Изобретение относится к области медицины, а именно к фармакологии и созданию лекарственных средств, и может быть использовано для лечения гриппа, вызываемого вирусами гриппа В.
Вирусы гриппа в 60-65% являются причиной эпидемических и инфекционных заболеваний в мире. По данным Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ) ежегодно во время эпидемии гриппа и подобных ему заболеваний в мире болеют до 100 миллионов, а умирают до 500 тысяч человек. Поскольку вакцинация, являющая основным средством борьбы с гриппом, не позволяет в значительном числе случаев предупредить заболеваемость населения гриппом, важным средством борьбы с этим заболеванием остаются этиотропные химиопрепараты, подавляющие репродукцию вируса. В настоящее время в мире используется несколько таких препаратов. К первому поколению относятся препараты адамантанового ряда: Амантадин (1-аминоадамантан гидрохлорид и его производное римантадин (альфа-метил-1-адамантан-метиламин гидрохлорид), являющиеся блокаторами ионных каналов, образованных М2 белком вируса гриппа. Широко используемые препараты производные адамантана терапевтически и профилактически эффективны в отношении вируса гриппа А, но не эффективны в отношении вируса гриппа В (Douglas R.G. 1990. Prophylaxis and treatment of influenza. New Engl. J. Med., 322, 443-450 Review, Hayden F.G. 1996, Amantadine and rimantadine-clinical aspects. In: Richman, D.D. (Ed) Antiviral Drug Resistance. John Wiley and Sons, Ltd, New York, pp. 43-51, Zlydnikov D.M., Kubar O.I., Kovaleva T.P. et al. 1981. Study of rimantadine in the USSR: a review of the literature. Rev. Infect. Dis.3, 408-421) и, кроме того, вызывают возникновение ряда побочных эффектов. Препараты второго поколения, к которым относятся ингибиторы нейраминидазы занамивир, используемый в форме аэрозоля, и озельтамивир, применяемый в виде капсул или суспензии для детей, эффективны в отношении как вируса гриппа А, так и вируса гриппа В (Von Itzstein М., Wu, W-Y, Kok G.K. et al. 1993 Rational design of potent sialidase-based inhibitors of influenza virus protection. Nature 363, 418-423, Kim C.U., Lew W., Williams M.A. 1997, Influenza neuraminidase inhibitors possessing a novel hydrophobic interactions in the enzyme active site: design, synthesis, and structural analysis of carbocyclic sialic acid analogues with potent anti-influenza activity. J. Am. Chem. Soc 119, 681-690), но их применение также часто сопряжено с возникновением побочных эффектов.
В России широкое распространение получил отечественный препарат Арбидол, созданный совместными усилиями ученых Медицинского Центра Химии лекарственных средств (ЦХАС-ВНИХФИ, г.Москва) и НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Пастера (г.Санкт-Петербург). Антивирусный препарат Арбидол (1-метил-2-фенил-тиометил-3-карботокси-4-диметиламинометил-5-гидрокси-6-бромоиндолгидрохлорид моногидрат) ингибирует репродукцию вируса гриппа А и В в культуре клеток и защищает от гибели мышей, инфицированных вирусом гриппа. Арбидол действует на ранних стадиях вирусной репродукции, ингибируя слияние вирусной липидной оболочки с клеточными мембранами, предотвращает проникновение вируса внутрь клетки. Противовирусная активность Арбидола доказана в многочисленных клинических исследованиях.
Поскольку длительное применение противовирусных препаратов, как правило, приводит к усилению резистентности к ним вирусов гриппа и тем самым к снижению терапевтической эффективности, совершенно очевидно, что только новые препараты могут обеспечить прогресс в лечении гриппа.
Предлагаемое изобретение основано на обнаружении авторами у заявленного ими противогриппозного средства Гидрохлорид 1-{[6-бром-1-метил-5-метокси-2-фенилтиометил-1-н-индол-3-ил]карбонил}-4-бензилпиперазин (далее препарат), эффективно подавляющего репродукцию вирусов гриппа А, способности подавлять репродукцию вирусов гриппа В. Указанный препарат имеет следующую структуру:
Противовирусное действие препарата в отношении вирусов гриппа В продемонстрировано в эксперименте по изучению влияния препарата на репродукцию вирусов гриппа В в культуре клеток МДСК (перевиваемые клетки культуры ткани почки собаки).
В предварительных экспериментах было исследовано цитотоксическое действие препарата для установления минимально токсической концентрации, которая составила 50 мкг/мл.
Испытания противовирусной активности препарата были проведены на штаммах вирусов гриппа В в условиях одинаковой множественности заражения вирусом. Противовирусная активность препарата изучена на основании его способности подавлять репродукцию вирусов при использовании в концентрации 10 мкг/мл.
В качестве препарата сравнения был использован противогриппозный препарат Арбидол. Исследование выполнялось по следующей схеме: на монослой клеток МДСК в 96-луночной панели вносили препарат и Арбидол в концентрации 10 мкг/мл, инкубировали 2-3 часа при 37°С, а затем заражали вирусами с одинаковой множественностью. Панели инкубировали 24 часа при 37°С. Затем осуществляли постановку иммуноферментного анализа для определения концентрации вируса. С этой целью в лунки панелей последовательно вносили мышиные моноклональные антитела к вирусам гриппа В, конъюгат пероксидазы хрена и антител к мышиным антителам, субстрат для пероксидазы. После остановки реакции проводили учет результатов при сравнении показателей плотности в контрольных (вирус) и опытных лунках (вирус + препарат). Результаты исследования влияния препарата на репродукцию вирусов гриппа В приведены в табл.1.
Кроме этого, для оценки противовирусной активности препарата были определены концентрации (мкг/мл), ингибирующие вирусную репродукцию вируса гриппа В Москва 79/08 на 50% (ИК50). Результаты определения ИК50 препарата для вируса гриппа В в клетках MDCK в сравнении с Арбидолом приведены в табл.2.
Из данных, приведенных в табл.1 и 2, видно, что препарат в отношении вируса гриппа В обладает специфической активностью, соизмеримой с активностью препарата сравнения - Арбидола.
| название | год | авторы | номер документа |
|---|---|---|---|
| СРЕДСТВО ПРОТИВ ВИРУСА ГРИППА В | 2010 |
|
RU2440114C9 |
| ПРОИЗВОДНЫЕ 5-ЗАМЕЩЕННЫХ ИНДОЛ-3-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ, ОБЛАДАЮЩИЕ ПРОТИВОВИРУСНОЙ АКТИВНОСТЬЮ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЕ | 2007 |
|
RU2387642C2 |
| ПРОИЗВОДНЫЕ ИНДОЛ-3-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ, ОБЛАДАЮЩИЕ ПРОТИВОВИРУСНОЙ АКТИВНОСТЬЮ | 2013 |
|
RU2552422C2 |
| ИНТЕРФЕРОНИНДУЦИРУЮЩЕЕ СРЕДСТВО ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ОСТРЫХ РЕСПИРАТОРНЫХ ВИРУСНЫХ ИНФЕКЦИЙ (ОРВИ) | 2010 |
|
RU2445094C1 |
| Мембраностабилизирующее действие гидрохлорида 1-{ [6-бром-1-метил-5-метокси-2-фенилтиометил-1-Н-индол-3-ил]карбонил} -4-бензилпиперазина | 2021 |
|
RU2794090C1 |
| ПРОИЗВОДНЫЕ 5-ГИДРОКСИ-4-АМИНОМЕТИЛ-1-ЦИКЛОГЕКСИЛ (ИЛИ ЦИКЛОГЕПТИЛ)-3-АЛКОКСИКАРБОНИЛИНДОЛОВ, ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫЕ СОЛИ, ОБЛАДАЮЩИЕ ПРОТИВОВИРУСНОЙ АКТИВНОСТЬЮ, И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ | 2008 |
|
RU2386616C2 |
| ПРОТИВОВИРУСНОЕ СРЕДСТВО И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ | 2015 |
|
RU2599792C1 |
| КЛАТРАТНЫЕ КОМПЛЕКСЫ БЕТА-ЦИКЛОДЕКСТРИНА С 1-{[6-БРОМ-1-МЕТИЛ-5-МЕТОКСИ-2-ФЕНИЛТИОМЕТИЛ-1-Н-ИНДОЛ-3-ИЛ]КАРБОНИЛ}-4-БЕНЗИЛПИПЕРАЗИНОМ, ОБЛАДАЮЩИЕ ПРОТИВОВИРУСНОЙ АКТИВНОСТЬЮ, ИХ ПОЛУЧЕНИЕ И ПРИМЕНЕНИЕ | 2010 |
|
RU2448120C1 |
| Аминокислотные производные 2-норборнануксусной кислоты и их противогриппозная активность | 2017 |
|
RU2676699C1 |
| ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО, ОБЛАДАЮЩЕЕ ПРОТИВОВИРУСНЫМ ДЕЙСТВИЕМ И СОДЕРЖАЩЕЕ 2-МЕТИЛТИО-5-МЕТИЛ-6-НИТРО-1,2,4-ТРИАЗОЛО[1,5-a]ПИРИМИДИН-7(3Н)-ОН | 2007 |
|
RU2365591C2 |
Изобретение относится к области медицины и фармакологии и касается средства против вируса гриппа В, представляющего собой гидрохлорид 1-{[6-бром-1-метил-5-метокси-2-фенилтиометил-1-н-индол-3-ил]карбонил}-4-бензилпиперазин. Средство обладает повышенной активностью. 2 табл.
Средство против вируса гриппа В, представляющее собой гидрохлорид 1-{[6-бром-1-метил-5-метокси-2-фенилтиометил-1-н-индол-3-ил]карбонил}-4-бензилпиперазин следующей структурной формулы:
