, а затем сушат над Na₂SO₄. Растворитель удаляют, и твердый остаток обрабатывают метанолом. После фильтрации и сушки получают 1,2 г желательного соединения (выход 99%). ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 10,12 (с, 1H), 7,23 (дд, 1H), 6,85 (дд, 1H), 3,75 (с, 3H), 2,32 (с, 3H).

Пример 41

N-(1-(5-хлор-2,3-диметоксифенил)этил)-5-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(метилсульфонил)бензоламингидрохлорид

К раствору N-(1-(5-хлор-2,3-диметоксифенил)этил)-5-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(метилсульфонил)бензоламина (45,1 мг, 0,10 ммоль) в дихлорметане (2 мл) добавляют 0,06 мл (0,13 ммоль) 2 М раствора НСl в диэтиловом эфире. Раствор оставляют перемешиваться в течение 15 мин и растворитель удаляют путем выпаривания на роторном испарителе. Остаток растворяют в дихлорметане и обрабатывают диэтиловым эфиром. Растворитель удаляют путем выпаривания на роторном испарителе, получая указанное в заголовке соединение (43,0 мг, 0,09 ммоль) с выходом 89,6%. ¹Н ЯМР (400 МГц, CD₃OD): δ 7,51 (д, 1H), 6,92 (м, 2H), 6,36 (д, 1H), 6,10 (с, 1H), 4,94 (м, 1H), 3,92 (м, 4H), 3,89 (с, 3H), 3,86 (с, 3H), 3,49 (м, 2H), 3,11 (м, 2H), 3,04 (с, 3H), 2,90 (с, 3H), 1,56 (д, 3H); МС (ESI), m/z: 468,0 (М⁺+1).

N-(1-(5-хлор-2,3-диметоксифенил)этил)-5-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(метилсульфонил)бензоламин

N-(1-(5-хлор-2,3-диметоксифенил)этил)-5-фтор-2-(метилсульфонил)бензоламин (0,50 г, 1,29 ммоль), 1-метилпиперазин (0,60 г, 6,40 ммоль), N,N-диизопропилэтиламин (0,66 г, 5,15 ммоль) перемешивают при температуре 110°С в безводном ацетонитриле (3 мл) в течение 16 часов. Растворитель выпаривают и остаток растворяют в дихлорметане и промывают водой. Дихлорметан выпаривают и неочищенное соединение очищают с помощью хроматографии на силикагеле, используя элюент 10% метанола в дихлорметане, получая указанное в заголовке соединение (45,1 мг, выход 7,5%). ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 7,54 (д, 1H), 6,87 (д, 1H), 6,76 (д, 1H), 6,52 (д, 1H), 6,22 (дд, 1H), 5,91 (д, 1H), 4,85 (м, 1H), 3,89 (с, 3H), 3,85 (с, 3H), 3,19 (м, 4H), 3,04 (с, 3H), 2,43 (м, 4H), 1,54 (д, 3H); МС (ESI), m/z: 468,0 (М⁺).

Пример 42

1-(3-(1-(5-Хлор-2,3-диметоксифенил)этиламино)-4-(метилсульфонил)фенил)-N,N-диметилпиперидин-4-амингидрохлорид

К раствору 1-(3-(1-(5-хлор-2,3-диметоксифенил)этиламино)-4-(метилсульфонил)фенил)-N,N-диметилпиперидин-4-амина (25,0 мг, 0,05 ммоль) в дихлорметане (1 мл) добавляют 0,06 мл (0,06 ммоль) 1 М раствора НСl в диэтиловом эфире. Раствор оставляют перемешиваться в течение 15 мин и растворитель удаляют путем выпаривания на роторном испарителе. Остаток растворяют в дихлорметане и обрабатывают диэтиловым эфиром. Растворитель удаляют путем выпаривания на роторном испарителе, получая указанное в заголовке соединение (26,0 мг, 0,05 ммоль) с выходом 97%. ¹Н ЯМР (400 МГц, CD₃OD): δ 7,49 (д, 1H), 6,93 (с, 1H), 6,91 (с, 1H), 6,37 (д, 1H), 6,08 (с, 1H), 3,93 (м, 2H), 3,90 (с, 3H), 3,86 (с, 3H), 3,45 (м, 1H), 3,04 (с, 3H), 2,92 (м, 2H), 2,82 (с, 6H), 2,04 (т, 2H), 1,66 (м, 2H), 1,55 (д, 3H), 1,49 (м, 2H); МС (ESI), m/z: 497,2 (М⁺+1).

1-(3-(1-(5-Хлор-2,3-диметоксифенил)этиламино)-4-(метилсульфонил)фенил)-N,N-диметилпиперидин-4-амин

N-(1-(5-хлор-2,3-диметоксифенил)этил)-5-фтор-2-(метилсульфонил)бензоламин (100,0 мг, 0,26 ммоль), N,N-диметилпиперидин-4-амин (66,0 мг, 0,51 ммоль), N,N-диизопропилэтиламин (133,0 мг, 1,03 ммоль) перемешивают при температуре 100°С в безводном ацетонитриле (3 мл) в течение 16 часов. Растворитель выпаривают, остаток растворяют в дихлорметане и промывают водой. Дихлорметан выпаривают и неочищенное соединение очищают с помощью хроматографии на силикагеле, используя элюент 10% метанола в дихлорметане, получая указанное в заголовке соединение (25,0 мг, выход 19,6%). ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 7,53 (д, 1H), 6,88 (д, 1H), 6,78 (д, 1H), 6,50 (д, 1H), 6,21 (д, 1H), 5,90 (д, 1H), 4,85 (м, 1H), 3,90 (с, 3H), 3,85 (с, 3H), 3,74 (м, 2H), 3,24 (м, 1H), 3,05 (с, 3H), 2,76 (кв., 2H), 2,26 (с, 6H), 1,78 (т, 2H), 1,55 (д, 3H), 1,45 (м, 2H); МС (ESI), m/z: 496,1 (М⁺).

Пример 43

(R)-1-(3-(1-(5-хлор-2,3-диметоксифенил)этиламино)-4-(метилсульфонил)фенил)пирролидин-3-амингидрохлорид

К раствору (R)-1-(3-(1-(5-хлор-2,3-диметоксифенил)-этиламино)-4-(метилсульфонил)фенил)пирролидин-3-амина (50,0 мг, 0,10 ммоль) в дихлорметане (1 мл) добавляют 0,12 мл (0,12 ммоль) 1 М раствора НСl в диэтиловом эфире. Раствор оставляют перемешиваться в течение 15 мин и растворитель удаляют путем выпаривания на роторном испарителе. Остаток растворяют в дихлорметане и обрабатывают диэтиловым эфиром. Растворитель удаляют путем выпаривания на роторном испарителе, получая указанное в заголовке соединение (50,0 мг, 0,10 ммоль) с выходом 93%. ¹Н ЯМР (400 МГц, CD₃OD): δ 7,48 (д, 1H), 6,91 (с, 1H), 6,88 (с, 1H), 6,03 (д, 1H), 5,66 (с, 1H), 3,99 (м, 1H), 3,91 (с, 3H), 3,85 (с, 3H), 3,62-3,21 (м, 4Н), 3,05 (с, 3H), 2,40 (м, 1H), 2,10 (м, 1H), 1,53 (д, 3H); МС (ESI), m/z: 455,1 (М⁺+1).

(R)-1-(3-(1-(5-хлор-2,3-диметоксифенил)этиламино)-4-(метилсульфонил)фенил)пирролидин-3-амин

N-(1-(5-хлор-2,3-диметоксифенил)этил)-5-фтор-2-(метилсульфонил)бензоламин (100,0 мг, 0,26 ммоль), пирролидин-3-амин (86,1 мг, 0,51 ммоль), N,N-диизопропилэтиламин (133,0 мг, 1,03 ммоль) перемешивают при температуре 100°С в безводном ацетонитриле (3 мл) в течение 16 часов. Растворитель выпаривают, остаток растворяют в дихлорметане и промывают водой. Дихлорметан выпаривают и неочищенное соединение очищают с помощью хроматографии на силикагеле, используя элюент 10% метанола в дихлорметане, получая указанное в заголовке соединение (50,0 мг, выход 42,8%). ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 7,52 (д, 1H), 6,88 (д, 1H), 6,76 (д, 1H), 6,51 (д, 1H), 6,89 (дд, 1H), 4,84 (м, 1H), 3,89 (с, 3H), 3,84 (с, 3H), 3,64 (м, 1H), 3,46-2,84 (м, 4H), 3,04 (с, 3H), 2,12 (м, 1H), 2,01 (с, 3H), 1,75 (м, 1H), 1,53 (д, 3H); МС (ESI), m/z: 454,1 (М⁺).

Пример 44

2-Нитро-(N-(1-фенилэтил)-5-(пиперазин-1-ил))бензоламингидрохлорид

К раствору трет-бутил-4-(3-(1-фенилэтиламино)-4-нитрофенил)пиперазин-1-карбоксилата (0,1 ммоль) в безводном дихлорметане (1,0 мл) добавляют насыщенный раствор НСl в диэтиловом эфире (20 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 2 часов. Растворитель удаляют путем выпаривания на роторном испарителе, получая указанное в заголовке соединение (выход 68%). ¹Н ЯМР (400 МГц, CD₃OD): δ 7,63 (д, 1H), 7,36 (м, 5H), 6,36 (д, 1H), 5,86 (с, 1H), 4,75 (м, 1H), 3,52 (м, 2H), 3,45 (м, 2H), 3,17 (м, 4H), 1,60 (д, 3H); МС (ESI), m/z: рассчитано: 377,4, найдено: 378,5 (М⁺+1).

Трет-бутил-4-(3-(1-фенилэтиламино)-4-нитрофенил)пиперазин-1-карбоксилат

1-(2-(1-Фенилэтиламино)-4-фторфенил)-4-нитробензол (0,5 ммоль), трет-бутилпиперазин-1-карбоксилат (0,55 ммоль), N,N-диизопропилэтиламин (1,0 ммоль) перемешивают при температуре 80°С в безводном ацетонитриле (25 мл) в течение 21 часа. Растворитель выпаривают, остаток растворяют в дихлорметане и промывают водой. Дихлорметан выпаривают и неочищенное соединение очищают с помощью хроматографии на силикагеле, используя элюент 25% этилацетата в гексанах, получая указанное в заголовке соединение (выход 29%). ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 9,36 (д, 1H), 7,60 (д, 1H), 7,32 (м, 4H), 7,24 (м, 1H), 6,13 (д, 1H), 5,61 (с, 1H), 4,55 (м, 1H), 3,41 (м, 4H), 3,25 (м, 2H), 3,14 (м, 2H), 1,61 (д, 3H), 1,46 (с, 9H); МС (ESI), m/z: рассчитано: 426,51, найдено: 427,3 (М⁺+1).

1-(2-(1-Фенилэтиламино)-4-фторфенил)-2-нитробензол

2,4-Дифторнитробензол (8,0 ммоль), 1-фенилэтанамин (8,0 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (16,0 ммоль) перемешивают при комнатной температуре в безводном ацетонитриле (50 мл) в течение 20 часов. Растворитель выпаривают, остаток растворяют в дихлорметане и промывают водой. Дихлорметан выпаривают и неочищенное соединение очищают с помощью хроматографии на силикагеле, используя элюент 20% этилацетата в гексанах, получая указанное в заголовке соединение (выход 16%). ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 9,32 (с, 1H), 7,80 (т, 1H), 7,31 (м, 5H), 6,33 (т, 1H), 6,22 (д, 1H), 4,58 (м, 1H), 1,62 (д, 3H).

Пример 45

N-(3,5-дихлорбензил)-2-нитро-5-(пиперазин-1-ил)бензоламингидрохлорид

Смесь трет-бутил-4-(3-(3,5-дихлорбензиламино)-4-(2,2,2-трифторацетил)фенил)пиперазин-1-карбоксилата (0,25 г, 0,5 ммоль), трифторуксусной кислоты (5 мл) и дихлорметана (10 мл) перемешивают в течение 3 часов и концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в дихлорметане; этот раствор промывают водным раствором NaHCO₃, сушат над Na₂SO₄ и концентрируют в вакууме. Осажденное твердое вещество желтого цвета растворяют в дихлорметане (1 мл), вводят его во взаимодействие с 1Н раствором НСl в диэтиловом эфире (1 мл) и концентирируют в вакууме, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества желтого цвета (выход 76%). ¹Н ЯМР (400 МГц, CDC1₃): δ 9,37 (ушир., 1H), 7,62 (д, 1H), 7,28 (с, 1H), 7,22 (с, 2H), 6,24 (дд, 1H), 5,71 (д, 1H), 4,43 (д, 2H), 3,30 (м, 4H), 2,93 (м, 4H). МС (ESI), m/z: рассчитано: 417,72, найдено: 381,26 (М+Н⁺ свободного основания).

Трет-бутил-4-(3-(3,5-дихлорбензиламино)-4-нитрофенилпиперазин-1-карбоксилат

Смесь 1-(2-(3,5-дихлорбензиламино)-4-фторфенил)нитробензола (2,1 ммоль), трет-бутилпиперазин-1-карбоксилата (2,2 ммоль), N,N-диизопропилэтиламина (4,4 ммоль) и ацетонитрила (10 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 18 часов, охлаждают до комнатной температуры и концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в этилацетате; этот раствор промывают водой, сушат над Na₂SO₄ и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле, используя 10% этилацетата в гексанах в качестве элюента, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества желтого цвета (выход 32%). ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 9,38 (ушир., 1H), 7,67 (д, 1H), 7,31 (с, 1H), 7,21 (с, 2H), 6,13 (дд, 1H), 5,70 (д, 1H), 4,42 (д, 2H), 3,54 (м, 4H), 3,38 (м, 4H), 1,49 (с, 9H). МС (ESI), m/z: рассчитано: 481,37, найдено: 482,6 (М+Н⁺).

1-(2-(3,5-Дихлорбензиламино)-4-фторнитробензол

Смесь 2,4-дифторнитробензола (5,0 ммоль), 3,5-дихлорбензиламина (5,0 ммоль), N,N-диизопропилэтиламина (10,0 ммоль) и ацетонитрила (25 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 18 часов, охлаждают и концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в этилацетате; этот раствор промывают водой, сушат над Na₂SO₄ и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле, используя 5% этилацетата в гексанах в качестве элюента, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества желтоватого цвета (выход 46%). ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 9,28 (ушир.с, 1H), 7,88 (м, 1H), 7,34 (с, 1H), 7,22 (с, 2H), 6,44 (м, 1H), 6,30 (дд, 1H), 4,43 (д, 2H).

Пример 46

2-Нитро-N-(1-фенил)этил)-5-(пиперазин-1-ил)бензоламингидрохлорид

К раствору 2-(нитро)-N-(1-фенил)этил)-5-(пиперазин-1-ил)бензоламина (0,04 ммоль) в дихлорметане (1 мл) добавляют 10 мл 1 М раствора НСl в диэтиловом эфире. Раствор оставляют перемешиваться в течение 1 часа, после чего образуется осадок. Растворитель удаляют путем выпаривания на роторном испарителе, получая указанное в заголовке соединение в виде не совсем белого твердого вещества (выход 89%). ¹Н ЯМР (400 МГц, CD₃OD): δ 8,10 (с, 1H), 7,55 (с, 1H), 7,30 (д, 1H), 7,21 (кв., 1H), 7,02 (д, 1H), 6,39 (д, 1H), 4,66 (м, 1H), 3,92 (с, 3H), 3,40 (м, 4H), 3,26 (м, 4H), 1,53 (д, 3H); МС (ESI), m/z: рассчитано для С₁₈Н₂₂N₄O₂·НСl: 362,85, найдено: 327,4 (М⁺+1 его свободного основания).

2-Нитро-N-((1-фенил)этил)-5-(пиперазин-1-ил)бензоламин

5-Фтор-2-нитро-N-(1-(1-фенилэтил)бензоламин (0,14 ммоль), пиперазин (0,42 ммоль), N,N-диизопропилэтиламин (0,28 ммоль) перемешивают при температуре 80°С в безводном ацетонитриле (5 мл) в течение 48 часов. Растворитель выпаривают, остаток растворяют в дихлорметане и промывают водой. Дихлорметан выпаривают и неочищенное соединение очищают с помощью хроматографии на силикагеле, используя элюент 15% метанола в дихлорметане, получая указанное в заголовке соединение (выход 31%). ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 7,55 (д, 1H), 7,16 (д, 1H), 6,81 (д, 1H), 6,58 (д, 1H), 6,22 (д, 1H), 5,83 (с, 1H), 5,30 (с, 1H), 4,85 (м, 1H), 3,87 (с, 3H), 3,11 (м, 4H), 2,91 (м, 4H), 1,51 (д, 3H); МС (ESI), m/z: рассчитано для С₁₈Н₂₂N₄O₂: 326,39, найдено: 327,4 (М⁺¹).

5-Фтор-2-нитро-N-(1-(1-фенилэтил))бензоламин

2,4-Дифтор-1-нитробензол (2,9 ммоль), 1-фенилэтиламин (2,9 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (5,9 ммоль) перемешивают при температуре 65°С в N,N-диметилформамиде (20 мл) в течение 24 часов. Растворитель выпаривают, остаток растворяют в дихлорметане и промывают водой. Дихлорметан выпаривают и очищают с помощью хроматографии на силикагеле, используя элюент 20% этилацетата в гексанах, получая указанное в заголовке соединение (выход 54%). ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 7,74 (кв., 1H), 7,18 (м, 2H), 6,84 (д, 1H), 6,79 (д, 1H), 6,42 (т, 1H), 6,17 (д, 1H), 4,78 (м, 1H), 3,91 (с, 3H), 3,08 (с, 3H), 1,52 (д, 3H).

Пример 47

N-(1-(3,5-дихлорфенил)этил)-2-нитро-5-(пиперазин-1-ил)фенил)бензоламингидрохлорид

К раствору N-(1-(3,5-дихлорфенил)этил)-2-нитро-5-(пиперазин-1-ил)фенил)бензоламина (0,09 ммоль) в дихлорметане (2,0 мл) добавляют насыщенный раствор НСl в диэтиловом эфире (15 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 2 часов. Растворитель удаляют путем выпаривания на роторном испарителе, получая указанное в заголовке соединение с выходом 39%. ¹Н ЯМР (400 МГц, CD₃OD): δ 7,67 (д, 1H), 7,37 (с, 2H), 7,35 (с, 1H), 6,41 (д, 1H), 5,84 (с, 1H), 4,79 (м, 1H), 3,57 (м, 4H), 3,25 (м, 4H), 1,61 (д, 3H); МС (ESI), m/z: рассчитано для С₁₈Н₂₀Cl₂N₄O₂·НСl: 431,74, найдено: 396,4 (М⁺+1, соответствует его свободному основанию).

N-(1-(3,5-дихлорфенил)этил)-2-нитро-5-(пиперазин-1-ил)фенил)бензоламин

N-(1-(3,5-дихлорфенил)этил)-5-фтор-2-нитробензоламин (1,62 ммоль), пиперазин (8,1 ммоль), N,N-диизопропилэтиламин (0,58 ммоль) перемешивают при температуре 60°С в безводном ацетонитриле (20 мл) в течение 3 дней. Растворитель выпаривают, остаток растворяют в дихлорметане и промывают водой. Дихлорметан выпаривают и неочищенное соединение очищают с помощью хроматографии на силикагеле, используя элюент 20% этилацетата в гексанах, получая указанное в заголовке соединение (выход 19%). ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 9,31 (д, 1H), 7,63 (д, 1H), 7,25 (с, 1H), 7,22 (с, 2H), 6,18 (д, 1H), 5,53 (с, 1H), 4,48 (м, 1H), 3,48 (м, 4H), 3,25 (м, 4H), 1,60 (д, 3H), 1,47 (с, 9H); МС (ESI), m/z: рассчитано для С₁₈Н₂₀Cl₂N₄O₂: 395,28, найдено: 396,3 (М⁺+1).

N-(1-(3,5-дихлорфенил)этил)-5-фтор-2-нитробензоламин

Смесь 2,4-дифторнитробензола (3,13 ммоль), 1-(3,5-дихлорфенил)этанамина (3,13 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (6,3 ммоль) перемешивают при температуре 45°С в безводном ацетонитриле (25 мл) в течение 16 часов. Растворитель выпаривают и остаток растворяют в дихлорметане и промывают водой. Дихлорметан выпаривают и очищают с помощью хроматографии на силикагеле, используя элюент 20% этилацетата в гексанах, получая указанное в заголовке соединение (выход 11%). ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 9,23 (с, 1H), 7,87 (т, 1H), 7,28 (с, 1H), 7,19 (с, 2H), 6,41 (т, 1H), 6,11 (д, 1H), 4,51 (м, 1H), 1,62 (д, 3H).

Пример 48

N-(3,5-дихлорбензил)-2-(метилсульфонил)-5-(пиперазин-1-ил)бензоламингидрохлорид

Смесь трет-бутил-4-(3-(3,5-дихлорбензиламино)-4-(метилсульфонил)фенил)пиперазин-1-карбоксилата (0,5 ммоль), трифторуксусной кислоты (5 мл) и дихлорметана (10 мл) перемешивают в течение 3 часов и концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в дихлорметане; этот раствор промывают водным раствором NaHCO₃, сушат над Na₂SO₄ и концентрируют в вакууме. Твердый остаток желтого цвета растворяют в дихлорметане (1 мл) и вводят его во взаимодействие с 1Н раствором НСl в диэтиловом эфире (1 мл) и концентрируют в вакууме, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества желтого цвета (выход 59%). ¹Н ЯМР (400 МГц, CDC1₃): δ 9,37 (ушир., 1H), 7,62 (д, 1H), 7,28 (с, 1H), 7,22 (с, 2H), 6,24 (дд, 1H), 5,71 (д, 1H), 4,43 (д, 2H), 3,30 (м, 4H), 2,93 (м, 4H). МС (ESI), m/z: рассчитано: 450,81, найдено: 415,4 (М+Н⁺, соответствует его свободному основанию).

Трет-бутил-4-(3-(3,5-дихлорбензиламино)-4-(метилсульфонил)фенил)пиперазин-1-карбоксилат

Смесь N-(3,5-дихлорбензил)-5-фтор-2-(метилсульфонил)-бензоламина (2,1 ммоль), трет-бутилпиперазин-1-карбоксилата (2,2 ммоль), N,N-диизопропилэтиламина (4,4 ммоль) и ацетонитрила (10 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 18 часов, охлаждают до комнатной температуры и концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в этилацетате; этот раствор промывают водой, сушат над Na₂SO₄ и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле, используя 10% этилацетата в гексанах в качестве элюента, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества желтого цвета (выход 23%). ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 9,38 (ушир., 1H), 7,67 (д, 1H), 7,31 (с, 1H), 7,21 (с, 2H), 6,13 (дд, 1H), 5,70 (д, 1H), 4,42 (д, 2H), 3,54 (м, 4H), 3,38 (м, 4H), 1,49 (с, 9H). МС (ESI), m/z: рассчитано: 514,47, найдено: 515,6 (М+1).

N-(3,5-дихлорбензил)-5-фтор-2-(метилсульфонил)бензоламин

Смесь 2,4-дифторметилсульфонилбензола (5,0 ммоль), 3,5-дихлорбензиламина (5,0 ммоль), N,N-диизопропилэтиламина (10,0 ммоль) и ацетонитрила (25 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 18 часов, охлаждают и концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в этилацетате; этот раствор промывают водой, сушат над Na₂SO₄ и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле, используя 5% этилацетата в гексанах в качестве элюента, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества желтоватого цвета (выход 37%). ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 9,28 (ушир.с, 1H), 7,88 (м, 1H), 7,34 (с, 1H), 7,22 (с, 2H), 6,44 (м, 1H), 6,30 (дд, 1H), 4,43 (д, 2H).

Пример 49

N-(3-хлорбензил)-4-нитро-3-(пиперазин-1-ил)бензоламингидрохлорид

К раствору N-(3,5-дихлорбензил)-4-нитро-3-(пиперазин-1-ил)бензоламина (0,17 ммоль) в безводном дихлорметане (1,0 мл) добавляют насыщенный раствор НСl в диэтиловом эфире (15 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 4 часов. Растворитель выпаривают и осадок перекристаллизовывают из метанола (0,3 мл), дихлорметана (0,5 мл) и диэтилового эфира (5 мл). Продукт выделяют путем фильтрации и сушат в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (выход 61%). ¹Н ЯМР (400 МГц, CDC1₃): δ 9,37 (ушир., 1H), 7,62 (д, 1H), 7,28 (с, 1H), 7,22 (с, 2H), 6,24 (дд, 1H), 5,71 (д, 1H), 4,43 (д, 2H), 3,30 (м, 4H), 2,93 (м, 4H). МС (ESI), m/z: рассчитано: 417,72, найдено: 382,4 (М+Н⁺ свободного основания).

Трет-бутил-4-(5-(3,5-дихлорбензиламино)-2-нитрофенил)пиперазин-1-карбоксилат

Трет-бутил-4-(5-фтор-2-нитрофенил)пиперазин-1-карбоксилат (1,3 ммоль), 3-хлорбензиламин (1,3 ммоль), N,N-диизопропилэтиламин (1,3 ммоль) перемешивают при температуре 80°С в безводном ацетонитриле (25 мл) в течение 72 часов. Растворитель выпаривают, остаток растворяют в дихлорметане и промывают водой. Дихлорметан выпаривают и неочищенное соединение очищают с помощью хроматографии на силикагеле, используя элюент 25% этилацетата в гексанах, получая указанное в заголовке соединение (выход 41%). ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 9,38 (ушир., 1H), 7,67 (д, 1H), 7,31 (с, 1H), 7,21 (с, 2H), 6,13 (дд, 1H), 5,70 (д, 1H), 4,42 (д, 2H), 3,54 (м, 4H), 3,38 (м, 4H), 1,49 (с, 9H). МС (ESI), m/z: рассчитано: 481,37, найдено: 482,6 (М+Н⁺).

Трет-бутил-4-(5-фтор-2-нитрофенил)пиперазин-1-карбоксилат

2,4-Дифторнитробензол (10,0 г, 62,9 ммоль), трет-бутилпиперазин-1-карбоксилат (11,7 г, 62,9 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (8,10 г, 62,9 ммоль) перемешивают при комнатной температуре в безводном ацетонитриле (100 мл) в течение 16 часов. Растворитель удаляют путем выпаривания на роторном испарителе и остаток растворяют в дихлорметане и промывают водой. Дихлорметан удаляют путем выпаривания на роторном испарителе, получая указанное в заголовке соединение (19,0 г, выход 93%). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 7,91 (дд, 1H), 6,75 (м, 2H), 3,60 (м, 4H), 3,03 (м, 4H), 1,48 (с, 9H); МС (ESI), m/z: рассчитано для С₁₅Н₂₀FN₃O₄Na: 348,13, найдено: 348,1 (М⁺+Na).

Пример 50

N-(1-(3,5-Дихлорфенил)этил)-4-нитро-3-(пиперазин-1-ил)бензоламингидрохлорид

К раствору N-(3,5-дихлорбензил)-4-нитро-3-(пиперазин-1-ил)бензоламина (0,17 ммоль) в безводном дихлорметане (1,0 мл) добавляют насыщенный раствор НСl в диэтиловом эфире (15 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 4 часов. Растворитель выпаривают и осадок перекристаллизовывают из метанола (0,3 мл), дихлорметана (0,5 мл) и диэтилового эфира (5 мл). Продукт выделяют путем фильтрации и сушат в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (выход 58%). ¹Н ЯМР (400 МГц, CD₃OD): δ 7,67 (д, 1H), 7,37 (с, 2H), 7,35 (с, 1H), 6,41 (д, 1H), 5,84 (с, 1H), 4,79 (м, 1H), 3,57 (м, 4H), 3,25 (м, 4H), 1,61 (д, 3H); МС (ESI), m/z: рассчитано для С₁₈Н₂₀Cl₂N₄O₂·НСl: 431,74, найдено: 396,4 (М⁺+1, соответствует его свободному основанию).

Трет-бутил-4-(5-(1-(3,5-дихлорфенил)этиламино-2-нитрофенил)пиперазин-1-карбоксилат

Трет-бутил-4-(5-фтор-2-нитрофенил)пиперазин-1-карбоксилат (1,3 ммоль), 1-(3,5-дихлорфенил)этанамин (1,3 ммоль), N,N-диизопропилэтиламин (1,3 ммоль) перемешивают при температуре 80°С в безводном ацетонитриле (25 мл) в течение 72 часов. Растворитель выпаривают, остаток растворяют в дихлорметане и промывают водой. Дихлорметан выпаривают и неочищенное соединение очищают с помощью хроматографии на силикагеле, используя 25% этилацетата в гексанах в качестве элюента, получая указанное в заголовке соединение (выход 41%). ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 9,31 (д, 1H), 7,63 (д, 1H), 7,25 (с, 1H), 7,22 (с, 2H), 6,18 (д, 1H), 5,53 (с, 1H), 4,48 (м, 1H), 3,48 (м, 4H), 3,25 (м, 4H), 1,60 (д, 3H), 1,47 (с, 9H); МС (ESI), m/z: рассчитано: 495,4, найдено: 496,3 (М⁺+1).

Пример 51

5-(1,4-Диазепан-1-ил)-2-нитро-N-(1-фенилэтил)-бензоламингидрохлорид

К раствору трет-бутил-4-(3-(1-фенилэтиламино)-4-нитрофенил)-1,4-диазепан-1-карбоксилата (0,1 ммоль) в безводном дихлорметане (1,0 мл) добавляют насыщенный раствор НСl в диэтиловом эфире (20 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 2 часов. Растворитель удаляют путем выпаривания на роторном испарителе, получая указанное в заголовке соединение (выход 68%). ¹Н ЯМР (400 МГц, CD₃OD): δ 7,99 (д, 1H), 7,52 (м, 5H), 6,36 (д, 1H), 5,86 (с, 1H), 4,75 (м, 1H), 3,52 (м, 2H), 3,45 (м, 2H), 3,17 (м, 4H), 1,81 (м, 2H), 1,60 (д, 3H); МС (ESI), m/z: рассчитано: 376,8, найдено: 341,5 (М⁺+1).

Трет-бутил-4-(3-(1-фенилэтиламино)-4-нитрофенил)-1,4-диазепан-1-карбоксилат

1-(2-(1-Фенилэтиламино)-4-фторфенил)-4-нитробензол (0,5 ммоль), трет-бутил-1,4-диазепан-1-карбоксилат (0,55 ммоль), N,N-диизопропилэтиламин (1,0 ммоль) перемешивают при температуре 80°С в безводном ацетонитриле (25 мл) в течение 21 часа. Растворитель выпаривают, остаток растворяют в дихлорметане и промывают водой. Дихлорметан выпаривают и неочищенное соединение очищают с помощью хроматографии на силикагеле, используя элюент 25% этилацетата в гексанах, получая указанное в заголовке соединение (выход 18%). ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 9,36 (д, 1H), 7,82 (д, 1H), 7,32 (м, 4H), 7,24 (м, 1H), 6,13 (д, 1H), 5,61 (с, 1H), 4,55 (м, 1H), 3,39 (м, 4H), 3,25 (м, 2H), 3,14 (м, 2H), 1,79 (м, 2H), 1,61 (д, 3H), 1,46 (с, 9H); МС (ESI), m/z: рассчитано: 441,2, найдено: 442,3 (М+1).

Пример 52

N-(1-(6-хлор-2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-8-ил)этил)-2-(метилсульфонил)-5-(N,N-диметилпиперидин)бензоламингидрохлорид

Раствор N-(1-(6-хлор-2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-8-ил)этил)-2-(метилсульфонил)-5-(N,N-диметилпиперидин)бензоламина (0,025 ммоль) в безводном дихлорметане (1 мл) охлаждают до температуры 0°С и добавляют раствор НСl (0,12 мл 1 М раствора в диэтиловом эфире, 0,12 ммоль). Смесь оставляют перемешиваться в течение 30 мин. Растворитель удаляют путем выпаривания на роторном испарителе, добавляют еще диэтиловый эфир до осаждения соли. После удаления растворителя путем выпаривания на роторном испарителе получают желательный продукт (выход 82%). ¹Н ЯМР (400 МГц, CD₃OD): δ 7,68 (д, 1H), 6,96 (д, 1H), 6,81 (д, 1H), 6,60 (дд, 1H), 6,11 (д, 1H), 4,93 (м, 1H), 4,38 (м, 2H), 4,36 (м, 2H), 3,89 (м, 4H), 2,98 (с, 3H), 2,82 (м, 1H), 2,77 (с, 6H), 1,68 (м, 4H), 1,54 (д, 3H); МС (ESI), m/z: 495,0 (М⁺+1).

N-(1-(6-хлор-2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-8-ил)этил)-2-(метилсульфонил)-5-(N,N-диметилпиперидин)бензоламин

Раствор 1-(6-хлор-2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-8-ил)этанамина (130 мг, 0,61 ммоль), 2,4-дифтор-1-(метилсульфонил)бензола (116 мг, 0,61 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (314 мг, 2,43 ммоль) в N,N-диметилформамиде (2 мл) перемешивают при температуре 110°С в течение 16 часов. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, выливают в воду и экстрагируют диэтиловым эфиром. Растворитель концентрируют в вакууме, получая 53,4 мг желательного продукта, который используют в следующей реакции без дальнейшей очистки. Раствор N-(1-(6-хлор-2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-8-ил)этил)-5-фтор-2-(метилсульфонил)бензоламина (0,1 ммоль), 4-N,N-диметиламинопиперазина (3,0 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (1,4 ммоль) в ацетонитриле (2 мл) перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 16 часов. Реакционную смесь охлаждают и концентрируют при пониженном давлении. Остаток обрабатывают дихлорметаном, промывают водой, сушат и концентрируют в вакууме. Неочищенный продукт очищают с помощью хроматографии на силикагеле (элюент: 10% этилацетата в гексанах), получая желательный продукт (выход 12%). ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 7,52 (д, 1H), 6,87 (д, 1H), 6,76 (д, 1H), 6,54 (дд, 1H), 6,07 (д, 1H), 4,78 (м, 1H), 4,29 (м, 2H), 4,22 (м, 2H), 3,75 (м, 4H), 2,85 (с, 3H), 2,79 (м, 1H), 2,64 (с, 6H), 1,70 (м, 4H), 1,61 (д, 3H); МС (ESI), m/z: 495,1 (М⁺+1).

Пример 53

N ³ -(1-(6-хлор-2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-8-ил)этил)-N ¹ -(2-диметиламино)этил)-N ¹ -метил-4-(метилсульфонил)бензол-1,3-диамингидрохлорид

Раствор N³-(1-(6-Хлор-2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-8-ил)этил)-N¹-(2-диметиламино)этил)-N¹-метил-4-(метилсульфонил)-бензол-1,3-диамина (0,025 ммоль) в безводном дихлорметане (1 мл) охлаждают до температуры 0°С и добавляют раствор НСl (0,12 мл 1 М раствора в диэтиловом эфире, 0,12 ммоль). Смесь оставляют перемешиваться в течение 30 мин. Растворитель удаляют при пониженном давлении, получая желательный продукт (выход 75%). ¹Н ЯМР (400 МГц, CD₃OD): δ 7,78 (д, 1H), 7,01 (д, 1H), 6,89 (д, 1H), 6,64 (дд, 1H), 6,15 (д, 1H), 4,98 (м, 1H), 4,42 (м, 4H), 3,61 (т, 2H), 2,93 (с, 3H), 2,80 (с, 3H), 2,68 (т, 2H), 2,61(с, 6H), 1,60 (д, 3H); МС (ESI), m/z: 469,0 (М⁺+1).

N ³ -(1-(6-хлор-2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-8-ил)этил)-N ¹ -(2-диметиламино)этил)-N ¹ -метил-4-(метилсульфонил)бензол-1,3-диамин

Раствор N-(1-(6-хлор-2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-8-ил)этил)-5-фтор-2-(метилсульфонил)бензоламина (0,1 ммоль), N¹,N¹,N²-триметилэтан-1,2-диамина (3,0 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (1,4 ммоль) в ацетонитриле (2 мл) перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 16 часов. Реакционную смесь охлаждают и концентрируют при пониженном давлении. Остаток обрабатывают дихлорметаном, промывают водой, сушат и концентрируют в вакууме. Неочищенный продукт очищают с помощью хроматографии на силикагеле (элюент: 10% этилацетата в гексанах), получая желательный продукт (выход 12%). ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 7,52 (д, 1H), 6,87 (д, 1H), 6,76 (д, 1H), 6,54 (дд, 1H), 6,07 (д, 1H), 4,86 (м, 1H), 4,34 (м, 4H), 3,56 (т, 2H), 2,85 (с, 3H), 2,81 (с, 3H), 2,65 (т, 2H), 2,62 (с, 6H), 1,59 (д, 3H); МС (ESI), m/z: 469,2 (М⁺+1).

Пример 54

[1-(5-Хлор-2,3-диметоксифенил)этил]-(2-метансульфонил-5-пиперазин-1-илфенил)амингидрохлорид

Полный синтез [1-(5-хлор-2,3-диметоксифенил)этил]-(2-метансульфонил-5-пиперазин-1-илфенил)амингидрохлорида (см. пример 25) описан в следующем примере. [1-(5-Хлор-2,3-диметоксифенил)этил]-(2-метансульфонил-5-пиперазин-1-илфенил)-амин (59 г, 0,13 моль) суспендируют в 0,2 л дихлорметана и смесь нагревают, получая раствор. Когда добавляют 5 М раствор НСl в изопропаноле (26 мл), наблюдают экзотермическую реакцию. После перемешивания в течение 10-15 мин начинает осаждаться твердое вещество. Густую суспензию концентрируют в вакууме до тех пор, пока не останется 10-15 мл растворителя. Добавляют 180 мл TBME, твердое вещество отфильтровывают, промывают с помощью 180 мл TBME и высушивают в вакууме о/n. Твердое вещество высушивают при температуре 50°С в течение 2 часов (вакуум 30 мм рт.ст.), получая 58,7 г. Чистота по ВЭЖХ составляет 98,3%.

[1-(5-Хлор-2,3-диметоксифенил)этил]-(2-метансульфонил-5-пиперазин-1-илфенил)амин

[1-(5-Хлор-2,3-диметоксифенил)этил]-(5-фтор-2-метансульфонилфенил)амин (100 г, 0,26 моль), пиперазин (444 г, 5,16 моль), основание Хенига (0,45 л, 2,6 моль) и ACN (0,75 л) нагревают при температуре 80°С в течение 13,5 часов (раствор образуется после нагревания до температуры 67°С). После охлаждения осаждается большое количество твердого вещества. После фильтрации, промывки фильтровального осадка с помощью ACN и концентрирования получают твердое вещество, которое обрабатывают 1 л этилацетата. Этилацетатные слои объединяют и промывают 3 раза по 1 л воды, сушат над сульфатом натрия и концентрируют, получая 26 г продукта. Твердое вещество, полученное путем отфильтровывания, суспендируют в 0,5 л дихлорметана и промывают 0,5 л воды. Воду повторно экстрагируют с помощью 0,25 л дихлорметана. Дихлорметановые слои объединяют, промывают 7 раз по 0,5 л воды, сушат над сульфатом натрия и концентрируют. 65 г полученного твердого вещества белого цвета суспендируют в TBME и оставляют отстаиваться o/n. Смесь отфильтровывают, повторно растирают в 210 мл TBME, отфильтровывают, промывают с помощью 70 мл TBME и сушат на воздухе, получая 59,4 г (выход 50,7%) продукта в виде твердого вещества белого цвета.

[1-(5-Хлор-2,3-диметоксифенил)этил]-(5-фтор-2-метансульфонилфенил)амин

К раствору 1-(5-хлор-2,3-диметоксифенил)этиламина (112 г, 0,52 моль) и основания Хенига (0,36 л, 2,1 моль) в ДМФА (0,5 л) добавляют сульфон (99,9 г, 0,52 моль). Реакционную смесь нагревают при температуре 110°С в течение 18 часов. Реакционную смесь охлаждают и два слоя разделяют. Нижний слой (раствор желтого цвета, 0,9 л) смешивают с 1,5 л воды. Образовавшуюся эмульсию и некоторое количество масла отделяют. Добавляют 1,5 л TBME и органическую фазу отделяют. Водную фазу повторно экстрагируют с помощью 0,5 л TBME. Объединенные TBME-слои (1,6 л) промывают водой (3 раза по 0,5 л), сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Концентрат предварительно адсорбируют на силикагеле (128 г) и загружают на слой силикагеля (384 г). Элюирование дихлорметаном и концентрирование приводят к 148,7 г масла, которое отверждается. После перекристаллизации из 325 мл EtOH и промывки с помощью 0,1 л EtOH получают 112,3 г твердого вещества, которое содержит продукт и остаточный EtOH (согласно ЯМР). EtOH вытесняют толуолом, получая 103,2 г твердого вещества (выход 51,1%).

1-(5-Хлор-2,3-диметоксифенил)этиламин

К раствору 1-(5-хлор-2,3-диметоксифенил)этанона (145,8 г, 0,68 моль) в NH₃/EtOH (2 М раствор, 2,0 л) добавляют изопропоксид титана (482 г, 1,6 моль) в течение 5-10 мин. Температура повышается от 16°С до 26°С после того, как добавлена половина количества пропоксида титана. После добавления всего количества изопропоксида титана температура повышается до 32,4°С. Реакционный раствор оставляют перемешиваться в атмосфере азота в течение 16 часов. Раствор охлаждают до температуры 1,4°С и в виде порций добавляют боргидрид натрия (61,7 г, 1,6 моль) в течение 40 мин. Наблюдают экзотермическую реакцию (температура изменяется в пределах от 5°С до 19°С). Отставляют охлаждающую баню и реакционную смесь перемешивают в течение 3,5 часов. Тонкослойная хроматография (гептан/ацетон = 1:4) не показывает наличия исходного вещества.

0,52 л 30% раствора гидроксида аммония разбавляют водой до общего объема 2 л. Реакционную смесь добавляют к этому раствору в виде порций (температура повышается от 21°С до 26°С). Полученную густую суспензию белого цвета разделяют путем фильтрации (фильтрация происходит медленно). Добавление этилацетата (~1 л) к фильтрату (~5 л) не вызывает разделения слоев. Раствор концентрируют при пониженном давлении до объема ~2 л. Добавляют этилацетат (1 л) и воду (1 л) (одного этилацетата недостаточно для того, чтобы вызвать разделение), органическую фазу отделяют и водную фазу промывают с помощью 0,5 л этилацетата. Органические фазы объединяют, сушат над сульфатом натрия (~2 кг) и концентрируют. После концентрирования до объема ~0,5 л масло отделяется от водной части. Слои разделяют, водный слой экстрагируют с помощью ~0,1 л этилацетата и растворы масла и этилацетата снова концентрируют. Остаточную воду удаляют путем вытеснения толуолом (2 раза по 0,2 л толуола). Масло выдерживают в вакууме, получая 134,5 г продукта (выход 91,7%, чистота по ВЭЖХ составляет 93%).

1-(5-Хлор-2,3-диметоксифенил)этанон

1-(5-Хлор-2,3-диметоксифенил)этанол (204 г, 943 ммоль) растворяют в дихлорметане (2,0 л) и к реакционной смеси порциями в течение 2 часов добавляют пиридинийхлорхромат. В течение первых 1,5 часов температура повышается от 17,2°С до 30,7°С, когда добавляют в целом 315 г пиридинийхлорхромата. Добавление оставшегося пиридинийхлорхромата не приводит к повышению температуры. Реакционную смесь анализируют путем тонкослойной хроматографии спустя 1 час после добавления всего количества пиридинийхлорхромата; наблюдают полную конверсию. Спустя дополнительные 40 минут добавляют 2 л TBME и наблюдают повышение температуры на 4°С. Суспензию темного цвета выливают на 0,2 кг целита, перемешивают, затем отфильтровывают через дополнительные 0,2 кг целита. Смолоподобный продукт остается в реакционной колбе. Раствор DCM/TBME концентрируют при пониженном давлении. Слой смолы образуется на стенках колбы; также образуется твердое вещество. Твердое вещество растворяют в 0,2 л дихлорметана (смола не растворяется). Раствор смешивают с 0,2 кг силикагеля и оставляют дихлорметан испаряться. Продукт, предварительно адсорбированный на силикагеле, помещают на верхнюю часть слоя силикагеля (0,4 кг силикагеля) и органическое вещество элюируют с помощью TBME до тех пор, пока продукт не будет обнаруживаться согласно тонкослойной хроматографии. Полученный раствор желтого цвета концентрируют, получая твердое вещество желтого цвета. Это твердое вещество повторно растворяют в TBME и раствор пропускают через слой силикагеля массой 0,4 кг. Полученный раствор концентрируют, получая 145,8 г сухого твердого вещества (выход 72%, чистота по ВЭЖХ составляет 95%).

1-(5-Хлор-2,3-диметоксифенил)этанол

К смеси 5-хлор-2,3-диметоксибензальдегида (339…, 1,69 моль) в TBME (5,6 л) добавляют 3 М раствор метилмагнийбромида в диэтиловом эфире (660 мл, 1,98 моль) в течение 1 часа при температуре 9-12°С. Смесь нагревают при температуре 33°С в течение 1 часа 20 мин. Поскольку имеется наличие значительного количества исходного вещества, добавляют еще метилмагнийбромид (590 мл, 1,77 моль) в течение 1 часа 20 мин при температуре реакции 33°С. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры в течение ночи и выливают в раствор хлорида аммония (20 мас.%, 3 кг) в течение 5 мин. Температура повышается от 11°С до 28°С. Реакционную колбу промывают раствором хлорида аммония (500 мл) и TBME (250 мл). Слои разделяют и органический слой концентрируют, получая густое масло желто-оранжевого цвета. Выход: 348 г (выход 96%, чистота 94%).

5-Хлор-2,3-диметоксибензальдегид

Смесь 5-хлор-2-гидрокси-3-метоксибензальдегида (275 г, 1,47 моль) и ДМФА перемешивают, когда добавляют карбонат калия (411 г, 2,97 моль), в течение 5 мин. Температура смеси повышается от 22°С до 29°С в течение 10 мин. Добавляют диметилсульфат (283 г, 2,24 моль) в течение 15 мин, вызывая повышение температуры от 28°С до 47°С. Смесь затем нагревают в нагревательном кожухе при температуре 61°С в течение 15 мин и перемешивают при температуре 61°С в течение 1,5 часов; реакция завершена согласно тонкослойной хроматографии. Реакционную смесь охлаждают до температуры 22°С, переносят в колбу емкостью 22 л и разбавляют водой (8,2 л) в течение 5 мин; температура повышается до 38°С. Смесь светло-желтого цвета отфильтровывают и колбу и осадок на фильтре промывают с помощью 1,5 л воды. Твердое вещество высушивают в вакууме в течение 15 часов при температуре 50°С. Продукт, содержащий неорганические соли, суспендируют в воде (3 л) в течение 1,5 часов. После отфильтровывания и промывки с помощью 500 мл воды осадок на фильтре сушат путем отсасывания и в течение ночи при температуре 65°С в вакууме. Выход: 305 г (выход 100%, чистота 99,1%).

5-Хлор-2-гидрокси-3-метоксибензальдегид

о-Ванилин (100,5 г, 660 ммоль), уксусную кислоту (504 мл) и N-хлорсукцинимид (83,8 г, 627 ммоль) перемешивают и нагревают при температуре 105°С в течение 30 мин. В течение 7 минут происходит быстрое повышение температуры от 55°С до 105°С. Смесь кипятят с обратным холодильником в течение нескольких минут и оставляют медленно охлаждаться до комнатной температуры (2,5 часа). К смеси медленно добавляют воду (1 л, 2 об. экв.) в течение 10 мин. Смесь перемешивают в течение 5 мин, отфильтровывают и неочищенный продукт сушат на воздухе, получая 146,9 г влажного осадка в виде порошка светло-желтого цвета, содержащего 90% продукта, 3% о-ванилина и 7% дихлорванилина. Его перекристаллизовывают из 200 г этанола, получая 61 г (выход 52%).

БИОЛОГИЧЕСКИЕ ТЕСТЫ

Способность соединения согласно данному изобретению к связыванию 5-НТ₆-рецептора и его фармацевтическую пригодность можно определить, используя тесты in vivo и in vitro, известные в уровне техники. Примеры соединений согласно данному изобретению, которые сравнивали с известными антипсихотическими средствами, представлены в нижеприводимой таблице.

Профили связывания соединений

  5HT_1A 5HT_2A 5HT_2C 5HT₆ Dl D2 D3 D4 Ml αl α2 H1 Клозапин ▼ ▲ = = ▼ ▼ ▼ ▼ ▲ ▲ = = Зипразидом ▲ ▲ ▲ = ▼ ▲ ▲ ▼ ▲ ▼ ▼ = Арипипразол = = = = ▼ ▲ = ▼   =   = Олозапин   ▲ ▲ ▲ = = = = ▲ = ▼ ▲ Соединение А 420нМ 2,5*мкМ 3,8*мкМ 4,0нМ ▼ 9,0*мкМ 71нМ ▼ 3,4*мкМ 24*мкМ 23*мкМ 22*мкМ Соединение А-В ▼ 1,5*мкM 2,6*мкМ 2,1нМ ▼ 10*мкМ 27нМ ▼ 3,5*мкМ 8*мкМ 25*мкМ 25*мкМ Соединение Е¹ ▼ 150нМ 12нМ 1,3нМ ▼ 613*нМ 2,8нМ ▼ 10*мкМ 24*мкМ 30*мкМ 20*мкМ ▲ Высокий (K_i<10 нМ); = средний (K_i=11-100 нМ); ▼ Низкий (K_i=100-1000 нМ);
* подсчитанная IC₅₀;
¹ N-(1-(6-хлор-2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-8-ил)этил)-2-(метилсульфонил)-5-(пиперазин-1-ил)бензоламингидрохлорид

Следующие примеры демонстрируют пригодность соединений согласно данному изобретению.

Пример 55

Тест in vivo в отношении уменьшения потребления пищи

В отношении обзора по серотонину и потреблению пищи см. Blundell J.E. and Halford J.C.G., (1998), Serotonin and Appetite Regulation. Implications for the Pharmacological Treatment of Obesity. CNS Drugs, 9: 473-495. Страдающая ожирением мышь (ob/ob) может быть выбрана в качестве первоначальной животной модели для скрининга, так как эта мутантная мышь потребляет большие количества пищи, что приводит к высокому соотношению сигнал/фон. Для дальнейшего доказательства и сравнения данных по эффективности воздействие соединений на потребление пищи может быть также изучено на мышах дикого типа (C57BL/6J). Регистрируют количество пищи, потребляемое в течение 15-20 часов инфузии этих соединений.

Самцов мышей (страдающие ожирением, C57BL/6JBom-Lep^оb, и «тощие» дикого типа C57Bl/6JBom; Bomholtsgaard, Denmark) в возрасте 8-9 недель со средней массой тела 50 г (страдающая ожирением мышь) и 25 г («тощая» мышь) использовали во всех исследованиях. Животных помещали в клетки поодиночке, при температуре 23±1°С, влажности 40-60% и предоставляли свободный доступ к воде и обычной лабораторной еде. Цикл 12/12 ч, свет/темнота устанавливали при выключении освещения в 5 часов пополудни. Животных адаптировали к этим условиям в течение, по меньшей мере, одной недели до начала исследования.

Тестируемые соединения разводили в растворителях, пригодных для каждого конкретного соединения, таких как циклодекстрин, циклодекстрин/метансульфоновая кислота, полиэтиленгликоль/метансульфоновая кислота и физиологический раствор. Свежеприготовленные растворы использовали для каждого исследования. Использовали дозы 30, 50 и 100 мг на кг/сутки. Чистота тестируемых соединений представляет собой аналитическую чистоту.

Животных взвешивали в начале исследования и распределяли в случайном порядке по массе тела. Использовали осмотические мини-насосы. Применяли непрерывную подкожную инфузию в течение 24 часов. Мини-насосы или наполняли различными концентрациями тестируемых соединений, разведенных в наполнителе, или только раствором наполнителя и сохраняли с наполнителем, предварительно нагретым до температуры примерно 37°С. Мини-насосы вводили подкожно в область шеи/спины при кратковременно действующей анестезии. Эта хирургическая процедура длится в течение приблизительно 5 мин.

Массу гранулированного корма определяли в 5 часов пополудни и в 8 часов пополудни в течение двух дней до (базовая линия) и спустя один день после имплантации мини-насоса. Взвешивание осуществляли с помощью компьютерных весов. Случайные потери корректировали. По окончании исследования животных умерщвляли путем сворачивания шеи и из туловища отбирали кровь для последующего анализа концентраций лекарственных средств в плазме. Белки, содержащиеся в образце плазмы, осаждали метанолом, центрифугировали и супернатант переносили в пробирки для ВЭЖХ и инжектировали в систему LC/MS. Масс-спектрометр устанавливали в режиме ионизации электронным распылением с образованием положительных ионов и мониторинга многочисленных реакций. Анализ путем линейной регрессии стандартов, осуществляемый «принудительно» через начало координат, использовали для расчета концентраций в случае неизвестных образцов.

Потребление пищи в течение 15 часов измеряли в течение трех последовательных дней и значения базового уровня в процентах получали для каждого животного, начиная со дня до и после обработки. Значения выражали в виде среднее ± стандартное отклонение (SD) и ± стандартная ошибка среднего (SEM) для восьми животных на дозируемую группу. Статистическую оценку осуществляли по Kruskal-Wallis, односторонний анализ ANOVA, используя базовые значения в процентах. Если статистическая значимость находилась на уровне р<0,05, то осуществляли U-тест по Mann-Whitney для статистического сравнения между контрольной и обработанной группами. Соединения согласно данному изобретению проявляют эффективность в диапазоне 5-200 мг/кг.

Гипофагическую эффективность двух соединений согласно данному изобретению, соединения В (2-(метилсульфонил)-N-(1-фенилэтил)-5-(пиперазин-1-ил)бензоламингидрохлорид, K_i=47 нМ) и соединения С (1-(2-(1-(3,5-диметоксифенил)этиламино)-4-(пиперазин-1-ил)фенил)-2,2,2-трифторэтанонгидрохлорид, K_i=37 нМ), оценивали в случае ob/ob мышей, как указано выше. Как можно видеть из данных, представленных на фиг.1А и фиг.1В, введение соединения В (30 мг/кг, внутрибрюшинно, 2 раза в день) и соединения С (30 мг/кг, внутрибрюшинно, 4 раза в день) в течение 7 дней вызывало значительное снижение потребления пищи на 60-70%, которое также сопровождалось значительным уменьшением массы тела (10-15%).

Дополнительное соединение согласно данному изобретению, соединение D (N-(1-(3,5-диметоксифенил)этил-2-(метилсульфонил)-5-(пиперазин-1-ил)фенил)бензоламингидрохлорид, K_i=27 нМ), вызывало значительное снижение потребления пищи и массы тела в случае крыс с DIO (вызываемое питанием ожирение) за последующие две недели при дозировке 3, 10 мг/кг, 2 раза в день, как видно на фиг.2А и фиг.2В. Также наблюдали снижение уровней в плазме инсулина, лептина, триглицеридов и NEFA (фиг.3).

Обнаружено, что соединение А ([1-(5-хлор-2,3-диметоксифенил)этил]-(2-метансульфонил-5-пиперазин-1-илфенил)-амингидрохлорид), высокоселективный (>100-кратный «запас надежности» для более чем 70 тестируемых рецепторов) антагонист 5-НТ₆-рецептора (K_i=4 нМ), обладает превосходной биодоступностью в случае собак (F=81%) и периодом полувыведения (Т_1/2=5 ч) после перорального введения (5 мг/кг). У грызунов наблюдаемая биодоступность составляла 38% с Т_1/2=1,5 ч после перорального введения (5 мг/кг). Соединение А также показывает незначительное ингибирование CYP (IC₅₀>7,5 мМ для CYPlA2, CYP3A4, CYP2C9 и CYP2C19; IC₅₀=7,8 мкМ для CYP2D6) и обладает превосходной стабильностью (HLM = >90 мин). При исследованиях in vivo соединение А вызывает значительное снижение потребления пищи и массы тела у крыс и мышей после «суб-хронической» дозировки (10 и 30 мг/кг, внутрибрюшинно, 4 раза в день). Эти данные проиллюстрированы на фиг.4А и фиг.4В.

Таким образом, эти эксперименты in vivo демонстрируют, что сильнодействующие и селективные антагонисты 5-НТ₆-рецептора согласно данному изобретению вызывают зависимое от дозы снижение потребления пищи и массы тела у различных, связанных с ожирением, животных моделей. Это снижение массы тела сопровождается «ослабленным» профилем в плазме количества со-патологических метаболических факторов у ob/ob мышей и страдающих ожирением, вызываемым питанием, крыс; полагают, что, как таковые, соединения согласно данному изобретению обеспечивают пригодное лечение ожирения.

Пример 56

Это исследование нацелено на тестирование потенциальных улучшающих когнитивную функцию свойств соединения А, используя тест распознавания нового объекта в случае мышей C57B1/6J.

Материалы и методы

Животные

Использовали самцов мышей C57B1/6J, поставляемых Jackson Laboratories (Bar Harbor, Maine). Мышей получали в возрасте 6 недель. После получения мышам присваивали уникальные идентификационные номера (маркированный хвост) и группы помещали в поликарбонатные клетки с верхом в виде фильтра. Всех животных содержали группами по четыре особи во время остального исследования. Все мыши подвергались акклиматизации в помещении, где они находились, в течение, по меньшей мере, двух недель перед тестированием, и затем их подвергали тестированию в среднем возрасте 8 недель. Во время периода акклиматизации мышей регулярно обследовали, вручную, и взвешивали, для того, чтобы убедиться в адекватном здоровье и пригодности. Мышей выдерживали в цикле 12/12, свет/темнота, при освещении с 6 часов утра. Комнатную температуру поддерживали между 20°С и 23°С при относительной влажности, поддерживаемой между 30% и 70%. Корм и воду обеспечивали ad libitum в течение всего исследования. При каждом тесте животных статистически распределяли по обрабатываемым группам.

Лекарственные средства

Для этого исследования использовали следующие соединения:

Тестируемое соединение:

Соединение А (дозы 1, 3 и 10 мг/кг). При дозе 10 мг/кг значение рН составляло около 5,5.

Контрольные соединения:

Ролипрам (0,1 мг/кг, Sigma, партия № 054K4610).

Соединение А растворяли в 10% растворе ДМСО в стерильной воде и внутрибрюшинно вводили в день 1 после адаптации, а также за 20 мин до обучения в день 2. Ролипрам также растворяли в 10% растворе ДМСО, только вводили за 20 мин до обучения в день 2.

Методы

Распознавание нового объекта

В день 1 мышей приучали к окружению в виде круглого открытого пространства (диаметр = 18 дюймов, высота = 15 см) в течение одного часа группами по четыре особи в клетке. Каждая «арена» была сконструирована из акрилового материала, который был окрашен в черный цвет для модульного отражения. В день 2 мышей помещали обратно на ту же самую «арену» для испытания в отношении обучения и оставляли исследовать набор из двух идентичных объектов, помещенных на равном расстоянии отдельно как один от другого, так и от стенок «арены». Отдельных мышей обучали в течение, в целом, 15 минут и затем помещали обратно в клетки-жилища. В день 3 мышей помещали обратно на ту же самую «арену» в присутствии как привычного объекта (предварительно исследованного), так и нового объекта. Пространственные положения привычного объекта и нового объекта (т.е. правая и левая стороны) были уравновешены между объектами. Различие во времени, затраченном на исследование каждого объекта в течение тест-испытания, использовали в качестве показателя распознавания объекта и индекса памяти. Каждое тест-исследование животных регистрировали, и эти магнитные ленты изучали, и проводили балльную оценку после завершения теста. Проводили балльную оценку первые 10 мин каждого сеанса и распознавание объекта рассчитывали, используя формулу:

(Время, затраченное на новый объект * 100)/(Общее время исследования обоих объектов).

Тканевый сбор

В день 4 мышам вводили путем инъекции наполнитель или соединение А и спустя 20 минут после инъекции отбирали кровь из сердца и головного мозга. Образцы отбирали от 4 мышей на уровень дозы и хранили при температуре -80°С вплоть до отправки в аналитическую лабораторию.

Статистический анализ

Данные анализировали путем дисперсионного анализа (ANOVA) с последующими «post-hoc» сравнениями при использовании теста Фишера, если необходимо. Эффект считали значимым, если р<0,05. Данные представляли в виде среднего значения и стандартной ошибки среднего.

Результаты

Индекс памяти

Воздействия соединения А и ролипрама на индекс памяти представлены на фиг.5. Согласно ANOVA обнаружен значимый эффект обработки. Ссылочное соединение ролипрам (0,1 мг/кг) значимо увеличивало индекс распознавания в течение 10 мин теста. В дополнение, при дозировках, равных 3 мг/кг и 10 мг/кг, соединение А значимо увеличивало индекс распознавания (р=0,002 и 0,01 соответственно).

Таблица средних значений для индекса памяти   Исходы Среднее Стандартное отклонение Стандартная ошибка Наполнитель 10 56,607 7,828 2,476 Ролипрам, 0,1 мг/кг 10 71,670 6,836 2,162 Соединение А, 1 мг/кг 10 61,179 11,191 3,539 Соединение А, 3 мг/кг 10 68,946 7,325 2,316 Соединение А, 10 мг/кг 10 66,391 8,749 2,767

Таблица значений согласно ANOVA для индекса памяти   DF Сумма квадратов Среднеквад-
ратическое Значение F Значение
Р Лямбда Индекс Обработка 4 1470,338 367,584 5,057 0,0019 20,227 0,953 Остаток 45 3271,069 72,690        

PLSD Фишера для индекса памяти

Эффект: обработка

Уровень значимости: 5%

  Среднее различие Критическое различие Значение Р   Наполнитель, Ролипрам, 0,1 мг/кг -15,064 7,680 0,0003 S Наполнитель, соединение А, 1 мг/кг -4,573 7,680 0,2367   Наполнитель, соединение А, 3 мг/кг -12,339 7,680 0,0023 S Наполнитель, соединение А, 10 мг/кг -9,784 7,680 0,0137 S Ролипрам, 0,1 мг/кг, соединение А, 1 мг/кг 10,491 7,680 0,0085 S Ролипрам, 0,1 мг/кг, соединение А, 3 мг/кг 2,725 7,680 0,4785   Ролипрам, 0,1 мг/кг, соединение А, 10 мг/кг 5,279 7,680 0,1730   PRX-07034-001, 1 мг/кг, соединение А, 3 мг/кг -7,766 7,680 0,0476 S PRX-07034-001, 1 мг/кг, соединение А, 10 мг/кг -5,211 7,680 0,1785   PRX-07034-001, 3 мг/кг, соединение А, 10 мг/кг 2,555 7,680 0,5063  

Воздействие соединения А на время исследования

Воздействия соединения А на время исследования как нового объекта, так и привычного объекта показаны на фиг.6. Согласно ANOVA не обнаружено значительного воздействия обработки на этот критерий, кроме эффекта значительного времени и взаимосвязи значительное время Ч обработка. Согласно «Рost-hoc» анализу найдено, что мыши, обработанные ролипрамом или соединением А (1, 3 и 10 мг/кг), тратили большее время на исследование нового объекта, чем привычного объекта.

Таблица средних значений в отношении времени исследования   Исходы Среднее Стандартное отклонение Стандартная ошибка Наполнитель, привычный объект 10 23,979 8,759 2,770 Наполнитель, новый объект 10 30,984 10,440 3,301 Ролипрам, 0,1 мг/кг, привычный объект 10 19,172 5,539 1,752 Ролипрам, 0,1 мг/кг, новый объект 10 48,975 14,037 4,439 Соединение А, 1 мг/кг, привычный объект 10 24,810 13,254 4,191 Соединение А, 1 мг/кг, новый объект 10 39,266 19,640 6,211 Соединение А, 3 мг/кг, привычный объект 10 17,506 4,004 1,266 Соединение А, 3 мг/кг, новый объект 10 41,377 18,070 5,714 Соединение А, 10 мг/кг, привычный объект 10 16,153 4,064 1,285 Соединение А, 10 мг/кг, новый объект 10 35,031 14,815 4,685

Таблица значений согласно ANOVA в отношении времени исследования   DF Сумма квадратов Среднеквад-
ратическое Значение F Значение
Р Лямбда Индекс Обработка 4 929,095 232,274 1,033 0,4006 4,133 0,293 Объект (группа) 45 10115,807 224,796         Категория времени исследования 1 8838,444 8838,444 102,916 <0,0001 102,916 1,000 Категория времени исследования* обработка 4 1523,897 380,974 4,436 0,0042 17,745 0,919 Категория времени исследования* объект (группа) 45 3864,595 85,880        

PLSD Фишера для времени исследования

Эффект: категория времени исследования

Уровень значимости: 5%

  Среднее различие Критическое различие Значение Р   Привычный объект, новый объект -18,803 3,733 <0,0001 S

Сравнения для фактора: время исследования с 10% ДМСО

Сравнение Различие средних LSD (альфа=0,050) Р Различие >=LSD Новый объект по отношению к привычному 7,005 8,347 0,098 нет

Сравнения для фактора: время исследования с ролипрамом

Сравнение Различие средних LSD (альфа=0,050) Р Различие >=LSD Новый объект по отношению к привычному 29,803 8,347 <0,001 да

Сравнение для фактора: время исследования с соединением А (1 мг/кг)

Сравнения Различие средних LSD (альфа=0,050) Р Различие >=LSD Новый объект по отношению к привычному 14,456 8,347 0,001 да

Сравнения для фактора: время исследования с соединением А (3 мг/кг)

Сравнение Различие средних LSD (альфа=0,050) Р Различие >=LSD Новый объект по отношению к привычному 23,871 8,347 <0,001 да

Сравнения для фактора: время исследования с соединением А (10 мг/кг)

Сравнение Различие средних LSD (альфа=0,050) Р Различие >=LSD Новый объект по отношению к привычному 18,878 8,347 <0,001 да

Сравнения для фактора: обработка в отношении привычного объекта

Сравнение Различие средних LSD (альфа=0,050) Р Различие >=LSD 10% ДМСО по отношению к соединению А - 1 мг/кг 0,831 11,104 0,882 Нет 10% ДМСО по отношению к соединению А - 10 мг/кг 7,826 11,104 0,164 Нет 10% ДМСО по отношению к соединению А - 3 мг/кг 6,473 11,104 0,249 Нет 10% ДМСО по отношению ролипраму 4,807 11,104 0,391 Нет Ролипрам по отношению к соединению А - 10 мг/кг 3,019 11,104 0,590 Нет Ролипрам по отношению к соединению А - 3 мг/кг 1,666 11,104 0,766 Нет Соединение А - 3 мг/кг по отношению к соединению А - 10 мг/кг 1,353 11,104 0,809 Нет Соединение А - 1 мг/кг по отношению к соединению А - 10 мг/кг 8,657 11,104 0,125 Нет Соединение А - 1 мг/кг по отношению к соединению А - 3 мг/кг 7,304 11,104 0,194 Нет Соединение А - 1 мг/кг по отношению к ролипраму 5,638 11,104 0,315 Нет

Сравнения для фактора: обработка в отношении нового объекта

Сравнение Различие средних LSD (альфа=0,050) Р Различие >=LSD Ролипрам по отношению к 10% ДМСО 17,991 11,104 0,002 Да Соединение А - 1 мг/кг по отношению к 10% ДМСО 8,282 11,104 0,142 Нет Соединение А - 3 мг/кг по отношению к 10% ДМСО 10,393 11,104 0,066 Нет Соединение А - 10 мг/кг по отношению к 10% ДМСО 4,047 11,104 0,470 Нет Соединение А - 3 мг/кг по отношению к соединению А - 10 мг/кг 6,346 11,104 0,259 Нет Соединение А - 3 мг/кг по отношению к соединению А - 1 мг/кг 2,111 11,104 0,706 Нет Соединение А - 1 мг/кг по отношению к соединению А - 10 мг/кг 4,235 11,104 0,450 Нет Ролипрам по отношению к соединению А - 10 мг/кг 13,944 11,104 0,015 Да Ролипрам по отношению к соединению А - 1 мг/кг 9,709 11,104 0,086 Нет Ролипрам по отношению к соединению А - 3 мг/кг 7,598 11,104 0,177 Нет

Из вышеприведенных данных видно, что соединение А (3 и 10 мг/кг) оказывает значительное положительное воздействие на распознавание объекта по сравнению с обрабатываемыми наполнителем мышами. Это воздействие свидетельствует о потенциальной активности в отношении когнитивного улучшения в случае этого соединения. Ссылочное соединение ролипрам (0,1 мг/кг, внутрибрюшинно), как ожидалось, оказывало значительное положительное воздействие на распознавание объекта, что указывает на то, что этот эксперимент функционален. Незначительный эффект обработки обнаружен в случае времени исследования нового объекта по отношению к привычному объекту. Мыши, обработанные ролипрамом и соединением А, тратили большее количество времени на исследование нового объекта.

Пример 57

В нижеследующем примере подробно рассматривается разделение энантиомеров соединения примера 25, [1-(5-хлор-2,3-диметоксифенил)этил]-(2-метансульфонил-5-пиперазин-1-илфенил)-амингидрохлорида.

Хиральное разделение энантиомеров свободного основания

Набивка колонки: колонку размером 2 дюйма заполняют 500 г CHIRALCEL OJ при использовании смеси IPA:гептан = 50:50 в качестве «растворителя» для суспензии. Колонку уплотняют при давлении 2000 фунт/кв.дюйм. Колонку промывают и уравновешивают до начала инжекций 1-го прохождения.

Способ очистки: смесь гептан (+0,1% диэтиламина)/этанол = 70:30 является подвижной фазой.

Препаративные инжекции 1-го прохождения:

Загрузка: 200-250 мг свободного основания в 10 мл этанола нагревают вплоть до растворения.

Препаративные инжекции: приготовляют 22 инжекции. 2,0 г продукта, соответствующего пику 1, выделяют в виде твердого вещества не совсем белого цвета (хиральная чистота: 99%). Продукт, соответствующий пику 2, объединяют, если хиральная чистота составляет более чем 90%.

Препаративные инжекции 2-го прохождения:

Загрузка: 200-250 мг неидентифицированного продукта, соответствующего пику 2, в 10 мл этанола нагревают вплоть до растворения.

Препаративные инжекции: приготовляют 8 инжекций. 1,3 г продукта, соответствующего пику 2, выделяют в виде твердого вещества не совсем белого цвета (хиральная чистота: 99%).

2. Получение (+)- и (-)-энантиомеров

Соль, соответствующая пику 1:

Исходные вещества: соответствующий пику 1 продукт массой 2 г, 4,4 ммоль; 2-PrOH, 40 мл; 5,5 М раствор НСl в 2-PrOH, 0,92 мл, 5,0 ммоль, 1,15 экв.

Свободное основание (хиральная чистота: 99,1%) и 2-пропанол нагревают при температуре 80°С до получения прозрачного раствора. К этому раствору добавляют раствор НСl в 2-пропаноле, и этот раствор перестают нагревать и оставляют охлаждаться до комнатной температуры, и затем выдерживают на бане со льдом в течение 10 мин. Смесь отфильтровывают, и осадок на фильтре промывают 2-пропанолом при комнатной температуре и сушат путем отсасывания в течение ночи. Твердое вещество высушивают в течение трех дней при температуре 40°С и двух дней при температуре 55-70°С. Конечная масса: 1,08 г (выход 50%). ¹Н-ЯМР показывает присутствие приблизительно 3,9% остаточного 2-пропанола. Чистота по ВЭЖХ: 99,3% AUC; хиральная чистота: 100%. Это - правовращающий, или (+), изомер. Это соединение показывает K_i=18 нМ для 5-НТ₆-рецептора.

Соль, соответствующая пику 2:

Исходные вещества: соответствующий пику 2 продукт массой 1,3 г, 2,86 ммоль; 2-PrOH, 26 мл; 5,5 М раствор НСl в 2-PrOH, 0,60 мл, 3,3 ммоль, 1,15 экв.

Свободное основание (хиральная чистота: 99,0%) и 2-пропанол нагревают при температуре 80°С до получения прозрачного раствора темно-желтого цвета. К этому раствору добавляют раствор НСl в 2-пропаноле и этот раствор прекращают нагревать и оставляют охлаждаться до комнатной температуры в течение ночи. Смесь коричневого цвета отфильтровывают и осадок на фильтре бледно-розового цвета промывают 2-пропанолом при комнатной температуре до тех пор, пока промывные жидкости не станут бесцветными. Твердое вещество высушивают в течение трех дней при температуре 40°С и двух суток при температуре 75°С днем и при температуре 60°С ночью. Конечная масса: 0,95 г (выход 67%). ¹Н-ЯМР показывает присутствие приблизительно 2,7% остаточного 2-пропанола. Чистота по ВЭЖХ: 100% AUC. Это - левовращающий, или (-), изомер. Это соединение показывает K_i=4,5 нМ для 5-НТ₆-рецептора.

Эквиваленты

Квалифицированный специалист в данной области должен распознавать или быть в состоянии устанавливать, используя не более чем рутинное экспериментирование, многочисленные эквиваленты специфических методик, описанных в данном контексте. Полагают, что такие эквиваленты входят в объем данного изобретения и охватываются нижеследующей формулой изобретения. Различные замены, вариации и модификации могут быть осуществлены согласно данному изобретению, не выходя за пределы существа и объема данного изобретению, как описано в формуле изобретения. Другие аспекты, преимущества и модификации находятся в пределах объема данного изобретения. Содержание всех ссылок, выданных патентов и опубликованных заявок на патенты, цитированных в настоящей заявке, включено в данный контекст путем ссылки. Соответствующие компоненты, способы и методики этих патентов, заявок на патенты и других документов могут быть выбраны для данного изобретения и его воплощений.

Данное изобретение относится к ариламинам, имеющим формулу (I)

и их фармацевтически приемлемым солям, которые активны в отношении 5НТ рецепторов, в частности обладают 5-НТ₆ модулирующей активностью, и могут быть использованы при лечении ряда заболеваний, таких как ожирение, или других заболеваний, при лечении 5-НТ-связанного состояния, выбранного из группы, включающей болезнь Альцгеймера, болезнь Гентингтона, ожирение, нарушение, связанное с ожирением, диабет типа II, когнитивные нарушения, шизофрению, когнитивное ухудшение, связанное с болезнью Альцгеймера, когнитивное ухудшение, связанное с шизофренией, гастроэзофагеальную рефлюксную болезнь, неязвенную диспепсию, депрессию, тревогу, мигрень, гастрит, нарушения опорожнения желудка, нарушения питания, желудочно-кишечные нарушения, запор, приступы паники, нарушения памяти, нарушения сна, нарушения после злоупотребления спиртным, анорексию, булимию, обсессивно-компульсивные расстройства, психозы, болезнь Паркинсона, хорею Гентингтона и/или шизофрению, злоупотребление лекарственными средствами и дефицит внимания/гиперактивные нарушения (ADHD). В соединении формулы (I) n означает 1; А означает C₁-С₃алкилен; R₁ означает водород или C₁-С₁₀алкил; R₂ означает C₁-С₁₀алкокси, C(O)CF₃ или SO₂R₆, где R₆ может быть С₁-С₄алкилом; R₃ и R₄ независимо означают водород, замещенный или незамещенный С₁-С₇алкил, где заместитель выбран из дигидробензодиоксина или бензодиоксола, возможно замещенного галогеном; фенила, возможно замещенного С₁-С₄алкилом, С₁-С₄алкокси, галогеном, трифторметилом; арил, выбранный из нафтила или тетрагидронафтила, необязательно замещенных С₁-С₄алкилом, С₁-С₄алкокси; гетероарил, конденсированный с бензольным кольцом 5-членный гетероарил с атомом серы в качестве гетероатома, хроманил, возможно замещенный галогеном; В означает связь; и X и Y означают -СН-. 8 н. и 51 з.п. ф-лы, 9 ил., 5 табл.

1. Соединение, имеющее формулу:

и его фармацевтически приемлемые соли, где
n означает 1;
А означает C₁-С₃алкилен;
R₁ означает водород или C₁-С₁₀алкил;
R₂ означает C₁-С₁₀алкокси, C(O)CF₃ или SO₂R₆, где R₆ может быть С₁-С₄алкилом;
R₃ и R₄ независимо означают водород, замещенный или незамещенный С₁-С₇алкил, где заместитель выбран из дигидробензодиоксина или бензодиоксола, возможно замещенного галогеном; фенила, возможно замещенного С₁-С₄алкилом, С₁-С₄алкокси, галогеном, трифторметилом; арил, выбранный из нафтила или тетрагидронафтила, необязательно замещенных С₁-С₄алкилом, С₁-С₄алкокси; гетероарил, конденсированный с бензольным кольцом 5-членный гетероарил с атомом серы в качестве гетероатома, хроманил, возможно замещенный галогеном;
В означает связь; и
X и Y означают -СН-.

2. Соединение по п.1, где А означает этилен или пропилен.

3. Соединение по п.1, где R₁ означает C₁-С₁₀алкил.

4. Соединение по п.1, где R₂ означает -SO₂-(С₁-С₄)алкил или группу C(O)CF₃.

5. Соединение по п.1, где R₄ означают С₁-С₇алкил, замещенный фенилом, и указанный фенил возможно замещен С₁-С₄алкилом, С₁-С₄алкокси, галогеном или трифторметилом.

6. Соединение по п.1, где соединение представляет собой модулятор 5-НТ рецептора.

7. Соединение по п.1, где соединение представляет собой антагонист 5-НТ₆ рецептора.

8. Соединение, имеющее формулу:

и его фармацевтически приемлемые соли и/или сложные эфиры, где
и независимо означают водород, галоген или C₁-С₁₀алкокси, или две смежные C₁-С₁₀алкоксигруппы или взятые вместе с бензильным кольцом, к которому они присоединены, совместно образуют 5-6-членный насыщенный гетероциклил с 1-2 атомами кислорода, возможно содержащий в качестве заместителя атом водорода;
означает водород или C₁-С₆алкил; и
означает -COCF₃ или SO₂R₆, где R₆ может быть С₁-С₄алкилом.

9. Соединение по п.1, где соединением является [1-(5-хлор-2,3-диметоксифенил)этил]-(2-метилсульфонил-5-пиперазин-1-илфенил)амин или его фармацевтически приемлемая соль.

10. Соединение по п.1, где соединением является (2-(метилсульфонил)-N-(1-фенилэтил)-5-(пиперазин-1-ил)бензоламин или его фармацевтически приемлемая соль.

11. Соединение по п.1, где соединением является 1-(2-(1-(3,5-диметоксифенил)этиламино)-4-(пиперазин-1-ил)фенил)-2,2,2-трифторэтанон или его фармацевтически приемлемая соль.

12. Соединение по п.1, где соединением является (N-(1-(3,5-диметоксифенил)этил-2-(метилсульфонил)-5-(пиперазин-1-ил)бензоламин или его фармацевтически приемлемая соль.

13. Соединение по п.1, где соединением является N-(1-(6-хлор-2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-8-ил)этил)-2-(метилсульфонил)-5-(пиперазин-1-ил)бензоламин или его фармацевтически приемлемая соль.

14. Соединение по п.1, где соединением является 1-(2-(1-фенилэтиламино)-4-(пиперазин-1-ил)фенил)-2,2,2-трифторэтанон или его фармацевтически приемлемая соль.

15. Соединение по п.1, где соединением является 1-(2-(1-(3-метоксифенил)этиламино)-4-(пиперазин-1-ил)фенил)-2,2,2-трифторэтанон или его фармацевтически приемлемая соль.

16. Соединение по п.1, где соединением является 1-(2-(1-(3,5-дихлорфенил)этиламино)-4-(пиперазин-1-ил)фенил)-2,2,2-трифторэтанон или его фармацевтически приемлемая соль.

17. Соединение по п.1, где соединением является N-(1-(5-хлор-2-метоксифенил)этил)-2-(метилсульфонил)-5-(пиперазин-1-ил)бензоламин или его фармацевтически приемлемая соль.

18. Соединение по п.1, где соединением является 1-(2-(3,5-диметоксибензиламино)-4-(пиперазин-1-ил)фенил)-2,2,2-трифторэтанон или его фармацевтически приемлемая соль.

19. Соединение по п.1, где соединением является 4-метокси-N-(1-(фенил)этил)-3-(пиперазин-1-ил)бензоламин или его фармацевтически приемлемая соль.

20. Соединение по п.1, где соединением является 1-(2-(3-бромбензиламино)-4-(пиперазин-1-ил)фенил)-2,2,2-трифторэтанон или его фармацевтически приемлемая соль.

21. Соединение по п.1, где соединением является N-(1-(3-бромфенил)этил-2-(метилсульфонил)-5-(пиперазин-1-ил)бензоламин или его фармацевтически приемлемая соль.

22. Соединение по п.1, где соединением является N-(1-(3-хлор-4,5-диметоксифенил)этил-2-(метилсульфонил)-5-(пиперазин-1-ил)бензоламин или его фармацевтически приемлемая соль.

23. Соединение по п.1, где соединением является N-(1-(3-хлор-5-метоксифенил)этил-2-(метилсульфонил)-5-(пиперазин-1-ил)бензоламин или его фармацевтически приемлемая соль.

24. Соединение по п.1, где соединением является N-(1-(3-трифторметил)этил-2-(метилсульфонил)-5-(пиперазин-1-ил)бензоламин или его фармацевтически приемлемая соль.

25. Соединение по п.1, где соединением является (S)-1-(2-(1-фенилэтиламино)-4-(пиперазин-1-ил)фенил)-2,2,2-трифторэтанон или его фармацевтически приемлемая соль.

26. Соединение по п.1, где соединением является (R)-1-(2-(1-фенилэтиламино)-4-(пиперазин-1-ил)фенил)-2,2,2-трифторэтанон или его фармацевтически приемлемая соль.

27. Соединение по п.1, где соединением является N-(2-(метилсульфонил)-5-(пиперазин-1-ил)фенил)нафталин-1-амин или его фармацевтически приемлемая соль.

28. Способ модуляции рецептора из семейства 5-НТ рецепторов, включающий контактирование рецептора с соединением по п.1.

29. Способ лечения нарушения, опосредованного активностью 5-НТ₆ рецепторов, выбранного из группы, состоящей из шизофрении и связанного с ожирением нарушения, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, фармацевтической композиции, содержащей соединение по п.1 в количестве, эффективном для лечения нарушения.

30. Способ по п.29, где нарушением, опосредованным активностью 5-НТ₆ рецепторов, является шизофрения.

31. Способ по п.29, где нарушением, опосредованным активностью 5-НТ₆ рецепторов, является связанное с ожирением нарушение.

32. Способ по п.31, где связанное с ожирением нарушение, опосредованное активностью 5-НТ₆ рецепторов, выбирают из группы, состоящей из сердечно-сосудистого заболевания, дигестивного заболевания, респираторного заболевания, рака и диабета типа II.

33. Соединение по п.1, где указанным соединением является 1-(2-(3,5-дихлорбензиламино)-4-(пиперазин-1-ил)фенил)-2,2,2-трифторэтанон;
[1-(5-хлор-2,3-диметоксифенил)этил]-(2-метансульфонил-5-пиперазин-1-илфенил)амин;
1,2,3,4-тетрагидро-N-(2-(метилсульфонил)-5-(пиперазин-1-ил)фенил)нафталин-1-амин;
N-(1-(3,5-дихлорфенил)этил)-2-(метилсульфонил)-5-(пиперазин-1-ил)бензоламин;
N-(2-(метилсульфонил)-5-(пиперазин-1-ил)фенил)бензо[b]тиофен-3-амин;
1,2,3,4-тетрагидро-6,7-диметокси-N-(2-(метилсульфонил)-5-(пиперазин-1-ил)фенил)нафталин-1-амин;
1,2,3,4-тетрагидро-5,8-диметокси-N-(2-(метилсульфонил)-5-(пиперазин-1-ил)фенил)нафталин-1-амин;
1,2,3,4-тетрагидро-6-метокси-N-(2-(метилсульфонил)-5-(пиперазин-1-ил)фенил)нафталин-1-амин;
6-хлор-N-(2-(метилсульфонил)-5-(пиперазин-1-ил)фенил)хроман-4-амин;
N-(2-(метилсульфонил)-5-(пиперазин-1-ил)фенил)хроман-4-амин;
N-(1-(5-хлорбензо[d][1,3]диоксол-7-ил)этил)-2-(метилсульфонил)-5-(пиперазин-1-ил)бензоламин;
1,2,3,4-тетрагидро-2-метил-N-(2-(метилсульфонил)-5-(пиперазин-1-ил)фенил)нафталин-1-амин;
(1-(5-фтор-2-метокси-3-хлорфенил)этил)-2-(метилсульфонил)-5-(пиперазин-1-ил)бензоламин;
(1-(5-фтор-2-метокси-3-метилфенил)этил)-2-(метилсульфонил)-5-(пиперазин-1-ил)бензоламин;
N-(1-(5-хлор-2,3-диметоксифенил)этил)-5-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(метилсульфонил)бензоламин;
N-(3,5-дихлорбензил)-2-(метилсульфонил)-5-(пиперазин-1-ил)бензоламин;
или его фармацевтически приемлемая соль.

34. Соединение по п.1, где соединением является N-(1-(5-хлорбензо[d][1,3]диоксол-7-ил)этил)-2-(метилсульфонил)-5-(пиперазин-1-ил)бензоламин или его фармацевтически приемлемая соль.

35. Соединение по п.34, где указанным соединением является гидрохлоридная соль.

36. Соединение по п.34, где указанным соединением является N-(l-(5-хлорбензо[(1][1,3]диоксол-7-ил)этил)-2-(метилсульфонил)-5-(пиперазин-1-ил)бензоламин- гидрохлорид.

37. Соединение по п.2, где А означает этилен.

38. Соединение по п.37, где R₂ означает SO₂R₆, и R₆ означает С₁-С₄алкил.

39. Соединение по п.1, где соединение имеет формулу

и его фармацевтически приемлемые соли; где
R₇ означает С₁-С₄алкилсульфонил;
R₈ означает прямой или разветвленный C₁, C₂ или С₃алкилен;
R₉ означает дигидробензодиоксин или бензодиоксол, возможно замещенный галогеном; фенилом, возможно замещенным С₁-С₄алкилом, С₁-С₄алкокси, галогеном, трифторметилом; арил, выбранный из нафтила или тетрагидронафтила, необязательно замещенных С₁-С₄алкилом, С₁-С₄алкокси; гетероарил, конденсированный с бензольным кольцом 5-членный гетероарил с атомом серы в качестве гетероатома, хроманил, возможно замещенный галогеном; и
n означает 0,1 или 2.

40. Соединение по п.39, где n означает 1.

41. Фармацевтическая композиция, обладающая 5-НТ₆ модулирующей активностью, содержащая соединение по п.1 в эффективном количестве и фармацевтически приемлемый носитель.

42. Способ лечения или предупреждения ожирения, включающий введение фармацевтической композиции, содержащей соединение по п.1 в количестве, эффективном для лечения или предупреждения ожирения.

43. Способ по п.42, где указанным соединением является N-(1-(5-хлорбензо[d][1,3]диоксол-7-ил)этил)-2-(метилсульфонил)-5-(пиперазин-1-ил)бензоламин или его фармацевтически приемлемая соль.

44. Способ по любому из пп.29-32, где указанным соединением является N-(1-(5-хлорбензо[d][1,3]диоксол-7-ил)этил)-2-(метилсульфонил)-5-(пиперазин-1-ил)бензоламин или его фармацевтически приемлемая соль.

45. Соединение по п.1, где указанным соединением является
N³-(1-(6-хлор-2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-8-ил)этил)-N¹-((2-диметиламино)этил)-N¹-метил-4-(метилсульфонил)-бензол-1,3-диамин;
1-(3-(1-(7-хлор-2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-5-ил)-этиламино)-4-(метилсульфонил)фенил)-N,N-диметилпиперидин-4-амин или
1-(2-(1-(3,5-дихлорфенил)этиламино)-4-(пиперазин-1-ил)фенил)-2,2,2-трифторэтанон.

46. Соединение по п.1, где указанным соединением является
(R)-[1-(5-хлор-2,3-диметоксифенил)этил]-(2-метилсульфонил-5-пиперазин-1-илфенил)амин;
(S)-[1-(5-хлор-2,3-диметоксифенил)этил]-(2-метилсульфонил-5-пиперазин-1-илфенил)амин;
(R)-[1-(5-хлор-2,3-диметоксифенил)этил]-(2-метилсульфонил-5-пиперазин-1-илфенил)амин гидрохлорид или
(S)-[1-(5-хлор-2,3-диметоксифенил)этил]-(2-метилсульфонил-5-пиперазин-1-илфенил)амин гидрохлорид.

47. Соединение по п.46, где хиральная чистота изоформы составляет, по меньшей мере, около 99%.

48. Применение соединения по п.1 при лечении 5-НТ₆-связанного состояния, выбранного из группы, включающей болезнь Альцгеймера, болезнь Гентингтона, ожирение, нарушение, связанное с ожирением, диабет типа II, когнитивные нарушения, шизофрению, когнитивное ухудшение, связанное с болезнью Альцгеймера, когнитивное ухудшение, связанное с шизофренией, гастроэзофагеальную рефлюксную болезнь, неязвенную диспепсию, депрессию, тревогу, мигрень, гастрит, нарушения опорожнения желудка, нарушения питания, желудочно-кишечные нарушения, запор, приступы паники, нарушения памяти, нарушения сна, нарушения после злоупотребления спиртным, анорексию, булимию, обсессивно-компульсивные расстройства, психозы, болезнь Паркинсона, хорею Гентингтона и/или шизофрению, злоупотребление лекарственными средствами и дефицит внимания/гиперактивные нарушения (ADHD).

49. Способ по п.42, где указанным соединением является [1-(5-хлор-2,3-диметоксифенил)этил]-(2-метилсульфонил-5-пиперазин-1-илфенил)амин или его фармацевтически приемлемая соль.

50. Способ по любому из пп.29-32, где указанным соединением является [1-(5-хлор-2,3-диметоксифенил)этил]-(2-метилсульфонил-5-пиперазин-1-илфенил)амин или его фармацевтически приемлемая соль.

51. Фармацевтическая композиция, обладающая свойствами 5НТ₆ модулятора, содержащая соединение по п.1 в количестве, эффективном для лечения шизофрении или когнитивного ухудшения, связанного с шизофренией, и фармацевтически приемлемый носитель.

52. Соединение по п.1, где R₁ означает Н.

53. Соединение по п.52, где R₁ и R₃ означают водород.

54. Соединение по п.52, где R₂ означает -SO₂-R₆, где R₆ означает метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, трет-бутил или изобутил.

55. Соединение по п.52, где R₂ означает -SO₂-метил.

56. Соединение по п.54 или 55, где R₄ означает С₁-С₇алкил, замещенный фенилом, где фенил возможно замещен С₁-С₄алкилом, С₁-С₄алкокси, галогеном или трифторметилом.

57. Соединение по п.54 или 55, где R₄ означает 1-фенэтил, в котором этил замещен C₁-С₄алкилом, и фенил замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, С₁-С₄алкокси и трифторметил.

58. Соединение по п.8, где означает -SO₂-R₆, где R₆ означает метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, трет-бутил или изобутил.

59. Соединение по п.8, где означает -SO₂-метил.