3,5-ЗАМЕЩЕННЫЕ ПИПЕРИДИНЫ, КАК ИНГИБИТОРЫ РЕНИНА Российский патент 2011 года по МПК C07D211/60 C07D401/12 C07D401/14 C07D405/12 C07D405/14 C07D409/12 C07D413/12 C07D413/14 C07D471/04 A61K31/445 A61K31/4525 A61K31/453 A61K31/4535 A61K31/454 A61K31/4545 A61P9/12 

Текст описания приведен в факсимильном виде.

Описываются 3,4-замещенные пиперидины, предназначенные для применения для диагностики и медикаментозного лечения теплокровного животного, предпочтительно - для лечения заболевания, которое зависит от активности ренина; применение соединения этого класса для приготовления фармацевтической композиции, предназначенной для лечения заболевания, которое зависит от активности ренина; применение соединения этого класса для лечения заболевания, которое зависит от активности ренина; фармацевтические композиции, включающие 3,4-замещенный пиперидин, и/или способ лечения, включающий введение 3,4-замещенного пиперидина, способ получения 3,4-замещенного пиперидина. Предпочтительные соединения (которые также могут содержаться в виде солей) описываются формулой I' (I') в которой R1, R2, Т, R3 и R4 являются такими, как определено в формуле изобретения. 11 н. и 17 з.п.ф-лы, 1 табл.

1. Соединение формулы I'

в которой
R1 обозначает С₁-С₇алкил, С₃-С₈циклоалкил;
R2 обозначает фенилС₁-С₇алкил, пиридилС₁-С₇алкил, индолилС₁-С₇алкил, 1Н-пирроло[2,3-b]пиридилС₁-С₇алкил, хинолинилС₁-С₄алкил, 1Н-пиридин-2-онил-С₁-С₇алкил, тиофенилС₁-С₇алкил, хроманилС₁-С₇алкил, 2,3-дигидробензофуранил-С₁-С₇алкил, фенил, 4Н-бензо[1,4]оксазин-3-онил, 3,4-дигидро-1Н-хинолин-2-онил, 1,2,3,4-тетрагидрохинолинил, где каждый фенил, пиридил, индолил, пирроло[2,3-b]пиридил, хинолинил, 1Н-пиридин-2-онил, тиофенил, хроманил, 2,3-дигидробензофуранил, 3,4-дигидро-1Н-хинолин-2-онил, 4Н-бензо[1,4]оксазин-3-онил или 1,2,3,4-тетрагидрохинолинил, указанный для R2 выше, является незамещенным или содержит в качестве заместителей один или большее количество, предпочтительно до 3 фрагментов, независимо выбранных из группы, включающей С₁-С₇алкил, C₁-С₇алкокси-С₁-С₇алкил, галогенС₁-С₇алкил, гидроксиС₁-С₇алкил, фенил, фенил, который является моно-, ди- или тризамещенным и содержит в качестве заместителей галоген, С₁-С₇алкоксигруппу и/или С₁-С₇алкил; галоген, цианогруппу, С₁-С₇алкоксиС₁-С₇алкоксиалкил, С₁-С₇алкоксиС₁-С₇алкиламиноС₁-С₇алкил, С₁-С₇алканоиламиногруппу, С₁-С₇алканоил и C₁-С₇алкоксиС₁-С₇алкоксигруппу;
R3 обозначает водород, С₁-С₇алкил;
R4 выбран из группы, включающей: разветвленный С₄-С₁₀алкил, который может быть незамещенным или содержать в качестве заместителей один или большее количество, например 1 или 2 фрагмента, выбранных из группы, включающей незамещенный или замещенный фенил, гидроксигруппу, C₁-С₇алкоксигруппу, гидроксиС₁-С₇алкоксигруппу, С₃-С₈циклоалкил, CN, аминокарбонил(С(O)NH₂), гетероциклил и N,N-ди-(С₁-С₇алкил)аминокарбонил; обладающий линейной цепью С₁-С₇алкил, который может быть связан с концевым или неконцевым атомом углерода и который может быть незамещенным или содержать в качестве заместителей один или большее количество, например 1 или 2 фрагмента, выбранных из группы, включающей С₁-С₇алкоксигруппу, незамещенный или замещенный гетероциклил - морфолиновую группу, пирролидинил, тетрагидрофуранил, татрагидропиранил, пиридил, незамещенный или замещенный фенил, незамещенный или замещенный С₃-С₈циклоалкил, гидроксигруппу и N,N-ди-(С₁-С₇алкил)аминогруппу;
незамещенный или замещенный С₃-С₈циклоалкил,
незамещенный или замещенный 2,3-дигидро-1Н-инден,
незамещенный или замещенный фенил,
незамещенный или замещенный гетероциклил - пиридил или
пиперидинил, или незамещенный или замещенный фенилметансульфонил;
или R3 и R4 вместе образуют пирролидиновое или пиперидиновое кольцо, которое является незамещенным или содержит в качестве заместителей до 4 фрагментов, выбранных из группы, включающей С₁-С₇алкил и гидроксигруппу;
R6 обозначает водород или гидроксигруппу;
R7 и R8 независимо друг от друга обозначают водород или галоген; и
Т обозначает метилен или карбонил; или его соль.

2. Соединение по п.1, обладающее структурой, описываемой формулой I

в которой
R1 обозначает С₁-С₇алкил, С₃-С₈циклоалкил;
R2 обозначает фенилС₁-С₇алкил, пиридилС₁-С₇алкил, индолилС₁-С₇алкил, 1Н-пирроло[2,3-b]пиридилС₁-С₇алкил, хинолинилС₁-С₇алкил, 1Н-пиридин-2-онил-С₁-С₇алкил, тиофенилС₁-С₇алкил, хроманилС₁-С₇алкил, 2,3-дигидробензофуранил-С₁-С₇алкил, фенил, 4Н-бензо[1,4]оксазин-3-онил, 3,4-дигидро-1Н-хинолин-2-онил, 1,2,3,4-тетрагидрохинолинил, где каждый фенил, пиридил, индолил, пирроло[2,3-b]пиридил, хинолинил, 1Н-пиридин-2-онил, тиофенил, хроманил, 2,3-дигидробензофуранил, 3,4-дигидро-1Н-хинолин-2-онил, 4Н-бензо[1,4]оксазин-3-онил или 1,2,3,4-тетрагидрохинолинил, указанный для R2 выше, является незамещенным или содержит в качестве заместителей один или большее количество, предпочтительно до 3 фрагментов, независимо выбранных из группы, включающей С₁-С₇алкил, C₁-С₇алкокси-С₁-С₇алкил, галогенС₁-С₇алкил, гидроксиС₁-С₇алкил, фенил, фенил, который является моно-, ди- или тризамещенным и содержит в качестве заместителей галоген, С₁-С₇алкоксигруппу и/или С₁-С₇алкил; галоген, цианогруппу, С₁-С₇алкоксиС₁-С₇алкоксиалкил, С₁-С₇алкоксиС₁-С₇алкиламиноС₁-С₇алкил, С₁-С₇алканоиламиногруппу, С₁-С₇алканоил и C₁-С₇алкоксиС₁-С₇алкоксигруппу;
R3 обозначает водород, С₁-С₇алкил;
R4 выбран из группы, включающей:
разветвленный С₄-С₁₀алкил, который может быть незамещенным или содержать в качестве заместителей один или большее количество, например 1 или 2 фрагмента, выбранных из группы, включающей незамещенный или замещенный фенил, гидроксигруппу, С₁-С₇алкоксигруппу, гидроксиС₁-С₇алкоксигруппу, С₃-С₈циклоалкил, CN, аминокарбонил(С(O)NH₂), гетероциклил и N,N-ди-(С₁-С₇алкил)аминокарбонил; обладающий линейной цепью С₁-С₇алкил, который может быть связан с концевым или неконцевьм атомом углерода и который может быть незамещенным или содержать в качестве заместителей один или большее количество, например 1 или 2 фрагмента, выбранных из группы, включающей С₁-С₇алкоксигруппу, незамещенный или замещенный гетероциклил - морфолиновую группу, пирролидинил, тетрагидрофуранил, татрагидропиранил, пиридил, незамещенный или замещенный фенил, незамещенный или замещенный С₃-С₈циклоалкил, гидроксигруппу и N,N-ди-(C₁-С₇алкил)аминогруппу;
незамещенный или замещенный С₃-С₈циклоалкил,
незамещенный или замещенный 2,3-дигидро-1Н-инден,
незамещенный или замещенный фенил,
незамещенный или замещенный гетероциклил - пиридил или пиперидинил, или незамещенный или замещенный фенилметансульфонил;
или R3 и R4 вместе образуют пирролидиновое или пиперидиновое кольцо, которое является незамещенным или содержит в качестве заместителей до 4 фрагментов, выбранных из группы, включающей С₁-С₇алкил и гидроксигруппу; и
Т обозначает метилен или карбонил;
или его соль.

3. Соединение по п.1, в котором
R1 обозначает С₁-С₇алкил, С₃-С₈циклоалкил;
R2 обозначает фенилС₁-С₇алкил, пиридилС₁-С₇алкил, индолилС₁-С₇алкил, 1Н-пирроло[2,3-b]пиридилС₁-С₇алкил, хинолинилС₁-С₇алкил, 1Н-пиридин-2-онил-С₁-С₇алкил, тиофенилС₁-С₇алкил, хроманилС₁-С₇алкил, 2,3-дигидробензофуранил-С₁-С₇алкил, фенил, 4Н-бензо[1,4]оксазин-3-онил, 3,4-дигидро-1Н-хинолин-2-онил, 1,2,3,4-тетрагидрохинолинил, где каждый фенил, пиридил, индолил, пирроло[2,3-b]пиридил, хинолинил, 1Н-пиридин-2-онил, тиофенил, хроманил, 2,3-дигидробензофуранил, 3,4-дигидро-1Н-хинолин-2-онил, 4Н-бензо[1,4]оксазин-3-онил или 1,2,3,4-тетрагидрохинолинил, указанный для R2 выше, является незамещенным или содержит в качестве заместителей один или большее количество, предпочтительно до 3 фрагментов, независимо выбранных из группы, включающей С₁-С₇алкил, С₁-С₇алкокси-С₁-С₇алкил, галогенС₁-С₇алкил, гидроксиС₁-С₇алкил, фенил, фенил, который является моно-, ди- или тризамещенным и содержит в качестве заместителей галоген, С₁-С₇алкоксигруппу и/или С₁-С₇алкил; галоген, цианогруппу, С₁-С₇алкоксиС₁-С₇алкоксиалкил, С₁-С₇алкоксиС₁-С₇алкиламиноС₁-С₇алкил, С₁-С₇алканоиламиногруппу, С₁-С₇алканоил и C₁-С₇алкоксиС₁-С₇алкоксигруппу;
R3 обозначает водород, С₁-С₇алкил;
R4 выбран из группы, включающей:
разветвленный С₄-С₁₀алкил, который может быть незамещенным или содержать в качестве заместителей один или большее количество, например 1 или 2 фрагмента, выбранных из группы, включающей незамещенный или замещенный фенил, гидроксигруппу, С₁-С₇алкоксигруппу, гидроксиС₁-С₇алкоксигруппу, С₃-С₈циклоалкил, CN, аминокарбонил(С(O)NH₂), гетероциклил и N,N-ди-(С₁-С₇алкил)аминокарбонил; обладающий линейной цепью С₁-С₇алкил, который может быть связан с концевым или неконцевым атомом углерода и который может быть незамещенным или содержать в качестве заместителей один или большее количество, например 1 или 2 фрагмента, выбранных из группы, включающей С₁-С₇алкоксигруппу, незамещенный или замещенный гетероциклил - морфолиновую группу, пирролидинил, тетрагидрофуранил, татрагидропиранил, пиридил, незамещенный или замещенный фенил, незамещенный или замещенный С₃-С₈циклоалкил, гидроксигруппу и N,N-ди-(С₁-С₇алкил)аминогруппу; незамещенный или замещенный С₃-С₈циклоалкил, незамещенный или замещенный 2,3-дигидро-1Н-инден,
или R3 и R4 вместе образуют пирролидиновое или пиперидиновое кольцо, которое является незамещенным или содержит в качестве заместителей до 4 фрагментов, выбранных из группы, включающей С₁-С₇алкил и гидроксигруппу; и
Т обозначает карбонил (С(=O));
или его фармацевтически приемлемая соль.

4. Соединение по п.1, в котором фрагменты T-NR1R2 и NR3R4 присоединены в цис-конфигурации по отношению к центральному пиперидину, или его фармацевтически приемлемая соль.

5. Соединение по п.1, в котором фрагменты T-NR1R2 и NR3R4 присоединены в транс-конфигурации по отношению к центральному пиперидиновому кольцу, или его фармацевтически приемлемая соль.

6. Соединение по п.4, которое обладает конфигурацией, представленной следующей формулой IA или I'A:


или его фармацевтически приемлемая соль, в которой R1, R2, Т, R3 и R4 являются такими, как определено в любом из пп.1-4.

7. Соединение по п.4, которое обладает конфигурацией, представленной следующей формулой IB или I'B:


или его фармацевтически приемлемая соль, в которой R1, R2, Т, R3 и R4 являются такими, как определено в любом из пп.1-4.

8. Соединение по п.5, которое обладает конфигурацией, представленной следующей формулой IC или I'C:


или его фармацевтически приемлемая соль, в которой R1, R2, Т, R3 и R4 являются такими, как определено в любом из пп.1-4.

9. Соединение формулы I по п.5, которое обладает конфигурацией, представленной следующей формулой ID или I'D:


или его фармацевтически приемлемая соль, в которой R1, R2, Т, R3 и R4 являются такими, как определено в любом из пп.1-4.

10. Соединение по п.1, в котором R1 обозначает С₁-С₇-алкил, такой как этил или изрпропил, или С₃-С₈-циклоалкил, такой как циклопропил;
R2 обозначает фенил-С₁-С₇-алкил, пиридил-С₁-С₇-алкил, индолил-С₁-С₇-алкил, 1Н-пирроло[2,3-b]пиридил-С₁-С₇-алкил, хинолинил-C₁-С₇-алкил, 1Н-пиридин-2-онил-С₁-С₇-алкил, тиофенил-С₁-С₇-алкил, хроманил-С₁-С₇-алкил, 2,3-дигидробензофуранил-С₁-С₇-алкил, фенил, 4Н-бензо[1,4]оксазин-3-онил, 3,4-дигидро-1Н-хинолин-2-онил, где каждый фенил, пиридил, индолил, пирроло[2,3-b]пиридил, хинолинил, 1Н-пиридин-2-онил, тиофенил, хроманил, 2,3-дигидробензофуранил, 3,4-дигидро-1Н-хинолин-2-онил или 4Н-бензо[1,4]оксазин-3-онил, указанный для R2 выше в качестве заместителя или части заместителя, является незамещенным или содержит в качестве заместителей один или большее количество, предпочтительно - до 3 фрагментов, независимо выбранных из группы, включающей С₁-С₇-алкил, C₁-С₇-алкокси-С₁-С₇-алкил, галоген-C₁-С₇-алкил, гидрокси-C₁-С₇-алкил, фенил, фенил, который является моно-, ди- или тризамещенным и содержит в качестве заместителей галоген, С₁-С₇-алкоксигруппу, и/или С₁-С₇-алкил; галоген, цианогруппу, С₁-С₇-алкокси-С₁-С₇-алкокси-С₁-С₇-алкил, С₁-С₇-алкокси-С₁-C₇-алкиламино-C₁-С₇-алкил, С₁-С₇-алканоиламиногруппу, С₁-С₇-алканоил и С₁-С₇-алкокси-С₁-С₇-алкоксигруппу;
R3 обозначает водород, С₁-С₇-алкил, такой как метил;
R4 выбран из группы, включающей:
разветвленный С₄-С₁₀-алкил, который может быть незамещенным или содержать в качестве заместителей один или большее количество, например 1 или 2 фрагмента, выбранные из группы, включающей:
незамещенный или замещенный, предпочтительно незамещенный гетероциклил, предпочтительно пирролил, фуранил, тиенил, тиазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, тетрагидропиранил, пиридил или пиримидинил, незамещенный или замещенный, предпочтительно незамещенный фенил, гидроксигруппу, С₁-С₇алкоксигруппу, гидроксиС₁-С₇алкоксигруппу, CN, аминокарбонил(С(O)]NH₂), незамещенный или замещенный, предпочтительно незамещенный гетероциклил, и N,N-ди-(C₁-С₇алкил)аминокарбонил;
обладающий линейной цепью С₁-С₇-алкил, который может быть связан с концевым или неконцевым атомом углерода и который может быть незамещенным или содержать в качестве заместителей один или большее количество, например 1 или 2 фрагмента, выбранные из группы, включающей:
незамещенный или замещенный, предпочтительно незамещенный гетероциклил, предпочтительно морфолинил, пирролидинил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, пиридил; незамещенный или замещенный, предпочтительно незамещенный фенил; незамещенный или замещенный, предпочтительно незамещенный С₃-С₈-циклоалкил, такой как циклогептил, циклогексил или циклопентил; гидроксигруппу и N,N-ди-(C₁-C₇-алкил)-аминогруппу;
незамещенный или замещенный С₃-С₈-циклоалкил, такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил или циклопропил,
незамещенный или замещенный арил, такой как фенил и инданил,
незамещенный или замещенный гетероциклил, такой как пиридил или пиперидинил, или
незамещенный или замещенный фенилметансульфонил;
или R3 и R4 вместе образуют пирролидиновое или пиперидиновое кольцо, которое является незамещенным или в качестве заместителей содержит до 4 фрагментов, выбранных из группы, включающей С₁-С₇-алкил и гидроксигруппу; и
Т обозначает карбонил или метилен;
или его фармацевтически приемлемая соль.

11. Соединение по п.1, в котором R7 и R8 независимо друг от друга обозначают F.

12. Соединение по п.1, в котором один из R7 и R8 обозначает водород и другой обозначает F.

13. Соединение формулы I по п.1, выбранное из числа соединений формулы

представленных в следующей таблице:
Примеры R1 R2 R3 R4 1 H 2 H 3 Н 4 Н 5 Н

Примеры R1 R2 R3 R4 6 H 7 H 8 Me 9 Me 10 H 11 Н
Примеры R1 R2 R3 R4 12 Н 13 Н 14 Н 15 Н 16 Н 17 Н
Примеры R1 R2 R3 R4 18 H 19 H 20 H 21 H 22 H 23 H
Примеры R1 R2 R3 R4 24 H 25 Н 26 H 27 Н 28 H
Примеры R1 R2 R3 R4 29 H 30 Н 31 Н 32 Н 33 Н 34 H
Примеры R1 R2 R3 R4 35 Н 36 Н 37 Н 38 Н
39 H 40 Н
Примеры R1 R2 R3 R4 41 H 42 H 43 H 44 H
45 Н 46 Н
Примеры R1 R2 R3 R4 47 Н 48 Н 49 Н
50 Н 51 Н 52 Н
Примеры R1 R2 R3 R4 53 H 54 H 55 H
56 Н 57 Н 58 Н
Примеры R1 R2 R3 R4 59 H 60 H 61 H
62 Н 63 Н 64 Н
Примеры R1 R2 R3 R4 65 H 66 H
67 Н 68 Н 69 Н 70 Н
Примеры R1 R2 R3 R4 71 Н 72 Н 73 Н 74 Н 75 Н 76 Н
Примеры R1 R2 R3 R4 77 H 78 Н 79 Н 80 Н 81 Н 82 Н
Примеры R1 R2 R3 R4 83 Н 84 H 85 H 86 H 87 H 88 H
Примеры R1 R2 R3 R4 89 H 90 H 91 H 92 H 93 H
Примеры R1 R2 R3 R4 94 H 95 Н 96 Н 97 Н 98 Н
Примеры R1 R2 R3 R4 99 Н 100 Н 101 Н 102 Н 103 Н
Примеры R1 R2 R3 R4 104 Н 105 Н 106 Н 107 Н 108 Н
Примеры R1 R2 R3 R4 109 Н 110 Н 111 Н 112 H 113 Н
Примеры R1 R2 R3 R4 114 Н 115 H 116 H 117 H 118 H
Примеры R1 R2 R3 R4 119 H 120 Н 121 Н 122 Н 123 Н
Примеры R1 R2 R3 R4 124 H 125 Н 126 Н 127 Н 128 Н
Примеры R1 R2 R3 R4 129 Н 130 H 131 H 132 H 133 H
Примеры R1 R2 R3 R4 134 H 135 Н 136 Н 137 Н 138 Н
Примеры R1 R2 R3 R4 139 Н 140 H 141 H 142 H 143 H
Примеры R1 R2 R3 R4 144 H 145 Н 146 Н 147 Н 148 Н
Примеры R1 R2 R3 R4 149 Н 150 Н 151 Н 152 Н 153 Н
Примеры R1 R2 R3 R4 154 Н 155 H 156 H 157 H 158 H
Примеры R1 R2 R3 R4 159 H 160 H 161 Н 162 H 163 Н
Примеры R1 R2 R3 R4 164 H 165 H 166 H 167 H 168 H
Примеры R1 R2 R3 R4 169 H 170 H 171 H 172 H 173 H
Примеры R1 R2 R3 R4 174 H 175 H 176 H 177 H
Примеры R1 R2 R3 R4 178 H 179 H 180 Н 181 Н
Примеры R1 R2 R3 R4 182 Н 183 Н 184 Н 185 H
Примеры R1 R2 R3 R4 186 Н 187 Н 188 Н 189 Н
Примеры R1 R2 R3 R4 190 Н 191 Н 192 Н 193 Н
Примеры R1 R2 R3 R4 194 Н 195 H 196 Н 197 H
Примеры R1 R2 R3 R4 198 H 199 H 200 H 201 H
Примеры R1 R2 R3 R4 202 H 203 H 204 H 205 H
Примеры R1 R2 R3 R4 206 Н 207 Н 208 Н 209 Н
Примеры R1 R2 R3 R4 210 H 211 H 212 H 213 H
Примеры R1 R2 R3 R4 214 H 215 Н 216 Н 217 Н
Примеры R1 R2 R3 R4 218 Н 219 Н 220 Н 221 Н
Примеры R1 R2 R3 R4 222 Н 223 Н 224 Н 225 Н
Примеры R1 R2 R3 R4 226 H 227 H 228   H 229 H
Примеры R1 R2 R3 R4 230 H 231 H 232 H 233 H
Примеры R1 R2 R3 R4 234 Н 235 Н 236 Н 237 Н
Примеры R1 R2 R3 R4 238 H 239 H 240 H 241 H
Примеры R1 R2 R3 R4 242 Н 243 Н 244 Н 245 Н
Примеры R1 R2 R3 R4 246 Н 247 Н 248 Н 249 Н
Примеры R1 R2 R3 R4 250 Н 251 Н 252 H 253 Н
Примеры R1 R2 R3 R4 254 H 255 H 256 H 257 H
Примеры R1 R2 R3 R4 258 H 259 H 260 Н 261 Н
Примеры R1 R2 R3 R4 262 Н 263 Н 264 Н 265 Н
Примеры R1 R2 R3 R4 266 Н 267 Н 268 H 269 H
Примеры R1 R2 R3 R4 270 H 271 H 272 H 273 H
Примеры R1 R2 R3 R4 274 H 275 H 276 H 277 H
Примеры R1 R2 R3 R4 278 H 279 H 280 H 281 H
Примеры R1 R2 R3 R4 282 H 283 H 284 H 285 H
Примеры R1 R2 R3 R4 286 H 287 Н 288 Н 289 Н
Примеры R1 R2 R3 R4 290 H 291 H 292 H 293 H
Примеры R R2 R3 R4 294 H 295 H 296 H 297 H
Примеры R1 R2 R3 R4 298 H 299 Н 300 Н 301 Н
Примеры R1 R2 R3 R4 302 Н 303 Н 304 H 305 H
Примеры R1 R2 R3 R4 306 H 307 H 308 H 309 H
Примеры R1 R2 R3 R4 310 Н 311 Н 312 Н 313 H
Примеры R1 R2 R3 R4 314 H 315 H 316 H 317 H
Примеры R1 R2 R3 R4 318 H 319 H 320 H 321 H
Примеры R1 R2 R3 R4 322 H 323 H 324 H 325 H
Примеры R1 R2 R3 R4 326 H 327 H 328 H 329 H
Примеры R1 R2 R3 R4 330 H 331 H 332 H 333 H
Примеры R1 R2 R3 R4 334 H 335 H 336 H 337 H
Примеры R1 R2 R3 R4 338 H 339 Н 340 Н 341 Н
Примеры R1 R2 R3 R4 342 H 343 H 369 H 370 H
Примеры R1 R2 R3 R4 371 H 372 H

Примеры R1 R2 R3,4 344 345
Примеры R1 R2 R3,4 346 347

Пример R1 R2 R3 R4 348 H 349 H
Пример R1 R2 R3 R4 350 H

Пример R1 R2 R3 R4 351 H

Примеры R1 R2 R3 352 Н
Примеры R1 R2 R3 353 H 354 H 355 Н 356 Н 357 Н

Пример R1 R2 R3 R4 358 Н 359 H

Пример R1 R2 R3 R4 360 Н

Пример R1 R2 R3 R4 361 Н

Пример R1 R2 R3 R4 362 Н 363 Н 364 Н 365 Н
Пример R1 R2 R3 R4 366 H 367 H 368 H
или его фармацевтически приемлемая соль соответственно.

14. Соединение по п.1, выбранное из числа соединений формулы

представленных в следующей таблице:
Таблица Примеры R1 R2 R3 R4 Данные анализа 1 Н MC: [М+1]⁺=469 ВЭЖХ: _At_Ret=2,75 2 Н МС: [М+1]⁺=483 ВЭЖХ: _At_Ret=2,88

или его фармацевтически приемлемая соль соответственно.

15. Соединение по п.1, выбранное из числа соединений формулы

представленных в следующей таблице:
Примеры R1 R2 R3 R4 Данные анализа 1 Н МС: [М+1]⁺=469 ВЭЖХ: _At_Ret=2,15 2 H MC: [М+1]⁺=483 ВЭЖХ: _At_Ret=2,88

или его фармацевтически приемлемая соль соответственно.

16. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, предназначенное для применения для диагностики или медикаментозного лечения теплокровного животного.

17. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, предназначенное для лечения заболевания, которое зависит от активности ренина, предпочтительно гипертензии.

18. Применение соединения или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-17 для изготовления фармацевтической композиции, предназначенной для лечения заболевания, которое зависит от активности ренина, предпочтительно гипертензии.

19. Применение соединения или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-17 для лечения заболевания, которое зависит от активности ренина, предпочтительно гипертензии.

20. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей активностью в отношении ренина, для лечения гипертензии, включающая соединение или его фармацевтически приемлемую соль по любому из пп.1-17 и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.

21. Способ лечения гипертензии, включающий введение теплокровному животному, предпочтительно человеку, нуждающемуся в таком лечении, соединение или его фармацевтически приемлемую соль по любому из пп.1-17.

22. Способ получения соединения или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-17, включающий
а) введение в реакцию соединения формулы II

в которой Т обозначает метилен или предпочтительно карбонил, PG обозначает защитную группу и R3 и R4 являются такими, как определено для соединения формулы I в любом из пп.1-17, или (предпочтительно) его активированного производного с соединением формулы III

в которой R1 и R2 являются такими, как определено для соединения формулы I в любом из пп.1-12; или
b) введение в реакцию соединения формулы IV

в которой PG обозначает защитную группу и R1 и R2 являются такими, как определено для соединения формулы I в любом из пп.1-17, или (предпочтительно) его активированного производного с соединением формулы V

в которой R1 и R2 являются такими, как определено для соединения формулы IV; и при необходимости после любой одной или большего количества из операций, указанных выше, превращение полученного соединения формулы I или его защищенной формы в другое соединение формулы I, превращение соли полученного соединения формулы I в свободное соединение или в другую соль, превращение полученного свободного соединения формулы I в его соль, и/или разделение полученной смеси изомеров соединения формулы I на отдельные изомеры;
где в любом из исходных веществ в дополнение к указанным конкретным защитным группам могут содержаться дополнительные защитные группы, и любые защитные группы или связанные смолы удаляют на соответствующей стадии для получения соответствующего соединения формулы I или его соли.

23. Способ получения соединения формулы VIIa или VIIb

в которой PG обозначает защитную группу, R5 обозначает незамещенный или замещенный алкил или алкенил, предпочтительно С₁-С₄алкил, или его фармацевтической соли,
включающий введение соединения формулы VI

в которой PG является таким, как определено в формуле VIIa или VIIb, в реакцию со спиртом R5OH в присутствии хирального аминного катализатора.

24. Способ по п.23 получения соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-17.

25. Способ получения соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-17, включающий введение в реакцию соединения формулы (VIIa)

в которой PG обозначает защитную группу и R5 обозначает незамещенный или замещенный алкил или алкенил, предпочтительно С1-С4алкил, или (предпочтительно) его активированного производного с соединением формулы III

в которой R1 и R2 являются такими, как определено для соединения формулы I в любом из пп.1-17; с получением искомого амида формулы VIII

в котором сложноэфирный фрагмент подвергают гидролизу и получают соединение формулы IX

и это соединение или (предпочтительно) его активированное производное, в свою очередь, при необходимости вводят в реакцию с соединением формулы V

в которой R3 и R4 являются такими, как определено для соединения формулы I в любом из пп.1-17; с получением соединения формулы Х

и при необходимости после любой одной или большего количества из операций, указанных выше, превращение полученного соединения формулы I или его защищенной формы в другое соединение формулы I, превращение соли полученного соединения формулы I в свободное соединение или в другую соль, превращение полученного свободного соединения формулы I в его соль, и/или разделение полученной смеси изомеров соединения формулы I на отдельные изомеры;
где в любом из исходных веществ в дополнение к указанным конкретным защитным группам могут содержаться дополнительные защитные группы, и любые защитные группы или связанные смолы удаляют на соответствующей стадии для получения соответствующего соединения формулы I или его соли.

26. Способ получения соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-17, включающий введение в реакцию соединения формулы (VIIa)

в которой PG обозначает защитную группу и R5 обозначает незамещенный или замещенный алкил или алкенил, предпочтительно C₁-С₄алкил,
или (предпочтительно) его активированного производного с соединением формулы V

в которой R3 и R4 являются такими, как определено для соединения формулы I в любом из пп.1-17;
с получением искомого амида формулы XI

в котором сложноэфирный фрагмент подвергают гидролизу и получают соединение формулы XI

и это соединение или (предпочтительно) его активированное производное, в свою очередь, при необходимости вводят в реакцию с соединением формулы III

в которой R1 и R2 являются такими, как определено для соединения формулы I в любом из пп.1-17; с получением соединения формулы XIII

и при необходимости после любой одной или большего количества из операций, указанных выше, превращение полученного соединения формулы I или его защищенной формы в другое соединение формулы I, превращение соли полученного соединения формулы I, в свободное соединение или в другую соль, превращение полученного свободного соединения формулы I в его соль, и/или разделение полученной смеси изомеров соединения формулы I на отдельные изомеры;
где в любом из исходных веществ в дополнение к указанным конкретным защитным группам могут содержаться дополнительные защитные группы, и любые защитные группы или связанные смолы удаляют на соответствующей стадии для получения соответствующего соединения формулы I или его соли.

27. Способ получения соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-17, включающий введение в реакцию соединения формулы VIIb

в которой PG обозначает защитную группу и R5 обозначает незамещенный или замещенный алкил или алкенил, предпочтительно Ci-С4алкил, или (предпочтительно) его активированного производного в реакцию с соединением формулы III

в которой R1 и R2 являются такими, как определено для соединения формулы I в любом из пп.1-17; с получением искомого амида формулы XIV

в котором сложноэфирный фрагмент подвергают гидролизу и получают соединение формулы XV

и это соединение или (предпочтительно) его активированное производное, в свою очередь, при необходимости вводят в реакцию с соединением формулы V

в которой R3 и R4 являются такими, как определено для соединения формулы I в любом из пп.1-17; с получением соединения формулы XIII

и при необходимости после любой одной или большего количества из операций, указанных выше, превращение полученного соединения формулы Гили его защищенной формы в другое соединение формулы I, превращение соли полученного соединения формулы I в свободное соединение или в другую соль, превращение полученного свободного соединения формулы I в его соль, и/или разделение полученной смеси изомеров соединения формулы I на отдельные изомеры;
где в любом из исходных веществ в дополнение к указанным конкретным защитным группам могут содержаться дополнительные защитные группы, и любые защитные группы или связанные смолы удаляют на соответствующей стадии для получения соответствующего соединения формулы I или его соли.

28. Способ получения соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-17, включающий введение в реакцию соединения формулы VIIb

в которой PG обозначает защитную группу и R5 обозначает незамещенный или галогензамещенный алкил или алкенил, предпочтительно C₁-С₄алкил, или (предпочтительно) его активированного производного с соединением формулы V

в которой R3 и R4 являются такими, как определено для соединения формулы I в любом из пп.1-17;
с получением искомого амида формулы XVI

в котором сложноэфирный фрагмент подвергают гидролизу и получают соединение формулы XVII

и это соединение или (предпочтительно) его активированное производное, в свою очередь, при необходимости вводят в реакцию с соединением формулы III

в которой R1 и R2 являются такими, как определено для соединения формулы I в любом из пп.1-17; с получением соединения формулы Х

и при необходимости после любой одной или большего количества из операций, указанных выше, превращение полученного соединения формулы I или его защищенной формы в другое соединение формулы I, превращение соли полученного соединения формулы I в свободное соединение или в другую соль, превращение полученного свободного соединения формулы I в его соль, и/или разделение полученной смеси изомеров соединения формулы I на отдельные изомеры;
где в любом из исходных веществ в дополнение к указанным конкретным защитным группам могут содержаться дополнительные защитные группы, и любые защитные группы или связанные смолы удаляют на соответствующей стадии для получения соответствующего соединения формулы I или его соли.