ПРОИЗВОДНЫЕ 3-АЛКИЛ-5-(4-АЛКИЛ-5-ОКСОТЕТРАГИДРОФУРАН-2-ИЛ)ПИРРОЛИДИН-2-ОНА В КАЧЕСТВЕ ПРОМЕЖУТОЧНЫХ СОЕДИНЕНИЙ В СИНТЕЗЕ ИНГИБИТОРОВ РЕНИНА Российский патент 2011 года по МПК C07D405/04 C07D207/26 C07D307/32 C07F1/02 

Текст описания приведен в факсимильном виде.

Заявленное изобретение относится к соединения формулы II, или его соли, и соединения формулы VI или его соли, где R³ означает С₁-С₇алкил или С₃-С₈циклоалкил, и R⁴ означает С₁-С₇алкил или С₃-С₈циклоалкил, a Act означает активирующую группу, выбранную из аминозащитной группы, прежде всего карбамат, а также к способам их получения. Кроме того, в заявленном изобретении предложен новый способ, новые стадии способа и новые промежуточные соединения для применения при синтезе фармацевтически активных соединений, прежде всего ингибиторов ренина, таких, как алискирен. Кроме того, при взаимодействии соединения (VI) с металлорганическими соединениями (VII) где Y означает металл-содержащую группу, такую, как -Li, -MgX, -магнезат, соединения арил-магния, соединения алкилмагния, -МnX, (алкил)₃MnLi- или -CeX₂, где X означает галоген, такой, как Cl, I или Br, более предпочтительно Br, получают новые соединения (VIII) , R³ и R⁴ имеют значения, указанные для соединения формулы (II), a Act означает активирующую группу, выбранную из аминозащитной группы, прежде всего карбамат, R¹ означает галоген, гидроксил, галоген(С₁-С₆)алкил, С₁-С₆алкокси(С₁-С₆)алкилокси или С₁-С₆алкокси(С₁-С₆)алкил, R² означает галоген, гидроксил, С₁-С₄алкил или С₁-С₄алкокси, которые являются непосредственными предшественниками для получения алискирена. Технический результат: получены и описаны новые соединения, а также способы их получения. 26 н. и 35 з.п.ф-лы.

1. Соединение формулы (II)

где R³ означает С₁-С₇алкил или С₃-С₈циклоалкил, и
R⁴ означает С₁-С₇алкил или С₃-С₈циклоалкил, или его соль.

2. Соединение по п.1, где R³ и R⁴ независимо означают С₃-С₆алкил с разветвленной цепью.

3. Соединение по п.1 или 2, характеризующееся следующей стереохимической структурой:

4. Соединение по п.1 или 2 формулы

5. Соединение формулы (II′)

где R³ означает С₁-С₇алкил или С₃-С₈циклоалкил,
R⁴ означает С₁-С₇алкил или С₃-С₈циклоалкил, или его соль.

6. Соединение по п.5, где R³ и R⁴ независимо означают С₃-С₆алкил с разветвленной цепью.

7. Соединение по п.5 или 6, характеризующееся следующей стереохимической структурой:

8. Соединение по п.5 или 6 формулы

9. Способ получения соединения формулы (II) по любому из пп.1-4, заключающийся в том, что соединение формулы (I′)

где R³ и R⁴ имеют значения, указанные для соединения формулы (II), а Aux* означает вспомогательную группу, способную образовывать сложноэфирную или амидную группу по карбонильной функции, или его соль, гидрируют по азидной группе с образованием аминогруппы и замыканием лактамного цикла.

10. Способ получения соединения формулы (II) по любому из пп.1-4, заключающийся в том, что соединение формулы (I)

где R³ и R⁴ имеют значения, указанные для соединения формулы (II), или его соль, гидрируют по азидной группе с образованием аминогруппы и замыканием лактамного цикла.

11. Способ получения соединения формулы (II) по любому из пп.1-4, заключающийся в том, что из соединения формулы (III)

где R³ и R⁴ имеют значения, указанные для соединения формулы (II), или его соли получают ангидрид формулы (IV)

где R³ и R⁴ имеют значения, указанные для соединения формулы (II), a R⁶ означает С₁-С₇алкил или С₃-С₈циклоалкил, или его соль, активируют кислотную группу, а затем проводят гидрирование по азидной группе с образованием аминогруппы и замыканием лактамного цикла.

12. Способ получения соединения формулы (II) по любому из пп.1-4, заключающийся в том, что из соединения формулы (III)

где R³ и R⁴ имеют значения, указанные для соединения формулы (II), или его соли получают сложный эфир формулы (V)

где R³ и R⁴ имеют значения, указанные для соединения формулы (II), a R⁷ означает С₁-С₇алкил или С₃-С₈циклоалкил, или его соль, а затем проводят гидрирование по азидной группе с образованием аминогруппы и замыканием лактамного цикла.

13. Способ получения соединения формулы (VI)

где R³ и R⁴ имеют значения, указанные для соединения формулы (II), a Act означает активирующую группу, выбранную из аминозащитной группы, прежде всего карбамат, или его соли, заключающийся в том, что в соединение формулы (II) по любому из пп.1-4 или в его соль вводят активирующую группу по атому азота.

14. Соединение формулы (VI)

где R³ означает С₁-С₇алкил или С₃-C₈циклоалкил,
R⁴ означает С₁-С₇алкил или С₃-С₈циклоалкил, а
Act означает активирующую группу, выбранную из аминозащитной группы, прежде всего карбамат, или его соль.

15. Соединение по п.14 формулы

16. Соединение по п.14 или 15 формулы
или

17. Способ получения соединения формулы (VIII)

где R³ и R⁴ имеют значения, указанные для соединения формулы (II), a Act означает активирующую группу, выбранную из аминозащитной группы, прежде всего карбамат, R¹ означает галоген, гидроксил, галоген(С₁-С₆)алкил, С₁-С₆алкокси(С₁-С₆)алкилокси или С₁-С₆алкокси(С₁-С₆)алкил, R² означает галоген, гидроксил, С₁-С₄алкил или С₁-С₄алкокси, или его соль, который включает стадию размыкания лактамного цикла в N-активированном лактам-лактоне формулы (VI) или его соли, указанном выше, при взаимодействии с соединением формулы (VII)

где Y означает металлсодержащую группу, такую, как -Li, -MgX, -магнезат, соединения арилмагния, соединения алкилмагния, -MnX, (алкил)₃MnLi- или -CeX₂, где X означает галоген, такой, как Cl, I или Br, более предпочтительно Br, a R¹ и R² имеют значения, указанные для соединения формулы (VIII).

18. Способ по п.17, где N-активированный лактам-лактон формулы (VI) взаимодействует с соединением следующей формулы:
или или или
R⁸ - C₁-C₇алкил, предпочтительно разветвленный C₁-C₇алкил.

19. Соединение формулы (VIII)

где R³ означает С₁-С₇акил или С₃-С₈циклоалкил,
R⁴ означает С₁-С₇акил или С₃-С₈циклоалкил,
R¹ означает С₁-С₆алкокси(С₁-С₆)алкилокси или С₁-С₆алкокси(С₁-С₆)алкил,
R² означает С₁-С₄алкокси, а
Act означает активирующую группу, выбранную из аминозащитной группы, прежде всего карбамат, или его соль.

20. Соединение по п.19 формулы

21. Соединение по п.19 или 20 формулы
или

22. Соединение формулы (VIII')

где R³ означает С₁-С₇алкил или С₃-С₈циклоалкил,
R⁴ означает С₁-С₇алкил или С₃-С₈циклоалкил,
R¹ означает С₁-С₆алкокси(С₁-С₆)алкилокси или С₁-С₆алкокси(С₁-С₆)алкил,
R² означает С₁-С₄алкокси, а
Act означает активирующую группу, выбранную из аминозащитной группы, прежде всего карбамат, или его соль.

23. Соединение по п.22 в форме соли.

24. Соединение по п.22 или 23 в форме соли Li, Na, К, Mg, Ca, первичного, вторичного или третичного амина.

25. Соединение по п.22 или 23 формулы

или предпочтительно его соль.

26. Соединение по п.22 или 23 формулы
или
или предпочтительно его соль.

27. Способ получения соединения формулы (IX)

где R³ и R⁴ имеют значения, указанные для соединения формулы (II), R¹ и R² имеют значения, указанные для соединения формулы (VIII), a Act означает активирующую группу, выбранную из аминозащитной группы, прежде всего карбамат, или его соли,
который включает восстановление бензильной карбонильной группы в соединении формулы (VIII) по пп.19-21 или в соединении формулы (VIII') по пп.22-26 с образованием метиленовой группы.

28. Способ получения соединения формулы (X)

где R³ и R⁴ имеют значения, указанные для соединения формулы (II), R¹ и R² имеют значения, указанные для соединения формулы (VIII), a Act означает активирующую группу, выбранную из аминозащитной группы, прежде всего карбамат, или его соли,
который включает восстановление бензильной карбонильной группы в соединении формулы (VIII) по пп.22-24 с образованием гидроксильной группы.

29. Способ получения соединения формулы (X)

где R³ и R⁴ имеют значения, указанные для соединения формулы (II), R¹ и R² имеют значения, указанные для соединения формулы (VIII), a Act означает активирующую группу, выбранную из аминозащитной группы, прежде всего карбамат, или его соли
который включает синтез в одном реакторе с использованием следующих стадий:
размыкание лактамного цикла в N-активированном лактам-лактоне формулы (VI) или его соли по пп.14-16 при взаимодействии с соединением формулы (VII)

где Y означает металлсодержащую группу, такую, как -Li, -MgX, -магнезаты, соединения арилмагния, такие, как

где R¹ и R² имеют значения, указанные выше, соединения алкилмагния, такие, как разветвленный С₁-С₇алкил-Mg-, -MnX, (алкил)₃MnLi- или -CeX₂, где X означает галоген, такой, как Cl, I или Br, более предпочтительно Br, a R¹ и R² имеют значения, указанные для соединения формулы (X), с образованием соединения формулы (VIII'), или его соли, по пп.22-26,
последующее восстановление бензильной карбонильной группы в соединении формулы (VIII') или его соли с образованием соединения формулы (X') или его соли, по пп.31-36, и
лактонизацию соединения формулы (X') с образованием соединения формулы (X).

30. Способ получения соединения формулы (X')

где R³ и R⁴ имеют значения, указанные для соединения формулы (II), R¹ и R² имеют значения, указанные для соединения формулы (VIII), a Act означает активирующую группу, выбранную из аминозашитной группы, прежде всего карбамат, или его соли, который включает восстановление бензильной карбонильной группы в соединении формулы (VIII') по пп.22-26 с образованием гидроксильной группы.

31. Соединение формулы (X')

где R³ означает С₁-С₇алкил или С₃-С₈циклоалкил,
R⁴ означает С₁-С₇алкил или С₃-С₈циклоалкил,
R¹ означает С₁-С₆алкокси(С₁-С₆)алкилокси или С₁-С₆алкокси(С₁-С₆)алкил,
R² означает С₁-С₄алкокси, а
Act означает активирующую группу, выбранную из аминозащитной группы, прежде всего карбамат, или его соль.

32. Соединение по п.31 в форме соли.

33. Соединение по п.31 или 32 в форме соли Li, Na, К, Mg, Ca, первичного, вторичного или третичного амина.

34. Соединение по п.31 или 32 формулы

или предпочтительно его соль.

35. Соединение по п.31 или 32 формулы

или предпочтительно его соль.

36. Способ получения соединения формулы (IX)

где R³ и R⁴ имеют значения, указанные для соединения формулы (II), R¹ и R² имеют значения, указанные для соединения формулы (VIII), a Act означает активирующую группу, выбранную из аминозащитной группы, прежде всего карбамат, или его соли,
который включает получение соединения формулы (X) по п.28 или соединения формулы (X') по пп.31-35 и последующее гидрирование соединения формулы (X) или (X') с образованием соединения формулы (IX).

37. Способ получения соединения формулы (XI)

где R³ и R⁴ имеют значения, указанные для соединения формулы (II), R¹ и R² имеют значения, указанные для соединения формулы (VIII), a Act означает активирующую группу, выбранную из аминозащитной группы, прежде всего карбамат, или его соли,
который включает циклизацию за счет взаимодействия бензиловой гидроксигруппы с аминогруппой в соединении формулы (X) по п.29 с образованием пирролидинового цикла.

38. Способ получения соединения формулы (IX)

где R³ и R⁴ имеют значения, указанные для соединения формулы (II), R¹ и R² имеют значения, указанные для соединения формулы (VIII), a Act означает активирующую группу, выбранную из аминозащитной группы, прежде всего карбамат, или его соли,
который включает получение соединения формулы (XI) по п.37 и последующее гидрирование или восстановление пирролидинового фрагмента в соединении формулы (XI) с размыканием цикла и образованием метиленовой группы в положении 8.

39. Способ по п.38, где соединение формулы (XI) превращают в соль пирролидина формулы (ХI') или в свободное основание пирролидина формулы (XI'')
или
где R³ и R⁴ имеют значения, указанные для соединения формулы (II), R¹ и R² имеют значения, указанные для соединения формулы (VIII), а X'' означает анион, такой, как галогенид, трифторацетат, сульфат, нитрат, оксалат, сульфонат, трифлат, фосфонат или фосфат.

40. Соединение формулы (ХI'):
или
где R³ означает С₁-С₇алкил или С₃-С₈циклоалкил,
R⁴ означает С₁-С₇алкил или С₃-С₈циклоалкил,
R¹ означает С₁-С₆алкокси(С₁-С₆)алкилокси или С₁-С₆алкокси(С₁-С₆)алкил,
R² означает С₁-С₄алкокси, а
X^- означает анион, такой, как галогенид, трифторацетат, сульфат, нитрат, оксалат, сульфонат, трифлат, фосфонат или фосфат.

41. Соединение по п.40 формулы
или

42. Соединение по п.40 или п.41 формулы
или

43. Соединение формулы

или предпочтительно его соль.

44. Способ получения соединения формулы (IX)

где R₃ и R₄ имеют значения, указанные для соединения формулы (II), R₁ и R₂ имеют значения, указанные для соединения формулы (VIII), a Act означает активирующую группу. выбранную из аминозащитной группы, прежде всего карбамат, или его соли, который включает получение соединения формулы (X'')

где R³ и R⁴ имеют значения, указанные для соединения формулы (II), R¹ и R² имеют значения, указанные для соединения формулы (VIII), Act означает активирующую группу, выбранную из аминозащитной группы, прежде всего карбамат, a Act'' означает электроноакцепторную группу, или его соли, за счет превращения бензиловой гидроксигруппы в соединении формулы (X) по п.29 в активированное по OH-группе производное.

45. Способ по п.44, включающий гидрирование или восстановление активированной OH-группы в соединении формулы (X'') по п.44 с образованием метиленовой группы в положении 8.

46. Способ по п.44, где Act'' означает -(C=0)-R⁹, где R⁹ означает замещенный алкил, алкилокси-R¹⁰, замещенный аралкил, замещенный арил, замещенный или незамещенный O-алкил, замещенный O-арил, NH-R¹⁰, где R¹⁰ означает замещенный алкил, замещенный арил, замещенный аралкил, такой, как замещенный бензил, бензоил, замещенный сульфонил, где заместитель в каждом случае означает одну или более электроноакцепторных групп, таких, как F или CF₃.

47. Способ получения соединения формулы (IX)

где R³ и R⁴ имеют значения, указанные для соединения формулы (II), R¹ и R² имеют значения, указанные для соединения формулы (VIII), a Act означает активирующую группу, выбранную из аминозащитной группы, прежде всего карбамат, или его соли,
который включает превращение соединения формулы (X) по п.29 в производное тиокарбонила и последующее радикальное восстановление с образованием соединения формулы (IX).

48. Способ по п.47, где производное тиокарбонила выбирают из группы, включающей тионокарбаматы, такие, как производные имидазолила, тиокарбонилы, такие, как ксантаты, и тионокарбонаты.

49. Способ по п.47 или 48, где производное тиокарбонила означает тионокарбамат формулы (XV)

где R³ и R⁴ имеют значения, указанные для соединения формулы (II), a Act означает активирующую группу, выбранную из аминозащитной группы, прежде всего карбамат, R¹ означает галоген, гидроксил, галоген(С₁-C₆)алкил, С₁-С₆алкокси(С₁-С₆)алкилокси или С₁-С₆алкокси(С₁-С₆)алкил, R² означает галоген, гидроксил, С₁-С₄алкил или С₁-С₄алкокси, или его соль.

50. Способ по п.47 или 49, где производное тиокарбонила взаимодействует с Bu₃SnH или трис(триметилсилил)силаном.

51. Способ получения соединения формулы (XII)

где R³ и R⁴ имеют значения, указанные для соединения формулы (II), R¹ и R² имеют значения, указанные для соединения формулы (VIII), a Act означает активирующую группу, выбранную из аминозащитной группы, прежде всего карбамат, или его соли,
который включает взаимодействие соединения формулы (IX) по п.27 или его соли, с амином формулы (XIII)

(где при необходимости защищают атом азота амидной группы, а затем в соответствующем защищенном соединении формулы (XII) удаляют защитную группу), или его солью.

52. Способ получения соединения формулы (XIV)

где R³ и R⁴ имеют значения, указанные для соединения формулы (II), R¹ и R² имеют значения, указанные для соединения формулы (VIII), или его соли, который включает одну или более следующих стадий, отдельно или в любой комбинации:
получение соединения формулы (II) по одному из пп.9, 10, 11 или 12, или его соли,
получение соединения формулы (VI) по п.13 или его соли,
получение соединения формулы (VIII) по п.17 или его соли, и
получение соединения формулы (IX) по п.27 или его соли.

53. Способ по п.51, включающий стадии
получение соединения формулы (II) по п.9 или его соли,
получение соединения формулы (VI) по п.13 или его соли, и/или
получение соединения формулы (VIII) по п.17 или его соли.

54. Способ по п.51 или 52, включающий стадии
получение соединения формулы (II) по п.9 или его соли и/или
получение соединения формулы (VI) по п.13 или его соли.

55. Способ по п.51, включающий стадии
получение соединения формулы (II) по п.12 или его соли,
получение соединения формулы (VI) по п.13 или его соли и/или
получение соединения формулы (VIII) по п.17 или его соли.

56. Способ по п.51 или 52, включающий стадии
получение соединения формулы (II) по п.12, или его соли, и/или
получение соединения формулы (VI) по п.13 или его соли.

57. Способ по п.51, включающий стадии
получение соединения формулы (VIII) по п.17 или соединения формулы (VIII') по п.22 или их соли,
получение соединения формулы (IX) по п.27 или их соли.

58. Способ по п.56, включающий стадии
получение соединения формулы (X) по п.28 или соединения формулы (X') по п.30 или их соли и/или
получение соединения формулы (IX) по п.32 или его соли.

59. Способ по п.51, включающий стадии
получение соединения формулы (X) по п.28 или его соли, и/или
получение соединения формулы (XI) по п.33 или его соли, и
получение соединения формулы (IX) по п.34 или его соли.

60. Способ получения соединения формулы (XIV)

где R³ и R⁴ имеют значения, указанные для соединения формулы (II), R¹ и R² имеют значения, указанные для соединения формулы (VIII), или его соли,
который включает одну или более следующих стадий, отдельно или в любой комбинации:
получение соединения формулы (II) по одному из пп.9, 10, 11 или 12 или его соли,
получение соединения формулы (VI) по п.15 или его соли,
получение соединения формулы (X) по п.29 или его соли, и
получение соединения формулы (IX) по п.36 или его соли.

61. Способ по п.38, включающий стадии
получение соединения формулы (II) по п.9 или его соли,
получение соединения формулы (VI) по п.15 или его соли и/или
получение соединения формулы (X) по п.29 или его соли.