КРИСТАЛЛИЧЕСКАЯ БЕТА-МОДИФИКАЦИЯ 7-БРОМ-1,3-ДИГИДРО-5-(2-ХЛОРФЕНИЛ)-2Н-1,4-БЕНЗОДИАЗЕПИН-2-ОНА И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ Российский патент 2011 года по МПК C07D243/24 C07D243/26 A61K31/5513 A61P25/22 

Изобретение относится к органической химии и касается новой кристаллической модификации 7-бром-1,3-дигидро-5-(2-хлорфенил)-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она - (феназепам - международное не патентованное название), названной нами β-модификацией, и способа ее получения. Заявояемая β-модификация может быть использована в фармацевтической промышленности и медицине в качестве транквилизатора, обладающего выраженным миорелаксантным, снотворным, противосудорожным и анксиолитическим действием.

Известна кристаллическая модификация 7-бром-1,3-дигидро-5-(2-хлорфенил)-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она (феназепам), описанная в Авторском Свидетельстве СССР №484873 (1975 г.), БИ №35 и характеризующаяся методом рентгенофазового анализа (РФА) - определенным набором дифракционных максимумов (d, Å) и их интенсивностью (I_отн., %) (табл.1); рентгеноструктурными исследованиями - определенными параметрами кристаллической решетки: тип - моноклинная, а=10,157(9) Å, b=11,66(1) Å, с=12,01(1) Å, β=101,76(7)°, V³=1392,5(2,6)ų ρ_выч.=1,68 г/см³, Z=4 C₁₅H₁₀N₂OClBr, пространственная группа P2₁/n [Журнал «Биоорганическая химия» (1979), том 5, №11, стр.1684-1689]; ИК-спектроскопическими исследованиями в области от 4000 до 400 см^-1 - определенными частотами характеристических полос поглощения (ФС 42-2411-99) (фиг.1, спектрограмма А), термоаналитическими исследованиями - определенными: значением температуры плавления (225-230°С) (ФС 42-2411-99) и видом термоаналитических кривых (фиг.2, кривая А) с двумя эндотермическими эффектами.

Известен способ получения фармакопейного феназепама, включающий конденсацию 5-бром-2'-хлор-2-аминобензофенона с хлоргидратом хлорангидрида глицина в хлороформе [Авторское Свидетельство СССР №484873 (1975 г.), БИ №35].

Известный фармакопейный 7-бром-1,3-дигидро-5-(2-хлорфенил)-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он представляет собой порошок белого цвета, который практически нерастворим в воде и в эфире, мало растворим в этаноле (95-96%) и умеренно растворим в хлороформе.

Сходство заявляемой кристаллической (β-модификации 7-бром-1,3-дигидро-5-(2-хлорфенил)-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она с приведенным фармакопейным феназепамом заключается в сходстве их химических формул.

Отличие заявляемой β-модификации от прототипа заключается в различии наборов межплоскостных расстояний, соответствующих им интенсивностей, различных значениях кристаллографических параметров кристаллических решеток и ИК-спектрах.

Отличие способа получения заявляемой модификации от прототипа состоит в применяемых режимах получения кристаллической β-модификации 7-бром-1,3-дигидро-5-(2-хлорфенил)-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она.

Целью изобретения является получение ранее неизвестной кристаллической β-модификации 7-бром-1,3-дигидро-5-(2-хлорфенил)-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она, а также разработка способа ее получения.

Поставленная цель достигнута настоящим изобретением, а именно кристаллической β-модификацией 7-бром-1,3-дигидро-5-(2-хлорфенил)-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она, характеризующейся следующим набором межплоскостных расстояний (Å) и соответствующих им интенсивностей: 14,719 - 5,6%; 8,308 - 2,8%; 7,388 - 20,9%; 6,878 - 1,3%; 6,334 - 3,5%; 5,840 - 19,1%; 5,424 - 1,4%; 5,227 - 3,3%; 4,808 - 66,3%; 4,574 - 15,9%; 4,530 - 11,8%; 4,480 - 6,8%; 4,354 - 2,8%; 4,221 - 14,3%; 4,098 - 100%; 3,994 - 15,9%; 3,900 - 18,9%; 3,772 - 39,9%; 3,570 - 6,8%; 3,502 - 49,5%; 3,417 - 14,2%; 3,317 - 15,0%; 3,257 - 1,3%; 3,172 - 10,7%; 3,109 - 2,8%; 3,052 - 1,5%; 2,875 - 14,3%; 2,789 - 4,5%; 2,739 - 3,9%; 2,662 - 3,7%; 2,622 - 5,2%; 2,523 - 9,5%; 2,477 - 4,6%; 2,428 - 4,4%; 2,355 - 3,4%; 2,306 - 2,0%; 2,290 - 1,2%; 2,158 - 3,7%; 2,110 - 2,5%; 2,075 - 2,2%; 2,037 - 1,2%; 1,951 - 1,7%; 1,936 - 1,3%; 1,898 - 2,9%; 1,715-0,5%; 1,776 - 1,4%; 1,763- 1,5%; 1,622 - 1,5%.

Кроме того, поставленная цель достигнута способом получения кристаллической β-модификации, в котором исходную субстанцию феназепама испаряют при температуре 80…200°С в вакууме 5…5×10^-4 Тор в токе инертного газа со скоростью потока от 10 до 100 мл/мин и конденсируют на охлажденной до +25°С…-196°С поверхности.

Из патентной и научно-технической литературы не известна кристаллическая β-модификация 7-бром-1,3-дигидро-5-(2-хлорфенил)-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она и способ ее получения.

Нами обнаружена новая кристаллическая β-модификация 7-бром-1,3-дигидро-5-(2-хлорфенил)-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она, характеризующаяся определенным набором дифракционных максимумов (d, Å) и их интенсивностью (I_отн., %) (табл.2), определенными параметрами кристаллической решетки, ИК-спектрами в области от 4000 до 400 см^-1 (фиг.1, спектрограмма Б), термоаналитическими кривыми (фиг.2, термограмма Б), и предложен способ ее получения.

Заявляемая кристаллическая β-модификация 7-бром-1,3-дигидро-5-(2-хлорфенил)-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она может применяться в качестве транквилизатора, обладающего выраженным миорелаксантным, снотворным, противосудорожным и анксиолитическим действием.

Заявляемая кристаллическая β-модификация 7-бром-1,3-дигидро-5-(2-хлорфенил)-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она представляет собой легкий пушистый порошок белого цвета, практически нерастворимый в воде, мало растворимый в этиловом спирте (95-96%) и умеренно растворимый в хлороформе.

Для идентификации полученного вещества был проведен комплекс физико-химических методов анализа.

Первоначально, методами ядерного магнитного резонанса (ЯМР ¹Н), тонкослойной хроматографии и УФ-спектроскопии была установлена идентичность химических формул исходного феназепама и новой кристаллической β-модификации 7-бром-1,3-дигидро-5-(2-хлорфенил)-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она.

Для пояснения сущности заявляемого технического решения к описанию приложены следующие таблицы и рисунки:

Таблица 1. Межплоскостные расстояния (d, Å) и интенсивности рефлексов (I_отн., %) известной кристаллической фармакопейной модификации феназепама.

Таблица 2. Межплоскостные расстояния (d, Å) и интенсивности рефлексов (I_отн., %) новой кристаллической β-модификации 7-бром-1,3-дигидро-5-(2-хлорфенил)-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она.

Фиг.1. Типичные ИК-спектры: А - исходного фармакопейного феназепама и Б - новой кристаллической β-модификации 7-бром-1,3-дигидро-5-(2-хлорфенил)-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она.

Фиг.2. Типичные термограммы: А - исходного фармакопейного феназепама и Б - новой кристаллической β-модификации 7-бром-1,3-дигидро-5-(2-хлорфенил)-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она.

Фиг.3. А - ¹Н-ЯМР-спектр и Б - ¹³С-ЯМР-спектр исходной субстанции феназепама.

Фиг.4. А - ¹Н-ЯМР-спектр и Б - ¹³С-ЯМР-спектр новой кристаллической β-модификации 7-бром-1,3-дигидро-5-(2-хлорфенил)-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она.

Фиг.5. УФ-спектры растворов исходного фармакопейного феназепама (пунктирная линия) и полученной из него кристаллической β-модификации (сплошная линия) с концентрацией 0,005 мас.% в 95% этаноле в области от 210 до 250 нм.

Фиг.6. УФ-спектры растворов исходного фармакопейного феназепама (пунктирная линия) и полученной из него кристаллической β-модификации (сплошная линия) с концентрацией 0,0005 мас.% в 95% этаноле в области от 300 до 330 нм.

Фиг.7. Кинетика растворения фармакопейного феназепама и полученной из него новой кристаллической β-модификации 7-бром-1,3-дигидро-5-(2-хлорфенил)-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она.

Определение химических сдвигов исходного и полученного вещества было проведено в его насыщенном растворе в дейтерированном диметилсульфоксиде (ДМСО-D₆) на ЯМР-спектрометре высокого разрешения VXR-400 фирмы "VARIAN" (США). Полученные данные приведены на фиг.3 и 4. Сравнение результатов, представленных фиг.3 (А, Б) (исходный фармакопейный феназепам), с данными, приведенными на фиг.4 (А, Б) (новая кристаллическая β-модификация феназепама) показывает, что ¹Н-ЯМР и ¹³С-ЯМР-спектры исходного и полученного нами вещества идентичны, т.е. полученное вещество является 7-бром-1,3-дигидро-5-(2-хлорфенил)-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он.

Хроматографическую подвижность исходного фармакопейного феназепама и полученной из него кристаллической β-модификации определяли методом восходящей тонкослойной хроматографии (ТСХ) на пластинах Silicagel 60 F₂₅₄ (Merck) толщиной 0,25 мм. Для хроматографирования образцов использовали стандартную камеру (20 см×20 см×8 см) (Desaga), насыщенную парами подвижной фазы. В качестве элюента использовали смесь растворителей этилацетат: гексан: кислота муравьиная в соотношении 15:5:2. Соединения обнаруживали по поглощению в УФ-области при λ=254 нм. Оказалось, что Rf пятен исходной субстанции и полученной из нее модификации одинаковы, других пятен, которые показывают наличие примесей, кроме основных, на хроматограммах не обнаружено.

Подлинность исходного фармакопейного феназепама и полученной из него кристаллической β-модификации определяли по методике, представленной в ФС 42-2411-99 спектрофотометрическим методом в УФ-области. Ультрафиолетовые спектры поглощения получали на двухлучевом спектрофотометре "Cintra"-6 (Австралия) в кварцевых кюветах и длиной оптического пути 10 мм. Скорость сканирования составляла 50 нм/мин. Погрешность установки длины волны составляла 1 нм при спектральной ширине полосы, равной 2 нм. Фотометрическая точность составляла менее 0,005 ед. абсорбции при пологости базовой линии 0,002 ед. абсорбции. Уровень шума составлял величину менее 0,001 ед. абсорбции.

УФ-спектры растворов исходного фармакопейного феназепама и полученной из него кристаллической β-модификации с концентрацией 0,005 мас.% в 95% этаноле в области от 210 до 250 нм имеют максимумы поглощения при 232±2 нм (фиг.5), а растворы с концентрацией 0,0005 мас.% в 95% этаноле в области 300-330 нм - при 319±2 нм (фиг.6). Полученные результаты находятся в полном соответствии с ФС 42-2411-99, разделом «Подлинность».

Таким образом, проведенные эксперименты свидетельствуют о том, что при получении кристаллической β-модификации из фармакопейного феназепама распад вещества не происходит. Экспериментальные результаты ядерного магнитного резонанса (¹Н-ЯМР), тонкослойной хроматографии и УФ-спектроскопии однозначно свидетельствуют о том, что полученное из исходного фармакопейного феназепама вещество является 7-бром-1,3-дигидро-5-(2-хлорфенил)-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он.

Для подтверждения того, что полученное вещество является новой кристаллической модификацией 7-бром-1,3-дигидро-5-(2-хлорфенил)-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она, названной нами β-модификацией, были проведены рентгенофазовый (РФА) и порошковый рентгеноструктурный (пРСА) анализы, ИК-спектроскопические исследования, термоаналитические исследования, определение диаметра частиц, а также определение скорости растворения в воде.

Сравнение результатов рентгенофазового анализа (РФА), проведенного на дифрактометре Rigaku D/MAX-2500 (Rigaku, Япония) на СuК_α излучении, исходного фармакопейного феназепама (табл.1) и полученного из него вещества (табл.2) свидетельствует о том, что оно является новой кристаллической β-модификацией 7-бром-1,3-дигидро-5-(2-хлорфенил)-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она.

Кристаллическую структуру определяли методом порошкового рентгеноструктурного анализа. Рентгенограмму получали в рентгеновской порошковой камере Гинье G370 (CuK_α1-излучение, λ=1.54059 Å, съемка на просвет [transmission mode]) в области углов 2θ 5-80° в течение 8 ч. На измеренной порошкограмме были уточнены положения первых 35 пиков, по которым проведено индицирование в моноклинной ячейке с помощью программы TREOR90. Систематические погасания, выявленные при уточнении порошкограммы методом Паули программой MRIA, позволили установить пространственную группу P2₁/c.

Кристаллическую структуру новой кристаллической β-модификации решали методом симулированного отжига и уточняли методом Ритвельда программой MRIA. Профили пиков описывали модифицированной функцией Войта. Эффект текстуры учитывали в рамках модели Марча-Долласа - направление преимущественной ориентации 001, уточненное значение параметра r=0.93(1). В процессе уточнения накладывались ограничения на допустимые отклонения длин связей и внутримолекулярных межатомных расстояний. Для неводородных атомов уточняли параметры изотропных тепловых колебаний, U_iso. Атомы водорода были помещены в рассчитанные положения и не уточнялись.

В результате были получены параметры кристаллической решетки: тип - моноклинная, а=14,792(5)Å, b=11,678(3)Å, с=8,472(2)Å, β=93,677(19)°, V³=1460,4(7)ų ρ_выч.=1,59 г/см³, Z=4 C₁₅H₁₀N₂OClBr, пространственная группа P2₁/c. Сравнение полученных результатов с известными из литературы [Журнал «Биоорганическая химия» (1979), том 5, №11, стр.1684-1689] свидетельствует о том, что полученное из фармакопейного феназепама вещество является новой кристаллической модификацией 7-бром-1,3-дигидро-5-(2-хлорфенил)-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она, названной нами β-модификацией, со своими индивидуальными параметрами кристаллической решетки.

ИК-спектры исходной субстанции феназепама и полученной из нее β-модификации получали на ИК-фурье-спектрометре Varian-2000 FT-IR (USA) с приставкой диффузного отражения фирмы "Harrick & К^0”. Порошок пробы насыпали на поверхность кристалла ZnSe, прижимали уплотнительным прессом и проводили измерение. Для увеличения соотношения сигнал-шум производилось накопление и усреднение спектра по 300 сканированиям. Разрешение составляло 4 см^-1. Полученные результаты приведены на фиг.5. Видно, что в областях 600-700 см^-1; 800-900 см^-1; 1350-1400 см^-1 и 1600-1700 см^-1 спектры различаются.

Таким образом, проведенные эксперименты показали, что использование ИК-спектроскопии позволяет различать исходную субстанцию и полученную из нее новую кристаллическую β-модификацию.

Термоаналитические исследования проводили на термоанализаторе STA 449 С Jupiter (NETZSCH) в токе аргона при повышении температуры 10 град/мин. В качестве держателей образцов использовали алюминиевые кюветы. Навески проб составляли 4,7-7,8 мг. Полученные данные приведены на фиг.2. Видно, что кривые ДСК исходного образца феназепама и полученной из него новой кристаллической β-модификации различаются. На кривой фармакопейного феназепама в диапазоне (207-212)°С присутствует дополнительный эндотермический пик. Полученные результаты показали, что использование термоаналитических исследований позволяет различать исходную субстанцию феназепама и полученную из нее новую кристаллическую β-модификацию 7-бром-1,3-дигидро-5-(2-хлорфенил)-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она. При этом температуры плавления изучаемых образцов, определенных из ДСК-кривых, а также установленных согласно ГФ 11 издания (метод 1А - в капилляре) оказались одинаковыми и составили (226-227)°С, что отвечает требованиям ФС 42-2411-99.

Определение диаметра частиц проводили по микрофотографиям, полученным на сканирующем электронном микроскопе JSM 6380 LA при увеличениях x1000-20000. Оказалось, что диаметр частиц исходного фармакопейного феназепама равен 10-120 мкм, а полученной из него новой кристаллической β-модификации - 0,2-3,0 мкм в зависимости от условий получения.

Таким образом, экспериментальные результаты рентгенофазового анализа, порошкового рентгеноструктурного анализа, ИК-спектроскопии, дифференциальной сканирующей калориметрии и определения среднего диаметра частиц однозначно свидетельствуют о том, что полученное вещество является новой кристаллической β-модификацией 7-бром-1,3-дигидро-5-(2-хлорфенил)-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она. Она характеризуется отличными от других: дифрактограммой, параметрами кристаллической решетки: тип - моноклинная, а=14,792(5)Å, b=11,678(3)Å, с=8,472(2)Å, β=93,677(19)°, V³=1460,4(7)ų ρ_выч.=1,59 г/см³, Z=4 C₁₆H₁₀N₂OClBr, пространственная группа P2₁/c, ИК-спектрами в областях 600-700 см^-1; 800-900 см^-1; 1350-1400 см^-1; 1600-1700 см^-1, отсутствием эндотермического пика на ДСК-кривой в диапазоне (207-212)°С и средним диаметром частиц 0,2-3,0 мкм.

Способ получения новой кристаллической β-модификации 7-бром-1,3-дигидро-5-(2-хлорфенил)-2Н-1,4-бензодиазепина-2-он заключается в том, что исходную субстанцию феназепама испаряют при температуре 80…200°С в вакууме 5…5×10^-4 Тор в токе инертного газа со скоростью потока от 10 до 100 мл/мин и конденсируют на охлажденную до -196°С…+25°С поверхность.

Отличиями предложенного способа являются величины интервалов: температуры испарения исходной субстанции феназепама, остаточного давления, скорости подачи инертного газа и температуры конденсации.

При уменьшении температуры испарителя ниже 80°С скорость сублимации уменьшается и образование частиц новой фазы переходит из стадии образования зародышей в стадию их роста, что приводит к образованию перекристаллизованной исходной фармакопейной субстанции феназепама. Новую кристаллическую β-модификацию 7-бром-1,3-дигидро-5-(2-хлорфенил)-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она в чистом виде получить не удается. Увеличение температуры испарителя выше 200°С приводит к частичному термическому разложению исходного препарата, что приводит к загрязнению получаемой β-модификации феназепама продуктами термического разложения исходной субстанции.

При увеличении остаточного давления выше 5 Тор процесс испарения замедляется и образование частиц новой фазы переходит из стадии образования зародышей в стадию их роста, что приводит к образованию перекристаллизованной исходной фармакопейной субстанции феназепама. Кристаллическую β-модификацию 7-бром-1,3-дигидро-5-(2-хлорфенил)-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она в чистом виде получить не удается. Уменьшение остаточного давления в реакторе ниже 5×10^-4 Тор нецелесообразно, из-за экономических и аппаратурных затруднений.

Уменьшение скорости подачи инертного газа ниже 10 мл/мин приводит к замедлению процесса испарения, как следствие - к образованию на конденсаторе перекристаллизованной исходной фармакопейной субстанции феназепама. Кристаллическую β-модификацию 7-бром-1,3-дигидро-5-(2-хлорфенил)-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она в чистом виде получить не удается. При увеличении скорости подачи инертного газа выше 100 мл/мин исходная субстанция феназепама уносится частично без испарения, что приводит к появлению кристаллов фармакопейного феназепама в получаемом продукте и, как следствие, - невозможности получения кристаллической β-модификации 7-бром-1,3-дигидро-5-(2-хлорфенил)-2Н-1,4- бензодиазепин-2-она в чистом виде. В качестве инертного газа возможно использование любых химически неактивных в данных условиях сред таких, как азот, аргон, гелий и других.

При повышении температуры конденсации получаемого порошка выше 25°С процесс образования кристаллитов на конденсаторе замедляется и переходит на стенки реактора и как следствие - происходит существенное уменьшение выхода получаемого продукта. Понижение температуры конденсации ниже -196°С нецелесообразно из-за экономических и аппаратурных затруднений.

Возможность осуществления предлагаемого изобретения иллюстрируется следующими примерами, но не ограничивается ими.

Пример 1. 0,5 г феназепама по ФС 42-2411-99 с размером частиц более 10 мкм испарили в вакуумной установке при температуре 80°С, остаточном давлении 4×10^-2 Тор, в потоке газообразного азота, подающегося со скоростью 30 мл/мин. Пары сконденсировали на охлажденной до -196°С поверхности. Выход продукта составил 87,3 мас.%. По данным РФА полученное вещество является новой кристаллической β-модификацией 7-бром-1,3-дигидро-5-(2-хлорфенил)-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она. По результатам ИК-спектроскопии полученный порошок характеризуется ИК-спектрами, присущими новой кристаллической β-модификации 7-бром-1,3-дигидро-5-(2-хлорфенил)-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она (фиг.1, спектрограмма Б). По результатам термоаналитических исследований полученного порошка кривая ДСК имеет один эндотермический эффект и совпадает с данными, представленными на фиг.2, термограмма Б, которая характеризует новую кристаллическую β-модификацию феназепама. По данным микроскопического анализа размер частиц полученного порошка 2-3 мкм.

Полученные результаты свидетельствуют о том, что вещество является новой кристаллической β-модификацией 7-бром-1,3-дигидро-5-(2-хлорфенил)-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она.

Пример 2. 2,0 г феназепама по ФС 42-2411-99 с размером частиц более 10 мкм испарили в вакуумной установке при температуре 200°С, остаточном давлении 0,3 Тор, в потоке газообразного азота, подающегося со скоростью 90 мл/мин. Пары сконденсировали на поверхности с температурой 25°С. Выход продукта составил 67,7 мас.%. По данным РФА полученное вещество является новой кристаллической β-модификацией феназепама. По результатам ИК-спектроскопии полученный порошок характеризуется ИК-спектрами, присущими новой кристаллической β-модификации 7-бром-1,3-дигидро-5-(2-хлорфенил)-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она (фиг.1, спектрограмма Б). По результатам термоаналитических исследований полученного порошка кривая ДСК имеет один эндотермический эффект и совпадает с данными, представленными на фиг.2, термограмма Б, которая характеризует новую кристаллическую β-модификацию феназепама. По данным микроскопического анализа размер частиц полученного порошка составляет 0,5-1,5 мкм.

Полученные результаты свидетельствуют о том, что вещество является новой кристаллической β-модификацией 7-бром-1,3-дигидро-5-(2-хлорфенил)-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она.

Пример 3. 1,0 г феназепама по ФС 42-2411-99 с размером частиц более 10 мкм испарили в вакуумной установке при температуре 120°С, остаточном давлении 5×10^-4 Тор, в потоке газообразного аргона, подающегося со скоростью 10 мл/мин. Пары сконденсировали на охлажденной до -36°С поверхности. Выход продукта составил 82,3 мас.%. По данным РФА полученное вещество является новой кристаллической β-модификацией феназепама. По результатам ИК-спектроскопии полученный порошок характеризуется ИК-спектрами, присущими новой кристаллической β-модификации 7-бром-1,3-дигидро-5-(2-хлорфенил)-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она (фиг.1, спектрограмма Б). По результатам термоаналитических исследований полученного порошка кривая ДСК имеет один эндотермический эффект и совпадает с данными, представленными на фиг.2, термограмма Б, которая характеризует новую кристаллическую β-модификацию феназепама. По данным микроскопического анализа размер частиц полученного порошка составляет 1,5-3,0 мкм.

Полученные результаты свидетельствуют о том, что вещество является новой кристаллической β-модификацией 7-бром-1,3-дигидро-5-(2-хлорфенил)-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она.

Пример 4. 1,5 г феназепама по ФС 42-2411-99 с размером частиц более 10 мкм испарили в вакуумной установке при температуре 150°С, остаточном давлении 5 Тор, в потоке газообразного гелия, подающегося со скоростью 100 мл/мин. Пары сконденсировали на охлажденной до -78°С поверхности. Выход продукта составил 76,8 мас.%. По данным РФА полученное вещество является новой кристаллической β-модификацией феназепама. По результатам ИК-спектроскопии полученный порошок характеризуется ИК-спектрами, присущими новой кристаллической β-модификации 7-бром-1,3-дигидро-5-(2-хлорфенил)-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она (фиг.1, спектрограмма Б). По результатам термоаналитических исследований полученного порошка кривая ДСК имеет один эндотермический эффект и совпадает с данными, представленными на фиг.2, термограмма Б, которая характеризует новую кристаллическую β-модификацию феназепама. По данным микроскопического анализа размер частиц полученного порошка составляет 1,5-3,0 мкм.

Полученные результаты свидетельствуют о том, что вещество является новой кристаллической β-модификацией 7-бром-1,3-дигидро-5-(2-хлорфенил)-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она.

Пример 5. 2,0 г феназепама по ФС 42-2411-99 с размером частиц более 10 мкм испарили в вакуумной установке при температуре 180°С, остаточном давлении 2×10^-3 Тор, в потоке газообразного азота, подающегося со скоростью 50 мл/мин. Пары сконденсировали на охлажденной до -196°С поверхности. Выход продукта составил 92,4 мас.%. По данным РФА полученное вещество является новой кристаллической β-модификацией феназепама. По результатам ИК-спектроскопии полученный порошок характеризуется ИК-спектрами, присущими новой кристаллической β-модификации 7-бром-1,3-дигидро-5-(2-хлорфенил)-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она (фиг.1, спектрограмма Б). По результатам термоаналитических исследований полученного порошка кривая ДСК имеет один эндотермический эффект и совпадает с данными, представленными на фиг.2, термограмма Б, которая характеризует новую кристаллическую β-модификацию феназепама. По данным микроскопического анализа размер частиц полученного порошка составляет 0,5-0,8 мкм.

Полученные результаты свидетельствуют о том, что вещество является новой кристаллической β-модификацией 7-бром-1,3-дигидро-5-(2-хлорфенил)-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она.

Пример 6. 1,0 г феназепама по ФС 42-2411-99 с размером частиц более 10 мкм испарили в вакуумной установке при температуре 100°С, остаточном давлении 7×10^-4 Тор, в потоке газообразного аргона, подающегося со скоростью 70 мл/мин. Пары сконденсировали на охлажденной до -36°С поверхности. Выход продукта составил 74,6 мас.%. По данным РФА полученное вещество является новой кристаллической β-модификацией феназепама. По результатам ИК-спектроскопии полученный порошок характеризуется ИК-спектрами, присущими новой кристаллической β-модификации 7-бром-1,3-дигидро-5-(2-хлорфенил)-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она (фиг.1, спектрограмма Б). По результатам термоаналитических исследований полученного порошка кривая ДСК имеет один эндотермический эффект и совпадает с данными, представленными на фиг.2, термограмма Б, которая характеризует новую кристаллическую β-модификацию феназепама. По данным микроскопического анализа размер частиц полученного порошка составляет 1,5-3,0 мкм.

Полученные результаты свидетельствуют о том, что вещество является новой кристаллической β-модификацией 7-бром-1,3-дигидро-5-(2-хлорфенил)-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она.

Пример 7. 3,0 г с размером частиц более 10 мкм испарили в вакуумной установке при температуре 200°С, остаточном давлении 9×10^-4 Тор, в потоке газообразного азота, подающегося со скоростью 45 мл/мин. Пары сконденсировали на охлажденной до -180°С поверхности. Выход продукта составил 93,7 мас.%. По данным РФА полученное вещество является новой кристаллической β-модификацией феназепама. По результатам ИК-спектроскопии полученный порошок характеризуется ИК-спектрами, присущими новой кристаллической β-модификации 7-бром-1,3-дигидро-5-(2-хлорфенил)-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она (фиг.1, спектрограмма Б). По результатам термоаналитических исследований полученного порошка кривая ДСК имеет один эндотермический эффект и совпадает с данными, представленными на фиг.2, термограмма Б, которая характеризует новую кристаллическую β-модификацию феназепама. По данным микроскопического анализа размер частиц полученного порошка составляет 0,2-0,4 мкм.

Полученные результаты свидетельствуют о том, что вещество является новой кристаллической β-модификацией 7-бром-1,3-дигидро-5-(2-хлорфенил)-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она.

Определение активности полученной кристаллической β-модификации 7-бром-1,3-дигидро-5-(2-хлорфенил)-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она проводили по определению кинетики растворения в воде. Эксперименты проводили в сравнении с исходной субстанцией феназепама. Такого сорта опыты весьма важны для дальнейшего прогнозирования поведения препарата в биологической среде и усвоение его в организме.

Кинетику растворения фармакопейного феназепама и полученной из него новой кристаллической β-модификации, изучали в соответствии с ГФ, вып.2, с.154. Методика проведения экспериментов была следующей. В емкость для растворения наливали 500 мл дистиллированной воды, включали магнитную мешалку на 100 об/мин, помещали туда 10 мг феназепама - исходной субстанции или полученной из нее кристаллической β-модификации и через каждые 60 мин отбирали для анализа пробы в количестве 25 мл. Растворы фильтровали через «Владипор» марки МФА-А номер 2, первые порции фильтрата отбрасывали и измеряли оптическую плотность полученного раствора на спектрофотометре HP 8452A при длине волны 320 нм в кварцевой кювете с толщиной слоя 10 мм. Полученные результаты представлены на фиг.7. Видно, что новая кристаллическая β-модификация в воде растворяется быстрее в 3,9 раза по сравнению с исходной субстанцией. Кроме того, обращает на себя внимание тот факт, что новая кристаллическая β-модификация при растворении в воде образует пересыщенные, почти в на 30 мас.%, водные растворы.

Проведенные эксперименты по определению кинетики растворения в воде, показали, что новая кристаллическая β-модификация более активна по сравнению с исходной субстанцией, что должно повлиять на уменьшение времени всасывания ее в организм, увеличить ее биологическую активность.

Таким образом, нами обнаружена новая кристаллическая β-модификация 7-бром-1,3-дигидро-5-(2-хлорфенил)-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она, обладающая повышенной активностью к процессам растворения по сравнению с исходной субстанцией, и предложен способ ее получения. Полученная модификация характеризуется отличными от других: набором межплоскостных расстояний и соответствующих им интенсивностей, параметрами кристаллической решетки: тип - моноклинная, а=14,792(5)А, b=11,678(3)Å, с=8,472(2)Å, β=93,677(19)°, V³=1460,4(7)ų ρ_выч.=1,59 г/см, Z=4 C₁₅H₁₀N₂OClBr, пространственная группа P2₁/c, ИК-спектрами в областях 600-700 см^-1; 800-900 см^-1; 1350-1400 см^-1; 1600-1700 см^-1, отсутствием эндотермического пика на ДСК-кривой в диапазоне (207-212)°С и средним диаметром частиц 0,2-3,0 мкм.

Из вышеизложенного можно сделать вывод о том, что заявляемая кристаллическая β-модификация 7-бром-1,3-дигидро-5-(2-хлорфенил)-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она и способ ее получения являются новыми и удовлетворяют критериям «изобретательский уровень» и «промышленная применимость».

Таблица 1 № п/п d,Å I_отн., % № п/п d, Å I_отн., % № п/п d, Å I_отн., % 1 8,330 27,4 25 3,341 11,2 49 2,386 5,9 2 7,589 3,8 26 3,319 38,2 50 2,353 6,5 3 6,884 8,1 27 3,262 17,5 51 2,307 3,7 4 5,836 13,1 28 3,204 4,0 52 2,295 3,2 5 5,271 6,2 29 3,081 6,8 53 2,256 1,8 6 5,240 11,0 30 3,056 7,1 54 2,236 1,9 7 5,045 18,2 31 2,996 5,5 55 2,221 6,1 8 5,000 9,7 32 2,977 12,2 56 2,171 1,5 9 4,822 18,9 33 2,892 6,2 57 2,161 2,1 10 4,580 3,9 34 2,809 1,0 58 2,109 2,5 11 4,484 26,2 35 2,772 4,7 59 2,094 4,3 12 4,362 14,9 36 2,760 5,1 60 2,060 2,0 13 4,266 0,5 37 2,698 2,2 61 2,046 0,7 14 4,164 6,4 38 2,680 4,4 62 2,017 5,3 15 4,044 23,2 39 2,647 8,2 63 2,008 4,2 16 3,962 100 40 2,629 4,9 64 1,991 5,1 17 3,801 23,9 41 2,603 5,0 65 1,986 4,1 18 3,745 19,1 42 2,589 5,71 66 1,945 3,2 19 3,702 2,5 43 2,562 9,7 67 1,940 2,4 20 3,663 5,0 44 2,523 9,7 68 1,926 4,1 21 3,633 8,0 45 2,495 11,0 69 1,895 2,6 22 3,545 2,9 46 2,485 9,6 70 1,854 3,8 23 3,451 17,1 47 2,452 1,24 71 1,846 5,8 24 3,404 1,6 48 2,414 1,2 72 1,819 2,9                                    

Таблица 2 № п/п d,Å I_отн., % № п/п d, Å I_отн., % № п/п d, Å I_отн., % 1 14,719 5,6 17 3,900 18,9 33 2,477 4,6 2 8,308 2,8 18 3,772 39,9 34 2,428 4,4 3 7,388 20,9 19 3,570 6,8 35 2,355 3,4 4 6,878 1,3 20 3,502 49,5 36 2,306 2,0 5 6,334 3,5 21 3,417 14,2 37 2,290 1,2 6 5,840 19,1 22 3,317 15,0 38 2,158 3.7 7 5,424 1,4 23 3,257 1,3 39 2,110 2,5 8 5,227 3,3 24 3,172 10,7 40 2,075 2,2 9 4,808 66,3 25 3,109 2,8 41 2,037 1,2 10 4,574 15,9 26 3,052 1,5 42 1,951 1,7 11 4,530 11,8 27 2,875 14,3 43 1,936 1.3 12 4,480 6,8 28 2,789 4,5 44 1,898 2,9 13 4,354 2,8 29 2,739 3,9 45 1,715 0,5 14 4,221 14,3 30 2,662 3,7 46 1,776 1,4 15 4,098 100 31 2,622 5,2 47 1,763 1,5 16 3,994 15,9 32 2,523 9,5 48 1,622 1,5

Описывается новая кристаллическая β-модификация 7-бром-1,3-дигидро-5-(2-хлорфенил)-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она (феназепама) и способ ее получения. Заявляемая β-модификация может быть использована в фармацевтической промышленности и медицине в качестве транквилизатора, обладающего выраженным миорелаксантным, снотворным, противосудорожным и анксиолитическим действием. Данная новая кристаллическая β-модификация 7-бром-1,3-дигидро-5-(2-хлорфенил)-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она охарактеризована определенным набором межплоскостных расстояний (Å) и соответствующих им интенсивностей и параметрами кристаллической решетки, приведенными в формуле изобретения. 2 н.п. ф-лы, 2 табл., 7 ил.

1. Кристаллическая β-модификация 7-бром-1,3-дигидро-5-(2-хлорфенил)-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она, характеризующаяся следующим набором межплоскостных расстояний (А⁰) и соответствующих им интенсивностей: 14,719 - 5,6%; 8,308 - 2,8%; 7,388 - 20,9%; 6,878 - 1,3%; 6,334 - 3,5%; 5,840 - 19,1%; 5,424 - 1,4%; 5,227 - 3,3%; 4,808 - 66,3%; 4,574 - 15,9%; 4,530 -11,8%; 4,480 - 6,8%; 4,354 - 2,8%; 4,221 - 14,3%; 4,098 - 100%; 3,994 -15,9%; 3,900 -18,9%; 3,772 - 39,9%; 3,570 - 6,8%; 3,502 - 49,5%; 3,417 -14,2%; 3,317 - 15,0%; 3,257 - 1,3%; 3,172 - 10,7%; 3,109 - 2,8%; 3,052 - 1,5%; 2,875 - 14,3%; 2,789 - 4,5%; 2,739 - 3,9%; 2,662 - 3,7%; 2,622 - 5,2%; 2,523 -9,5%; 2,477 - 4,6%; 2,428 - 4,4%; 2,355 - 3,4%; 2,306 - 2,0%; 2,290 - 1,2%; 2,158 - 3,7%; 2,110 - 2,5%; 2,075 - 2,2%; 2,037 - 1,2%; 1,951 - 1,7%; 1,936 -1,3%; 1,898 - 2,9%; 1,715 - 0,5%; 1,776 - 1,4%; 1,763 - 1,5%; 1,622 - 1,5%.

2. Способ получения β-модификации 7-бром-1,3-дигидро-5-(2-хлорфенил)-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она, отличающийся тем, что исходную субстанцию феназепама испаряют при температуре 80…200°С в вакууме 5…5·10^-4 Торр в токе инертного газа со скоростью потока от 10 до 100 мл/мин и конденсируют на охлажденной до +25°С…-196°С поверхности.