ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРРОЛОТРИАЗИНА, ПРИМЕНИМЫЕ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ГИПЕРПРОЛИФЕРАТИВНЫХ НАРУШЕНИЙ И ЗАБОЛЕВАНИЙ, СВЯЗАННЫХ С АНГИОГЕНЕЗОМ Российский патент 2010 года по МПК C07D487/04 A61K31/53 A61K31/5377 A61K31/496 A61P35/00 

Текст описания приведен в факсимильном виде.

Изобретение относится к пирролотриазинам формулы (I)

, где R¹ выбран из группы, включающей фенил, нафтил, бензил и гетероарил, который означает моно- или бициклический радикал, содержащий от 5 до 10 кольцевых атомов и до 2 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, по меньшей мере, одно кольцо которого является ароматическим, где фенил и гетероарил при необходимости могут быть замещены 0, 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из -(С₁-С₄)алкила, где (С₁-С₄)алкил может быть замещен 0, 1, 2 или 3 галогенами, 0 или 1 пирролидином, -(С₁-С₃)алкоксигруппы, где (С₁-С₃)алкоксигруппа при необходимости может быть замещена (С₁-С₃)алкиламиногруппой, -галогена, -трифторметила, -трифторметоксигруппы, -фенила, при необходимости замещенного 1 или 2 галогенами, , где Х означает О, -нитрогруппы, -(С₁-С₃)алкилтиогруппы, -трифторметилтиогруппы, -(С₁-С₃)алкилкарбонила, -(C₁-С₆)алкоксикарбонила, и -феноксигруппы, и где бензил может быть замещен 0, 1, 2 или 3 группами, выбранными из группы, включающей галоген; R² выбран из группы, состоящей из водорода, галогена; R³ выбран из группы, состоящей из -карбоксила, -(C₁-С₆)алкилкарбонила, -(С₃-С₆)циклоалкилкарбонила, -(С₁-С₆)алкоксикарбонила, при необходимости замещенного 0, 1, 2 или 3 группами, выбранными из группы, включающей аминогруппу и (С₁-С₆)алкоксикарбонил, -аминокарбонила, -(С₁-С₆)алкиламинокарбонила, где (С₁-С₆)алкиламинокарбонил при необходимости может быть замещен 0, 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из (С₃-С₆)циклоалкила, галогена, аминогруппы, (С₁-С₆)алкиламиногруппы, гидроксигруппы, (С₁-С₆)алкоксигруппы, (С₁-С₆)алкоксикарбонила, (С₁-С₆)алкилтиогруппы, (С₁-С₆)алкоксикарбониламиногруппы, и где (С₁-С₆)алкиламинокарбонил при необходимости может быть замещен или 0 или 1 гетероциклилом, который означает моноциклический, неароматический радикал, содержащий от 5 до 8 кольцевых атомов и до 2 гетероатомов, выбранных из азота и кислорода, где гетероциклил при необходимости может быть замещен 0 или 1 (С₁-С₆)алкилом, -гетероциклилкарбонила, при необходимости замещенного 0 или 1 (С₁-С₆)алкиламиногруппой, циклоалкилом или (С₁-С₆)алкилом, где (С₁-С₆)алкил при необходимости может быть замещен 0 или 1 (С₁-С₆)алкиламиногруппой, и где гетероциклил означает моноциклический, неароматический радикал, содержащий от 5 до 8 кольцевых атомов и до 2 гетероатомов, выбранных из азота и кислорода, -(С₁-С₆)алкила, при необходимости замещенного 0, 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из а) гидроксила, b) (С₁-С₆)алкиламиногруппы, где (С₁-С₆)алкиламиногруппа может быть замещена 0, 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, алкиламиногруппы, метоксигруппы, метилтиогруппы и метилсульфонила, с) фениламиногруппы, где фениламиногруппа может быть замещена 0, 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из (С₁-С₆)алкоксигруппы и трифторметила, d) гетероциклила, где гетероцикл означает моноциклический, неароматический радикал, содержащий от 5 до 8 кольцевых атомов и до 2 гетероатомов, выбранных из азота и кислорода, и где гетероциклил может быть замещен 0 или 1 (С₁-С₆)алкилами, где (C₁-С₆)алкил может быть замещен 0 или 1 метоксигруппами или пиридилами, е) имидазолила, f) пиридиламиногруппы, g) (С₁-С₃)алкоксигруппы, при необходимости замещенной фтором или пипередином, где пиперидин при необходимости может быть замещен 0 или 1 (C₁-С₆)алкилом, h) (С₁-С₃)алкокси(С₂-С₃)алкоксигруппы, и i) (С₁-С₆)алкоксикарбонила, j) (С₃-С₆)циклоалкила, k) цианогруппы, -(С₃-С₆)циклоалкиламинокарбонила, -цианогруппы, -гетероарила, где гетероарил означает моноциклический радикал, содержащий от 5 до 6 кольцевых атомов и до 3 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота и кислорода, кольцо которого является ароматическим, где гетероарил может быть замещен 0, 1 или 2 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из q) (С₁-С₆)алкила, где (C₁-С₆)алкил может быть замещен 0 или 1 морфолином или 0 или 1 гидроксигруппой, r) (C₁-С₆)алкоксикарбонила, -тиофенкарбонила, и R⁴ выбран из группы, состоящей из водорода; или к его фармацевтически приемлемой соли. Изобретение также относится к способам получения указанных соединений. Технический результат - получение новых соединений, которые могут найти применение в медицине для предупреждения и/или лечения гиперпролиферативных нарушений и заболеваний, связанных с ангиогенезом. 3 н. и 2 з.п. ф-лы.

1. Соединение формулы (I)
,
где R¹ выбран из группы, включающей фенил, нафтил, бензил и гетероарил, который означает моно- или бициклический радикал, содержащий от 5 до 10 кольцевых атомов и до 2 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, по меньшей мере, одно кольцо которого является ароматическим, где фенил и гетероарил при необходимости могут быть замещены 0, 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из
(С₁-С₄)алкила, где (С₁-С₄)алкил может быть замещен 0, 1, 2 или 3 галогенами, 0 или 1 пирролидином,
(С₁-С₃)алкоксигруппы, где (С₁-С₃)алкоксигруппа при необходимости может быть замещена (С₁-С₃)алкиламиногруппой,
галогена,
трифторметила,
трифторметоксигруппы,
фенила, при необходимости замещенного 1 или 2 галогенами,
, где Х означает О,
нитрогруппы,
(С₁-С₃)алкилтиогруппы,
трифторметилтиогруппы,
(С₁-С₃)алкилкарбонила,
(С₁-С₆)алкоксикарбонила, и
феноксигруппы,
и
где бензил может быть замещен 0, 1, 2 или 3 группами, выбранными из группы, включающей галоген;
R² выбран из группы, состоящей из водорода, галогена;
R³ выбран из группы, состоящей из
карбоксила,
(С₁-С₆)алкилкарбонила,
(С₃-С₆)циклоалкилкарбонила,
(С₁-С₆)алкоксикарбонила, при необходимости замещенного 0, 1, 2 или 3 группами, выбранными из группы, включающей аминогруппу и (С₁-С₆)алкоксикарбонил,
аминокарбонила,
(С₁-С₆)алкиламинокарбонила, где (С₁-С₆)алкиламинокарбонил при необходимости может быть замещен 0, 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из (С₃-С₆)циклоалкила, галогена, аминогруппы, (С₁-С₆)алкиламиногруппы, гидроксигруппы, (C₁-С₆)алкоксигруппы, (С₁-С₆)алкоксикарбонила, (С₁-С₆)алкилтиогруппы, (C₁-С₆)алкоксикарбониламиногруппы, и где (С₁-С₆)алкиламинокарбонил при необходимости может быть замещен или 0 или 1 гетероциклилом, который означает моноциклический, неароматический радикал, содержащий от 5 до 8 кольцевых атомов и до 2 гетероатомов, выбранных из азота и кислорода, где гетероциклил при необходимости может быть замещен 0 или 1 (C₁-С₆)алкилом,
гетероциклилкарбонила, при необходимости замещенного 0 или 1 (С₁-С₆)алкиламиногруппой, циклоалкилом или (С₁-С₆)алкилом, где (C₁-С₆)алкил при необходимости может быть замещен 0 или 1 (C₁-С₆)алкиламиногруппой, и где гетероциклил означает моноциклический, неароматический радикал, содержащий от 5 до 8 кольцевых атомов и до 2 гетероатомов, выбранных из азота и кислорода,
(С₁-С₆)алкила, при необходимости замещенного 0, 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из
a) гидроксила,
b) (С₁-С₆)алкиламиногруппы, где (С₁-С₆)алкиламиногруппа может быть замещена 0, 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, алкиламиногруппы, метоксигруппы, метилтиогруппы и метилсульфонила,
c) фениламиногруппы, где фениламиногруппа может быть замещена 0, 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из (С₁-С₆)алкоксигруппы и трифторметила,
d) гетероциклила, где гетероцикл означает моноциклический, неароматический радикал, содержащий от 5 до 8 кольцевых атомов и до 2 гетероатомов, выбранных из азота и кислорода, и где гетероциклил может быть замещен 0 или 1 (С₁-С₆)алкилами, где (С₁-С₆)алкил может быть замещен 0 или 1 метоксигруппами или пиридилами,
e) имидазолила,
f) пиридиламиногруппы,
g) (С₁-С₃)алкоксигруппы, при необходимости замещенной фтором или пипередином, где пиперидин при необходимости может быть замещен 0 или 1 (С₁-С₆)алкилом,
h) (С₁-С₃)алкокси(С₂-С₃)алкоксигруппы, и
i) (С₁-С₆)алкоксикарбонила,
j) (С₃-С₆)циклоалкила,
k) цианогруппы,
(С₃-С₆)циклоалкиламинокарбонила,
цианогруппы,
гетероарила, где гетероарил означает моноциклический радикал, содержащий от 5 до 6 кольцевых атомов и до 3 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота и кислорода, кольцо которого является ароматическим, где гетероарил может быть замещен 0, 1 или 2 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из
q) (С₁-С₆)алкила, где (С₁-С₆)алкил может быть замещен 0 или 1 морфолином или 0 или 1 гидроксигруппой,
r) (С₁-С₆)алкоксикарбонила,
тиофенкарбонила,
и
R⁴ выбран из группы, состоящей из водорода;
или его фармацевтически приемлемая соль.

2. Соединение по п.1, в котором
R¹ выбран из группы, состоящей из фенила и моноциклического гетероарила, содержащего 5 или 6 кольцевых атомов, где фенил и гетероарил при необходимости могут быть замещены 0, 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из
(С₁-С₄)алкила, где (С₁-С₄)алкил может быть замещен 0, 1, 2 или 3 галогенами, 0 или 1 пирролидином,
(С₁-С₃)алкоксигруппы, где (С₁-С₃)алкоксигруппа при необходимости может быть замещена (С₁-С₃)алкиламиногруппой,
галогена,
трифторметила,
трифторметоксигруппы,
фенила, при необходимости замещенного 1 или 2 галогенами,
трифторметилтиогруппы,
R² выбран из группы, состоящей из водорода, галогена;
R³ выбран из группы, состоящей из
карбоксила,
(С₁-С₆)алкилкарбонила,
(С₃-С₆)циклоалкилкарбонила,
(С₁-С₆)алкоксикарбонила, при необходимости замещенного 0, 1, 2 или 3 группами, выбранными из группы, включающей аминогруппу и (C₁-С₆)алкоксикарбонил,
аминокарбонила,
(С₁-С₆)алкиламинокарбонила, где (С₁-С₆)алкиламинокарбонил при необходимости может быть замещен 0, 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из (С₃-С₆)циклоалкила, галогена, аминогруппы, (С₁-С₆)алкиламиногруппы, гидроксигруппы, (С₁-С₆)алкоксигруппы, (С₁-С₆)алкоксикарбонила, (С₁-С₆)алкилтиогруппы, (С₁-С₆)алкоксикарбониламиногруппы, и где (С₁-С₆)алкиламинокарбонил при необходимости может быть замещен или 0 или 1 гетероциклилом, который означает моноциклический, неароматический радикал, содержащий от 5 до 6 кольцевых атомов и до 2 гетероатомов, выбранных из азота и кислорода, где гетероциклил при необходимости может быть замещен 0 или 1 (C₁-С₆)алкилом,
гетероциклилкарбонила, при необходимости замещенного 0 или 1 (С₁-С₆)алкиламиногруппой, циклоалкилом или (С₁-С₆)алкилом, где (C₁-С₆)алкил при необходимости может быть замещен 0 или 1 (С₁-С₆)алкиламиногруппой, и где гетероциклил означает моноциклический, неароматический радикал, содержащий от 5 до 6 кольцевых атомов и до 2 гетероатомов, выбранных из азота и кислорода,
(С₁-С₆)алкила, при необходимости замещенного 0, 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из
a) гидроксила,
b) (С₁-С₆)алкиламиногруппы, где (С₁-С₆)алкиламиногруппа может быть замещена 0, 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, алкиламиногруппы, метоксигруппы, метилтиогруппы и метилсульфонила,
c) гетероциклила, где гетероцикл означает моноциклический, неароматический радикал, содержащий от 5 до 6 кольцевых атомов и до 2 гетероатомов, выбранных из азота и кислорода, и где гетероциклил может быть замещен 0 или 1 (С₁-С₆)алкилами, где (С₁-С₆)алкил может быть замещен 0 или 1 метоксигруппами или пиридилами,
d) имидазолила,
e) (С₁-С₃)алкоксигруппы, при необходимости замещенной фтором или пипередином, где пиперидин при необходимости может быть замещен 0 или 1 (С₁-С₆)алкилом,
f) (С₁-С₃)алкокси(С₂-С₃)алкоксигруппы, и
g) (С₁-С₆)алкоксикарбонила,
h) (С₃-С₆)циклоалкила,
i) цианогруппы,
(С₃-С₆)циклоалкиламинокарбонила,
цианогруппы,
гетероарила, где гетероарил означает моноциклический радикал, содержащий от 5 до 6 кольцевых атомов и до 3 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота и кислорода, кольцо которого является ароматическим, где гетероарил может быть замещен 0, 1 или 2 группами; независимо выбранными из группы, состоящей из
q) (С₁-С₆)алкила, где (С₁-С₆)алкил может быть замещен 0 или 1 гидроксигруппой,
r) (С₁-С₆)алкоксикарбонила,
тиофенкарбонила,
и
R⁴ выбран из группы, состоящей из водорода;
или его фармацевтически приемлемая соль.

3. Соединение по п.1, в котором
R¹ выбран из группы, состоящей из фенила, пиразолила, оксазолила, изоксазолила, тиазолила, пиридинила и пиримидинила,
где фенил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, пиридинил и пиримидинил при необходимости могут быть замещены 0, 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из
(С₁-С₄)алкила, где (С₁-С₄)алкил может быть замещен 0, 1, 2 или 3 галогенами,
(С₁-С₃)алкоксигруппы, где (С₁-С₃)алкоксигруппа при необходимости может быть замещена (С₁-С₃)алкиламиногруппой,
галогена,
трифторметила,
трифторметоксигруппы,
фенила, при необходимости замещенного 1 или 2 галогенами, R² выбран из группы, состоящей из водорода, фтора и хлора;
R³ выбран из группы, состоящей из
(С₁-С₆)алкилкарбонила,
циклопропилкарбонила,
аминокарбонила,
(С₁-С₆)алкиламинокарбонила, где (С₁-С₆)алкиламинокарбонил при необходимости может быть замещен 0, 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из (С₃-С₆)циклоалкила, галогена, аминогруппы, (С₁-С₆)алкиламиногруппы, гидроксигруппы, (C₁-С₆)алкоксигруппы, (С₁-С₆)алкоксикарбонила, (С₁-С₆)алкилтиогруппы, (С₁-С₆)алкоксикарбониламиногруппы, и где (С₁-С₆)алкиламинокарбонил при необходимости может быть замещен или 0 или 1 пиперазинилом, морфолинилом, пирролидинилом или пиперидинилом, где пиперазинил, морфолинил, пирролидинил или пиперидинил при необходимости могут быть замещены 0 или 1 (С₁-С₆)алкилом,
гетероциклилкарбонила, выбранного из группы, состоящей из группы, включающей пиперазинилкарбонил, морфолинилкарбонил, пирролидинилкарбонил и пиперидинилкарбонил, при необходимости замещенного 0 или 1 (С₁-С₆)алкиламиногруппой, циклоалкилом или (С₁-С₆)алкилом, где (С₁-С₆)алкил при необходимости может быть замещен 0 или 1 (С₁-С₆)алкиламиногруппой,
(С₁-С₆)алкила, при необходимости замещенного 0, 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из
a) гидроксила,
b) (С₁-С₆)алкиламиногруппы, где (С₁-С₆)алкиламиногруппа может быть замещена 0, 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, алкиламиногруппы и метоксигруппы,
c) пиперазинила, морфолина, пирролидинила или пиперидинила, где пиперазинил, морфолин, пирролидинил и пиперидинил могут быть замещены 0 или 1 (С₁-С₆)алкилами, где (С₁-С₆)алкил может быть замещен 0 или 1 метоксигруппами,
d) имидазолила,
e) (С₁-С₃)алкоксигруппы, при необходимости замещенной фтором или пипередином, где пиперидин при необходимости может быть замещен 0 или 1 (С₁-С₆)алкилом,
f) (С₁-С₃)алкокси(С₂-С₃)алкоксигруппы, и
g) (С₁-С₆)алкоксикарбонила,
h) (С₃-С₆)циклоалкила,
i) цианогруппы,
(С₃-С₆)циклоалкиламинокарбонила,
цианогруппы,
пиразолила, оксазолила, изоксазолила, тиазолила, изотиазолила, пиридинила, имидазолила и пиримидинила, где пиразолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, пиридинил, имидазолил и пиримидинил могут быть замещены 0, 1 или 2 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из
q) (С₁-С₆)алкила,
и
R⁴ выбран из группы, состоящей из водорода;
или его фармацевтически приемлемая соль.

4. Способ получения соединения по п.1, в котором соединение формулы (II)
,
где R², R³ и R⁴ имеют значения, указанные в п.1,
вводят в реакцию с изоцианатом формулы (III)

или с карбаматом формулы (VI)
,
где R¹ имеет значения, указанные в п.1.

5. Способ получения соединения по п.1, в котором соединение формулы (IV)

где R¹, R², R³ и R⁴ имеют значения, указанные в п.1, вводят в реакцию с амином формулы (V)
,
где R¹ имеет значения, указанные в п.1.