Настоящее изобретение относится к соединению, обладающему ингибирующей активностью в отношении продуцирования β-амилоидного белка и полезному при лечении заболеваний, вызванных продуцированием, секрецией и/или отложением β-амилоидного белка.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
В головном мозге пациента, страдающего болезнью Альцгеймера, обнаружено множество нерастворимых образований (сенильных бляшек), возникающих в результате экстранейрональной аккумуляции пептида, называемого β-амилоидным белком, состоящего приблизительно из 40 аминокислот. Считается, что нейронная гибель, вызванная сенильными бляшками, приводит к развитию болезни Альцгеймера, и энхансер разложения β-амилоидного белка или вакцина на основе β-амилоидного белка и прочее широко изучаются в качестве средства от болезни Альцгеймера.
Секретаза является ферментом, продуцирующим β-амилоидный белок путем расщепления белка, называемого предшественником β-амилоидного белка (APP). Фермент, играющий роль в образовании N-концевой области β-амилоидного белка, носит название BACE1 (бета-сайт-APP-отщепляющий фермент), и ингибитор BACE1, снижающий продуцирование β-амилоидного белка, может являться средством для лечения болезни Альцгеймера.
В патентной литературе 1 описано соединение с химической структурой, подобной структуре соединения по настоящему изобретению, обладающее ингибирующей активностью в отношении NO-синтетазы и эффективное при лечении деменции.
В патентной литературе 2-5 и непатентной литературе 1-2 описаны соединения с химической структурой, подобной структуре соединения по настоящему изобретению, и указано, что каждое из соединений полезно в качестве антигипотензивного средства, морфиноподобного болеутоляющего средства или транквилизатора, промежуточного или терапевтического агента, антагониста NPYY5, болеутоляющего средства и тому подобного.
В патентной литературе 6-14 описаны ингибиторы BACE-1, имеющие химическую структуру, отличную от структуры соединения по настоящему изобретению. Также в патентной литературе 15 описан ингибитор BACE-1.
Патентная литература 1: WO 96/014842, брошюра
Патентная литература 2: США 3235551
Патентная литература 3: США 3227713
Патентная литература 4: JP H09-067355
Патентная литература 5: WO 2005/111031, брошюра
Патентная литература 6: WO 02/96897, брошюра
Патентная литература 7: WO 04/043916, брошюра
Патентная литература 8: WO 2005/058311, брошюра
Патентная литература 9: WO 2005/097767, брошюра
Патентная литература 10: WO 2006/041404, брошюра
Патентная литература 11: WO 2006/041405, брошюра
Патентная литература 12: US 2007/0004786A
Патентная литература 13: US 2007/0004730A
Патентная литература 14: US 2007/27199A
Патентная литература 15: WO 2007/049532, брошюра
Непатентная литература 1: Journal of Heterocyclic Chemistry, 14, 717-723 (1977)
Непатентная литература 2: Journal of Organic Chemistry, 33(8), 3126-3132 (1968).
РАСКРЫТИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
ПРОБЛЕМА, КОТОРУЮ НЕОБХОДИМО РЕШИТЬ
Настоящее изобретение относится к соединению, обладающему ингибирующей активностью в отношении BACE-1 и полезному при лечении заболеваний, вызванных продуцированием, секрецией и/или отложением β-амилоидного белка.
СПОСОБЫ РЕШЕНИЯ ПРОБЛЕМЫ
Настоящее изобретение представлено
1) соединением формулы (I):
где цикл A представляет собой необязательно замещенную карбоциклическую группу или необязательно замещенную гетероциклическую группу,
R1 означает необязательно замещенный низший алкил, необязательно замещенный низший алкенил, необязательно замещенный низший алкинил, необязательно замещенную карбоциклическую группу или необязательно замещенную гетероциклическую группу,
каждый из R2a и R2b независимо означает водород, необязательно замещенный низший алкил или необязательно замещенный ацил,
каждый из R3a, R3b R3c и R3d независимо означает водород, галоген, гидрокси, необязательно замещенный низший алкил, необязательно замещенный низший алкенил, необязательно замещенный ацил, необязательно замещенный низший алкокси, необязательно замещенный карбоциклил- низший алкил, необязательно замещенный гетероциклил- низший алкил, необязательно замещенный карбоциклил- низший алкокси, необязательно замещенный гетероциклил- низший алкокси, необязательно замещенный аралкил, необязательно замещенный гетероаралкил, необязательно замещенный аралкилокси, необязательно замещенный гетероаралкилокси, необязательно замещенный низший алкилтио, карбокси, необязательно замещенный низший алкоксикарбонил, необязательно замещенный амино, необязательно замещенный карбамоил, необязательно замещенную карбоциклическую группу или необязательно замещенную гетероциклическую группу, либо R3a и R3b или R3c и R3d могут образовывать карбоциклическое кольцо вместе с примыкающим атомом углерода или могут образовывать оксо,
при условии, что следующие соединения i) и ii) исключены;
i) соединение, в котором R2a означает водород, R2b означает водород, ацетил или фенил, R1 означает метил и цикл A означает фенил или 4-метоксифенил;
ii) соединение, в котором R2a означает водород, R2b означает водород, ацетил или фенил, R1 означает этил и цикл A означает 3,4-диметоксифенил,
фармацевтически приемлемой солью или сольватом указанного соединения;
1׳) соединением формулы (I):
где цикл A представляет собой необязательно замещенную карбоциклическую группу или необязательно замещенную гетероциклическую группу,
R1 означает необязательно замещенный низший алкил, необязательно замещенный низший алкенил, необязательно замещенный низший алкинил, необязательно замещенную карбоциклическую группу или необязательно замещенную гетероциклическую группу,
каждый из R2a и R2b независимо означает водород, необязательно замещенный низший алкил или необязательно замещенный ацил,
каждый из R3a, R3b, R3c и R3d независимо означает водород, галоген, гидрокси, необязательно замещенный низший алкил, необязательно замещенный низший алкенил, необязательно замещенный ацил, необязательно замещенный низший алкокси, необязательно замещенный низший алкилтио, карбокси, необязательно замещенный низший алкоксикарбонил, необязательно замещенный амино, необязательно замещенный карбамоил, необязательно замещенную карбоциклическую группу или необязательно замещенную гетероциклическую группу, либо
R3a и R3b или R3c и R3d могут образовывать карбоциклическое кольцо вместе с примыкающим атомом углерода, при условии, что следующие соединения i) и ii) исключены:
i) соединение, в котором R2a означает водород, R2b означает водород, ацетил или фенил, R1 означает метил и цикл A означает фенил или 4-метоксифенил;
ii) соединение, в котором R2a означает водород, R2b означает водород, ацетил или фенил, R1 означает этил и цикл A означает 3,4-диметоксифенил,
фармацевтически приемлемой солью или сольватом указанного соединения;
2) вышеуказанным соединением 1) или 1׳), в котором цикл A означает
где цикл A׳ означает карбоциклическую группу или гетероциклическую группу,
G означает
где R5 означает водород, низший алкил или ацил,
R6 означает необязательно замещенный низший алкил, необязательно замещенный низший алкенил или необязательно замещенный низший алкинил,
W1 означает O или S,
W2 означает O, S или NR5,
Ak означает необязательно замещенный низший алкилен, необязательно замещенный низший алкенилен или необязательно замещенный низший алкинилен,
цикл В означает необязательно замещенную карбоциклическую группу или необязательно замещенную гетероциклическую группу, и каждый R5 может быть независимым;
R4 означает галоген, гидроксил, меркапто, галоген- низший алкил, низший алкокси, амино, низший алкиламино, ациламино или низший алкилтио и каждый R4 может быть независимым; n равно 0-2;
фармацевтически приемлемой солью или сольватом указанного соединения;
2') вышеуказанным соединением 1) или 1',
в котором цикл А означает
где цикл A׳ означает карбоциклическую группу или гетероциклическую группу,
G означает
где R5 означает водород, низший алкил или ацил,
R6 означает необязательно замещенный низший алкил, необязательно замещенный низший алкенил или необязательно замещенный низший алкинил,
W1 означает O или S,
W2 означает O, S или NR5,
Ak означает необязательно замещенный низший алкилен, необязательно замещенный низший алкенилен или необязательно замещенный низший алкинилен,
цикл В означает необязательно замещенную карбоциклическую группу или необязательно замещенную гетероциклическую группу, и каждый R5 может быть независимым;
R4 означает галоген, гидроксил, меркапто, галоген- низший алкил, низший алкил, низший алкокси, амино, низший алкиламино, ациламино или низший алкилтио и каждый R4 может быть независимым;
фармацевтически приемлемой солью или сольватом указанного соединения;
3) вышеуказанным соединением 2) или 2׳, в котором цикл A׳ означает фенил или азотсодержащую ароматическую гетероциклическую группу, фармацевтически приемлемой солью или сольватом указанного соединения;
3׳) вышеуказанным соединением 2) или 2׳, в котором цикл A׳ означает фенил, фармацевтически приемлемой солью или сольватом указанного соединения;
3״) вышеуказанным соединением 2) или 2׳, в котором цикл A׳ означает азотсодержащую ароматическую гетеромоноциклическую группу, фармацевтически приемлемой солью или сольватом указанного соединения;
3״׳) вышеуказанным соединением 2) или 2׳, в котором цикл A׳ означает пиридил, фармацевтически приемлемой солью или сольватом указанного соединения;
4) вышеуказанным соединением 1)-3), 1׳), 2׳), 3׳), 3״) или 3״׳), в котором R1 означает C1-C3-алкил, фармацевтически приемлемой солью или сольватом указанного соединения;
4׳) вышеуказанным соединением 1)-3), 1׳), 2׳), 3׳), 3״) или 3״׳), в котором R1 означает необязательно замещенный низший алкинил, фармацевтически приемлемой солью или сольватом указанного соединения;
5) вышеуказанным соединением 1)-4), 1׳), 2׳), 3׳), 3״), 3״׳) или 4׳), в котором R2a и R2b оба означают водород, фармацевтически приемлемой солью или сольватом указанного соединения;
6) вышеуказанным соединением 1)-5), 1׳), 2׳), 3׳), 3״), 3״׳) или 4׳), в котором R3a, R3b, R3c и R3d все означают водород, фармацевтически приемлемой солью или сольватом указанного соединения;
6׳) вышеуказанным соединением 1)-5), 1׳), 2׳), 3׳), 3״), 3״׳) или 4׳), в котором R3a и R3b означают один и тот же заместитель, выбираемый из галогена и необязательно замещенного низшего алкила, фармацевтически приемлемой солью или сольватом указанного соединения;
6״) вышеуказанным соединением 1)-5), 1׳), 2׳), 3׳), 3״), 3״׳) или 4׳), в котором R3c и R3d означают один и тот же заместитель, выбираемый из галогена и необязательно замещенного низшего алкила, фармацевтически приемлемой солью или сольватом указанного соединения;
6״׳) вышеуказанным соединением 1)-5), 1׳), 2׳), 3׳), 3״), 3״׳) или 4׳), в котором R3a и R3b или R3c и R3d образуют карбоциклическое кольцо вместе с примыкающим атомом углерода, фармацевтически приемлемой солью или сольватом указанного соединения;
7) вышеуказанным соединением 1)-5), 1׳), 2׳), 3׳), 3״), 3״׳) или 4׳), в котором R3c или R3d означает необязательно замещенный карбоциклический цикл, низший алкокси или необязательно замещенный гетероциклил- низший алкокси, фармацевтически приемлемой солью или сольватом указанного соединения;
7׳) вышеуказанным соединением 1)-5), 1׳), 2׳), 3׳), 3״), 3״׳) или 4׳), в котором R3c и R3d образуют оксо вместе с примыкающим атомом углерода, фармацевтически приемлемой солью или сольватом указанного соединения;
8) фармацевтической композицией, включающей вышеуказанное соединение 1)-7), 1׳), 2׳), 3׳), 3״), 3״׳), 4׳), 6׳), 6״), 6״׳) или 7׳), фармацевтически приемлемую соль или сольват указанного соединения в качестве активного ингредиента; и
9) фармацевтической композицией, обладающей ингибирующей BACE 1 активностью, включающей вышеуказанное соединение 1)-7), 1׳), 2׳), 3׳), 3״), 3״׳), 4׳), 6׳), 6״), 6״׳) или 7׳), фармацевтически приемлемую соль или сольват указанного соединения в качестве активного ингредиента.
Настоящее изобретение также относится к
10) обладающей ингибирующей BACE 1 активностью фармацевтической композиции по вышеуказанному п.9), являющейся композицией с ингибирующей активностью в отношении продуцирования β-амилоидного белка;
11) обладающей ингибирующей BACE 1 активностью фармацевтической композиции по вышеуказанному п.9), являющейся лекарственным средством для лечения заболеваний, вызванных продуцированием, секрецией и/или отложением β-амилоидного белка;
12) обладающей ингибирующей BACE 1 активностью фармацевтической композиции по вышеуказанному п.9), являющейся лекарственным средством для лечения болезни Альцгеймера;
13) способу лечения заболеваний, вызванных продуцированием, секрецией и/или отложением β-амилоидного белка, отличающемуся введением соединения формулы (I) по вышеуказанному п.1), фармацевтически приемлемой соли или сольвата указанного соединения;
14) применению соединения формулы (I) по вышеуказанному п.1), фармацевтически приемлемой соли или сольвата указанного соединения по вышеуказанному п.1) для получения лекарственного средства для лечения заболеваний, вызванных продуцированием, секрецией и/или отложением β-амилоидного белка;
15) способу лечения заболеваний, вызванных BACE 1, отличающемуся введением соединения формулы (I) по вышеуказанному п.1), фармацевтически приемлемой соли или сольвата указанного соединения;
16) применению соединения формулы (I) по вышеуказанному п.1), фармацевтически приемлемой соли или сольвата указанного соединения для получения лекарственного средства для лечения заболеваний, вызванных BACE 1;
17) способу лечения болезни Альцгеймера, отличающемуся введением соединения формулы (I) по вышеуказанному п.1), фармацевтически приемлемой соли или сольвата указанного соединения; и
18) применению соединения формулы (I) по вышеуказанному п.1), фармацевтически приемлемой соли или сольвата указанного соединения для получения лекарственного средства для лечения болезни Альцгеймера.
ЭФФЕКТ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Соединение по настоящему изобретению полезно для лечения заболеваний, вызванных продуцированием, секрецией и/или отложением β-амилоидного белка (болезни Альцгеймера и т.д.).
НАИЛУЧШИЙ СПОСОБ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В данном описании "галоген" включает фтор, хлор, бром и иод.
Группа галогена в "галоген- низший алкил" и "галоген- низший алкоксикарбонил" та же, что и вышеуказанный "галоген".
"Низший алкил" включает С1-С15-, предпочтительно С1-С10-, более предпочтительно С1-C6- и еще предпочтительней С1-C3- линейный или разветвленный алкил, например, характерными примерами являются метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил, гексил, изогексил, н-гептил, изогептил, н-октил, изооктил, н-нонил и н-децил.
Группа алкила в группах "низший алкокси", "галоген- низший алкил", "гидроксил- низший алкил", "гидроксил- низший алкокси", "низший алкоксикарбонил", "галоген- низший алкоксикарбонил", "низший алкоксикарбонил- низший алкил, "низший алкиламино", "низший алкокси- низший алкил", "гидроксиимино- низший алкил", "низший алкоксиимино- низший алкил", "амино- низший алкил", "низший алкокси- низший алкокси", "низший алкокси- низший алкенил", "низший алкоксикарбонил- низший алкенил", "низший алкокси- низший алкинил", "низший алкоксикарбонил- низший алкинил", "низший алкил- карбамоил", "гидроксил- низший алкил- карбамоил", "низший алкоксиимино", "низший алкилтио", "низший алкилсульфонил", "низший алкилсульфонилокси", "низший алкил- сульфамоил", "низший алкил- сульфинил", "карбоциклил- низший алкил", "карбоциклил- низший алкокси", "карбоциклил- низший алкоксикарбонил", "карбоциклил- низший алкиламино", "карбоциклил- низший алкил- карбамоил", "циклоалкил- низший алкил", "циклоалкил- низший алкокси", "циклоалкил- низший алкиламино", "циклоалкил- низший алкоксикарбонил", "циклоалкил- низший алкилкарбамоил", "арил- низший алкил", "арил- низший алкокси", "арил- низший алкиламино", "арил- низший алкоксикарбонил", "арил- низший алкоксикарбамоил", "гетероциклил- низший алкил", "гетероциклил- низший алкокси", "гетероциклил- низший алкиламино", "гетероциклил- низший алкоксикарбонил" и "гетероциклил- низший алкилкарбамоил" та же, что и вышеуказанный "алкил".
"Необязательно замещенный низший алкил" может быть замещен одним или несколькими заместителем (заместителями), выбранными из группы заместителей α.
Группа α является группой, включающей галоген, гидрокси, низший алкокси, гидрокси- низший алкокси, низший алкокси- низший алкокси, ацил, ацилокси, карбокси, низший алкоксикарбонил, амино, ациламино, низший алкиламино, имино, гидроксиимино, низший алкоксиимино, низший алкилтио, карбамоил, низший алкилкарбамоил, гидрокси- низший алкилкарбамоил, сульфамоил, низший алкилсульфамоил, низший алкилсульфонил, циано, нитро, карбоциклическую группу и гетероциклическую группу.
Один или несколько заместителей, выбираемых из группы заместителей α, являются характерными примерами заместителя групп "необязательно замещенный низший алкокси", "необязательно замещенный низший алкоксикарбонил" и "необязательно замещенный низший алкилтио".
"Низший алкилиден" включает двухвалентную группу, производную от вышеуказанного "низшего алкила", и характерными примерами являются метилиден, этилиден, пропилиден, изопропилиден, бутилиден, пентилиден и гексилиден и прочее.
"Низший алкенил" включает C2-C15-, предпочтительно C2-C10-, более предпочтительно C2-C6- и еще предпочтительней C2-C4- линейный или разветвленный алкенил, содержащий одну или несколько двойных связей в любом положении указанной группы. Примеры низшего алкенила включают винил, аллил, пропенил, изопропенил, бутенил, изобутенил, пренил, бутадиенил, пентенил, изопентенил, пентадиенил, гексенил, изогексенил, гексадиенил, гептенил, октенил, ноненил, деценил, ундеценил, додеценил, тридеценил, тетрадеценил, пентадеценил и тому подобное.
"Низший алкинил" включает C2-C10-, предпочтительно C2-C8-, более предпочтительно C3-C6- линейный или разветвленный алкинил, содержащий одну или несколько тройных связей в любом положении указанной группы. Примеры низшего алкинила включают этинил, пропинил, бутинил, пентинил, гексинил, гептинил, октинил, нонинил, децинил и тому подобное. Низший алкинил может дополнительно содержать двойную связь в любом положении указанной группы.
Один или несколько заместителей, выбираемых из группы заместителей α, являются характерными примерами заместителя групп "необязательно замещенный низший алкенил" и "необязательно замещенный низший алкинил".
Группа низшего алкенила в группах "гидроксил- низший алкенил", низший алкокси- низший алкенил", "низший алкоксикарбонил- низший алкенил", "карбоциклил- низший алкенил", "низший алкенилокси", "низший алкенилтио" и "низший алкениламино" та же, что и "низший алкенил".
Группа низшего алкинила в группах "гидроксил- низший алкинил", низший алкокси- низший алкинил", "низший алкоксикарбонил- низший алкинил", "карбоциклил- низший алкинил", "низший алкинилокси", "низший алкениламино" и "низший алкиниламино" та же, что и вышеуказанный "низший алкинил".
Один или несколько заместителей, выбираемых из группы, включающей низший алкил, ацил, гидроксил, низший алкокси, низший алкоксикарбонил, карбоциклическую группу и гетероциклическую группу и прочее, являются характерными примерами заместителя для групп "необязательно замещенный амино" и "необязательно замещенный карбамоил".
"Ацил" включает С1-С10- алифатический ацил, карбоциклилкарбонил и гетероциклический карбонил, и примеры ацила включают формил, ацетил, пропионил, бутирил, изобутирил, валерил, пивалоил, гексаноил, акрилоил, пропиолоил, метакрилоил, кротоноил, бензоил, циклогексанкарбонил, пиридинкарбонил, фуранкарбонил, тиофенкарбонил, бензотиазолкарбонил, пиразинкарбонил, пиперидинкарбонил, тиоморфолино и тому подобное.
Группа ацила в "ациламино" и "ацилокси" та же, что и указано выше.
Один или несколько заместителей, выбираемых из группы заместителей α, являются характерными примерами заместителя в группе "необязательно замещенный ацил", и группа цикла в группах карбоциклилкарбонил и гетероциклилкарбонил необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбираемыми из группы, включающей низший алкил, группу заместителей α и низший алкил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбираемыми из группы заместителей α.
"Карбоциклическая группа" включает циклоалкил, циклоалкенил, арил и неароматическую конденсированную карбоциклическую группу и прочее.
"Циклоалкил" включает C3-C10-, предпочтительно C3-C8-, более предпочтительно C4-C8- карбоциклическую группу, и примеры циклоалкила включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, циклононил, циклодецил и тому подобное.
Группа циклоалкила в группах "циклоалкил- низший алкил", "циклоалкилокси", "циклоалкил- низший алкокси", "циклоалкилтио", "циклоалкиламино", "циклоалкил- низший алкиламино", "циклоалкилсульфамоил", "циклоалкилсульфонил", "циклоалкилкарбамоил", "циклоалкил- низший алкилкарбамоил", "циклоалкил- низший алкоксикарбонил" и "циклоалкилкарбонил" та же, что и вышеуказанный "циклоалкил".
"Циклоалкенил" включает вышеуказанный циклоалкил, содержащий одну или несколько двойных связей в любом положении указанного цикла, и примеры циклоалкенила включают циклопропенил, циклобутенил, циклопентенил, циклогексенил, циклогептинил, циклооктинил и циклогексадиенил и прочее.
Примеры группы "арил" включают фенил, нафтил, антрил и фенантрил и т.д., и в особенности предпочтительным является фенил.
"Неароматическая конденсированная карбоциклическая группа" включает группу, в которой две или несколько циклических групп выбирают из вышеуказанных конденсированных групп "циклоалкил", "циклоалкенил" и "арил", и примеры группы "неароматическая конденсированная карбоциклическая группа" включают инданил, инденил, тетрагидронафтил и флуоренил и прочее.
"Образующие карбоциклическое кольцо вместе с примыкающим атомом углерода" означает, что два заместителя совместно образуют вышеуказанный "циклоалкил".
Группа карбоциклического кольца в группах "карбоциклилокси", "карбоциклил- низший алкил", "карбоциклил- низший алкенил", "карбоциклил- низший алкинил", "карбоциклил- низший алкокси", "карбоциклил- низший алкоксикарбонил", "карбоциклилтио", "карбоциклил- амино", "карбоциклил- низший алкиламино", "карбоциклилкарбонил", "карбоциклилсульфамоил", "карбоциклилсульфонил", "карбоциклилкарбамоил", "карбоциклил- низший алкил- карбамоил", "карбоциклилоксикарбонил" та же, что и "карбоциклическая группа".
Группа арила в заместителях "арил- низший алкил", "арилокси", "арилоксикарбонил", "арилоксикарбонилокси", "арил- низший алкоксикарбонил", "арилтио", "ариламино", "арил- низший алкокси", "арил- низший алкиламино", "арилсульфонил", "арилсульфонилокси", "арилсульфинил", "арилсульфамоил", "арилкарбамоил" и "арил- низший алкилкарбамоил" та же, что и вышеуказанный "арил".
"Гетероциклическая группа" включает гетероциклическую группу, содержащую один или несколько гетероатомов, каждый из которых независимо выбирают из O, S и N, и примеры "гетероциклической группы" включают 5- или 6-членный гетероарил, такой как пирролил, имидазолил, пиразолил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, триазолил, триазинил, тетразолил, фурил, тиенил, изоксазолил, оксазолил, оксадиазолил, изотиазолил, тиазолил и тиадиазолил и прочее; неароматическую гетероциклическую группу, такую как диоксанил, тииранил, оксиранил, оксетанил, оксатиоланил, азетидинил, тианил, тиазолидинил, пирролидинил, пирролинил, имидазолидинил, имидазолинил, пиразолидинил, пиразолинил, пиперидил, пиперазинил, морфолинил, морфолино, тиоморфолинил, тиоморфолино, дигидропиридил, тетрагидропиридил, тетрагидрофурил тетрагидропиранил, дигидротиазолил, тетрагидротиазолил, тетрагидроизотиазолил, дигидрооксазинил, гексагидроазепинил, тетрагидродиазепинил и тетрагидропиридазинил и т.д.;
конденсированную бициклическую гетероциклическую группу, такую как индолил, изоиндолил, индазолил, индолидинил, индолинил, изоиндолинил, хинолил, изохинолил, циннолинил, фталадинил, хиназолинил, нафтилидинил, хиноксалинил, пуринил, птеридинил, бензопиранил, бензимидазолил, бензотриазолил, бензизоксазолил, бензоксазолил, бензоксадиазолил, бензоизотиазолил, бензотиазолил, бензотиадиазолил, бензофурил, изобензофурил, бензотиенил, бензотриазолил, тиенопиридил, тиенопирролил, тиенопиразолил, тиенопиразинил, фуропирролил, тиенотиенил, имидазопиридил, пиразолопиридил, тиазолопиридил, пиразолопиримидинил, пиразолотриазинил, пиридазолопиридил, триазолопиридил, имидазотиазолил, пиразинопиридазинил, хиназолинил, хинолил, изохинолил, нафтилидинил, дигидротиазолопиримидинил, тетрагидрохинолил, тетрагидроизохинолил, дигидробензофурил, дигидробензоксазинил, дигидробензимидазолил, тетрагидробензотиенил, тетрагидробензофурил, бензодиоксолил, бензодиоксонил, хроманил, хроменил, октагидрохроменил, дигидробензодиоксинил, дигидробензооксединил, дигидробензооксепинил и дигидротиенодиоксинил и прочее; и конденсированную трициклическую гетероциклическую группу, такую как карбазолил, акридинил, ксантенил, фенотиазинил, феноксатиинил, феноксадинил, дибензофурил, имидазохинолил и тетрагидрокарбазолил и прочее; и предпочтительно включает 5- или 6-членный гетероарил и неароматическую гетероциклическую группу.
Группа гетероциклической группы в группах "гетероциклил- низший алкил", "гетероциклилокси", "гетероциклилтио", "гетероциклилкарбонил", "гетероциклил- низший алкокси", "гетероциклиламино", "гетероциклилкарбониламино", "гетероциклилсульфамоил", "гетероциклилсульфонил", "гетероциклилкарбамоил", "гетероциклилоксикарбонил", "гетероциклил- низший алкиламино", "гетероциклил- низший алкоксикарбонил" и "гетероциклил- низший алкилкарбамоил" та же, что и вышеуказанная "гетероциклическая группа".
"Азотсодержащая ароматическая гетероциклическая группа" означает вышеуказанную группу "гетероциклическая группа", содержащую, по меньшей мере, один атом азота, и примеры группы "азотсодержащая ароматическая гетероциклическая группа" включают 5- или 6-членный гетероарил, такой как пирролил, имидазолил, пиразолил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, триазолил, триазинил, тетразолил, изоксазолил, оксазолил, оксадиазолил, изотиазолил, тиазолил и тиадиазолил и прочее;
конденсированную бициклическую гетероцикло- группу, такую как индолил, изоиндолил, индазолил, индолидинил, индолинил, изоиндолинил, хинолил, изохинолил, циннолинил, фталадинил, хиназолинил, нафтилидинил, хиноксалинил, пуринил, птеридинил, бензопиранил, бензимидазолил, бензотриазолил, бензизоксазолил, бензоксазолил, бензоксадиазолил, бензоизотиазолил, бензотиазолил, бензотиадиазолил, имидазопиридил, пиразолопиридин, триазолопиридил, имидазотиазолил, пиразинопиридазинил, хиназолинил, хинолил, изохинолил, нафтилидинил, дигидробензофурил, тетрагидрохинолил, тетрагидроизохинолил, дигидробензоксазин и прочее; и
конденсированную трициклическую гетероцикло- группу, такую как карбазолил, акридинил, ксантенил и имидазохинолил и т.д.; и пирролидинил, пирролинил, имидазолидинил, имидазолинил, пиразолидинил, пиразолинил, пиперидил, пиперазинил, морфолинил, морфолино, тиоморфолинил, тиоморфолино, дигидропиридил, дигидробензимидазолил, тетрагидропиридил, тетрагидротиазолил и тетрагидроизотиазолил и т.д.
Вышеуказанная "гетероциклическая группа" или "азотсодержащая ароматическая гетероциклическая группа" может быть связана с другой группой по любому положению цикла.
"Азотсодержащая ароматическая моноциклическая гетероциклическая группа" означает моноциклическую группу в группе "азотсодержащая ароматическая гетероциклическая группа", и примеры группы "азотсодержащая ароматическая моноциклическая гетероциклическая группа" включают 5- или 6-членный гетероарил, такой как пирролил, имидазолил, пиразолил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, триазолил, триазинил, тетразолил, изоксазолил, оксазолил, оксадиазолил, изотиазолил, тиазолил и тиадиазолил и прочее.
Вышеуказанная "азотсодержащая ароматическая моноциклическая гетероциклическая группа" может быть связана с другой группой по любому атому углерода в цикле.
Примеры заместителя в группах "необязательно замещенная карбоциклическая группа" и "необязательно замещенная гетероциклическая группа" для цикла A и В включают группу заместителей α (предпочтительно галоген, гидроксил, ацил, ацилокси, карбокси, низший алкоксикарбонил, карбамоил, амино, циано, низший алкиламино, низший алкилтио и т.д.); низший алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбираемыми из группы заместителей α, гидроксиимино и низшего алкоксиимино, где примеры предпочтительных заместителей включают галоген, гидроксил, низший алкокси, низший алкоксикарбонил и т.д.; амино- низший алкил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбираемыми из группы заместителей α, где примеры предпочтительных заместителей включают ацил, низший алкил и/или низший алкокси и т.д.;
гидроксиимино- низший алкил, низший алкоксиимино- низший алкил;
низший алкенил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбираемыми из группы заместителей α, где примеры предпочтительных заместителей включают низший алкоксикарбонил, галоген и/или галогено- низший алкоксикарбонил;
низший алкинил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбираемыми из группы заместителей α, где примеры предпочтительных заместителей включают низший алкоксикарбонил и т.д.;
низший алкокси, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбираемыми из группы заместителей α, где примеры предпочтительных заместителей включают галогенокарбамоил, оксетан, низший алкилкарбамоил, гидроксил- низший алкилкарбамоил;
низший алкокси- низший алкокси, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбираемыми из группы заместителей α;
низший алкенилокси, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбираемыми из группы заместителей α, где примеры предпочтительных заместителей включают галоген, гидроксил, амино, низший алкил и т.д.;
низший алкокси- низший алкенилокси, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбираемыми из группы заместителей α;
низший алкинилокси, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбираемыми из группы заместителей α, где примеры предпочтительных заместителей включают галоген, гидроксил и т.д.;
низший алкокси- низший алкинилокси, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбираемыми из группы заместителей α;
низший алкилтио, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбираемыми из группы заместителей α;
низший алкенилтио, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбираемыми из группы заместителей α;
низший алкинилтио, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбираемыми из группы заместителей α;
низший алкиламино, замещенный одним или несколькими заместителями, выбираемыми из группы заместителей α;
низший алкениламино, замещенный одним или несколькими заместителями, выбираемыми из группы заместителей α;
низший алкиниламино, замещенный одним или несколькими заместителями, выбираемыми из группы заместителей α;
аминоокси, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбираемыми из низшего алкилидена и группы заместителей α;
ацил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбираемыми из группы заместителей α;
низший алкилсульфонил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбираемыми из группы заместителей α;
низший алкилсульфинил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбираемыми из группы заместителей α;
сульфамоил;
низший алкилсульфамоил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбираемыми из группы заместителей α;
карбоциклическую группу (предпочтительно циклоалкил, арил и прочее), необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, выбираемыми из группы заместителей α, азида, низшего алкила и галоген- низшего алкила;
гетероциклическую группу, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, выбираемыми из группы заместителей α, азида, низшего алкила и галоген- низшего алкила;
карбоциклил- низший алкил (предпочтительно циклоалкил- низший алкил, арил- низший алкил и т.д.), необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбираемыми из группы заместителей α, азида, низшего алкила и галоген- низшего алкила;
гетероциклил- низший алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбираемыми из группы заместителей α, азида, низшего алкила и галоген- низшего алкила;
карбоциклилокси (предпочтительно циклоалкилокси, арилокси и т.д.), необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбираемыми из группы заместителей α, азида, низшего алкила и галоген- низшего алкила;
гетероциклилокси, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбираемыми из группы заместителей α, азида, низшего алкила и галоген- низшего алкила;
карбоциклил- низший алкокси (предпочтительно циклоалкил- низший алкокси, арил- низший алкокси и т.д.), необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбираемыми из группы заместителей α, азида, низшего алкила и галоген- низшего алкила;
гетероциклил- низший алкокси (предпочтительно циклоалкил- низший алкоксикарбонил, арил- низший алкоксикарбонил и т.д.), необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбираемыми из группы заместителей α, азида, низшего алкила и галоген- низшего алкила;
карбоциклил- низший алкоксикарбонил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбираемыми из группы заместителей α, азида, низшего алкила и галоген- низшего алкила;
гетероциклил- низший алкоксикарбонил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбираемыми из группы заместителей α, азида, низшего алкила и галоген- низшего алкила;
карбоциклилтио (предпочтительно циклоалкилтио, арилтио и т.д.), необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбираемыми из группы заместителей α, азида, низшего алкила и галоген- низшего алкила;
гетероциклилтио, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбираемыми из группы заместителей α, азида, низшего алкила и галоген- низшего алкила;
карбоциклил- амино (предпочтительно циклоалкиламино, ариламино и т.д.), необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбираемыми из группы заместителей α, азида, низшего алкила и галоген- низшего алкила;
гетероциклиламино, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбираемыми из группы заместителей α, азида, низшего алкила и галоген- низшего алкила;
карбоциклил- низший алкиламино (предпочтительно циклоалкил- низший алкиламино, арил- низший алкиламино т.д.), необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбираемыми из группы заместителей α, азида, низшего алкила и галоген- низшего алкила;
гетероциклил- низший алкиламино, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбираемыми из группы заместителей α, азида, низшего алкила и галоген- низшего алкила;
низший алкилсульфамоил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбираемыми из группы заместителей α;
карбоциклилсульфамоил (предпочтительно циклоалкилсульфамоил, арилсульфамоил т.д.), необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбираемыми из группы заместителей α, азида, низшего алкила и галоген- низшего алкила;
гетероциклилсульфамоил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбираемыми из группы заместителей α, азида, низшего алкила и галоген- низшего алкила;
карбоциклилсульфонил (предпочтительно циклоалкилсульфонил, арилсульфонил и т.д.), необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбираемыми из группы заместителей α, азида, низшего алкила и галоген- низшего алкила;
гетероциклилсульфонил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбираемыми из группы заместителей α, азида, низшего алкила и галоген- низшего алкила;
карбоциклилкарбамоил (предпочтительно циклоалкилкарбамоил, арилкарбамоил и т.д.), необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбираемыми из группы заместителей α, азида, низшего алкила и галоген- низшего алкила;
гетероциклилкарбамоил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбираемыми из группы заместителей α, азида, низшего алкила и галоген- низшего алкила;
карбоциклил- низший алкилкарбамоил (предпочтительно циклоалкил- низший алкилкарбамоил, арил- низший алкилкарбамоил и т.д.), необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбираемыми из группы заместителей α, азида, низшего алкила и галоген- низшего алкила;
гетероциклил- низший алкилкарбамоил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбираемыми из группы заместителей α, азида, низшего алкила и галоген- низшего алкила;
карбоциклилоксикарбонил (предпочтительно циклоалкилоксикарбонил, арилоксикарбонил и т.д.), необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбираемыми из группы заместителей α, азида, низшего алкила и галоген- низшего алкила;
гетероциклилоксикарбонил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбираемыми из группы заместителей α, азида, низшего алкила и галоген- низшего алкила;
низший алкилендиокси, необязательно замещенный галогеном;
оксо, азид и тому подобное.
Приведенные заместители могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбираемыми из указанных групп.
Также цикл A может быть замещен одной или несколькими группами, выбираемыми из
где каждый из Ak1, Ak2 и Ak3 независимо означает простую связь, необязательно замещенный низший алкилен, необязательно замещенный низший алкенилен или необязательно замещенный низший алкинилен;
Ak4 означает необязательно замещенный низший алкилен, необязательно замещенный низший алкенилен или необязательно замещенный низший алкинилен;
каждый из W1 и W3 независимо означает О или S,
W2 означает O, S или NR5,
каждый из R5 и R6 независимо означает водород, низший алкил, гидрокси- низший алкил, низший алкокси- низший алкил, низший алкоксикарбонил- низший алкил, карбоциклил- низший алкил, низший алкенил, гидроксил- низший алкенил, низший алкокси- низший алкенил, низший алкоксикарбонил- низший алкенил, карбоциклил- низший алкенил, низший алкинил, гидроксил- низший алкинил, низший алкокси- низший алкинил, низший алкоксикарбонил- низший алкинил, карбоциклил- низший алкинил или ацил;
R7 означает водород или низший алкил;
цикл В означает необязательно замещенную карбоциклическую группу или необязательно замещенную гетероциклическую группу и
p равно 1 или 2; W1, W3 или W5 может быть независимым, когда используется многократно. Кроме того, атом кислорода (xii) может быть цис- или транс- по отношению к заместителю R7.
Предпочтительные примеры вышеуказанных (i)-(xixi) включают
где Ak означает необязательно замещенный низший алкилен, необязательно замещенный низший алкенилен или необязательно замещенный низший алкинилен и другие символы имеют вышеуказанные значения.
В других случаях для групп "необязательно замещенная карбоциклическая группа" и "необязательно замещенная гетероциклическая группа" один или несколько заместителей, выбираемых из группы, включающей низший алкил и группу заместителей α, могут являться характерными примерами заместителей групп "необязательно замещенная карбоциклическая группа" и "необязательно замещенная гетероциклическая группа".
"Гетероарил" включает ароматическую циклическую группу из числа значений для вышеуказанной "гетероциклической группы".
"Низший алкилен" включает С1-С10-, предпочтительно С1-C6-, более предпочтительно С1-С3- линейную или разветвленную двухвалентную углеродную цепь, и характерными примерами являются, например, метилен, диметилен, триметилен, тетраметилен и метилтриметилен.
Группа низшего алкилена в группе "низший алкилендиокси" та же, что и в вышеуказанной группе "низший алкилен".
"Низший алкенилен" включает С2-С10-, предпочтительно С2-C6-, более предпочтительно С2-С4- линейную или разветвленную двухвалентную углеродную цепь, содержащую двойную связь в любом произвольном положении указанной цепи, и характерными примерами являются, например, винилен, пропенилен, бутенилен, бутадиенилен, метилпропенилен, пентенилен и гексенилен.
"Низший алкинилен" включает C2-C10-, предпочтительно C2-C6-, более предпочтительно С2-С4- линейную или разветвленную двухвалентную углеродную цепь, содержащую тройную связь, а также двойную связь в любом произвольном положении указанной цепи, и характерными примерами являются, например, этинилен, пропинилен, бутинилен, пентинилен и гексинилен.
Примеры заместителя в группах "необязательно замещенный низший алкилен", "необязательно замещенный низший алкенилен" и "необязательно замещенный низший алкинилен" включают группу заместителей α, и предпочтительно примерами служат галоген и гидроксил и т.д.
Примеры заместителя в группах "необязательно замещенный карбоциклил- низший алкил", "необязательно замещенный гетероциклил- низший алкил", "необязательно замещенный карбоциклил- низший алкокси" и "необязательно замещенный гетероциклил- низший алкокси" включают один или несколько заместителей, выбираемых из низшего алкила и группы заместителей α.
В данном описании "сольват" включает сольват с органическим растворителем и гидрат и т.д. и гидрат может быть координирован с необязательным числом молекул воды.
Соединение (I) включает фармацевтически приемлемую соль указанного соединения. Примеры фармацевтически приемлемой соли включают соль со щелочным металлом, таким как литий, натрий и калий и т.д., щелочноземельным металлом, таким как магний, кальций и т.д., аммония, органического основания и аминокислоты; соль неорганической кислоты, такой как хлористоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, бромистоводородная кислота, фосфорная кислота или иодистоводородная кислота и т.д., и органической кислоты, такой как уксусная кислота, трифторуксусная кислота, лимонная кислота, молочная кислота, винная кислота, щавелевая кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, миндальная кислота, глутаровая кислота, яблочная кислота, бензойная кислота, фталевая кислота, бензолсульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота и т.д. В особенности предпочтительными являются хлористоводородная кислота, фосфорная кислота, винная кислота или метансульфоновая кислота. Указанные соли могут быть получены обычно осуществляемым способом.
Соединение (I) не может истолковываться как ограничиваемое конкретным изомером, а включает все возможные изомеры, такие как кето-енольный изомер, имин-енаминовый изомер, диастереоизомер, оптический изомер и поворотный изомер и т.д. Например, соединение (I), в котором R2a означает водород, включает нижеуказанный таутомер:
Соединение (I) по настоящему изобретению может быть получено, например, согласно непатентной литературе 1 или описанным ниже способом.
Получение аминодигидротиазинового цикла (I-1) или (I-2):
(На приведенной выше схеме, по меньшей мере, один из R2b и R2c означает водород, каждый из R3b и R3d независимо означает водород, галоген, гидроксил, необязательно замещенный низший алкил, необязательно замещенный низший алкенил, необязательно замещенный ацил, необязательно замещенный низший алкокси, необязательно замещенный низший алкилтио, карбокси, необязательно замещенный низший алкоксикарбонил, необязательно замещенный амино, необязательно замещенный карбамоил, необязательно замещенную карбоциклическую группу или необязательно замещенную гетероциклическую группу, и другие символы имеют те же значения, что указаны выше.)
1-я стадия: Реактив Гриньяра с соответствующим целевому соединению заместителем, такой как винилмагнийхлорид, винилмагнийбромид и пропенилмагнийбромид и т.д., добавляют к соединению a, которое является коммерчески доступным или может быть получено известным способом, в растворителе, таком как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран и т.д., или смешанном растворителе диэтиловый эфир-тетрагидрофуран и т.д., при температуре от -100°C до 50°C, предпочтительно от -80°C до 0°C, и смесь перемешивают в течение 0,2-24 часов, предпочтительно 0,2-5 часов, получая соединение b.
2-я стадия: К соединению b, в кислоте, такой как уксусная кислота, трифторуксусная кислота, хлористоводородная кислота, серная кислота и т.д. или в смеси указанных кислот, в присутствии растворителя, такого как толуол и т.д., или без растворителя добавляют замещенную тиомочевину с соответствующим целевому соединению заместителем, такую как тиомочевина, N-метилтиомочевина, N,N'-диметилтиомочевина и т.д., и смесь перемешивают при температуре от -20°C до 100°C, предпочтительно от 0°C до 80°C, в течение 0,5-120 часов, предпочтительно 1-72 часов, получая соединение c.
3-я стадия: К соединению с в растворителе, таком как толуол и т.д., или без растворителя добавляют кислоту, такую как трифторуксусная кислота, метансульфоновая кислота, трифторметансульфоновая кислота, серная кислота и т.д. или смесь указанных кислот, и осуществляют взаимодействие при температуре от -20°C до 100°C, предпочтительно от 0°C до 50°C, в течение 0,5-120 часов, предпочтительно 1-72 часов, получая соединение (I-2), когда R2b означает водород, или соединение (I-1), когда R2c означает водород.
Получение аминодигидротиазинового цикла (I-3):
(На приведенной выше схеме L означает уходящую группу, такую как галоген или низший алкилсульфонил и т.д., и другие символы имеют те же значения, что указаны выше.)
1-я стадия: Тиоцианат, такой как тиоцианат натрия или тиоцианат аммония и т.д., подвергают взаимодействию с соединением d, которое является коммерчески доступным или может быть получено известным способом, в растворителе, таком как толуол, хлороформ, тетрагидрофуран и т.д., в присутствии воды и кислоты, такой как хлористоводородная кислота или серная кислота и т.д., при 0°C-150°C, предпочтительно при 20-100°C, в течение 0,5-24 часов, предпочтительно 1-12 часов, получая соединение e.
2-я стадия: Восстанавливающий агент, такой как натрийборгидрид и т.д., добавляют к соединению e и осуществляют взаимодействие в растворителе, таком как тетрагидрофуран, метанол, этанол, вода и т.д. или смесь этанол-вода и т.д., в присутствии буферного агента, такого как дигидрофосфат натрия, при температуре от -80°C до 50°C, предпочтительно от -20°C до 20°С, в течение 0,1-24 часов, предпочтительно 0,5-12 часов, получая соединение f.
3-я стадия: Соединение f подвергают взаимодействию с галогенирующим агентом, таким как тионилхлорид, фосфорилхлорид, четыреххлористый углерод-трифенилфосфин и т.д., в растворителе, таком как толуол, дихлорметан и т.д., или без растворителя, при температуре от -80°C до 50°C, предпочтительно от -20°C до 20°C, в течение 0,1-24 часов, предпочтительно 0,5-12 часов; или указанное соединение подвергают взаимодействию с сульфонирующим агентом, таким как метансульфонилхлорид, п-толуолсульфонилхлорид и т.д., в растворителе, таком как толуол, дихлорметан и т.д., в присутствии основания, такого как триэтиламин и т.д., при температуре от -80°C до 50°C, предпочтительно от -20°С до 20°C, в течение 0,1-24 часов, предпочтительно 0,5-12 часов, получая соединение g.
4-я стадия: Соединение g подвергают взаимодействию с аммиаком или первичным амином, таким как метиламин и т.д., в растворителе, таком как метанол, этанол, вода и т.д. или смесь метанол-вода и т.д., при температуре от -20°C до 80°C, предпочтительно при 0-40°C, в течение 0,5-48 часов, предпочтительно 1-24 часов, получая соединение (I-3).
Получение аминодигидротиазинового цикла (I-6) или аминотетрагидротиазинового цикла (I-7)
(На приведенной выше схеме, по меньшей мере, один из R2b и R2c означает водород и другие символы имеют те же значения, что указаны выше.)
1-я стадия: Тиомочевину или замещенную тиомочевину, соответствующую целевому соединению, такую как N-метилтиомочевина, N,N-диметилтиомочевина, N,N'-диметилтимочевина и т.д., подвергают взаимодействию с соединением o, которое является коммерчески доступным или может быть получено известным способом, в растворителе, таком как этанол, метанол, тетрагидрофуран, толуол и т.д., при температуре от -20°C до 200°C, предпочтительно при 0-150°C, в течение 0,5-200 часов, предпочтительно 1-120 часов, получая соединение p.
2-я стадия: Реактив Гриньяра, соответствующий целевому соединению, такому как метилмагнийхлорид, этилмагнийбромид и бензилмагнийбромид и т.д., добавляют к соединению p в растворителе, таком как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран и т.д. или смешанном растворителе на основе указанных растворителей, при температуре от -100°C до 50°C, предпочтительно от -80°C до 30°C, и смесь перемешивают в течение 0,2-24 часов, предпочтительно 0,5-5 часов, получая соединение q.
3-я стадия: К соединению q в растворителе, таком как толуол и т.д. или без растворителя, добавляют кислоту, такую как трифторуксусная кислота, метансульфоновая кислота, трифторметансульфоновая кислота, серная кислота и т.д., или смесь указанных кислот и осуществляют взаимодействие при температуре от -20°C до 100°C, предпочтительно от 0°C до 50°C, в течение 0,5-200 часов, предпочтительно 1-150 часов, получая соединение (I-6) (R2c=H) или соединение (I-7) (R2b=H).
Получение аминодигидротиазинового цикла (I-8)
(На приведенной выше схеме каждый из символов имеет те же значения, что указаны выше.)
1-я стадия: Хлорид аммония добавляют к соединению r, которое может быть получено известным способом, взаимодействие осуществляют в растворителе, таком как уксусная кислота и т.д., при 0-200°C, предпочтительно 10-100°C, в течение 0,1-100 часов, предпочтительно 0,5-24 часов, получая соединение s.
2-я стадия: Восстанавливающий агент, такой как литийалюмогидрид, диизобутилалюмогидрид и т.д., подвергают взаимодействию с соединением s в растворителе, таком как тетрагидрофуран, диэтиловый эфир и т.д., при температуре от -80°C до 150°C, предпочтительно от 0°C до 100°C, в течение 0,1-24 часов, предпочтительно 0,5-12 часов, получая соединение t.
3-я стадия: Изотиоцианат, соответствующий целевому соединению, такой как 4-метоксибензилизотиоцианат, трет-бутилизотиоцианат и т.д., или карбамоилгалогенид, соответствующий целевому соединению, такой как N,N-диметилтиокарбамоилхлорид, N,N-диэтилтиокарбамоилхлорид и т.д., подвергают взаимодействию с соединением t в растворителе, таком как толуол, хлороформ, тетрагидрофуран и т.д., в присутствии основания, такого как диизопропилэтиламин, триэтиламин, пиридин, гидроксид натрия и т.д., или в отсутствие основания, при 0-150°C, предпочтительно 20-100°C, в течение 0,5-120 часов, предпочтительно 1-72 часов, получая соединение u.
4-я стадия: Галогенирующий агент, такой как тионилхлорид, фосфорилоксихлорид, четыреххлористый углерод-трифенилфосфин и т.д., подвергают взаимодействию с соединением u в растворителе, таком как ацетонитрил, толуол, дихлорметан и т.д., при температуре от -80°C до 50°C, предпочтительно от -20°C до 20°C, в течение 0,1-24 часов, предпочтительно 0,5-12 часов, или сульфонилирующий агент, такой как метансульфонилхлорид, п-толуолсульфонилхлорид, подвергают взаимодействию с соединением u в растворителе, таком как толуол, дихлорметан и т.д., в присутствии основания, такого как триэтиламин, при температуре от -80°C до 50°C, предпочтительно от -20°C до 20°C, в течение 0,1-24 часов, предпочтительно 0,5-12 часов. Образовавшееся галогенированное соединение или производное эфира сульфокислоты подвергают взаимодействию с основанием, таким как диизопропилэтиламин, карбонат калия, бикарбонат натрия, гидрид натрия, гидроксид натрия и т.д., при 0-150°C, предпочтительно 20-100°C, в течение 0,5-120 часов, предпочтительно 1-72 часов, получая соединение (I-8).
Получение ациламинопроизводного (I-13) и/или (I-14)
(На схеме R17 означает необязательно замещенный низший алкил, необязательно замещенную карбоциклическую группу или необязательно замещенную гетероциклическую группу и другие символы имеют те же значения, что указаны выше.)
Ацилирующий агент, соответствующий целевому соединению, такой как бензоилхлорид, 2-фуроилхлорид, уксусный ангидрид и т.д., подвергают взаимодействию с соединением (I-12), в котором R2b означает водород, в присутствии растворителя, такого как тетрагидрофуран, дихлорметан и т.д., или без растворителя и в присутствии основания, такого как пиридин или триэтиламин и т.д., или без основания, при температуре от -80°C до 100°C, предпочтительно от -20°C до 40°C, в течение 0,1-24 часов, предпочтительно 1-12 часов, или соединение (I-12) подвергают взаимодействию с карбоновой кислотой, содержащей соответствующий целевому соединению заместитель, такой как аминокислота или гликолевая кислота и т.д., в растворителе, таком как диметилформамид, тетрагидрофуран, дихлорметан и т.д., в присутствии конденсационного агента, такого как дициклогексилкарбодиимид, карбонилдиимидазол и т.д., при температуре от -80°C до 100°C, предпочтительно от -20°C до 40°C, в течение 0,1-24 часов, предпочтительно 1-12 часов, получая соединение (I-13) и/или (I-14) (когда R2a означает водород).
Получение карбамоилпроизводного (I-17)
(На схеме CONR18R19 означает необязательно замещенный карбамоил и другие символы имеют те же значения, что указаны выше.)
Соединение (I-16), содержащее карбоксильную группу в качестве заместителя на цикле A, подвергают взаимодействию с первичным или вторичным амином, содержащим соответствующий целевому соединению заместитель (например, анилином, 2-аминопиридином, диметиламином и т.д.), в растворителе, таком как диметилформамид, тетрагидрофуран, дихлорметан и т.д., в присутствии конденсационного агента, такого как дициклогексилкарбодиимид, карбонилдиимидазол, дициклогексилкарбодиимид-N-гидроксибензотриазол и т.д., при температуре от -80°C до 100°C, предпочтительно от -20°C до 40°C, в течение 0,1-24 часов, предпочтительно 1-12 часов, получая соединение (I-17).
Получение ациламинопроизводного (I-19)
(На схеме NHR20 означает необязательно замещенный амино, NR20COR21 означает необязательно замещенный ациламино, необязательно замещенный уреидо или карбоксиамино, содержащий заместитель на атоме кислорода, и другие символы имеют те же значения, что указаны выше.)
Соединение (I-18), содержащее необязательно замещенную аминогруппу на цикле A, подвергают взаимодействию с реагентом, содержащим соответствующий целевому соединению заместитель, таким как хлорангидриды кислот, ангидриды кислот, эфиры хлоругольной кислоты, изоцианаты и т.д., в присутствии растворителя, такого как тетрагидрофуран, дихлорметан и т.д., или без растворителя, в присутствии основания, такого как пиридин, триэтиламин и т.д., или без основания, при температуре от -80°C до 100°C, предпочтительно от -20°C до 40°C, в течение 0,1-24 часов, предпочтительно 1-12 часов, или соединение (I-18) подвергают взаимодействию с карбоновой кислотой, содержащей соответствующий целевому соединению заместитель, такой как бензойная кислота, 2-пиридинкарбоновая кислота и т.д., в растворителе, таком как диметилформамид, тетрагидрофуран, дихлорметан и т.д., в присутствии конденсационного агента, такого как дициклогексилкарбодиимид, карбонилдиимидазол, дициклогексилкарбодиимид-N-гидроксибензотриазол и т.д., при температуре от -80°C до 100°C, предпочтительно от -20°C до 40°C, в течение 0,1-24 часов, предпочтительно 1-12 часов, получая соединение (I-19).
Получение алкиламинопроизводного (I-20)
(На схеме NHR20 означает необязательно замещенный амино и R22 означает низший алкил.)
Соединение (I-18), содержащее аминогруппу на цикле A, подвергают взаимодействию с альдегидом, содержащим соответствующий целевому соединению заместитель, таким как бензальдегид, пиридин-2-карбоальдегид и т.д., и восстанавливающим агентом, таким как цианоборгидрид натрия, триацетоксиборгидрид натрия и т.д., в растворителе, таком как дихлорметан, тетрагидрофуран и т.д., в присутствии кислоты, такой как уксусная кислота и т.д., или в отсутствие кислоты, при температуре от -80°C до 100°C, предпочтительно от 0°C до 40°C, в течение 0,5-150 часов, предпочтительно 1-24 часов, получая соединение (I-20).
Получение замещенного алкоксипроизводного (I-22)
(На приведенной выше схеме R23 означает необязательно замещенный низший алкил, необязательно замещенную карбоциклическую группу или необязательно замещенную гетероциклическую группу и другие символы имеют те же значения, что указаны выше.)
Соединение (I-21), содержащее гидроксигруппу на цикле A, подвергают взаимодействию с алкилирующим агентом, содержащим соответствующий целевому соединению заместитель, таким как бензилхлорид, метилиодид и т.д., в растворителе, таком как диметилформамид, тетрагидрофуран и т.д., в присутствии основания, такого как карбонат калия, гидроксид натрия, гидрид натрия и т.д., при температуре от -80°C до 100°C, предпочтительно от 0°C до 40°C, в течение 0,5-150 часов, предпочтительно 1-24 часов, или соединение (I-18) подвергают взаимодействию со спиртом, таким как 2-аминоэтанол и т.д., в растворителе, таком как диметилформамид, тетрагидрофуран и т.д., в присутствии реагента Мицунобу, такого как диэтиловый эфир трифенилфосфиназодикарбоновой кислоты и т.д., при температуре от -80°C до 100°C, предпочтительно от 0°C до 40°C, в течение 0,5-72 часов, предпочтительно 1-24 часов, получая соединение (I-22).
Введение заместителя путем связывания с палладием
(На приведенной выше схеме Hal означает галоген, G означает необязательно замещенный низший алкенил, необязательно замещенный алкинил, необязательно замещенный алкоксикарбонил, необязательно замещенную карбоциклическую группу или необязательно замещенную гетероциклическую группу и т.д. и другие символы имеют те же значения, что указаны выше.)
Соединение (I-23), содержащее галоген в качестве заместителя на цикле A, подвергают взаимодействию с соединением, содержащим соответствующий целевому соединению заместитель (например, таким как стирол, пропаргиловый спирт, арилбороновая кислота, монооксид углерода и т.д.), в растворителе, таком как тетрагидрофуран, диметилформамид, 1,2-диметоксиэтан, метанол и т.д., в присутствии основания, такого как триэтиламин, карбонат натрия и т.д., палладиевого катализатора, такого как ацетат палладия, хлорид палладия и т.д., и лиганда, такого как трифенилфосфин и т.д., и при микроволновом облучении или без облучения, при температуре от -80°C до 150°C, предпочтительно от 0°C до 100°C, в течение 0,5-72 часов, предпочтительно от 1 до 24 часов, получая соединение (I-24).
Получение оксимпроизводного (I-26)
(На приведенной выше схеме R24 означает водород, необязательно замещенный низший алкил и т.д., R25 означает водород, необязательно замещенный низший алкил, необязательно замещенный низший алкенил, необязательно замещенную карбоциклическую группу или необязательно замещенную гетероциклическую группу и т.д. и другие символы имеют те же значения, что указаны выше.)
Соединение (I-25), содержащее ацильную группу в качестве заместителя на цикле A, подвергают взаимодействию с гидроксиламином, содержащим соответствующий целевому соединению заместитель, таким как гидроксиламин, метоксиламин, O-бензилгидроксиламин и т.д., или солью указанного гидроксиламина в растворителе, таком как метанол, этанол и т.д., в присутствии добавки, такой как ацетат калия и т.д., или без добавки, при температуре от -80°C до 100°C, предпочтительно от 0°C до 40°C, в течение 0,5-150 часов, предпочтительно 1-72 часов, получая соединение (I-26).
Реакция связывания
(На приведенной выше схеме R26 означает заместитель, соответствующий каждому целевому соединению.)
1-я стадия:
Соединение v подвергают взаимодействию с реагентом, содержащим соответствующий целевому соединению заместитель, таким как ацилгалогенид, ангидрид кислоты, эфир хлоругольной кислоты, изоцианат и т.д. (например, таким как бензоилхлорид, 2-фуроилхлорид, уксусный ангидрид, бензилхлороформиат, ди-трет-бутилдикарбонат, фенилизоцианат и т.д.), в растворителе, таком как тетрагидрофуран, дихлорметан, диметилформамид и т.д., или без растворителя, в присутствии основания, такого как пиридин, триэтиламин и т.д., или без основания, при температуре от -80°C до 100°C, предпочтительно от -20°C до 40°C, в течение 0,1-24 часов, предпочтительно 1-12 часов, или соединение A подвергают взаимодействию с карбоновой кислотой, содержащей соответствующий целевому соединению заместитель, такой как бензойная кислота, 2-пиридинкарбоновая кислота и т.д., в растворителе, таком как диметилформамид, тетрагидрофуран, дихлорметан, метанол и т.д., в присутствии конденсационного агента, такого как дициклогексилкарбодиимид, карбонилдиимидазол, дициклогексилкарбодиимид-N-гидроксибензотриазол, 4-(4,6-диметокси-1,3,5-триазин-2-ил)-4-метилморфолинийхлорид, 2-(7-аза-1H-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилуронийгексафторфосфат и т.д., при температуре от -80°C до 100°C, предпочтительно от -20°C до 40°C, в течение 0,1 - 24 часов, предпочтительно 1 - 12 часов, получая соединение w.
Когда заместитель R содержит функциональную группу, которая мешает указанному взаимодействию, взаимодействие может быть осуществлено при защите функциональной группы подходящей защитной группой и затем снятием защиты на последующей подходящей стадии.
2-я стадия:
Соединение w подвергают взаимодействию в растворителе, таком как метанол, этанол, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, дихлорметан, этилацетат и т.д., содержащем трифторуксусную кислоту и т.д. или в чистом, или в чистой трифторуксусной кислоте, при температуре от -30°C до 100°C, предпочтительно от 0°C до 90°C, в течение 0,5-12 часов, получая соединение (I-27). Альтернативно, целевое соединение может быть синтезировано способом, описанным в Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W Green (John Wiley & Sons) и т.д.
Получение оптически активного изомера
1) Получение оптически активного изомера ae
Например, оптически активный изомер ae, один из вариантов осуществления соединений по настоящему изобретению, может быть получен согласно следующей схеме:
(На приведенной выше схеме R1 означает необязательно замещенный низший алкил, необязательно замещенный низший алкенил или необязательно замещенный низший алкинил; R27 означает хиральный сульфоксид, содержащий необязательно замещенный низший алкил, необязательно замещенный низший алкенил, необязательно замещенную карбоциклическую группу, или необязательно замещенную гетероциклическую группу, или хиральную вспомогательную группу, такую как α-метилбензил и т.д.; каждый из R3a, R3b, R3c и R3d независимо означает водород, галоген, гидроксил, необязательно замещенный низший алкил, необязательно замещенный низший алкенил, необязательно замещенный ацил, карбокси, необязательно замещенный низший алкоксикарбонил, необязательно замещенный амино, необязательно замещенный карбамоил, необязательно замещенную карбоциклическую группу или необязательно замещенную гетероциклическую группу; R28 означает необязательно замещенный низший алкил или необязательно замещенный низший алкенил; каждый из R2a и R2d независимо означает водород, необязательно замещенный низший алкил или необязательно замещенный ацил; и другие символы имеют те же значения, что указаны выше.)
Вышеуказанные соединения y и z могут быть получены способом, указанным в:
(1) T. Fujisawa et al., Tetrahedron Lett., 37, 3881-3884 (1996),
(2) D. H. Hua et al., Sulfur Reports, vol. 21, p. 211-239 (1999),
(3) Y. Koriyama et al., Tetrahedron, 58, 9621-9628 (2002) или
(4) T. Vilavan et al., Cuuent Organic Chemistry, 9, 1315-1392 (2005).
Альтернативно, указанные соединения могут быть получены разделением оптических изомеров каждого промежуточного или конечного продукта или описанными ниже способами. Примеры методов разделения оптических изомеров включают разделение оптических изомеров с применением оптически активной колонки, кинетическое разделение посредством ферментативной реакции и т.д., кристаллизацию диастереомеров путем солеобразования с использованием хиральной кислоты или хирального основания и селективную кристаллизацию и т.д.
1-я стадия: Соединение y может быть получено при взаимодействии соединения x, которое является коммерчески доступным или может быть получено известным способом, с хиральным реагентом, содержащим соответствующий целевому соединению заместитель, таким как α-метилбензиламин, пара-толуол, трет-бутилсульфинамид и т.д., при 60-120°C, предпочтительно при 80-100°C, в растворителе, таком как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, толуол, бензол и т.д., или смешанном растворителе, таком как диэтиловый эфир-тетрагидрофуран и т.д., в течение 0,5-24 часов, предпочтительно 0,5-5 часов, в присутствии молекулярных сит или сульфата магния и т.д., при непрерывном упаривании на аппарате Дина-Старка, или согласно способу, описанному в вышеуказанной литературе.
2-я стадия: Соединение z может быть диастереоселективно получено при взаимодействии енолята лития, алюминия, цинка, титана и т.д., полученного из реагента, содержащего соответствующий целевому соединению заместитель, такого как уксусный эфир и т.д., который является коммерчески доступным или может быть получен известным способом, или кетенсилилацетата, полученного из реагента, содержащего соответствующий целевому соединению заместитель, такого как этилацетат и т.д., с соединением a в растворителе, таком как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, толуол, дихлорметан и т.д., или смешанном растворителе, таком как диэтиловый эфир-тетрагидрофуран и т.д., в присутствии кислоты Льюиса, такой как тетрахлорид титана, комплекс диэтиловый эфир-трифторборан и т.д., или без кислоты Льюиса, при температуре от -100°C до 50°C, предпочтительно от -80°C до -30°C, в течение 0,5-24 часов, предпочтительно 0,5-5 часов. Альтернативно, соединение z может быть диастереоселективно получено способом, описанным в литературе (1) или (3).
3-я стадия: Соединение z подвергают взаимодействию с соединением c в растворителе, таком как метанол, этанол, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, дихлорметан, этилацетат и т.д., содержащем хлорид водорода, трифторуксусную кислоту и т.д., или в чистой трифторуксусной кислоте, при температуре от -30°C до 100°C, предпочтительно от -10 до 90°C, в течение 0,5-12 часов, предпочтительно 0,5-5 часов, получая соединение aa.
4-я стадия: Восстанавливающий агент, такой как комплекс боран-тетрагидрофуран, комплекс боран-диметилсульфоксид, комплекс боран-триэтиламин, комплекс боран-пиридин и т.д., или раствор восстанавливающего агента в диэтиловом эфире или тетрагидрофуране, подвергают взаимодействию с соединением aa в растворителе, таком как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, толуол и т.д., или смешанном растворителе, таком как диэтиловый эфир-тетрагидрофуран и т.д., при температуре от -30°C до 30°C, предпочтительно от -10°C до 20°C, в течение 0,5-12 часов, предпочтительно 0,5-5 часов, получая соединение ab.
5-я стадия: Карбонат кальция или карбонат калия и т.д. добавляют к соединению ab в растворителе, таком как дихлорметан, толуол и т.д., или смешанном растворителе, таком как дихлорметан-вода и т.д., и добавляют тиофосген при температуре от -30°C до 50°C, предпочтительно от -10°C до 25°C, и осуществляют взаимодействие смеси в течение 0,5-12 часов, предпочтительно 0,5-5 часов, получая соединение ac.
6-я стадия: Оксалилхлорид или тионил хлорид и т.д. и каталитическое количество N,N-диметилформамида добавляют к соединению ac в растворителе, таком как дихлорметан, тетрагидрофуран, толуол и т.д., при температуре от -30°C до 50°C, предпочтительно от -10°C до 20°C, и осуществляют взаимодействие смеси при температуре от 0°C до 100°C, предпочтительно от 20°C до 90°C, в течение 0,5-12 часов, предпочтительно 0,5-5 часов, получая соединение ad. Альтернативно, указанное соединение получают способом, описанным в Comprehensive Organic Transformations, Richard C Larock (Mcgraw-Hill).
7-я стадия: 15-30% аммиачную воду или реагент, содержащий соответствующий целевому соединению заместитель, такой как трет-бутиламин и т.д., добавляют к соединению ad в растворителе, таком как этилацетат, дихлорметан, тетрагидрофуран, толуол и т.д., при температуре от -30°C до 50°C, предпочтительно от -10°C до 30°C, и осуществляют взаимодействие смеси при температуре от -10°C до 30°C, предпочтительно от 0°C до 30°C, в течение 0,5-72 часов, получая соединение ae-i или соединение ae-ii.
Когда R2a и/или R2b означает водород в образующемся соединении ae-i или ae-ii, заместитель целевого соединения, R2a и/или R2b, может быть в дальнейшем введен общепринятым способом, если необходимо.
1') Способ получения оптически активного изомера
Способ B
Оптически активное соединение ah по настоящему изобретению может также быть получено приведенным ниже способом:
(На приведенной выше схеме символы имеют те же значения, что указаны выше.)
1-4-я стадия: те же, что описаны выше в способе 1).
5-я стадия: Изотиоцианат с защитной группой, который является коммерчески доступным или может быть получен известным способом, добавляют к соединению ab в растворителе, таком как дихлорметан, толуол, ацетон и т.д., или смешанном растворителе, при температуре от -30°C до 50°C, предпочтительно от -10°C до 25°C, и осуществляют взаимодействие смеси в течение 0,5-12 часов, предпочтительно 0,5-5 часов, получая соединение ag.
6-я стадия: Оксалилхлорид или тионилхлорид и т.д. и каталитическое количество N,N-диметилформамида добавляют к соединению ag в растворителе, таком как дихлорметан, тетрагидрофуран, толуол и т.д., при температуре от -30°C до 50°C, предпочтительно от -10°C до 25°C, или 1-хлор-N,N-2-триметил-1-пропениламин добавляют к соединению ag и осуществляют взаимодействие при 0-100°C, предпочтительно 20-90°C, в течение 0,5-72 часов, получая соединение ah-i или ah-ii.
2) Введение R 3a и R 3b
Оптически активное соединение ae-iii или ae-iv по настоящему изобретению может быть также получено введением R3a и R3b, как показано ниже:
(На приведенной выше схеме каждый из символов имеет то же значение, что указано выше.)
При получении соединения ae-iii или ae-iv, в котором R3a и R3b являются заместителями при атоме углерода, соседнем с атомом S, соединение z подвергают обработке через 3'-ю и 4'-ю стадии вместо стадий 3 и 4 по вышеуказанному способу 1) и R3a и R3b вводят раньше.
3'-я стадия: Реактив Гриньяра, содержащий соответствующий целевому соединению заместитель, такой как метилмагнийхлорид, этилмагнийбромид и т.д., добавляют к соединению z в растворителе, таком как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран и т.д., или смешанном растворителе, таком как диэтиловый эфир-тетрагидрофуран и т.д., при температуре от -100°C до 50°C, предпочтительно от -80°C до 30°C, или соединение z превращают в амид Вейнреба и подвергают взаимодействию с реактивом Гриньяра, содержащим соответствующий целевому соединению заместитель, таким как R3aMgBr, R3bMgBr. Осуществляют взаимодействие реакционной смеси в течение 0,2-24 часов, предпочтительно 0,2-5 часов, получая соединение aa'.
4'-я стадия: Соединение aa' подвергают взаимодействию в растворителе, таком как метанол, этанол, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, дихлорметан, этилацетат и т.д., содержащем хлорид водорода, трифторуксусную кислоту и т.д., или в чистой трифторуксусной кислоте, при температуре от -30°C до 100°C, предпочтительно от -10°C до 90°C, в течение 0,5-12 часов, предпочтительно 0,5-5 часов, получая соединение ab'.
Соединение ab' подвергают тем же взаимодействиям, что описаны для стадий 5-7 приведенного выше способа 1), получая целевое соединение ae-iii или ae-iv.
Когда заместитель L соединения ad' отщепляют, получая показанное ниже соединение ad", целевое соединение ae'-iii или ae'-iv получают, обрабатывая соединение ad" по стадии 7' вместо стадии 7, описанной выше в способе 1).
7'-я стадия: Соединение ad" растворяют в конц. серной кислоте, трифторуксусной кислоте, трифторметансульфоновой кислоте и т.д. и осуществляют взаимодействие при температуре от -30°C до 100°C, предпочтительно от -10°C до 40°C, в течение 0,1-12 часов, предпочтительно 0,5-5 часов, получая соединение ae'.
3) Конверсия заместителя (1)
Получение соединения af-1 путем конверсии заместителя иллюстративно представлено ниже:
(На схеме R8a и R8b означают амино-защитную группу и другие символы имеют те же значения, что указаны выше.)
Трисдибензилиденацетондипалладий, ацетат палладия, палладий(0), полученный на месте, и т.д. и фосфиновый лиганд, такой как три-трет-бутилфосфин, дициклогексилбифенилфосфин и т.д., добавляют к соединению ae-1 в растворителе, таком как тетрагидрофуран, толуол, ксилол и т.д., и затем добавляют реагент, содержащий соответствующий целевому соединению заместитель, такой как гексаметилендисилазид лития, бензофенонимин и т.д., при температуре от -10°C до 30°C, после чего осуществляют взаимодействие реакционной смеси при температуре от 30°C до 120°C, предпочтительно от 50°C до 100°C, в течение 0,5-48 часов, предпочтительно 3-20 часов, получая соединение af-1.
Может быть применена любая амино-защитная группа, которую снимают способом, описанным в Protective Groups Organic Synthesis, Theodora W Green (John Wiley & Sons) и т.д., и примеры защитной группы включают низший алкоксикарбонил, низший алкенилоксикарбонил, триалкилсилил, ацил, метансульфонил, трифторметансульфонил и толуолсульфонил и т.д.
4) Конверсия заместителя (2)
Получение соединения af-2 путем конверсии заместителя иллюстративно представлено ниже:
(На схеме каждый из символов имеет то же значение, что указано выше.)
Катализатор каталитического восстановления, такой как 10% палладий-на-угле и т.д., добавляют к соединению ae-2 в растворителе, таком как тетрагидрофуран, этил ацетат, метанол и т.д., и осуществляют взаимодействие при давлении от нормального до водородной атмосферы 5 атомов, предпочтительно 2 атома, при 30-120°C, предпочтительно 50-80°C, в течение 0,5-48 часов, предпочтительно 6-20 часов, получая соединение af-2. Альтернативно, соединение af-2 получают способом, описанным в Comprehensive Organic Transformations, Richard C Larock (Mcgraw-Hill).
5) Конверсия заместителя (3)
Получение соединения af-3 путем конверсии заместителя иллюстративно представлено ниже:
(На схеме R9 означает гидроксил, необязательно замещенный низший алкил, необязательно замещенный низший алкокси, необязательно замещенный низший алкилтио, необязательно замещенный низший алкиламино, необязательно замещенный ароматический карбоциклилокси, необязательно замещенный гетероциклилокси, необязательно замещенный ароматический карбоциклилтио, необязательно замещенный гетероциклилтио, необязательно замещенный карбоциклиламино, необязательно замещенный гетероциклиламино, циано, азид, необязательно замещенную карбоциклическую группу, необязательно замещенную гетероциклическую группу, необязательно замещенный карбамоил и т.д. и другие символы имеют те же значения, что указаны выше.)
Реагент, содержащий соответствующий целевому соединению заместитель, такой как этанол, метантиол, диметиламин и т.д., добавляют к соединению ae-3 в растворителе, таком как тетрагидрофуран, этанол и т.д., в присутствии основания, такого как метилат натрия, трет-бутилат калия, гидроксид натрия, гидрид натрия и т.д., или без основания, при температуре от -10°C до 50°C, и осуществляют взаимодействие в течение 0,5-12 часов, предпочтительно 1-8 часов, получая соединение af-3.
При необходимости, реакция связывания может быть выполнена таким же образом, что и в вышеуказанном способе получения соединения (I-19).
На каждой вышеуказанной стадии, если исходное соединение содержит функциональную группу, мешающую взаимодействию (например, гидроксил, меркапто, амино, формил, карбонил, карбоксил и т.д.), рекомендуется защищать функциональную группу и снимать защиту на последующей подходящей стадии согласно способу, описанному в Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W Green (John Wiley & Sons) и т.д.
Кроме того, порядок стадий может быть изменен, и каждое реакционное промежуточное соединение может быть выделено и использовано на последующей стадии.
Примеры предпочтительного соединения по настоящему изобретению включают следующие:
В формуле (I')
1) соединение, в котором цикл A' означает фенил или азотсодержащую ароматическую гетероциклическую группу (здесь далее называемое соединением, в котором цикл A' означает A'1),
соединение, в котором цикл A' означает бензол, пиридин, индол, бензизоксазол, бензопиразол, бензофуран, бензотиофен, бензодиоксол или дигидробензодиоксолан (здесь далее называемое соединением, в котором цикл A' означает A'2),
соединение, в котором цикл A' означает бензол (здесь далее называемое соединением, в котором цикл A' означает A'3),
соединение, в котором цикл A' означает пиридин (здесь далее называемое соединением, в котором цикл A' означает A'4),
2) соединение, в котором R1 означает необязательно замещенный низший алкил (здесь далее называемое соединением, в котором R1 означает R1-1),
соединение, в котором R1 означает метил (здесь далее называемое соединением, в котором R1 означает R1-2),
3) соединение, в котором каждый из R2a и R2b независимо означает водород, низший алкил или ацил (здесь далее называемое соединением, в котором R2a и R2b означают R2-1),
соединение, в котором оба R2a и R2b являются водородами (здесь далее называемое соединением, в котором R2a и R2b означают R2-2),
4) соединение, в котором каждый из R3a, R3b, R3c и R3d независимо означает водород, галоген, гидроксил, низший алкил или амино (здесь далее называемое соединением, в котором R3a, R3b, R3c и R3d означают R3-1),
соединение, в котором R3a и R3b или R3c и R3d вместе образуют циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил (здесь далее называемое соединением, в котором R3a, R3b, R3c и R3d означают R3-2),
соединение, в котором R3a и R3b или R3c и R3d означают один и тот же заместитель, выбираемый из галогена и низшего алкила (здесь далее называемое соединением, в котором R3a, R3b, R3c и R3d означают R3-3),
соединение, в котором все R3a, R3b, R3c и R3d являются водородами (здесь далее называемое соединением, в котором R3a, R3b, R3c и R3d означают R3-4),
5) соединение, в котором n равно 0-2, каждый из R4 независимо означает галоген, низший алкокси, низший алкиламино, низший алкилтио, оксо или низший алкилендиокси (здесь далее называемое соединением, в котором R4 означает R4-1),
соединение, в котором n равно 0-2, каждый из R4 независимо означает галоген (здесь далее называемое соединением, в котором R4 означает R4-2),
6) соединение, в котором G означает вышеуказанные (ii), (iv), (v), (x), (xiii) или (xiv) (здесь далее называемое соединением, в котором G означает G1),
соединение, в котором G означает вышеуказанные (ii'), (ii"), (iv'), (v'), (x'), (xiii') или (xiv') (здесь далее называемое соединением, в котором G означает G2),
соединение, в котором G означает вышеуказанные (ii'), (ii"), (iv'), (v'), (x'), (xiii') или (xiv') и цикл B означает необязательно замещенный пиридил, необязательно замещенный пиразинил, необязательно замещенный тиазолил, необязательно замещенный изоксазолил, необязательно замещенный бензотиазолил, необязательно замещенный тиазолопиридил, необязательно замещенный хинолил, необязательно замещенный изохинолил или необязательно замещенный нафтилидинил, необязательно замещенный хиназолинил или необязательно замещенный пиридопиримидинил (здесь далее называемое соединением, в котором G означает G3),
соединение, в котором G означает вышеуказанные (ii') (здесь далее называемое соединением, в котором G означает G4),
соединение, в котором комбинация цикла A', R1, R2a и R2b, R3a, R3b, R3c и R3d, n и R4 и G является следующей:
Соединения по настоящему изобретению полезны для лечения заболеваний, вызванных продуцированием, секрецией и/или отложением β-амилоидного белка и эффективны для лечения и/или профилактики или улучшения состояний при таких заболеваниях, как деменция Альцгеймера (болезнь Альцгеймера, сенильная деменция по типу Альцгеймера и т.д.), болезнь Дауна, нарушение памяти, прионовая болезнь (болезнь Крейтцфельда-Якоба и т.д.), умеренные когнитивные нарушения (MCI), наследственная церебральная геморрагия с амилоидозом голландского типа, церебральная амилоидная ангиопатия, прочая дегенеративная деменция, васкулярная дегенеративная смешанная деменция, деменция, связанная с болезнью Паркинсона, деменция, связанная с прогрессирующим супрануклеарным параличом, деменция, связанная с кортикобазальной дегенерацией, болезнь Альцгеймера с диффузными тельцами Леви, возрастная макулярная дегенерация, болезнь Паркинсона или амилоидная ангиопатия и т.д.
Поскольку соединения по настоящему изобретению обладают рядом эффективностей, таких как проявление сильной ингибирующей активности по отношению к BACE-1, проявление высокой селективности по отношению к другим ферментам и т.д., указанные соединения могут являться лекарственным средством с меньшими побочными эффектами. Притом, указанные соединения могут являться лекарственным средством, имеющим большое преимущество в отношении безопасности, благодаря выбору оптически активного изомера соответствующей стереохимии. Кроме того, указанные соединения обладают множеством положительных качеств, таких как хорошая метаболическая устойчивость, высокая растворимость, высокая всасываемость при пероральном введении, высокая биологическая доступность, хороший клиренс и высокая транзитивность к головному мозгу, длительное время полужизни, высокая степень небелкового связывания, меньшее ингибирование hERG канала и CYP, и/или отрицательный результат теста Эймса, и по этой причине соединения по настоящему изобретению могут являться превосходными лекарственными средствами.
Соединение по настоящему изобретению может быть введено вместе с другим агентом (например, другим средством для лечения болезни Альцгеймера, таким как ацетилхолинэстераза и прочее). Соединение можно принимать в комбинации с лекарственным средством против деменции, например, таким как донепезилгидрохлорид, такрин, галантамин, ривастигмин, занапезил, мемантин или винпоцетин.
Соединение по настоящему изобретению может быть введено перорально в виде порошка, гранулы, таблетки, капсулы, пилюли или жидкого состава или введено парентерально в виде инъекции, суппозитория, состава для трансдермального поглощения или ингаляции. Также эффективное количество соединения может быть формулировано вместе с пригодными для формулирования лекарственными добавками, такими как наполнитель, связующее вещество, увлажняющее средство, разрыхлитель и/или смазывающее вещество и т.д.
Доза соединений по настоящему изобретению зависит от состояния заболеваний, пути введения, возраста и массы тела пациента, но в случае перорального введения взрослому диапазон доз обычно составляет от 0,1 мкг до 1 г/день, предпочтительно 0,01-200 мг/день, и в случае парентерального введения диапазон доз обычно составляет от 1 мкг до 10 г/день, предпочтительно 0,1-2 г/день.
ПРИМЕРЫ
Настоящее изобретение иллюстрируется более подробно справочными примерами и примерами испытаний, но рассматриваемое изобретение не ограничивается указанными примерами.
В примерах каждое обозначение имеет следующее значение:
Справочный пример 1
1-я стадия: Соединение (1) (101,5 г) охлаждают до -18°C и добавляют по каплям конц. серную кислоту (400 мл) за 65 минут, поддерживая при этом внутреннюю температуру при -15°C или ниже. Отдельно дымящую азотную кислоту (60 мл) добавляют к конц. серной кислоте (180 мл), охлажденной до 4°C, за 45 минут, поддерживая при этом температуру при 10°C или ниже, и полученную смешанную кислоту добавляют по каплям к ранее полученному раствору (1) в течение часа, поддерживая при этом температуру при -30°C или ниже. Смесь перемешивают при -20°C или ниже в течение 1,5 часов, выливают в смесь лед-вода, 2,5 кг, и перемешивают в течение часа. Осажденные кристаллы фильтруют, получая соединение (2) (121,5 г).
1H-ЯМР (CDCl3): 2,71 (3H, д, J=5,1 Гц), 7,35 (1H, дд, J=9,3, 9,0 Гц), 8,41 (1H, ддд, J=9,0, 3,9, 3,0 Гц), 8,78 (1H, дд, J=6,3, 3,0 Гц).
2-я стадия: Соединение (2) (20 г) растворяют в этаноле (400 мл), добавляют Pd-C (10% сухой) (2,0 г) и смесь перемешивают в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 2 часов. Затем добавляют Pd-C (10% сухой) (1,0 г) и смесь перемешивают в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 1,5 часов, затем добавляют Pd-C (10% сухой) (1,0 г) и смесь перемешивают в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 15 минут. Pd-C отделяют фильтрованием, растворитель выпаривают при пониженном давлении и в остатке получают соединение (3) (15, г).
1H-ЯМР (ДМСО-d6): 2,50 (3H, д, J=4,8 Гц), 5,21 (2H, ушир.с, 1H), 6,78 (1H, ддд, J=8,7, 4,2, 3,0 Гц), 6,94 (1H, дд, J=6,3, 3,0 Гц), 6,99 (1H, дд, J=11,4, 8,7 Гц).
3-я стадия: Соединение (3) (15,8 г) растворяют в ТГФ (79 мл), добавляют при охлаждении льдом безводную трифторуксусную кислоту (16,1 мл) и триэтиламин (20,2 мл) и смесь перемешивают в течение 20 минут. После добавления воды (30 мл) смесь перемешивают при охлаждении льдом в течение 20 минут и осажденные кристаллы фильтруют. Фильтрат экстрагируют этилацетатом (80 мл) и 50 мл, органический слой промывают водой (60 мл), насыщенным раствором соли. Предварительно отфильтрованные кристаллы растворяют в органическом слое и сушат над сульфатом натрия. Сульфат натрия фильтруют, фильтрат концентрируют при пониженном давлении и остаток растворяют в этилацетате при нагревании. После добавления гексана (50 мл) и перемешивания при охлаждении льдом в течение 20 минут осажденные кристаллы фильтруют. Маточную жидкость снова концентрируют при пониженном давлении, кристаллизуют путем добавления этилацетата (8 мл) и гексана (12 мл) и получают соединение (4) (всего 20,4 г).
1H-ЯМР (CDCl3): 2,70 (3H, д, J=5,1 Гц), 7,24 (1H, дд, J=10,5, 9,3 Гц), 8,00 (1H, дд, J=6,2, 2,9 Гц), 8,21 (1H, м), 8,78 (1H, ушир.с).
4-я стадия: 1,6 M раствор винилмагнийхлорид-ТГФ (122 мл) растворяют в ТГФ (161 мл), охлаждают до -40°C в атмосфере азота и добавляют по каплям ТГФ (81 мл) - раствор соединения (4) (16,1 г). Реакционный раствор перемешивают при -40°C в течение 20 минут, затем добавляют 1,6 M раствор винилмагнийхлорид-ТГФ (20 мл) и смесь перемешивают при -40°C в течение 15 минут. Реакционный раствор выливают в смесь охлажденного этилацетата (480 мл), насыщенного водного раствора хлорида аммония (80 мл) и воды (80 мл), при перемешивании, и органический слой отделяют. Затем водный слой экстрагируют этилацетатом (200 мл), органические слои объединяют, промывают водой (80 мл) и насыщенным раствором соли, последовательно, и сушат над сульфатом натрия. Сульфат натрия фильтруют, фильтрат концентрируют при пониженном давлении и в остатке получают соединение (5) (22,4 г).
1H-ЯМР (CDCl3): 1,74 (3H, д, J=1,2 Гц), 5,16 (1H, дд, J=10,5, 0,9 Гц), 5,27 (1H, д, J=17,3, Гц), 6,26 (1H, ддд, J=17,3, 10,5, 1,7 Гц), 7,07 (1H, дд, J=11,1, 9,6 Гц), 7,64-7,69 (2H, м), 7,94 (1H, ушир.с).
5-я стадия: Остаток соединения (5) (22,3 г) и тиомочевину (5,17 г) растворяют в уксусной кислоте (112 мл), добавляют 1 M HCl-этилацетат (97 мл) и смесь перемешивают при 40°C в течение 18 часов. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, добавляют толуол (150 мл) и вновь концентрируют при пониженном давлении. После повторения такой же процедуры осаждаются кристаллы. К кристаллическому остатку добавляют этилацетат (100 мл), смесь перемешивают при охлаждении льдом в течение часа и кристаллы фильтруют, получая соединение (6) (15,1 г).
1H-ЯМР (ДМСО-d6): 2,08 (3H, с), 4,10 (2H, д, J=7,8 Гц), 5,72 (1H, т, J=7,8 Гц), 7,23-7,32 (1H, м), 7,60-7,69 (2H, м), 9,25 (3H, ушир.с), 11,39 (1H, ушир.с).
6-я стадия: Соединение (6) (10,0 г) растворяют в ТГФ (50 мл), добавляют конц. серную кислоту (5,74 мл) и перемешивают при 60°C в течение 2 часов. После выпаривания TFA при пониженном давлении добавляют смесь лед-вода (100 мл). Смесь перемешивают при охлаждении льдом в течение часа и осажденные кристаллы фильтруют, получая соединение (7) (11,2 г).
1H-ЯМР (CDCl3): 1,72 (3H, с), 2,02-2,18 (1H, м), 2,54-2,76 (2H, м), 3,14-3,28 (1H, м), 7,37 (1H, дд, J=11,9, 8,8 Гц), 7,62 (1H, дд, J=7,5, 3,0 Гц), 7,80 (1H, ддд, J=8,8, 3,9, 3,0 Гц), 8,77 (1H, ушир.с), 9,38 (1H, ушир.с), 10,66 (1H, ушир.с), 11,50 (1H, ушир.с).
7-я стадия: MeOH (28 мл), ТГФ (35 мл) и 5 н. NaOH (10,9 мл) добавляют к соединению (7) (7,00 г) и перемешивают при 50°C в течение 4 часов. Добавляют толуол (50 мл) и экстрагируют и затем водный слой экстрагируют толуолом (50 мл) и этилацетатом (60 мл). Все органические слои объединяют, промывают водой и насыщенным раствором соли и сушат над сульфатом натрия. Растворитель концентрируют при пониженном давлении и полученный кристаллический остаток промывают гексаном (20 мл), что дает соединение (8) (3,45 г).
1H-ЯМР (CDCl3): 1,60 (3H, д, J=1,5 Гц), 1,76-1,87 (1H, м), 2,44-2,54 (1H, м), 2,66-2,76 (1H, м), 2,86-2,94 (1H, м), 6,50 (1H, ддд, J=8,7, 3,6, 3,0 Гц), 6,66 (1H, дд, J=7,1, 3,0 Гц), 6,81 (1H, дд, J=12,0, 8,7 Гц).
Справочный пример 2
1-я стадия: Соединение (3) (15,6 г) растворяют в этилацетате (78 мл), добавляют при охлаждении льдом уксусный ангидрид (10,6 мл) и пиридин (9,07 мл) и смесь перемешивают в течение 15 минут. Добавляют этилацетат (100 мл) и воду (50 мл), экстрагируют и водный слой экстрагируют этилацетатом (50 мл). Органические слои объединяют, промывают 2 M HCl (50 мл), насыщенным раствором бикарбоната натрия (50 мл) и насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия. Сульфат натрия фильтруют, фильтрат концентрируют при пониженном давлении и к остатку добавляют этилацетат (50 мл) и гексан (50 мл). Смесь перемешивают при охлаждении льдом в течение 30 минут и осажденные кристаллы фильтруют, получая соединение (9) (всего 14,9 г).
1H-ЯМР (CDCl3): 2,20 (3H, с), 2,66 (3H, д, J=5,1 Гц), 7,13 (1H, дд, J=10,5, 9,0 Гц), 7,70 (1H, дд, J=6,3, 3,0 Гц), 7,79 (1H, ушир.с), 8,11 (1H, ддд, J=9,0, 4,1, 3,0 Гц).
2-я стадия: Соединение (9) (10,0 г) растворяют в ТГФ (50 мл), охлаждают льдом и добавляют в атмосфере азота гидрид натрия (2,25 г). После перемешивания в течение 15 минут полученную смесь добавляют по каплям к раствору 1,6 M винилмагнийхлорид (86 мл)/ТГФ (70 мл), охлажденному до -40°C. После перемешивания при -40°C в течение 15 минут и затем при 0°C в течение 20 минут, охлаждают и добавляют насыщенный водный раствор хлорид аммония (50 мл)/вода (50 мл). Слои разделяют и водный слой экстрагируют этилацетатом (100 мл). Органические слои объединяют, промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия. Сульфат натрия фильтруют, фильтрат концентрируют при пониженном давлении, получая в остатке соединение (10) (13,7 г).
1H-ЯМР (CDCl3): 1,69 (3H, с), 2,16 (3H, с), 5,12 (1H, д, J=10,5 Гц), 5,24 (1H, д, J=17,4 Гц), 6,26 (1H, ддд, J=17,4, 10,5, 1,5 Гц), 6,98 (1H, дд, J=11,1, 8,7 Гц), 7,33 (1H, ушир.с), 7,50-7,59 (2H, м).
3-я стадия: Остаток соединения (10) (6,56 г) и тиомочевину (1,88 г) растворяют в уксусной кислоте (33 мл), добавляют смесь 1 M HCl-уксусная кислота (37 мл) и перемешивают при 40°C в течение 7 часов. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, добавляют толуол (50 мл) и концентрируют вновь при пониженном давлении. Ту же процедуру повторяют вновь, к остатку добавляют этилацетат (30 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Осадок фильтруют, получая соединение (11) (5,77 г).
1H-ЯМР (ДМСО-d6): 2,03 (3H, с), 2,06 (3H, с), 4,09 (2H, д, J=7,5 Гц), 5,67 (1H, т, J=7,5 Гц), 7,12 (1H, дд, J=10,7, 8,9 Гц), 7,46-7,59 (2H, м), 9,24 (4H, ушир.с), 10,11 (1H, с).
4-я стадия: Соединение (11) (5,16 г) растворяют в конц. серной кислоте (15,5 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение часа. Выливают в смесь лед-вода (100 мл), доводят величину pH до 10 путем добавления водного раствора гидроксида калия и экстрагируют этилацетатом (200 мл) и небольшим количеством MeOH. Органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия. Сульфат натрия фильтруют, фильтрат концентрируют при пониженном давлении, к остатку добавляют этилацетат (20 мл) и гексан (15 мл) и осадок фильтруют. Фильтрат концентрируют, добавляют этилацетат (5 мл) и гексан (5 мл) и осадок фильтруют, получая соединение (12) (всего 3,16 г).
1H-ЯМР (CDCl3): 1,62 (3H, д, J=0,9 Гц), 1,80-1,91 (1H, м), 2,16 (3H, с), 2,47-2,58 (1H, м), 2,62-2,73 (1H, м), 2,87-2,98 (1H, м), 4,36 (2H, ушир.с), 6,99 (1H, дд, J=11,7, 8,7 Гц), 7,14 (1H, дд, J=7,1, 3,0 Гц), 7,80 (1H, ддд, J=8,7, 4,2, 3,0 Гц), 7,97 (1H, ушир.с).
5-я стадия: Соединение (12) (2,50 г) суспендируют в этаноле (25 мл), добавляют 6 M HC1 (10,2 мл) и смесь перемешивают при 90°C в течение 3 часов. Добавляют 2 M NaOH (35 мл), органический растворитель выпаривают и остаток экстрагируют этилацетатом (70 мл). Затем водный слой экстрагируют этилацетатом (30 мл), органические слои объединяют, промывают водой и насыщенным раствором соли и сушат над сульфатом натрия. Сульфат натрия фильтруют, фильтрат концентрируют при пониженном давлении и кристаллический остаток промывают этилацетатом (3 мл) и гексаном (10 мл). Кристаллы фильтруют, получая соединение (8) (всего 1,22 г).
Справочный пример 3
1-я стадия: Этанольный раствор 20% этилата натрия (5,12 мл, 16,2 ммоль, 40 экв.) добавляют к соединению (13) (150 мг, 406 мкмоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 6 часов. Реакционный растворитель выпаривают при пониженном давлении, добавляют к полученному остатку 2 M хлористоводородную кислоту (8,12 мл, 16,2 ммоль, 40 экв.) и экстрагируют хлороформом. Экстрагирующий раствор промывают водой и сушат над безводным сульфатом натрия. Сырой продукт (189 мг) получают выпариванием растворителя при пониженном давлении, к сырому продукту добавляют 4 M раствор HCl-этилацетат (1,89 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 14 часов. К реакционному раствору добавляют насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, экстрагируют этилацетатом и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая соединение (14) (90,8 мг, 76% выход) в виде желтого порошка.
1H ЯМР (CDCl3) δ 1,52 (3H, т, J=6,8 Гц), 1,67 (3H, с), 1,93-2,00 (1H, м), 2,60-2,67 (2H, м), 2,94-3,00 (1H, м), 4,19 (2H, кв., J=6,8 Гц), 6,93 (1H, д, J=9,3 Гц), 8,14 (1H, дд, J=8,7, 2,4 Гц), 8,31 (1H, д, J=2,5 Гц).
2-я стадия: Порошкообразный 10% палладий-на-угле (45,4 мг) добавляют к метанольному (908 мкл) раствору соединения (14) (90,8 мг, 307 мкмоль) и смесь перемешивают в атмосфере водорода в течение 22 часов. Реакционную смесь фильтруют через рыхлый слой целита и фильтрат упаривают при пониженном давлении. Остаток промывают этилацетатом, получая соединение (15) (65,8 мг, 81% выход) в виде желтого порошка.
1H ЯМР (ДМСО-d6) δ 1,29 (3H, т, J=6,9 Гц), 1,45 (3H, с), 1,51-1,58 (1H, м), 2,46-2,48 (1H, м), 2,61-2,64 (1H, м), 2,80-2,83 (1H, м), 3,85-3,91 (2H, м), 6,38 (1H, дд, J=8,3, 2,5 Гц), 6,52 (1H, д, J=2,4 Гц),, 6,67 (1H, д, J=8,6 Гц).
Справочный пример 4
1-я стадия: 3'-Бромацетофенон (15,0 г) и соединение (16) (9,13 г) растворяют в тетрагидрофуране (250 мл) и добавляют тетраэтоксититан (39,5 мл) при комнатной температуре и перемешивании. Затем реакционную смесь перемешивают при 75°C в течение 5 часов и, удостоверившись в исчезновении соединения (1), добавляют насыщенный раствор соли. Образующийся при взаимодействии оксид титана отделяют фильтрованием, фильтрат экстрагируют этилацетатом, органический слой сушат над безводным сульфатом магния и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией, получая соединение (17) (20,1 г).
1H-ЯМР (CDCl3): 1,33 (9H, с), 2,75 (3H, с), 7,30 (1H, т, J=7,8), 7,59-7,63 (1H, м), 7,79 (1H, д, J=7,8), 8,0 (1H, с).
2-я стадия: 2,64 M раствор н-бутиллития (79,5 мл) в гексане добавляют по каплям к тетрагидрофурановому (100 мл) раствору диизопропиламина (42,1 мл) в атмосфере азота при -78°C. После перемешивания при 0°C в течение 30 минут, реакционный раствор вновь охлаждают до -78°C и добавляют по каплям трет-бутилацетат (26,9 мл), растворенный в тетрагидрофуране (100 мл). После перемешивания при -78°C в течение 30 минут, добавляют по каплям хлортриизопропоксититан, растворенный в тетрагидрофуране (150 мл). После перемешивания при той же температуре в течение 70 минут, добавляют по каплям соединение (2) (20,1 г), растворенное в тетрагидрофуране (100 мл). После чего реакционный раствор перемешивают при -78°C в течение 3 часов и, удостоверившись в исчезновении соединения (2), добавляют водный раствор хлорида аммония. Образующийся при взаимодействии оксид титана отделяют фильтрованием, фильтрат экстрагируют этилацетатом, органический слой промывают насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией, получая сырой продукт соединения (18) (26,4 г).
3-я стадия: Сырой продукт соединения (18) (26,4 г) растворяют в толуоле (80 мл), раствор добавляют по каплям к 1 M раствору диизобутилгидрида алюминия в толуоле (253 мл), с перемешиванием при 0°C. Реакционный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 часов и, удостоверившись в исчезновении соединения (3), добавляют 1 н. раствор хлористоводородной кислоты. Смесь экстрагируют этилацетатом, органический слой промывают насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и остаток очищают кристаллизацией, получая соединение (19) (18,1 г).
1H-ЯМР (CDCl3): 1,28 (9H, с), 1,71 (3H, с), 2,19-2,24 (2H, м), 3,27-3,32 (1H, м), 3,54-3,66 (1H, м), 3,87-3,97 (1H, м), 5,10-5,11 (1H, м), 7,22 (1H, т, J=8,1), 7,32-7,41 (2H, м), 7,56-7,58 (1H, м).
4-я стадия: Соединение (19) (18 г) растворяют в метаноле (30 мл) и добавляют по каплям при комнатной температуре 10% хлористоводородную кислоту в метаноле (130 мл). Реакционный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 4 часов и, удостоверившись в исчезновении соединения (4), добавляют 1 н. хлористоводородную кислоту. Смесь экстрагируют этилацетатом, водный слой нейтрализуют 2 н. водным раствором гидроксида натрия и экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния и растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая сырой продукт соединения (20) (14,1 г).
5-я стадия: Сырой продукт соединения (20) (32,8 г) и карбонат калия (37,1 г) растворяют в смешанном растворителе из толуола (450 мл) и воды (225 мл) и добавляют по каплям тиофосген (15,3 мл), охлажденный до 0°C, при перемешивании. После чего реакционный раствор перемешивают при 0°C в течение часа и, удостоверившись в исчезновении соединения (5), добавляют воду. Смесь экстрагируют этилацетатом и органический слой промывают насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая сырой продукт соединения (21) (38,4 г).
6-я стадия: Сырой продукт соединения (21) (38,4 г) растворяют в толуоле (384 мл) и добавляют по каплям при 0°C и перемешивании тионилхлорид (29,4 мл) и N,N-диметилформамид (1,04 мл). После чего реакционный раствор перемешивают при 80°C в течение 5 часов и, удостоверившись в исчезновении соединения (6), реакционный раствор упаривают при пониженном давлении, получая сырой продукт соединения (22) (40,9 г).
7-я стадия: Сырой продукт соединения (22) (40,9 г) растворяют в тетрагидрофуране (250 мл) и добавляют смесь 25% аммиак-вода (250 мл) с перемешиванием при 0°C. После чего реакционный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 16 часов и, удостоверившись в исчезновении соединения (21), добавляют насыщенный водный раствор бикарбоната натрия. Органический слой отделяют и водный раствор экстрагируют дихлорметаном. Органические слои объединяют, сушат над безводным сульфатом магния и упаривают при пониженном давлении, получая сырой продукт соединения (23) (38,3 г).
8-я стадия: Сырой продукт соединения (23) (38,3 г) растворяют в тетрагидрофуране (383 мл), добавляют ди-трет-бутилдикарбонат (61,5 г) и N,N-диметиламинопиридин (1,64 г) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 72 часов. Удостоверившись в исчезновении соединения (23), растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, получая соединение (24) (45,3 г).
1H-ЯМР (CDCl3): 1,54 (9H, с,), 1,57 (3H, с), 1,96 (2H, т, J=6,0), 2,80-2,92 (1H, м), 3,00-3,13 (1H, м), 7,21 (1H, т, J=8,1), 7,28-7,41 (2H, м), 7,52-7,55 (1H, м).
9-я стадия: В атмосфере азота, соединение (24) (12,1 г), трисдибензилиденацетондипалладий (1,14 г) и дициклогексилбифенилфосфин (0,88 г) растворяют в толуоле (125 мл) и добавляют 1,6 M раствор гексаметилдисилазид лития в тетрагидрофуране (46,9 мл) с перемешиванием при комнатной температуре. Реакционный раствор нагревают до 80°C и перемешивают в течение 16 часов. Удостоверившись в исчезновении соединения (21), реакционный раствор охлаждают до 0°C и добавляют диэтиловый эфир и 1 н. хлористоводородную кислоту. После перемешивания при 0°C в течение 10 минут, раствор нейтрализуют с помощью насыщенного водного раствора карбоната натрия. Полученный раствор экстрагируют этилацетатом, органический слой промывают насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, получая соединение (25) (6,84 г).
1H-ЯМР (CDCl3): 1,51 (9H, с,), 1,69 (3H, с), 2,01-2,12 (1H, м), 2,40-2,51 (1H, м), 2,67-2,76 (2H, м), 6,55-6,67 (3H, м), 7,15 (1H, т, J=8,1).
Справочный пример 5
1-я стадия: После добавления соединения (1) (70,00 г) к конц. серной кислоте (279 мл), охлажденной на бане ацетонитрил/сухой лед при перемешивании, добавляют по каплям смесь дымящейся азотной кислоты (42 мл) и конц. серной кислоты (98 мл). После перемешивания в течение 16 минут смесь понемногу выливают в лед, осажденные кристаллы фильтруют и сушат, получая соединение (2) (77,79 г).
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 2,71 (3H, д, J=4,9 Гц), 7,34 (1H, т, J=9,3 Гц), 8,40 (1H, ддд, J=9,3, 6,2, 3,0 Гц), 8,78 (1H, дд, J=6,2, 3,0 Гц).
2-я стадия: Раствор соединения (2) (73,94 г), (R)-(+)-2-метил-2-пропансульфинамида (53,82 г) и тетраэтилортотитаната (230,20 г) в тетрагидрофуране (500 мл) подвергают взаимодействию в течение 2,5 часов при нагревании до температуры кипения с обратным холодильником и затем реакционную смесь понемногу выливают в лед и образовавшиеся нерастворимые вещества фильтруют. Экстрагируют этилацетатом, органический слой сушат над безводным сульфатом магния и упаривают при пониженном давлении. Остаток кристаллизуют из смеси этилацетат/н-гексан, получая соединение (26) (85,44 г).
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,34 (9H, с), 2,81 (3H, д, J=3,5 Гц), 7,29 (1H, т, J=8,9 Гц), 8,31 (1H, дт, J=8,9, 2,9 Гц), 8,55 (1H, дд, J=6,3, 2,9 Гц).
3-я стадия: Раствор трет-бутилацетата (6,08 г) в тетрагидрофуране (10 мл) добавляют по каплям к 2 M раствору диизопропиламид лития/тетрагидрофуран/н-гептан/этилбензол (27,9 мл) на бане ацетон/сухой лед при перемешивании. После перемешивания в течение 20 минут добавляют по каплям раствор хлортитанизопропилата (17,5 мл) в тетрагидрофуране (30 мл), смесь перемешивают в течение часа и добавляют по каплям раствор соединения (26) (5,00 г) в тетрагидрофуране (10 мл). После взаимодействия в течение часа реакционный раствор понемногу выливают в водный раствор хлорида аммония, охлажденный льдом, при перемешивании и образовавшиеся нерастворимые вещества фильтруют. Экстрагируют этилацетатом, органический слой сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, получая соединение (27) (5,49 г).
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,30 (9H, с), 1,35 (9H, с), 1,86 (3H, с), 3,11 (1H, дд, J=16,2, 2,1 Гц), 3,26 (1H, дд, J=16,2, 2,1 Гц), 5,55 (1H, с), 7,18 (1H, дд, J=11,1, 8,9 Гц), 8,18 (1H, ддд, J=8,9, 4,0, 2,9 Гц), 8,53 (1H, дд, J=7,0, 2,9 Гц).
Соотношение диастереомеров (3S:3R=97:3);
ВЭЖХ-колонка: CHIRALPAK AS-RH, детектирование: 254 нм,
темп. колонки: 25°C, подвижная фаза: 40% MeCNводн.,
скорость потока: 0,5 мл/мин.
Примечание: Что касается стереохимии полученного выше соединения (27), известно, что преимущественно получают 3S-изомер, как описано в литературе A и т.д., и можно также избирательно получать каждый диастереомер путем выбора подходящих типов металлов и/или условий взаимодействия.
Литература A: (1) T. Fujisawa et al. Tetrahedron Lett., 37. 3881-3884 (1996), (2) D. H. Hua et al., Sulfur Reports, vol. 21, p. 211-239 (1999), (3) Y. Koriyama et al., Tetrahedron, 58, 9621-9628 (2002), (4) Yong Qin et al., J. Org. Chem., 71, 1588-1591 (2006).
4-я стадия: Раствор 4 M HCl/1,4-диоксан (50 мл) добавляют к соединению (27) (12,74 г) и смесь перемешивают при 80°C в течение часа, добавляют диэтиловый эфир (50 мл), осажденные кристаллы фильтруют и сушат, получая соединение (28) (7,67 г).
1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 1,76 (3H, с), 3,25 (2H, с), 7,62 (1H, дд, J=11,4, 9,4 Гц), 8,33-8,48 (2H, м).
5-я стадия: Раствор 1 M тетрагидрофуран-боран в тетрагидрофуране (2029 мл) добавляют по каплям к раствору соединения (28) (141,32 г) в тетрагидрофуране (707 мл), охлажденному льдом, при перемешивании и осуществляют взаимодействие в течение 3 часов и 6 минут. Реакционную смесь выливают в смесь бикарбоната натрия (511 г), льда (1500 г) и этилацетата (3000 мл), перемешивают при комнатной температуре, экстрагируют этилацетатом и органический слой сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая соединение (29) (115,46 г), в виде сырого продукта.
6-я стадия: Толуол (25 мл) и воду (12,5 мл) добавляют к соединению (29) (3,76 г), полученному на стадии 5, и перемешивают при охлаждении льдом. После добавления карбоната калия (7,97 г), добавляют по каплям тиофосген (2,85 г). После взаимодействия в течение 3 часов добавляют воду, экстрагируют толуолом и органический слой сушат над безводным сульфатом магния. Часть растворителя выпаривают при пониженном давлении, получая соединение (30) в виде сырого продукта.
7-я стадия: Соединение (30), полученное на стадии 6, растворяют в толуоле (17,4 мл) и добавляют при перемешивании при комнатной температуре тионил хлорид (6,67 г) и N,N-диметилформамид (0,128 мл). Смесь перемешивают при 80°C в течение 2 часов, добавляют воду, экстрагируют толуолом и концентрируют при пониженном давлении, получая соединение (31) (4,03 г) в виде сырого продукта.
8-я стадия: Соединение (31) (4,03 г), полученное на стадии 7, растворяют в тетрагидрофуране (23,8 мл) и добавляют при охлаждении льдом и перемешивании 28% аммиак-вода (23,8 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 дней, реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении и добавляют этилацетат. Добавляют при охлаждении льдом и перемешивании конц. хлористоводородную кислоту (6 мл), осажденные кристаллы промывают этилацетатом и водой и сушат, получая соединение (32) (2,14 г).
1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 1,76 (3H, с), 2,13-2,24 (1H, м), 2,68-2,74 (2H, м), 3,19-3,25 (1H, м), 7,63 (1H, дд, J=11,4, 8,9 Гц), 8,07 (1H, дд, J=7,0, 3,5 Гц), 8,36 (1H, дт, J=8,9, 3,5 Гц), 11,22 (1H, с).
9-я стадия: Соединение (32) (100 мг) растворяют в метаноле (2 мл), добавляют 10% палладий-на-угле в порошке (50 мг) и смесь перемешивают в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 18 часов. Нерастворимые вещества отделяют фильтрованием, фильтрат упаривают при пониженном давлении, добавляют карбонат натрия и воду и экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая соединение (33) (68 мг).
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,59 (3H, с), 1,81 (1H, ддд, J=14,1, 10,9, 3,5 Гц), 2,47 (1H, ддд, J=14,1, 5,9, 3,5 Гц), 2,71 (1H, тд, J=10,9, 3,5 Гц), 2,89 (1H, ддд, J=10,9, 5,9, 3,5 Гц), 3,57 (2H, ушир. с), 6,49 (1H, дт, J=8,5, 3,3 Гц), 6,67 (1H, дд, J=6,9, 3,3 Гц), 6,80 (1H, дд, J=11,8, 8,5 Гц).
Справочный пример 6
1-я стадия: Раствор соединения (38) (5,00 г), (R)-(+)-2-метил-2-пропансульфинамида (3,33 г) и тетраэтилортотитаната (17,11 г) в тетрагидрофуране (50 мл) подвергают взаимодействию при нагревании до температуры кипения с обратным холодильником в течение 7 часов и затем выливают порциями в насыщенный раствор соли и образовавшиеся нерастворимые вещества отделяют фильтрованием. Экстрагируют этилацетатом, органический слой сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, получая соединение (39) (6,37 г).
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,34 (9H, с), 2,79 (3H, с), 8,26 (1H, т, J=2,3 Гц), 8,76 (1H, д, J=2,3 Гц), 8,96 (1H, д, J=2,3 Гц).
2-я стадия: Раствор 2,66 M н-бутиллитий/н-гексан (32,4 мл) добавляют по каплям к раствору диизопропиламина (9,36 г) в тетрагидрофуране (39 мл), охлажденному на бане ацетон/сухой лед, при перемешивании и смесь перемешивают при охлаждении льдом в течение 30 минут. Реакционный раствор перемешивают вновь на бане ацетон/сухой лед и добавляют по каплям раствор трет-бутилацетата (4,88 г) в тетрагидрофуране (8 мл). После перемешивания в течение 40 минут добавляют по каплям раствор хлортитантриизопропилата (23,00 г) в тетрагидрофуране (88 мл). После перемешивания в течение 10 минут добавляют по каплям раствор соединения (39) (6,37 г) в тетрагидрофуране (65 мл). После осуществления взаимодействия в течение 30 минут реакционный раствор порциями выливают в водный раствор хлорида аммония и образовавшиеся нерастворимые вещества отделяют фильтрованием. Экстрагируют этилацетатом и органический слой сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая соединение (40) (8,03 г) в виде сырого продукта.
3-я стадия: Литийалюмогидрид (2,85 г) добавляют порциями к раствору соединения (40) (8,03 г), полученного на стадии 2, в тетрагидрофуране (100 мл), охлажденному льдом при перемешивании, и смесь перемешивают в течение 2 часов. Добавляют порциями ацетон, воду и 1 н. водный раствор гидроксида натрия и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. Нерастворимые вещества отделяют фильтрованием и экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении, получая соединение (41) (5,83 г) в виде сырого продукта.
4-я стадия: Раствор 10% HCl/метанол (60 мл) добавляют к раствору соединения (41) (5,83 г), полученного на стадии 3, в метаноле (60 мл), охлаждаемому льдом при перемешивании, и перемешивают при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционный раствор подщелачивают путем добавления воды и карбоната калия, экстрагируют хлороформом, органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении, получая соединение (42) (5,07 г) в виде сырого продукта.
5-я стадия: Имидазол (2,24 г) и трет-бутилдиметилсилилхлорид (3,77 г) добавляют к раствору соединения (42) (5,07 г), полученного на стадии 4, в N,N-диметилформамиде (26 мл), с перемешиванием при комнатной температуре, и смесь перемешивают в течение 1 часа и 40 минут. После экстракции этилацетатом органический слой промывают насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, получая соединение (43) (3,82 г).
1H-ЯМР (CDCl3) δ: -0,04 (3H, с), -0,01 (3H, с), 0,85 (9H, с), 1,51 (3H, с), 1,98 (2H, т, J=6,0 Гц), 3,49-3,54 (1H, м), 3,65 (1H, дт, J=11,1, 6,0 Гц), 8,02 (1H, т, J=2,2 Гц), 8,53 (1H, д, J=2,2 Гц), 8,63 (1H, д, J=2,2 Гц).
6-я стадия: Толуол (25 мл) и воду (13 мл) добавляют к соединению (43) (3,82 г) и перемешивают при охлаждении льдом. После добавления карбоната калия (5,14 г) добавляют по каплям тиофосген (1,83 г). После взаимодействия в течение 2 часов добавляют воду, экстрагируют хлороформом и органический слой сушат над безводным сульфатом магния. Часть растворителя выпаривают при пониженном давлении, получая соединение (44) в виде сырого продукта.
7-я стадия: Тионилхлорид (4,43 г) и N,N-диметилформамид (0,08 мл) добавляют к раствору соединения (7), полученного на стадии 6, в толуоле (25 мл), с перемешиванием при комнатной температуре. Смесь перемешивают при 80°C в течение 5 часов, концентрируют при пониженном давлении, получая соединение (45) (5,03 г) в виде сырого продукта.
8-я стадия: 28% аммиачную воду (60 мл) добавляют к раствору соединения (45) (5,03 г), полученного на стадии 7, в тетрагидрофуране (60 мл), перемешиваемому при охлаждении льдом, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 14 часов. Реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении, получая соединение (46) (4,92 г) в виде сырого продукта.
9-я стадия: Смесь соединения (46) (4,92 г), полученного на стадии 8, ди-трет-бутилдикарбоната (9,28 г), триэтиламина (3,23 г), 4-диметиламинопиридина (0,13 г) и тетрагидрофурана (106 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 3 дней. Нерастворимые вещества отделяют фильтрованием, добавляют к фильтрату воду и экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении, получая соединение (47) (8,31 г) в виде сырого продукта.
10-я стадия: Смесь соединения (47) (8,31 г), полученного на стадии 9, ди-трет-бутилдикарбоната (6,96 г), триэтиламина (3,23 г), 4-диметиламинопиридина (0,13 г) и тетрагидрофурана (50 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение часа. После добавления воды экстрагируют этилацетатом и органический слой сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, получая соединение (48) (1,23 г).
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,53 (18H, с), 1,60 (3H, с), 1,93 (1H, ддд, J=13,8, 9,4, 3,9 Гц), 2,06 (1H, ддд, J=13,8, 3,9, 1,9 Гц), 2,91 (1H, ддд, J=12,9, 3,9, 1,9 Гц), 3,15 (1H, ддд, J=12,9, 9,4, 3,9 Гц), 7,89 (1H, т, J=2,1 Гц), 8,55-8,57 (2H, м).
11-я стадия: Соединение (48) (190 мг), трисдибензилиденацетондипалладий (54 мг), дициклогексилбифенилфосфин (41 мг) растворяют в толуоле (5 мл), перемешивают при комнатной температуре и добавляют 1,6 M раствор гексаметилдисилазида лития в тетрагидрофуране (0,73 мл). Реакционный раствор нагревают до 85°C и перемешивают в течение 9 часов, затем охлаждают льдом и добавляют диэтиловый эфир и 1 н. раствор хлористоводородной кислоты. После перемешивания в течение 10 минут реакционный раствор нейтрализуют путем добавления насыщенного водного раствора карбоната натрия и экстрагируют дихлорметаном. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия, концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, получая соединение (49) (27 мг).
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,51 (9H, с), 1,68 (3H, с), 2,12 (1H, ддд, J=14,8, 11,0, 3,0 Гц), 2,38-2,47 (1H, м), 2,64-2,70 (1H, м), 2,78-2,82 (1H, м), 3,80 (2H, ушир. с), 6,90 (1H, т, J=2,4 Гц), 7,98 (1H, дд, J=10,4, 2,4 Гц).
Справочный пример 7
1-я стадия: Раствор соединения (50) (38,93 г), (R)-(+)-2-метил-2-пропансульфинамида (13,20 г) и тетраэтилортотитаната (67,76 г) в тетрагидрофуране (389 мл) подвергают взаимодействию при нагревании до температуры кипения с обратным холодильником в течение 4 часов. Добавляют порциями насыщенный водный раствор хлорида аммония и образовавшиеся нерастворимые вещества отделяют фильтрованием. Фильтрат концентрируют и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая соединение (51) (30,52 г) в виде сырого продукта.
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,32 (9H, с), 2,83 (3H, с), 7,55-7,65 (2H, м), 8,06 (1H, д, J=8,5 Гц).
2-я стадия: Раствор трет-бутилацетата (22,99 г) в тетрагидрофуране (148 мл) добавляют по каплям к 2,0 M раствору диизопропиламидамид лития/н-гептан/этилбензол/тетрагидрофуран (202,5 мл), охлажденному на бане ацетон/сухой лед, при перемешивании. После перемешивания в течение 45 минут добавляют по каплям раствор хлортитантриизопропилата (108,36 г) в тетрагидрофуране (342 мл) и перемешивают в течение 40 минут. Добавляют по каплям раствор соединения (51) (30,52 г) в тетрагидрофуране (342 мл) и осуществляют взаимодействие в течение часа. Реакционный раствор выливают порциями в водный раствор хлорида аммония при перемешивании и охлаждении льдом и образовавшиеся нерастворимые вещества отделяют фильтрованием. Экстрагируют этилацетатом и органический слой сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, получая соединение (52) (27,40 г).
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,30 (9H, с), 1,35 (9H, с), 1,65 (3H, с), 3,01 (1H, д, J=16,5 Гц), 3,38 (1H, д, J=16,5 Гц), 5,60 (1H, с), 7,31 (1H, дд, J=5,9, 2,7 Гц), 7,48-7,50 (2H, м).
3-я стадия: Литийалюмогидрид (5,67 г) добавляют порциями к раствору соединения (52) (22,40 г) в тетрагидрофуране (336 мл), перемешиваемому на бане лед-соль, и перемешивают в течение 7 часов. После добавления ацетона, воды и 1 н. водного раствора гидроксида натрия нерастворимые вещества отделяют фильтрованием и экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении, получая соединение (53) (18,75 г) в виде сырого продукта.
4-я стадия: Раствор 10% HCl/метанол (94 мл) добавляют к раствору соединения (53) (18,75 г), полученного на стадии 3, в метаноле (94 мл), перемешиваемого при охлаждении льдом, и перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 часов. Реакционный раствор подщелачивают путем добавления воды и карбоната калия и экстрагируют хлороформом. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении, получая соединение (54) (21,03 г) в виде сырого продукта.
5-я стадия: Имидазол (5,49 г) и трет-бутилдиметилсилилхлорид (10,53 г) добавляют к раствору соединения (54) (21,03 г) в N,N-диметилформамиде (210 мл), перемешиваемому при комнатной температуре, и смесь перемешивают в течение часа. После экстракции этилацетатом органический слой промывают насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, получая соединение (55) (20,12 г).
1H-ЯМР (CDCl3) δ: -0,04 (3H, с), -0,02 (3H, с), 0,84 (9H, с), 1,47 (3H, с), 1,95-2,15 (2H, м), 3,54-3,63 (2H, м), 7,29 (1H, дд, J=6,1, 2,6 Гц), 7,45-7,48 (2H, м).
6-я стадия: Толуол (66 мл) и воду (33 мл) добавляют к соединению (55) (10,06 г) и перемешивают при охлаждении льдом. После добавления карбоната калия (11,13 г) добавляют по каплям тиофосген (2,86 мл). После осуществления взаимодействия в течение часа добавляют воду, экстрагируют хлороформом и органический слой сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, получая соединение (56) (9,43 г).
1H-ЯМР (CDCl3) δ: -0,03 (6H, с), 0,82 (9H, с), 1,80 (3H, с), 2,21-2,24 (1H, м), 2,44-2,48 (1H, м), 3,57 (1H, ддд, J=12,0, 5,8, 4,8 Гц), 3,71 (1H, ддд, J=12,0, 5,8, 4,8 Гц), 7,37 (1H, дд, J=7,5, 1,2 Гц), 7,48-7,58 (2H, м).
7-я стадия: 28% аммиачную воду (47 мл) добавляют к соединению (56) (9,43 г), растворенному в тетрагидрофуране (94 мл), перемешиваемому при комнатной температуре. После перемешивания в течение 16 часов добавляют воду, экстрагируют этилацетатом и органический слой сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая соединение (57) (6,35 г) в виде сырого продукта.
8-я стадия: Уксусную кислоту (1,09 г) и 1,0 M раствор тетрабутиламмонийфторид/тетрагидрофуран (18,20 мл) добавляют к раствору соединения (57) (6,35 г), полученного на стадии 7, в тетрагидрофуране (127 мл), перемешиваемому при охлаждении льдом. После перемешивания при комнатной температуре в течение 3 часов добавляют воду и карбонат калия и экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия, концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, получая соединение (58) (4,47 г).
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,85 (3H, с), 2,27-2,31 (2H, ушир. м), 3,73-3,83 (2H, м), 5,86 (2H, ушир. с), 7,43 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,52 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,61 (1H, т, J=7,8 Гц), 7,81 (1H, ушир. с).
9-я стадия: 1-Хлор-N,N-2-триметил-1-пропениламин (2,16 г) добавляют к соединению (58) (4,47 г), растворенному в дихлорметане (89 мл), перемешиваемому при охлаждении льдом. После перемешивания при комнатной температуре в течение 1,5 часов добавляют воду и экстрагируют дихлорметаном. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия, концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, получая соединение (59) (2,91 г).
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,53 (3H, с), 1,88 (1H, ддд, J=13,9, 10,1, 3,8 Гц), 2,40 (1H, ддд, J=13,9, 6,6, 3,8 Гц), 2,71 (1H, ддд, J=13,9, 10,1, 3,8 Гц), 2,95 (1H, тт, J=6,6, 3,8 Гц), 4,33 (2H, ушир. с), 7,29 (1H, дд, J=7,5, 1,2 Гц), 7,41-7,50 (1H, м).
10-я стадия: Смесь соединения (59) (2,91 г), ди-трет-бутилдикарбоната (5,52 г), 4-диметиламинопиридина (0,12 г) и тетрагидрофурана (29 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 2,5 часов. Реакционный раствор выпаривают при пониженном давлении и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, получая соединение (60) (1,23 г).
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,53 (23H, с), 1,60 (3H, с), 1,93 (1H, ддд, J=13,8, 9,4, 3,9 Гц), 2,06 (1H, ддд, J=13,8, 3,7, 1,8 Гц), 2,91 (1H, ддд, J=12,7, 3,7, 1,9 Гц), 3,15 (1H, ддд, J=12,9, 9,2, 3,7 Гц), 7,89 (1H, т, J=2,1 Гц), 8,55-8,57 (2H, м).
11-я стадия: Соединение (60) (3,30 г), трисдибензилиденацетондипалладий (0,93 г), дициклогексилбифенилфосфин (0,73 г) растворяют в толуоле (66 мл), перемешивают при комнатной температуре и добавляют 1,6 M раствор литийгексаметилдисилазида в тетрагидрофуране (12,7 мл). Реакционный раствор нагревают до 80°C и перемешивают в течение 8 часов, затем охлаждают льдом и добавляют диэтиловый эфир и 1 н. раствор хлористоводородной кислоты. После перемешивания в течение 5 минут реакционный раствор нейтрализуют путем добавления насыщенного водного раствора карбоната натрия и экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия, концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, получая соединение (61) (1,55 г).
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,61 (3H, с), 1,74-1,80 (1H, м), 1,96-2,11 (1H, м), 2,64-2,82 (2H, м), 4,41 (2H, ушир. с), 6,39 (1H, дд, J=8,1, 0,6 Гц), 6,71 (1H, дд, J=8,1, 0,6 Гц), 7,42 (1H, т, J=8,1 Гц).
Справочный пример 8
1-я стадия: Соединение (63) (3,31 г), полученное тем же способом, что и в вышеописанных справочных примерах 6 и 7, растворяют в дихлорметане (16,5 мл), добавляют бис-(2,4-диметоксибензил)амин (4,45 г) и после перемешивания при комнатной температуре в течение часа и выдерживания в течение 15 часов растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на силикагеле, получая соединение (63) (5,77 г).
1H-ЯМР (CDCl3): -0,10 (3H, с), -0,07 (3H, с), 0,77 (9H, с), 1,93 (3H, с), 2,08-2,27 (1H, м), 3,06-3,28 (1H, м), 3,38 (1H, ддд, J=10,8, 6,8, 6,8 Гц), 3,55 (1H, ддд, J=10,8, 6,8, 6,8 Гц), 3,78 (6H, с), 3,79 (6H, с), 4,81-5,05 (1H, ушир.), 6,43-6,50 (4H, м), 7,07 (1H, д, J=1,9 Гц), 7,17 (2H, д, J=7,3 Гц), 8,05-8,16 (2H, м).
2-я стадия: Соединение (63) (5,77 г) растворяют в тетрагидрофуране (60 мл) и уксусной кислоте (1,01 г) и добавляют 1M тетрабутиламмонийфторид/тетрагидрофуран-раствор (15 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 150 минут. Добавляют воду, экстрагируют этилацетатом и органический слой сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и остаток очищают хроматографией на силикагеле, получая соединение (64) (3,94 г).
1H-ЯМР (CDCl3): 1,99 (3H, с), 1,91-2,02 (1H, м), 3,10 (1H, ддд, J=14,6, 6,6, 5,2), 3,36-3,51 (2H, м), 3,78 (6H, с), 3,80 (6H, с), 4,58 (2H, д, J=15,8 Гц), 4,72 (2H, д, J=15,8 Гц), 6,43-6,51 (4H, м), 7,12 (1H, дд, J=5,3, 2,0 Гц), 7,18-7,29 (3H, м), 8,20 (1H, дд, J=5,3, 0,6 Гц), 8,28-8,31 (1H, ушир.).
3-я стадия: Соединение (64) (3,94 г) растворяют в дихлорметане (20 мл) и добавляют при охлаждении льдом и перемешивании 1-хлор-N,N'-2-триметил-1-пропениламин (1,86 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 часов добавляют воду, экстрагируют хлороформом и органический слой сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, получая соединение (65) (3,41 г).
1H-ЯМР (CDCl3): 1,49 (3H, с), 1,99 (1H, ддд, J=13,3, 7,6, 3,2 Гц), 2,31 (1H, ддд, J=13,3, 8,6, 3,7), 2,78 (1H, ддд, J=12,2, 8,6, 3,2 Гц), 3,04 (1H, ддд, J=12,2, 7,6, 3,7 Гц), 3,77 (6H, с), 3,79 (6H, с), 4,60 (2H, д, J=15,8 Гц), 4,76 (2H, д, J=15,8 Гц), 6,45-6,52 (4H, м), 7,08 (1H, дд, J=5,3, 2,1 Гц), 7,17-7,27 (3H, м), 8,40 (1H, дд, J=5,3, 0,5 Гц).
Справочный пример 9
1-я стадия: Соединение (66) (4,72 г), полученное общепринятым способом из промежуточного соединения, полученного тем же способом, что и вышеуказанное соединение (27), растворяют в тетрагидрофуране (150 мл) и добавляют по каплям раствор метилмагнийбромида (3M, 37 мл) в диэтиловом эфире при перемешивании и охлаждении льдом, в токе азота, за 12 минут. После перемешивания в течение 3 часов добавляют по каплям насыщенный водный раствор хлорида аммония (190 мл), экстрагируют этилацетатом, органический слой промывают насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, получая соединение (67) (2,11 г).
1H-ЯМР (ДМСО-d6): 0,75 (3H, с), 1,09 (3H, с), 1,21 (9H, с), 1,79 (3H, с), 2,06 (1H, м), 2,29 (1H, м), 4,97 (1H, с), 6,57 (1H, с), 7,17 (1H, дд, J=8,7, 12,0 Гц), 7,48-7,53 (1H, м), 7,99-8,03 (1H, м), 11,26 (1H, ушир.с).
2-я стадия: Соединение (67) (2,11 г) растворяют в метаноле (7,8 мл) и добавляют с перемешиванием при комнатной температуре, раствор хлористоводородная кислота-метанол (5-10%) (15,6 мл) и смесь перемешивают в течение 1,5 часов. Затем реакционный раствор выливают в ледяную воду и этилацетат (100 мл), добавляют насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (50 мл) и экстрагируют этилацетатом. Водный слой дополнительно экстрагируют этилацетатом (50 мл), органические слои объединяют, промывают насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и остаток кристаллизуют из н-гексана, получая соединение (68) (1,42 г).
1H-ЯМР (ДМСО-d6): 0,65 (3H, с), 1,10 (3H, с), 1,43 (3H, с), 1,85 (1H, д, J=14,4 Гц), 2,17 (1H, дд, J=1,5, 14,4 Гц), 7,12 (1H, дд, J=2,7, 12,0 Гц), 7,60-7,64 (1H, м), 7,90 (1H, дд, J=2,7, 7,5 Гц), 11,35 (1H, ушир.с).
3-я стадия: Толуол (9,6 мл) и воду (4,8 мл) добавляют к соединению (68) (1,42 г) и суспендируют, добавляют при перемешивании при охлаждении льдом карбонат калия (2,13 г) и спустя 2 минуты добавляют за одну порцию тиофосген (0,51 мл) и продолжают перемешивание. Через 40 минут температуру опять возвращают к комнатной температуре, добавляют толуол (40 мл) и воду и спустя час экстрагируют. Водный слой дополнительно экстрагируют толуолом, органические слои объединяют, промывают насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая сырой продукт (69) (2,02 г).
4-я стадия: Тетрагидрофуран (17 мл) добавляют к трифенилфосфину (1,735 г) и N-хлорсукцинимиду (833 мг), суспендируют в токе азота и перемешивают при комнатной температуре в течение 10 минут. Добавляют по каплям за 2 минуты тетрагидрофурановый (21 мл) раствор сырого продукта (69) (2,02 г), используя капельную воронку. После перемешивания в течение 6 часов смесь оставляют стоять при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, получая соединение (70) (828 мг).
1H-ЯМР (ДМСО-d6): 1,54 (3H, с), 1,86 (3H, с), 2,81 (1H, д, J=13,8 Гц), 2,92 (1H, д, J=13,8 Гц), 4,73 (1H, с), 4,85 (1H, м), 7,28-7,35 (1H, м), 7,77-7,82 (2H, м), 11,39 (1H, ушир.с).
5-я стадия: Соединение (70) (828 мг) растворяют в тетрагидрофуране (4 мл), добавляют с перемешиванием при охлаждении льдом конц. аммиачную воду (28%) (4 мл) и после перемешивания в течение 5 минут температуру опять возвращают к комнатной температуре. Через 25 часов реакционную смесь выливают в ледяную воду и экстрагируют этилацетатом (50 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и остаток очищают хроматографией на силикагеле, получая соединение (71) (260 мг).
1H-ЯМР (ДМСО-d6): 1,47 (3H, ушир.с), 1,66 (3H, ушир.с), 2,58 (1H, д, J=12,3 Гц), 4,71 (1H, с), 4,87 (3H, ушир.с), 6,42 (1H, ушир.с), 6,51 (1H, дд, J=2,7, 7,2 Гц), 6,75 (2H, ушир.с), 7,54 (1H, ушир.с).
6-я стадия: Соединение (71) (245 мг) растворяют в охлажденной конц. серной кислоте (4,9 мл) и перемешивают при охлаждении льдом в течение 2 часов. Реакционный раствор выливают в ледяную воду при перемешивании и pH доводят до 2-3 путем добавления 5 н. водного раствора гидроксида натрия. Добавляют этилацетат (100 мл) и водный раствор карбоната калия и экстрагируют в щелочных условиях. Затем щелочной слой экстрагируют этилацетатом (50 мл). Органические слои объединяют, промывают насыщенным раствором соли (50 мл) и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, получая соединение (72) (101 мг) в виде кристаллического вещества.
1H-ЯМР (ДМСО-d6): 0,83 (3H, с), 1,27 (3H, с), 1,44 (3H, с), 1,54 (1H, д, J=14,1 Гц), 2,45 (1H, д, J=14,1 Гц), 4,79 (2H, с), 5,89 (2H, ушир.с), 6,32-6,37 (1H, м), 6,58 (1H, дд, J=2,7, 7,2 Гц), 6,72 (1H, дд, J=8,7, 12,3 Гц).
Справочный пример 10
1-я стадия: Этилбромдифторацетат (0,77 мл) добавляют к суспензии цинковой пыли (392 мг) в тетрагидрофуране (4 мл) при перемешивании в токе азота при комнатной температуре, перемешивают в течение 15 минут, добавляют этилбромдифторацетат (0,29 мл), перемешивают в течение 30 минут, получая раствор этилбромцинкдифторацетата. Полученный раствор добавляют к раствору соединения (73) в тетрагидрофуране (3 мл), в токе азота, и перемешивают 8 часов. К реакционной смеси при перемешивании и охлаждении льдом добавляют 3% аммиачную воду, экстрагируют этилацетатом, органический слой промывают насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, получая соединение (74) (696 мг).
1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 1,17 (3H, т, J=7,2 Гц), 1,18 (9H, с), 2,00 (3H, ушир.с), 4,24 (2H, кв., J=7,2 Гц), 5,56 (1H, ушир.с), 7,56 (дд, J=9,0, 11,7 Гц), 8,36 (1H, м), 8,49 (1H, дд, J=3,0, 6,6 Гц).
2-я стадия: Соединение (74) (670 мг) растворяют в тетрагидрофуране (6,7 мл) и добавляют литийборгидрид (71 мг), в токе азота, при перемешивании и охлаждении льдом. После перемешивания в течение 30 минут к реакционной смеси добавляют уксусную кислоту (198 мг) и ледяную воду, экстрагируют этилацетатом, органический слой промывают насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, получая соединение (75) (401 мг).
1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 1,20 (9H, с), 2,00 (3H, д, J=3,6 Гц), 3,80 (1H, м), 4,00 (1H, м), 5,99 (1H, с), 6,34 (1H, т, J=5,7 Гц), 7,53 (1H, дд, J=9,0, 12,0 Гц), 8,31 (1H, м), 8,50 (1H, дд, J=2,7, 6,6 Гц).
3-я стадия: Соединение (75) (394 мг) растворяют в метаноле (3 мл) и добавляют при перемешивании и охлаждении льдом 4N-HCl/1,4-диоксан (1,35 мл). После перемешивания в течение 30 минут смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 часов. К реакционному раствору добавляют ледяную воду и промывают этилацетатом. Водный слой подщелачивают путем добавления 2 M водного раствора карбоната калия и экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния, растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая соединение (76) (293 мг).
1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 1,62 (3H, д, J=2,7 Гц), 2,62 (2H, ушир.с), 3,65-3,83 (2H, м), 5,31 (1H, ушир.т), 7,44 (1H, дд, J=9,0, 11,4 Гц), 8,23 (1H, м), 8,59 (1H, дд, J=3,0, 6,9 Гц).
4-я стадия: Соединение (76) (266 мг) растворяют в ацетоне (3 мл) и добавляют, в токе азота, при перемешивании и охлаждении льдом бензоилизотиоцианат (164 мг). После перемешивания в течение часа смесь перемешивают при комнатной температуре в течение часа. Реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, получая соединение (77) (353 мг).
1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 2,30 (3H, ушир.с), 3,65-3,96 (2H, м), 5,90 (1H, ушир.т), 7,42-7,68 (4H, м), 7,93-7,96 (2H, м), 8,17-8,33 (2H, м), 11,42 (1H, ушир.с), 12,31 (1H, ушир.с).
5-я стадия: Соединение (77) (348 мг) растворяют в дихлорметане (4 мл) и добавляют, в токе азота, при перемешивании и охлаждении льдом 1-хлор-N,N-2-триметил-1-пропениламин (131 мг). После перемешивания в течение 15 часов при комнатной температуре добавляют ледяную воду и нейтрализуют добавлением карбоната калия. Экстрагируют этилацетатом, промывают насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, получая соединение (78) (308 мг).
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,89 (3H, д, J=3,0 Гц), 3,17 (1H, ддд, J=8,4, 10,2, 13,2 Гц), 3,51 (1H, ддд, J=6,0, 13,2, 19,2 Гц), 7,23 (1H, дд, J=9,0, 10,8 Гц), 7,49-7,64 (3H, м), 7,91 (2H, д, J=7,2 Гц), 8,24 (1H, м), 8,43 (1H, дд, J=3,0, 6,6 Гц), 8,57 (1H, ушир.).
6-я стадия: Соединение (78) (297 мг) растворяют в этаноле (4 мл), добавляют воду (1,5 мл) и конц. хлористоводородную кислоту (1,5 мл) и смесь перемешивают при 90°C в течение 2,5 часов. К реакционному раствору добавляют воду, промывают этилацетатом и водный слой подщелачивают путем добавления 2M водного раствора карбоната калия. Экстрагируют этилацетатом, промывают насыщенным раствором соли и органический слой сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, получая соединение (79) (89 мг).
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,85 (3H, д, J=3,6 Гц), 3,15 (1H, ддд, J=8,7, 10,5, 12,9 Гц), 3,50 (1H, ддд, J=5,4, 12,9, 18,3 Гц), 4,51 (2H, ушир.с), 7,19 (1H, дд, J=9,0, 11,1 Гц), 8,20 (1H, ддд, J=3,0, 6,9, 9,0 Гц), 8,54 (1H, дд, J=3,0, 6,9 Гц).
7-я стадия: Соединение (79) (82 мг) растворяют в дихлорметане (1 мл), добавляют ди-трет-бутилдикарбонат (176 мг) и 4-диметиламинопиридин (4 мг) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, получая соединение (80) (101 мг).
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,56 (18H, С), 1,90 (3H, д, J=3,6 Гц), 3,27 (1H, ддд, J=6,6, 9,3, 12,9 Гц), 3,69 (1H, ддд, J=4,2, 12,9, 17,4 Гц), 7,23 (1H, дд, J=9,0, 12,0 Гц), 8,24 (1H, ддд, J=3,0, 9,0, 12,0 Гц), 8,41 (1H, ддд, J=2,4, 3,0, 6,0 Гц).
8-я стадия: Соединение (80) (4,76 г) растворяют в метаноле (70 мл), добавляют 10% Pd-C (содержащий 50% воды) (2,38 г) и смесь перемешивают в атмосфере водорода в течение 20 часов. Катализатор отделяют фильтрованием, растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая соединение (81) (4,43 г).
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,54 (18H, С), 1,85 (3H, д, J=2,4 Гц), 3,24 (1H, м), 3,44 (1H, м), 3,53 (2H, ушир.с), 6,61 (1H, м), 6,82-6,89 (2H, м).
Справочный пример 11
1-я стадия: Раствор 2,0 M диизопропиламид лития/н-гептан/этилбензол (182 мл) в тетрагидрофуране (150 мл) охлаждают на бане сухой лед-ацетон и добавляют по каплям при перемешивании раствор метилизобутирата (27,17 г) в тетрагидрофуране (90 мл). После перемешивания в течение 40 минут добавляют по каплям раствор хлортитантриизопропилата (97,07 г) в тетрагидрофуране (300 мл). После перемешивания в течение 15 минут добавляют по каплям раствор соединения (86) (25,39 г) в тетрагидрофуране (150 мл). После взаимодействия в течение 2,5 часов реакционную смесь выливают порциями в водный раствор хлорида аммония, перемешивают при охлаждении льдом и образовавшиеся нерастворимые вещества фильтруют. Экстрагируют этилацетатом и органический слой сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, получая соединение (87) (23,98 г).
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,12 (3H, с), 1,22 (3H, с), 1,35 (9H, с), 1,99 (3H, д, J=5,8 Гц), 3,75 (3H, с), 5,65 (1H, с), 7,20 (0H, дд, J=11,5, 8,9 Гц), 8,18-8,21 (1H, м), 8,45 (1H, дд, J=6,9, 2,9 Гц).
2-я стадия: Соединение (87) (391 мг) растворяют в тетрагидрофуране (4 мл) и добавляют литийборгидрид (44 мг) за 3 минуты, в токе азота, при перемешивания и при комнатной температуре. После перемешивания в течение 2 часов добавляют дополнительное количество литийборгидрида (22 мг) и продолжают перемешивание. После перемешивания в течение 2 часов к реакционному раствору при перемешивании и охлаждении льдом медленно добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония, спустя 5 минут экстрагируют этилацетатом, органический слой промывают насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, получая соединение (88) (175 мг).
1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 0,65 (3H, д, J=1,8 Гц), 0,93 (3H, с), 1,22 (9H, с), 1,93 (3H, д, J=6,6 Гц), 3,24 (1H, д, J=8,4 Гц), 3,74 (1H, д, J=8,4 Гц), 5,96 (1H, ушир.с), 6,75 (1H, с), 7,47 (1H, дд, J=9,0, 12,0 Гц), 8,23 (1H, ддд, J=3,0, 3,0, 9,0 Гц), 8,39 (1H, дд, J=3,0, 6,9 Гц).
3-я стадия: Соединение (88) (331 мг) растворяют в метаноле (1,5 мл) и раствор (5-10%) (3 мл) хлорид водорода-метанол добавляют при перемешивании и комнатной температуре. После перемешивания в течение 1,5 часов реакционный растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток растворяют в смеси этилацетат-метанол (9:1), выливают в ледяную воду и добавляют насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (4 мл), экстрагируют, промывают насыщенным раствором соли и органический слой сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и порошок, полученный добавлением н-гексана к твердому веществу, фильтруют, получая соединение (89) (207 мг).
1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 0,80 (6H, с), 1,59 (3H, д, J=4,5 Гц), 3,16 (1H, д, J=10,8 Гц), 7,38 (1H, дд, J=9,0, 12,0 Гц), 8,17 (1H, ддд, J=3,0, 3,0, 9,0 Гц), 8,64 (1H, дд, J=3,0, 6,9 Гц).
4-я стадия: Соединение (89) (150 мг) растворяют в ацетоне (3 мл) и добавляют, в токе азота, при перемешивании и охлаждении льдом бензоилизотиоцианат (0,079 мл). После перемешивания в течение 2 часов реакционный растворитель выпаривают при пониженном давлении и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, получая соединение (90) (236 мг).
ЖХМС:420 m/z [M+H]+.
5-я стадия: Соединение (90) (233 мг) растворяют в дихлорметане (4 мл) и добавляют хлорпропениламин (0,081 мл) за одну порцию, в токе азота, при перемешивании и комнатной температуре. После перемешивания в течение 23 часов реакционный раствор выливают в ледяную воду, экстрагируют этилацетатом, промывают насыщенным раствором соли и органический слой сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, получая соединение (91) (128 мг).
1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 0,83 (3H, с), 1,12 (3H, с), 1,72 (3H, с), 2,69 (1H, д, J=13,2 Гц), 2,90-3,10 (1H, м), 7,44-7,58 (4H, м), 8,00 (2H, д, J=7,5 Гц), 8,23-8,35 (2H, м), 10,75 (1H, ушир.с).
6-я стадия: Соединение (91) (20 мг) суспендируют в 99,5% этаноле (0,4 мл), добавляют 6 н. хлористоводородную кислоту (0,2 мл) и смесь перемешивают при нагревании на масляной бане с температурой 90°C. После перемешивания в течение 17 часов реакционный раствор выливают в воду и экстрагируют этилацетатом. Водный слой подщелачивают путем добавления насыщенного водного раствора карбоната калия (pH 11), экстрагируют этилацетатом, промывают насыщенным раствором соли и органический слой сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая соединение (92) (14 мг).
1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 0,72 (3H, с), 1,00 (3H, д, J=3,6 Гц), 1,54 (3H, д, J=4,8 Гц), 2,61 (1H, д, J=12,3 Гц), 3,09 (1H, д, J=12,3 Гц), 5,98 (2H, с), 7,41 (1H, дд, J=9,0, 11,7 Гц), 8,16-8,21 (1H, м), 8,42 (1H, дд, J=3,0, 6,9 Гц).
7-я стадия: Соединение (92) (12 мг) растворяют в дихлорметане (0,1 мл) и добавляют при перемешивании и комнатной температуре раствор ди-трет-бутилдикарбонат-дихлорметан (0,0966 M, 1,2 мл). После перемешивания в течение 2 часов реакционный растворитель выпаривают при пониженном давлении и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, получая соединение (93) (15 мг).
1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 0,70 (3H, с), 1,02 (3H, с), 1,43 (9H, с), 1,56 (3H, ушир.с), 2,61 (1H, д, J=12,9 Гц), 3,16 (1H, м), 7,45 (1H, дд, J=9,0, 11,4 Гц), 8,20-8,24 (1H, м), 8,35 (1H, м), 9,87 (1H, ушир.с).
8-я стадия: Метанол (4,1 мл) добавляют к соединению (93) (823 мг), суспендируют и добавляют 10% Pd-C (50% влажн.) (412 мг). Каталитическое восстановление выполняют при нормальном давлении и добавляют метанол (8,2 мл), когда осаждается твердый продукт, затем продолжают восстановление. Через 23 часа катализатор фильтруют через рыхлый слой целита, промывают теплым метанолом и промывные воды объединяют. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и порошок, осажденный добавлением диизопропилового эфира к остатку, фильтруют, получая соединение (94) (638 мг).
1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 0,87 (3H, ушир.с), 1,06 (3H, ушир.с), 1,39 (9H, с), 1,57 (3H, ушир.с), 2,66-2,72 (2H, м), 4,97 (2H, ушир.с), 6,45-6,47 (2H, м), 6,78 (1H, м), 9,65 (1H, ушир.с).
Справочный пример 12
1-я стадия: 3-(Трифторметил)-1H-пиразол (591 мг) растворяют в диметилформамиде (7 мл), добавляют карбонат калия (601 мг) и соединение (104) (500 мг) и перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию обрывают добавлением воды. Нерастворимые вещества фильтруют и промывают диизопропиловым эфиром. Полученное твердое вещество сушат при пониженном давлении, что дает соединение (105) (644 мг).
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 4,08 (3H, с), 6,81 (1H, д, J=2,5 Гц), 8,65 (1H, с), 9,14 (1H, с), 9,45 (1H, с).
2-я стадия: Соединение (105) (640 мг) добавляют к смешанному растворителю вода-метанол (6 мл, 1:1), добавляют гидроксид лития (84 мг) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 часов. Реакционный раствор подкисляют добавлением 2 н. хлористоводородной кислоты, нерастворимые вещества отделяют фильтрованием и промывают диизопропиловым эфиром. Полученное твердое вещество сушат при пониженном давлении, что дает соединение (106) (343 мг).
1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 7,20 (1H, д, J=2,5 Гц), 8,93 (1H, с), 9,12 (1H, с), 9,33 (1H, с).
Справочный пример 13
1-я стадия: Смесь соединения (107) (1000 мг), диоксана (2 мл) и 28% аммиачной воды (2 мл) перемешивают при 50°C в течение 19 часов. Реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении. К остатку добавляют воду, экстрагируют этилацетатом и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, получая соединение (108) (476 мг).
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,63 (9H, с), 5,04 (2H, ушир. с), 8,03 (1H, с), 8,69 (1H, с).
2-я стадия: Этиловый эфир 3-бром-2-оксопропановой кислоты (1582 мг) добавляют к соединению (108) (475 мг) в диметоксиэтане (4 мл) и смесь перемешивают при 75°C в течение 2,5 часов. Реакционный раствор разбавляют диизопропиловым эфиром, нерастворимые вещества фильтруют, промывают диизопропиловым эфиром и гексаном и сушат при пониженном давлении. Остаток перемешивают в трет-бутиловом спирте (7,5 мл) при 95°C в течение 2 часов. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, получая соединение (109) (709 мг).
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,46 (3H, т, J=7,1 Гц), 1,66 (9H, с), 4,50 (2H, кв., J=7,1 Гц), 8,35 (1H, с), 8,89 (1H, с), 9,24 (1H, с).
3-я стадия: Смесь соединения (109) (270 мг), диоксана (3 мл) и 28% аммиачной воды (2,5 мл) перемешивают в сосуде для реакций под давлением при 50°C в течение 6 часов. Реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении, получая сырой продукт соединения (110) (249 мг).
1H-ЯМР сырого продукта (CDCl3) δ: 1,67 (9H, с), 5,79 (1H, ушир. с), 8,35 (1H, с), 8,90 (1H, с), 9,15 (1H, с).
4-я стадия: 2,2,2-Трихлорацетилхлорид (253 мг) добавляют при 0°C к смеси соединения (110) (146 мг), триэтиламина (282 мг) и диметиламинопиридина (6,8 мг) в тетрагидрофуране (9 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционный раствор разбавляют этилацетатом и реакцию гасят добавлением насыщенного водного раствора бикарбоната натрия. Экстрагируют этилацетатом, сушат над безводным сульфатом магния и растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая соединение (111) (99 мг) в виде сырого продукта.
5-я стадия: Соединение (111) (95 мг) растворяют в хлороформе (3 мл), добавляют трифторуксусную кислоту (1330 мг) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 часов. Реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении, получая сырой продукт. Остаток суспендируют с этилацетатом и диизопропиловым эфиром и нерастворимые вещества фильтруют и промывают диизопропиловым эфиром. Остаток сушат при пониженном давлении, получая композицию, включающую соединение (112).
Справочный пример 14
1-я стадия: 2,6 M раствор н-бутиллитий/гексан (9,38 мл) добавляют по каплям за 10 минут к диизопропиламину (2,75 г), растворенному в тетрагидрофуране (25 мл), при перемешивании на бане сухой лед/ацетон. После перемешивания на ледяной бане в течение 10 минут и бане сухой лед/ацетон в течение 10 минут добавляют по каплям за 30 минут трет-бутил-α-бензилоксиацетат (5,21 г), растворенный в тетрагидрофуране (25 мл). После перемешивания в течение 40 минут добавляют по каплям хлортитантриизопропилат (6,60 г), растворенный в тетрагидрофуране (50 мл). После перемешивания в течение 30 минут добавляют по каплям за 10 минут соединение (73) (2,68 г), растворенное в тетрагидрофуране (50 мл), и перемешивают в течение 90 минут. Суспензию аммонийхлорида (7,52 г) в смеси тетрагидрофуран-вода (1:1, 40 мл) перемешивают при комнатной температуре, реакционную смесь добавляют к указанной суспензии за одну порцию и осажденные нерастворимые вещества фильтруют. Фильтрат экстрагируют этилацетатом, органический слой сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, получая соединение (113) (4,49 г).
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,14 (3,6H, с), 1,22 (3,6H, с), 1,27 (5,4H, с), 1,39 (5,4H, с), 1,96 (1,2H, с), 1,99 (1,8H, с), 4,31 (0,4H, с), 4,34 (0,6H, д, J=11,6 Гц), 4,41 (0,4H, д, J=11,6 Гц), 4,45 (0,6H, с), 4,56 (0,4H, с), 4,68 (0,6H, д, J=11,6 Гц), 4,81 (0,4H, д, J=11,6 Гц), 5,01 (0,6H, с), 7,06-7,38 (6H, м), 8,18 (0,6H, д, J=8,8 Гц), 8,24 (0,4H, д, J=9,1 Гц), 8,42-8,47 (1H, м).
2-я стадия: Соединение (113) (4,49 г) растворяют в трифторуксусной кислоте (44 мл), перемешивают при комнатной температуре в течение часа и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток растворяют в смеси 10% хлористоводородная кислота-метанол (44 мл), перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении. Остаток растворяют в тетрагидрофуране (22 мл) и раствор комплекса 1 M-боран-тетрагидрофуран в тетрагидрофуране (44,1 мл) добавляют по каплям за 15 минут при охлаждении льдом и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2,5 часов. Добавляют воду (50 мл) при перемешивании и охлаждении льдом, перемешивают в течение 15 минут и добавляют этилацетат (50 мл) и карбонат калия (16 г). Экстрагируют этилацетатом и органический слой сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и полученное соединение (114) (3,27 г) используют на следующей стадии без очистки.
3-я стадия: Бензоилизотиоцианат (1,41 мл) добавляют к соединению (114) (3,27 г) в метиленхлориде (16,5 мл), перемешивают при комнатной температуре в течение часа и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, получая соединение (115) (3,14 г).
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 2,14 (1,35H, с), 2,21 (1,65H, с), 3,73-4,07 (3H, м), 4,43 (0,55H, д, J=11,5 Гц), 4,63 (0,55H, д, J=11,5 Гц), 4,74 (0,45H, д, J=11,5 Гц), 4,78 (0,45H, д, J=11,5 Гц), 7,20-7,38 (4H, м), 7,43-7,51 (2H, м), 7,56-7,63 (1H, м), 7,75-7,86 (2H, м), 8,08-8,17 (1H, м), 8,24-8,34 (1H, м), 8,91-9,01 (1H, м), 11,81 (0,55H, с), 11,90 (0,45H, с).
4-я стадия: α-Хлортетраметиленамин (1,67 мл) добавляют к соединению (115) (3,14 г) в метиленхлориде (15,5 мл), перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут и pH доводят до величины свыше 11 путем добавления воды (15 мл) и карбоната калия. Экстрагируют хлороформ и органический слой сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, получая соединение (116) (2,66 г).
1H-ЯМР (CDCl3)δ: 1,58 (3bH, с), 1,81 (3aH, с), 2,76 (bH, дд, J=13,4, 1,8 Гц), 3,09 (bH, дд, J=13,4, 6,1 Гц), 3,16 (aH, дд, J=13,8, 3,9 Гц), 3,35 (aH, дд, J=13,8, 1,8 Гц), 4,21-4,25 (aH, м), 4,28 (aH, д, J=12,4 Гц), 4,33-4,38 (bH, м), 4,49-4,56 (a+bH, м), 4,73 (bH, д, J=11,9 Гц), 6,83-7,60 (10H, м), 7,91-8,23 (3H, м), 8,25-8,30 (bH, м), 8,74 (aH, м).
5-я стадия: Гидразинмоногидрат (0,73 мл) добавляют к соединению (116) (1,44 г) в этаноле (7,2 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Добавляют воду, экстрагируют этилацетатом и органический слой сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и полученное соединение (117) (1,14 г) используют на следующей стадии без очистки.
6-я стадия: Раствор ди-трет-бутилдикарбоната (1,65 г) в метиленхлориде (5,5 мл) и 4-диметиламинопиридин (37 мг) добавляют к соединению (117) (1,14 г) в метиленхлориде (5,5 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение часа. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, получая соединение (118) (1,52 г).
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,47 (8,1H, с), 1,51 (9,9H, с), 1,53 (1,35H, с), 1,75 (1,65H, с), 3,01-3,49 (2H, м), 3,81-3,86 (0,55H, м), 4,07-4,09 (0,45H, м), 4,17 (0,45H, д, J=12,1 Гц), 4,25 (0,55H, д, J=11,6 Гц), 4,41 (0,45H, д, J=12,1 Гц), 4,49 (0,55H, д, J=11,6 Гц), 6,73-6,78 (1H, м), 6,94-7,23 (5H, м), 8,11-8,18 (1H, м), 8,22-8,27 (0,55H, м), 8,51-8,55 (0,45H, м).
7-я стадия: 20 масс./масс.% гидроксид палладия на угольном носителе (40 мг) добавляют к раствору соединения (118) (211,3 мг) в этаноле (2 мл), перемешивают в атмосфере водорода, равной 1 атому, при комнатной температуре в течение 22 часов и фильтруют через рыхлый слой целита. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, получая соединение (119) (149,1 мг).
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,46 (8,1H, с), 1,51 (9,9H, с), 1,54 (1,35H, с), 1,74 (1,65H, с), 2,91 (0,55H, д, J=12,9 Гц), 3,02 (0,55H, дд, J=12,9, 6,3 Гц), 3,15 (0,45H, дд, J=13,3, 3,0 Гц), 3,37-3,73 (2H, ушир.), 3,43 (0,45H, д, J=13,3 Гц), 4,13-4,18 (1H, м), 4,22 (0,45H, д, J=11,9 Гц), 4,34 (0,45H, д, J=11,9 Гц), 4,49 (0,55H, д, J=11,6 Гц), 4,59 (0,55H, д, J=11,6 Гц), 6,45-6,61 (1H, м), 6,71-7,39 (7H, м).
Пример 1. Получение соединения 46
Соединение (34) (125 мг) и DMT-MM (162 мг) суспендируют в метаноле (1,2 мл), перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут и добавляют соединение (33) (117 мг). После перемешивания в течение 5 часов продукт выделяют тонкослойной хроматографией на силикагеле, получая целевое соединение (46) (13,5 мг).
1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 1,47 (3H, с), 1,81 (1H, д, J=11,6 Гц), 2,12 (1H, ушир.с), 2,54-2,59 (1H, м), 2,97 (1H, ушир.с), 3,28 (2H, д, 6,4 Гц), 3,52 (2H, д, 6,5 Гц), 3,88 (3H, с), 5,69 (2H, с), 7,09 (1H, дд, J=11,8, 6,8 Гц), 7,50 (1H, с), 7,60 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,67 (1H, с), 10,06 (1H, с).
Пример 2. Получение соединения 86
1-я стадия: Гидрид натрия (302 мг) добавляют к ДМФА (3,0 мл) и 3-бутеновому спирту (3,0 мл) при охлаждении льдом в атмосфере азота. После перемешивания при комнатной температуре в течение 1,0 часа добавляют соединение (35) (300 мг) и перемешивают при нагревании до 65°C. Спустя 7 часов реакционный раствор нейтрализуют путем добавления 2M хлористоводородной кислоты и концентрируют при пониженном давлении. К полученному остатку добавляют воду и фильтруют, получая соединение (36) (87 мг, 23,7%).
2-я стадия: Соединение (36) (65,8 мг) и соединение (37) (50 мг) растворяют в метаноле (2,0 мл), добавляют DMT-MM (93,7 мг) и смесь перемешивают при комнатной температуре. Спустя 6 часов растворитель выпаривают при пониженном давлении и остаток очищают колоночной хроматографией, используя смесь хлороформ/метанол, что дает соединение (86) (40 мг, 44,5%).
1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 1,65 (3H, с), 2,03-2,09 (1H, м), 2,34-2,38 (1H, м), 2,51-2,61 (2H, м), 3,10-3,13 (1H, м), 3,57 (2H, т, J=4,4 Гц), 4,45 (2H, т, J=6,4 Гц), 5,13 (2H, дд, J=29,1, 13,9 Гц), 5,83-5,92 (1H, м), 7,08 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,40 (1H, т, J=8,0 Гц), 7,84 (1H, с), 7,91 (1H, д, J=8,1 Гц), 8,36 (1H, с), 8,87 (1H, с), 10,56 (1H, с).
Пример 3
Карбоновую кислоту, R-COOH, соответствующую целевому соединению, (0,115 ммоль) и 4-(4,6-диметокси-1,3,5-триазин-2-ил)-4-метилморфолинийхлорид (0,106 ммоль) растворяют в метаноле (0,4 мл) и перемешивают путем встряхивания при комнатной температуре в течение 1,5 часов. Добавляют раствор соединения A (0,0884 ммоль) в метаноле (0,4 мл) и смесь перемешивают в течение 8 часов. Реакционный растворитель концентрируют, растворяют в этилацетате (1 мл) и диметилсульфоксиде (0,5 мл), добавляют 2 н. водный раствор гидроксида натрия (1 мл) и перемешивают путем встряхивания в течение 2 часов. Органический слой отделяют и концентрируют, получая сырой продукт соединения B. Добавляют трифторуксусную кислоту (0,3 мл) и перемешивают путем встряхивания при комнатной температуре в течение 14 часов, добавляют диметилсульфоксид (0,4 мл) и продукт очищают препаративной ЖХ/МС, получая целевое соединение C.
Пример 4. Получение соединения 668
1-я стадия: Соединение (82) (506 мг) растворяют в хлороформе (30,0 мл), добавляют водный раствор (10,0 мл) бикарбоната натрия (851 мг) и тиофосген (0,111 мл) и перемешивают при охлаждении льдом в течение 40 минут. Органический слой отделяют от реакционного раствора и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая соединение (83) (457 мг).
1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 1,44 (9H, с), 1,51 (3H, с), 1,60 (1H, с), 2,17 (1H, с), 2,68 (1H, с), 3,05 (1H, с), 7,30 (1H, т, J=10,1 Гц), 7,42 (1H, с), 7,58 (1H, с).
2-я стадия: Соединение (83) (240 мг) растворяют в метиленхлориде (3,60 мл), добавляют пиридин-2-илметанамин (74,8 мг) и триэтиламин (0,192 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 40 минут. Реакционный раствор промывают дистиллированной водой, отделенный органический слой сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая соединение (84) (2l0 мг).
1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 1,46 (9H, с), 1,65 (3H, с), 2,05 (2H, с), 2,57 (1H, с), 2,97 (1H, с), 4,86 (2H, с), 7,29 (3H, м), 7,40 (1H, д, J=7,3 Гц), 7,66 (1H, с), 7,84 (1H, с), 8,27 (1H, с), 8,58 (1H, с), 9,96 (1H, с).
3-я стадия: Соединение (84) (95,1 мл) растворяют в толуоле (1,50 мл), добавляют дициклогексилкарбодиимид (40,1 мг) и смесь перемешивают при микроволновом облучении при 100°C в течение 20 минут. Реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают колоночной хроматографией, получая соединение (85) (38,0 мг).
1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 1,40 (9H, с), 1,61 (3H, с), 1,94 (2H, с), 2,57 (1H, с), 2,88 (1H, с), 6,55 (1H, д, J=6,3 Гц), 6,59 (1H, д, J=8,6 Гц), 7,07 (1H, д, 8,6 Гц), 7,13 (2H, с), 7,29 (1H, с), 7,41 (1H, с, J=9,3 H), 7,96 (1H, д, J=6,8 Гц), 8,85 (1H, с).
4-я стадия: Соединение (85) (38,0 мг) растворяют в хлороформе (0,50 мл), добавляют трифторуксусную кислоту (1,00 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционный раствор экстрагируют смесью хлороформ/метанол и промывают водным раствором карбоната калия и дистиллированной водой. Отделенный органический слой сушат над безводным сульфатом натрия, и растворитель выпаривают при пониженном давлении. К остатку добавляют диизопропиловый эфир и осажденный порошок фильтруют, получая соединение (668) (9,39 мг).
1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 1,58 (3H, с), 1,90 (1H, с), 2,44 (1H, с), 2,62 (1H, т, J=9,7 Гц), 3,06 (1H, с), 6,57 (2H, тд, J=15,0, 6,3 Гц), 7,05 (1H, дд, J=12,1, 10,6 Гц), 7,15 (1H, с), 7,24 (1H, д, J=5,3 Гц), 7,31 (1H, дд, J=7,7, 3,7 Гц), 7,42 (1H, д, J- 8,8 Гц), 7,99 (1H, д, J=6,8 Гц), 8,85 (1H, с).
Пример 5. Получение соединения 674
1-я стадия: Раствор 2,0M литийдиизопропиламид/н-гептан/этилбензол (172 мл) в тетрагидрофуране (280 мл) охлаждают на бане сухой лед/ацетон и добавляют по каплям при перемешивании раствор трет-бутилциклопропанкарбоксилата (36,6 г) в тетрагидрофуране (60 мл). После перемешивания в течение часа добавляют по каплям раствор хлортитантриизопропилата (92 г) в тетрагидрофуране (190 мл), перемешивают в течение 10 минут и добавляют по каплям раствор соединения (73) (24,56 г) в тетрагидрофуране (120 мл). После взаимодействия в течение 2 часов реакционный раствор добавляют порциями к водному раствору хлорида аммония при перемешивании и охлаждении льдом и осажденные нерастворимые вещества фильтруют. Экстрагируют этилацетатом, органический слой сушат над безводным сульфатом натрия.
Растворитель выпаривают при пониженном давлении и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, получая соединение (95) (15,49 г).
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,16-1,19 (2H, м), 1,24 (9H, с), 1,28-1,32 (2H, м), 1,36 (9H, с), 1,46 (3H, с), 1,50-1,55 (2H, м), 1,64-1,72 (2H, м), 5,45 (1H, с), 7,11-7,16 (1H, м), 8,11-8,16 (1H, м), 8,67 (1H, дд, J=6,9, 2,9 Гц).
2-я стадия: 2,0 M Хлористоводородная кислота/этилацетат (30 мл) добавляют к соединению (95) (2,48 г) и перемешивают при 65°C в течение 5,5 часов. Добавляют диизопропиловый эфир и осажденное твердое вещество фильтруют, получая сырой продукт соединения (96) (1,66 г).
3-я стадия: Раствор соединения (96) (1,66 г) в тетрагидрофуране (8,3 мл) перемешивают при охлаждении льдом и добавляют раствор 1M боран/тетрагидрофуран (21,8 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов и 45 минут. Добавляют лед и бикарбонат натрия, экстрагируют этилацетатом и органический слой сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая сырой продукт соединения (97) (1,36 г).
4-я стадия: Раствор соединения (97) (1,36 г) в ацетоне (20 мл) перемешивают при охлаждении льдом, добавляют раствор бензоилизотиоцианата (0,92 г) в ацетоне (6 мл) и смесь перемешивают в течение 40 минут. После добавления воды реакционный раствор экстрагируют этилацетатом и органический слой сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, получая соединение (98) (1,68 г).
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 0,67-0,73 (3H, м), 0,84-0,88 (1H, м), 1,73 (1H, т, J=5,6 Гц), 2,29 (3H, д, J=2,0 Гц), 3,44 (1H, дд, J=12,2, 5,1 Гц), 3,82 (1H, дд, J=12,2, 5,1 Гц), 7,14 (1H, дд, J=11,0, 9,0 Гц), 7,52 (2H, т, J=7,6 Гц), 7,63 (1H, т, J=7,6 Гц), 7,87 (2H, д, J=7,6 Гц), 8,17 (1H, ддд, J=9,0, 3,9, 2,9 Гц), 8,27 (1H, дд, J=6,8, 2,9 Гц), 8,82 (1H, с), 11,75 (1H, с).
5-я стадия: Соединение (98) (1,68 г) растворяют в дихлорметане (17 мл), перемешивают при охлаждении льдом и добавляют 1-хлор-N,N,2-триметил-1-пропениламин (0,60 г). После перемешивания при комнатной температуре в течение часа добавляют воду, реакционный раствор экстрагируют этилацетатом и органический слой сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, получая соединение (99) (1,34 г).
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 0,77-0,82 (1H, м), 0,95-1,07 (2H, м), 1,38-1,40 (1H, м), 1,52 (3H, д, J=1,1 Гц), 2,25 (1H, д, J=13,0 Гц), 3,05 (1H, д, J=13,0 Гц), 7,27 (1H, дд, J=10,8, 8,9 Гц), 7,40-7,54 (3H, м), 8,18-8,27 (3H, м), 8,36 (1H, дд, J=6,7, 2,7 Гц).
6-я стадия: Гидразинмоногидрат (0,38 г) добавляют к раствору соединения (99) (1,00 г) в этаноле (10 мл) при перемешивании и при комнатной температуре. После перемешивания в течение 4 часов реакционный раствор перемешивают при нагревании до 50°C в течение 2 часов. Реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении, добавляют воду, смесь экстрагируют этилацетатом и органический слой сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая соединение (100) (0,69 г) в виде сырого продукта.
7-я стадия: Смесь соединения (100) (0,91 г), ди-трет-бутилдикарбоната (1,55 г), 4-диметиламинопиридина (0,04 г) и тетрагидрофурана (9,1 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа и 15 минут. Добавляют воду, реакционный раствор экстрагируют этилацетатом и органический слой сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, получая соединение (101) (1,28 г).
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 0,37-0,41 (1H, м), 0,50-0,54 (1H, м), 0,68 (2H, т, J=7,7 Гц), 1,56 (18H, с), 1,78 (3H, д, J=4,0 Гц), 2,35 (1H, д, J=12,7 Гц), 3,57 (1H, дд, J=12,7, 1,8 Гц), 7,12-7,21 (1H, м), 8,15 (1H, ддд, J=8,9, 3,9, 3,0 Гц), 8,39 (1H, дд, J=6,7, 3,0 Гц).
8-я стадия: Соединение (101) (1,28 г) растворяют в этилацетате (13 мл), добавляют 10% Pd-C (0,64 г) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 13 часов и 30 минут. Нерастворимые вещества фильтруют, фильтрат концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, получая соединение (102) (1,07 г).
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 0,51-0,58 (2H, м), 0,81-0,86 (2H, м), 1,54 (18H, с), 1,64 (3H, д, J=3,0 Гц), 2,60 (1H, д, J=12,4 Гц), 3,08 (1H, д, J=12,4 Гц), 3,50 (2H, с), 6,51 (1H, ддд, J=8,6, 3,7, 3,0 Гц), 6,78-6,84 (2H, м), 7,18-7,21 (1H, м).
9-я стадия: Раствор 5-метилпиразин-2-карбоновой кислоты (59 мг) в N,N-диметилформамиде (1,5 мл) перемешивают при охлаждении льдом и добавляют 1-[бис(диметиламино)метилен]-1H-1,2,3-триазоло(4,5-b)пиридиний-3-охсидгексафторфосфат (196 мг) и триэтиламин (61 мг) и смесь перемешивают в течение 10 минут. Добавляют раствор соединения (102) (200 мг) в N,N-диметилформамиде (3 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 часов. Добавляют воду, экстрагируют этилацетатом и органический слой сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, получая соединение (103) (170 мг).
10-я стадия: Соединение (103) (170 мг) растворяют в дихлорметане (0,75 мл), перемешивают при охлаждении льдом, добавляют трифторуксусную кислоту (0,75 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. После концентрации реакционного раствора при пониженном давлении добавляют ледяную воду, добавляют при перемешивании и охлаждении льдом карбонат калия и экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия, растворитель выпаривают при пониженном давлении и к остатку добавляют диэтиловый эфир/гексан. Осажденное твердое вещество фильтруют, получая соединение (674) (104 мг).
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 0,53-0,59 (1H, м), 0,65-0,72 (1H, м), 0,85-0,91 (1H, м), 1,14-1,17 (1H, м), 1,47 (3H, д, J=2,0 Гц), 2,46 (1H, д, J=12,1 Гц), 2,69 (3H, с), 2,89 (1H, дд, J=12,1, 1,3 Гц), 7,06 (1H, дд, J=11,5, 8,8 Гц), 7,45 (1H, дд, J=6,8, 2,8 Гц), 7,94 (1H, ддд, J=8,8, 4,0, 2,8 Гц), 8,44 (1H, д, J=1,3 Гц), 9,36 (1H, д, J=1,3 Гц), 9,60 (1H, с).
Пример 6. Получение соединения 687
1 стадия: Смесь дихлорметан-трифторуксусная кислота (1:1, 1 мл) добавляют к соединению (120) (49 мг) и перемешивают при комнатной температуре в течение часа. Реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении, к остатку добавляют диметилсульфоксид-уксусный ангидрид (1:1, 1 мл), перемешивают при 50°C в течение 1,5 часов и растворитель выпаривают при пониженном давлении. К остатку добавляют хлористоводородную кислоту (1M, 0,5 мл) и перемешивают при 50°C в течение 1 часа. Добавляют насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, экстрагируют хлороформом и органический слой сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле. Добавляют смесь хлороформ-диэтиловый эфир/этилацетат и осажденный твердый продукт фильтруют, получая соединение 687 (17 мг).
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,78 (3H, с), 3,52 (1H, д, J=15,1 Гц), 3,73 (1H, д, 15,1 Гц), 7,06 (1H, дд, J=10,4, 8,6 Гц), 7,73 (1H, дд, J=6,6, 1,3 Гц), 7,82-7,86 (1H, м), 7,90 (1H, д, J=1,3 Гц), 8,48 (1H, д, J=1,3 Гц), 9,79 (1H, с).
Пример 7. Получение соединений 680, 681 и 682
1-я стадия: В атмосфере азота добавляют диизопропиламин (20,3 мл) и тетрагидрофуран (83,5 мл) и охлаждают до -60°C на бане ацетон/сухой лед и добавляют по каплям раствор 1,63 M н-бутиллитий/н-гексан, продолжая перемешивание до тех пор, пока температура не поднимется до 0°C. После перемешивания в течение 30 минут реакционный раствор охлаждают до -60°C на бане ацетон/сухой лед и добавляют по каплям при перемешивании раствор трет-бутилацетата (16,8 мл) в тетрагидрофуране (22,2 мл). После перемешивания в течение 45 минут добавляют по каплям раствор соединения (121) (11,1 г) в тетрагидрофуране (22,2 мл). Спустя 2,5 часа в насыщенный водный раствор хлорида аммония (100 мл), перемешиваемый при охлаждении льдом, порциями выливают реакционный раствор, экстрагируют этилацетатом и органический слой сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, получая соединение (122) (8,83 г).
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,32 (17H, с), 1,93 (3H, с), 3,15 (1H, д, J=16,4 Гц), 3,66 (1H, д, J=16,2 Гц), 5,50 (1H, с), 8,12 (1H, с), 8,36 (1H, с).
2-я стадия: Литийалюмогидрид (0,76 г) и тетрагидрофуран (15 мл) охлаждают на бане лед-соль в атмосфере азота и добавляют по каплям при перемешивании раствор соединения (122) (3,03 г) в тетрагидрофуране (10 мл). После перемешивания в течение 15 минут добавляют ацетон (4 мл), нерастворимые вещества фильтруют, экстрагируют этилацетатом и органический слой промывают водой и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая соединение (123) (2,30 г), в виде сырого продукта.
МС: 385 m/z [M+H]+
3-я стадия: Раствор 10% хлористоводородная кислота/метанол (30 мл) добавляют к соединению (123) (2,2 г) и перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 часов. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, остаток подщелачивают 2,0 M водным раствором карбоната калия и экстрагируют этилацетатом (100 мл). Органический слой промывают водой, сушат над безводным сульфатом магния и растворитель выпаривают при пониженном давлении. К полученному сырому продукту (2,25 г) добавляют толуол (30 мл) и воду (15 мл), охлаждают на водяной бане и добавляют при перемешивании карбонат калия (1,58 г) и тиофосген (0,656 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 30 минут реакционный раствор экстрагируют толуолом, органический слой промывают водой и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, к полученному остатку добавляют толуол (30 мл), тионилхлорид (1,25 мл) и N,N-диметилформамид (0,044 мл) и смесь перемешивают при нагревании до 80°C в течение 1,5 часов. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, добавляют ледяную воду, экстрагируют этилацетатом и органический слой промывают водой и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, получая соединение (124) (1,26 г).
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,56 (3H, с), 2,54-2,64 (1H, м), 3,07-3,17 (1H, м), 3,29-3,38 (1H, м), 3,50-3,57 (1H, м), 8,13 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,44 (1H, д, J=2,4 Гц).
4-я стадия: Тетрагидрофуран (12,6 мл) и 28% аммиачную воду (6,3 мл) добавляют к соединению (124) (1,26 г) и перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 часов. Реакционный раствор экстрагируют этилацетатом, органический слой промывают насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая соединение (125) (1,13 г) в виде сырого продукта.
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,70 (3H, с), 2,15-2,21 (1H, м), 2,52-2,58 (1H, м), 2,70-2,77 (1H, м), 3,05-3,11 (1H, м), 4,44 (2H, ушир. с), 8,12 (1H, с), 8,34 (1H, с).
5-я стадия: Тетрагидрофуран (11,3 мл) и ди-трет-бутилдикарбонат (0,89 мл) добавляют к соединению (125) (1,13 г) и перемешивают при комнатной температуре в течение часа. Добавляют ди-трет-бутилдикарбонат (1,13 мл) и 4-диметиламинопиридин (0,086 г) и затем перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, получая соединение (126) (1,59 г).
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,53 (18H, с), 1,73 (3H, с), 1,90-1,97 (1H, м), 2,63-2,69 (1H, м), 2,93-2,99 (1H, м), 3,21-3,28 (1H, м), 8,24 (1H, д, J=2,3 Гц), 8,36 (1H, д, J=2,3 Гц).
6-я стадия: N,N-Диметилформамид (40 мл) добавляют к соединению (126) (2,00 г) в токе азота, охлаждаемому на ледяной бане при перемешивании, и добавляют метилат натрия (2,074 г). После перемешивания при комнатной температуре в течение 1,5 часов реакционный раствор нагревают до 60°C и перемешивают в течение 2 часов. Реакционный раствор охлаждают на ледяной бане, нейтрализуют добавлением 2 н. хлористоводородной кислоты и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают 2 M водным раствором карбоната калия и насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, получая соединение (127) (1,69 г).
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,52 (9H, с), 1,70 (3H, с), 1,96-2,03 (1H, м), 2,54-2,61 (1H, м), 2,80-2,85 (1H, м), 2,97-3,00 (1H, м), 3,97 (3H, с), 7,62 (1H, д, J=1,5 Гц), 8,15 (1H, д, J=1,5 Гц).
7-я стадия: Соединение (127) (1,571 г), трисдибензилиденацетондипалладий (0,414 г) и бутинил-1-адамантилфосфин (0,324 г) растворяют в толуоле в токе азота и добавляют при комнатной температуре и перемешивании раствор 1,6 M гексаметилдисилазид лития/тетрагидрофуран (5,66 мл). Реакционный раствор нагревают до 80°C и перемешивают в течение 3 часов. Затем добавляют при перемешивании и охлаждении льдом диэтиловый эфир и 1 н. хлористоводородную кислоту. После перемешивания в течение 5 минут реакционный раствор нейтрализуют добавлением насыщенного водного раствора карбоната натрия, экстрагируют этилацетатом и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, получая соединение (128) (1,55 г).
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,52 (9H, с), 1,72 (3H, с), 1,86-1,93 (1H, м), 2,02 (2H, с), 2,52-2,59 (1H, м), 2,74-2,79 (1H, м), 3,13-3,18 (1H, м), 3,90 (3H, с), 6,96 (1H, д, J=2,3 Гц), 7,59 (1H, д, J=1,8 Гц).
8-я стадия: Соединение (128) (0,20 г), 5-метилпиридин-2-карбоновую кислоту (0,10 г) и O-(7-азабензотриазолил)-N,N,N',N'-тетраметилуронийгексафторфосфат (HATU) (0,28 г) растворяют в N,N-диметилформамиде (2 мл), добавляют триэтиламин (0,119 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1,0 часа. Добавляют 2 M водный раствор карбоната калия, экстрагируют этилацетатом и органический слой промывают насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и полученный остаток растворяют в хлороформе (4,0 мл), добавляют трифторуксусную кислоту (1,0 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, остаток подщелачивают добавлением 2,0 M водного раствора карбоната калия, экстрагируют этилацетатом и органический слой промывают водой и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, получая соединение (680) (0,096 г).
1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 1,47 (3H, с), 1,77-1,83 (1H, м), 2,34-2,39 (1H, м), 2,48-2,53 (1H, м), 2,63 (3H, с), 2,89-2,96 (1H, м), 3,90 (3H, с), 5,86 (2H, ушир. с), 8,10 (1H, д, J=2,3 Гц), 8,47 (1H, д, J=2,5 Гц), 8,69 (1H, с), 9,14 (1H, с), 10,69 (1H, с).
9-я стадия: Соединение (680) (0,096 г) и иодид натрия (0,193 г) растворяют в ацетонитриле (5,0 мл), добавляют триметилсилилхлорид (0,164 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2,5 часов. Добавляют иодид натрия (0,193 г) и триметилсилилхлорид (0,164 мл) и перемешивание продолжают при комнатной температуре в течение 12 часов. Добавляют 2,0 M водный раствор карбоната калия, экстрагируют этилацетатом и органический слой промывают водой и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая соединение (681) (0,073 г) в виде сырого продукта.
1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 1,52 (3H, с), 1,80-1,85 (1H, м), 2,62 (3H, с), 2,64-2,69 (2H, м), 2,96-3,01 (1H, м), 7,77 (1H, д, J=2,5 Гц), 7,96 (1H, д, J=2,3 Гц), 8,67 (1H, с), 9,10 (1H, с), 10,58 (1H, с).
10-я стадия: Соединение (681) (0,031 г) растворяют в тетрагидрофуране (2,0 мл), добавляют ди-трет-бутилдикарбонат (0,030 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 часов. Затем добавляют ди-трет-бутилдикарбонат (0,030 мл) и перемешивание продолжают при комнатной температуре в течение 2,0 часов. Реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении, полученный остаток растворяют в N,N-диметилформамиде (0,5 мл) и добавляют карбонат калия (23,9 мг). Добавляют при перемешивании и комнатной температуре раствор метилиодида (12,2 мг) в N,N-диметилформамиде (0,5 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 3 часов добавляют метилиодид (11,05 мг) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Добавляют насыщенный раствор соли, экстрагируют этилацетатом и органический слой промывают водой и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, полученный остаток растворяют в хлороформе (2,0 мл), добавляют трифторуксусную кислоту (0,5 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении, полученный остаток подщелачивают добавлением 2,0 M водного раствора карбоната калия, экстрагируют этилацетатом и органический слой промывают водой и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, получая соединение (682) (4,2 мг).
1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 1,46 (3H, с), 1,95-2,01 (1H, м), 2,33-2,39 (1H, м), 2,62 (3H, с), 2,64-2,69 (1H, м), 2,74 (3H, с), 2,92-2,98 (1H, м), 7,90 (1H, д, J=2,5 Гц), 7,94-7,95 (1H, м),
8,67 (1Н, с), 9,09 (1H, с), 10,57 (1H, с).
Остальные соединения получают аналогичным способом. Химические структуры и физические константы приведены ниже.
Пример испытания. Исследование ингибирующей активности в отношении β-секретазы
Сорок восемь и пять десятых мкл раствора субстратного пептида (биотин-XSEVNLDAEFRHDSGC-Eu: X=ε-амино-н-капроновая кислота, Eu = криптат европия) добавляют к каждой лунке 96-луночного полуплощадного планшета (черный планшет: Corning Incorporated) и после добавления 0,5 мкл испытуемого образца (растворенного в N,N'-диметилформальдегиде) и 1 мкл рекомбинантного человеческого ВАСЕ-1 (R&D Systems), реакционную смесь инкубируют при 30°C в течение 3 часов. Субстратный пептид синтезируют при взаимодействии криптата Cryptate TBPCOOH mono SMP (CIS bio international) с биотином Biotin-XSEVNLDAEFRHDSGC (Peptide Institute, Inc.). Конечные концентрации субстратного пептида и рекомбинантного человеческого ВАСЕ-1 доводят до 18 нМ и 7,4 нМ соответственно и взаимодействие осуществляют в натрий-ацетатном буфере (50 мМ ацетата натрия, pH 5,0, 0,008% Тритон Х-10).
После инкубации для осуществления взаимодействия к каждой лунке добавляют по 50 мкл 8,0 мкг/мл стрептавидина Streptavidin-XL665 (CIS bio international), растворенного в фосфатном буфере (150 мМ K2HPO4-KH2PO4, pH 7,0, 0,008% Тритон Х-100, 0,8 М KF) и оставляют стоять при 30°C в течение часа. После чего измеряют интенсивность флуоресценции (длина волны возбуждения: 320 нм, длина волны измерения: 620 нм и 665 нм), используя счетчик Wallac 1420 multilabel counter (Perkin Elmer life sciences). Ферментативную активность определяют по соотношению счета для каждой длины волны (10000 × счет 665/счет 620) и рассчитывают 50% ингибирующую концентрацию по отношению к ферментативной активности. Значения IC50 для испытуемых соединений приведены в таблице 139.
Следующие соединения имеют в подобном испытании значения IC50, равные или ниже 1 мкМ;
соединения 4, 5, 6, 8, 10, 18, 19, 20, 21, 22, 29, 32, 33, 35, 43, 45, 46, 58, 59, 63, 64, 68, 69, 75, 77, 78, 79, 81, 82, 83, 84, 85, 88, 89, 90, 91, 95, 96, 97, 98, 100, 102, 103, 104, 107, 108, 110, 112, 113, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 123, 124, 125, 127, 131, 132, 133, 134, 135, 142, 143, 144, 145, 148, 152, 157, 158, 162 и 165.
Кроме того, соединения 462, 463, 465, 467, 469, 470, 471, 472, 479, 482, 483, 486, 489, 490, 492, 501, 503, 507, 508, 509, 510, 511, 512, 516, 518, 519, 523, 527, 528, 531, 532, 533, 536, 538, 539, 540, 542, 545, 546, 547, 548, 549, 552, 553, 554, 555, 556, 557, 558, 560, 561, 562, 564, 565, 567, 568, 569, 570, 571, 572, 573, 574, 575, 578, 581, 582, 583, 584, 586, 587, 590, 595, 596, 600, 601, 602, 603, 604, 605, 606, 609, 612, 613, 637, 644, 646, 461, 468, 478, 491, 502, 505, 508, 517, 530, 537, 542, 544, 559, 563, 566, 576, 577, 597, 598, 599 и 645 показывают в подобном испытании значения IC50, равные или ниже 1 мкМ; Следующие соединения также имеют в подобном испытании значения IC50, равные или ниже 1 мкМ;
соединения 647, 648, 649, 650, 651, 654, 656, 657, 658, 659, 661, 666, 670, 671, 672, 673, 675, 676, 677, 678, 679, 683, 684, 685, 686, 687, 688, 690, 691, 692, 693, 694, 695, 696 и 697, 698, 652, 655, 660, 662, 664, 665, 667, 669, 674 и 689.
Пример состава 1
Гранулированный состав получают, используя следующие ингредиенты:
Соединение формулы (I) и лактозу пропускают через сито №60 меш. Кукурузный крахмал пропускают через сито №120 меш и смешивают с помощью V-образного миксера. К смешанному порошку добавляют водный раствор HPC-L (гидроксипропилцеллюлоза низкой вязкости), замешивают, гранулируют (экструзионная грануляция; диаметр пор 0,5-1 мм) и подвергают процессу сушки. Полученные сухие гранулы просеивают на вибрационном сите (12/60 меш), получая гранулированный состав.
Пример состава 2
Гранулированный состав для заполнения капсул получают, используя следующие ингредиенты:
Соединение формулы (I) и лактозу пропускают через сито № 60 меш. Кукурузный крахмал пропускают через сито № 120 меш и все смешивают. К смешанному порошку добавляют водный раствор HPC-L, замешивают, гранулируют и сушат. Регулируют размер частиц полученных сухих гранул и наполняют твердые желатиновые капсулы № 5, по 150 мг в каждую.
Пример состава 3
Таблетку получают, используя следующие ингредиенты:
Соединение формулы (I), лактозу, микрокристаллическую целлюлозу и CMC-Na (натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы) пропускают через сито № 60 меш и смешивают. Стеарат магния примешивают к вышеуказанным гранулам, получая смешанный порошок для таблеток, который прессуют на таблеточной машине, получая таблетки по 150 мг.
Пример состава 4
Следующие ингредиенты нагревают, смешивают и стерилизуют, получая препарат для инъекции.
ПРОМЫШЛЕННАЯ ПРИМЕНИМОСТЬ
Соединение по настоящему изобретению может быть полезным лекарственным средством для лечения заболеваний, вызванных продуцированием, секрецией и/или отложением β-амилоидного белка.
| название | год | авторы | номер документа |
|---|---|---|---|
| ПРОИЗВОДНЫЕ ПРОПИОНОВОЙ КИСЛОТЫ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ИХ ОСНОВЕ | 1997 |
|
RU2174121C2 |
| СИНТЕТИЧЕСКОЕ ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ 1-(2-ДЕЗОКСИ-2-ФТОР-4-ТИО-β-D-АРАБИНОФУРАНОЗИЛ)ЦИТОЗИНА, СИНТЕТИЧЕСКОЕ ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ ТИОНУКЛЕОЗИДА И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ | 2013 |
|
RU2633355C2 |
| АЗОТСОДЕРЖАЩИЕ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ ПРОИЗВОДНЫЕ, СОДЕРЖАЩИЕ 2,6-ДИЗАМЕЩЕННЫЙ СТИРИЛ | 2004 |
|
RU2333200C2 |
| ПРОИЗВОДНОЕ БЕНЗОЛА ИЛИ ЕГО СОЛЬ | 2006 |
|
RU2395496C2 |
| КОНДЕНСИРОВАННОЕ ЦИКЛИЧЕСКОЕ ПРОИЗВОДНОЕ, ОБЛАДАЮЩЕЕ ИНГИБИРУЮЩЕЙ АКТИВНОСТЬЮ В ОТНОШЕНИИ MGAT-2 | 2018 |
|
RU2770437C2 |
| ТРИЦИКЛИЧЕСКОЕ СОЕДИНЕНИЕ И ЕГО ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЕ ПРИМЕНЕНИЕ | 2007 |
|
RU2456278C2 |
| КОМПОЗИЦИИ ДЛЯ АКТИВАЦИИ ЛИПОПРОТЕИНЛИПАЗЫ, ВКЛЮЧАЮЩИЕ ПРОИЗВОДНЫЕ БЕНЗОЛА | 2008 |
|
RU2466725C2 |
| ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ МОДУЛЯТОРЫ ТРАНСПОРТЕРОВ АТФ-СВЯЗЫВАЮЩЕЙ КАССЕТЫ | 2006 |
|
RU2463303C2 |
| ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ МОДУЛЯТОРЫ ТРАНСПОРТЕРОВ АТФ-СВЯЗЫВАЮЩЕЙ КАССЕТЫ | 2012 |
|
RU2608610C2 |
| ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ МОДУЛЯТОРЫ ТРАНСПОРТЕРОВ АТФ-СВЯЗЫВАЮЩЕЙ КАССЕТЫ | 2016 |
|
RU2765714C2 |
Изобретение относится к соединению формулы (I):
где цикл A представляет собой карбоциклическую группу или гетероциклическую группу, R1 означает (i) низший алкил, необязательно замещенный галогеном, (ii) низший алкенил, (iii) низший алкинил или (iv) карбоциклическую группу, каждый из R2a и R2b независимо означает водород,
каждый из R3a, R3b, R3c и R3d независимо означает водород, галоген, низший алкил, необязательно замещенный галогеном, низший алкенил, карбоциклил- низший алкокси или карбоциклическую группу, либо R3a и R3b или R3c и R3d могут образовывать C3-C10 циклоалкановое кольцо вместе с примыкающим атомом углерода или могут образовывать оксо; фармацевтически приемлемой соли или сольвату указанного соединения, полезных при лечении заболеваний, вызванных продуцированием, секрецией и/или отложением β-амилоидного белка. 7 н. и 11 з.п. ф-лы, 139 табл., 4 пр.
1. Соединение формулы (I)
где цикл A представляет собой карбоциклическую группу или гетероциклическую группу,
R1 означает (i) низший алкил, необязательно замещенный галогеном, (ii) низший алкенил, (iii) низший алкинил или (iv) карбоциклическую группу,
каждый из R2a и R2b независимо означает водород,
каждый из R3a, R3b, R3c и R3d независимо означает водород, галоген, низший алкил, необязательно замещенный галогеном, низший алкенил, карбоциклил-низший алкокси или карбоциклическую группу либо
R3a и R3b или R3c и R3d могут образовывать C3-C10 циклоалкановое кольцо вместе с примыкающим атомом углерода или могут образовывать оксо,
карбоциклическая группа и карбоциклил представляют собой C3-C10 циклоалкил или фенил,
гетероциклическая группа представляет собой группу, которая содержит один или более гетероатомов, каждый независимо выбранный из O, S и N,
карбоциклическая группа и гетероциклическая группа в цикле A необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из:
(a) группы заместителей α, где группа заместителей α состоит из галогена, гидрокси, низшего алкокси, гидрокси-низшего алкокси, низший алкокси-низшего алкокси, ацила, низшего алкоксикарбонила, амино, ациламино, низшего алкиламино, гидроксиимино, низшего алкоксиимино, низшего алкилтио, карбамоила, сульфамоила, низшего алкилсульфамоила, низшего алкилсульфонила, циано, нитро, карбоциклической группы и гетероциклической группы;
(b) низшего алкила, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями, выбранными из группы заместителей α;
(c) низшего алкенила, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями, выбранными из группы заместителей α;
(d) низшего алкинила, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями, выбранными из группы заместителей α;
(e) низшего алкокси, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями, выбранными из группы заместителей α;
(f) низший алкокси-низшего алкокси, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями, выбранными из группы заместителей α;
(g) низшего алкенилокси;
(h) низшего алкинилокси, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями, выбранными из группы заместителей α;
(i) низшего алкилтио;
(j) низшего алкиламино, замещенного одним или несколькими заместителями, выбранными из группы заместителей α;
(k) низшего алкиниламино;
(l) аминоокси, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями, выбранными из низшего алкилидена;
(m) ацила;
(n) низшего алкилсульфонила;
(o) низшего алкилсульфинила;
(p) карбоциклической группы, необязательно замещенной одним или несколькими заместителями, выбранными из группы заместителей α, азида, низшего алкила и галоген-низшего алкила;
(q) гетероциклической группы, необязательно замещенной одним или несколькими заместителями, выбранными из низшего алкила и галоген-низшего алкила;
(r) карбоциклилокси;
(s) гетероциклилокси, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями, выбранными из группы заместителей α;
(t) карбоциклил-низшего алкокси, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями, выбранными из группы заместителей α;
(u) гетероциклил-низшего алкокси;
(v) карбоциклилсульфонил;
(w) гетероциклилсульфонил;
(x) оксо;
(y) азида и
(z) следующих групп:
где каждый из Ak1, Ak2 и Ak3 независимо означает простую связь, низший алкилен, низший алкенилен или низший алкинилен;
каждый из W1 и W3 независимо означает O;
W2 означает O, S или NR5;
каждый из R5 и R6 независимо означает водород или низший алкинил;
цикл B означает карбоциклическую группу или гетероциклическую группу,
причем низший алкилен, низший алкенилен или низший алкинилен необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы заместителей α;
карбоциклическая группа или гетероциклическая группа в цикле В необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из вышеуказанных (а)-(у), и
p равно 2,
при условии, что следующие соединения i) и ii) исключены;
i) соединение, в котором R1 означает метил и цикл A означает фенил или 4-метоксифенил; и
ii) соединение, в котором R1 означает этил и цикл A означает 3,4-диметоксифенил;
фармацевтически приемлемая соль или сольват указанного соединения.
2. Соединение по п.1,
в котором цикл A означает
где цикл А' означает карбоциклическую группу или гетероциклическую группу,
G означает
или
где R5 означает водород,
R6 означает низший алкинил,
W1 означает O,
W2 означает O, S или NR5,
Ak означает низший алкилен, низший алкенилен или низший алкинилен,
причем низший алкилен, низший алкенилен или низший алкинилен необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы заместителей α;
цикл B означает карбоциклическую группу или гетероциклическую группу,
карбоциклическая группа или гетероциклическая группа в цикле В необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из вышеуказанных (а)-(у), и
каждый R5 может быть независимым:
R4 означает галоген, гидроксил, низший алкокси, низший алкиламино или низший алкилтио, n представляет собой целое число от 0 до 2 и каждый R4 может быть независимым;
фармацевтически приемлемая соль или сольват указанного соединения.
3. Соединение по п.2, в котором цикл А' означает фенил или азотсодержащую ароматическую гетероциклическую группу; фармацевтически приемлемая соль или сольват указанного соединения.
4. Соединение по п.2, в котором цикл А' означает азотсодержащую ароматическую гетероциклическую группу; фармацевтически приемлемая соль или сольват указанного соединения.
5. Соединение по любому из пп.1-4, в котором R1 означает C1-C3-алкил; фармацевтически приемлемая соль или сольват указанного соединения.
6. Соединение по любому из пп.1-4, в котором все, R3a, R3b, R3c и R3d означают водород; фармацевтически приемлемая соль или сольват указанного соединения.
7. Соединение по любому из пп.1-4, в котором R3a и R3b означают один и тот же заместитель, выбранный из галогена и низшего алкила; фармацевтически приемлемая соль или сольват указанного соединения.
8. Соединение по любому из пп.1-4, в котором R3c и R3d означают один и тот же заместитель, выбранный из галогена и низшего алкила; фармацевтически приемлемая соль или сольват указанного соединения.
9. Соединение по любому из пп.1-4, в котором R3a и R3b или R3c и R3d образуют C3-C10 циклоалкановое кольцо вместе с примыкающим атомом углерода; фармацевтически приемлемая соль или сольват указанного соединения.
10. Фармацевтическая композиция для лечения, и/или профилактики, или улучшения состояний при таких заболеваниях, как деменция Альцгеймера, болезнь Дауна, нарушение памяти, прионовая болезнь, умеренные когнитивные нарушения (MCI), наследственная церебральная геморрагия с амилоидозом голландского типа, церебральная амилоидная ангиопатия, прочая дегенеративная деменция, васкулярная дегенеративная смешанная деменция, деменция, связанная с болезнью Паркинсона, деменция, связанная с прогрессирующим супрануклеарным параличом, деменция, связанная с кортикобазальной дегенерацией, болезнь Альцгеймера с диффузными тельцами Леви, возрастная макулярная дегенерация, болезнь Паркинсона или амилоидная ангиопатия, включающая соединение по любому из пп.1-9, фармацевтически приемлемую соль или сольват указанного соединения в качестве активного ингредиента.
11. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей ВАСЕ 1 активностью, включающая соединение по любому из пп.1-9, фармацевтически приемлемую соль или сольват указанного соединения в качестве активного ингредиента.
12. Способ лечения заболеваний, вызванных ВАСЕ 1, отличающийся введением соединения по любому из пп.1-9, фармацевтически приемлемой соли или сольвата указанного соединения.
13. Применение соединения по любому из пп.1-9, фармацевтически приемлемой соли или сольвата указанного соединения, для получения лекарственного средства для лечения заболеваний, вызванных ВАСЕ 1.
14. Соединение формулы ab
где цикл A представляет собой замещенный фенил или (ii) пиридил,
R1 означает (i) низший алкил, необязательно замещенный галогеном, (ii) низший алкенил или (iii) низший алкинил,
каждый из R3c и R3d независимо означает галоген, низший алкил, необязательно замещенный галогеном, или низший алкенил,
фенил в цикле A замещен одним или более заместителями, выбранными из (а)-(у), определенными в п.1,
пиридил в цикле A необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из (а)-(у), определенными в п.1,
или соль указанного соединения.
15. Соединение по п.14, в котором цикл А представляет собой
, 
, или 
где G1 представляет собой нитро или галоген,
R4a представляет собой водород или галоген и
G2 представляет собой галоген,
или соль указанного соединения.
16. Соединение по п.15, где цикл А представляет собой
, 
или 
где G1 представляет собой нитро и R4a представляет собой галоген или G1 представляет собой галоген и R4a представляет собой водород, и
G2 представляет собой галоген,
или соль указанного соединения.
17. Соединение, выбранное из группы, состоящей из:
и 
| COHEN N | |||
| et al | |||
| Аппарат для очищения воды при помощи химических реактивов | 1917 |
|
SU2A1 |
| WO 9614842, A1, 23.05.1996 | |||
| Способ получения производных дигидро-мета-тиазина-Д-3,4, замещенных у циклических атомов углерода | 1957 |
|
SU110580A1 |
| Пресс для выдавливания из деревянных дисков заготовок для ниточных катушек | 1923 |
|
SU2007A1 |
| STN a the Web, CA, RN 79005-45-1, 1964. | |||
