СРЕДСТВО ПРОТИВ ВИРУСА ГРИППА В Российский патент 2012 года по МПК A61K31/404 A61P31/16 

Описание патента на изобретение RU2440114C9

Изобретение относится к области медицины, а именно к фармакологии и созданию лекарственных средств, и может быть использовано для лечения гриппа, вызываемого вирусами гриппа В.

Вирусы гриппа в 60-65% являются причиной эпидемических и инфекционных заболеваний в мире. По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) в мире ежегодно болеют до 100 миллионов человек во время эпидемии гриппа и смертность от гриппа в разных возрастных группах колеблется от десятков до сотен случаев на 100 тысяч населения. Поскольку вакцинация, являющая основным средством борьбы с гриппом, не позволяет в значительном числе случаев предупредить заболеваемость населения гриппом, важным средством борьбы с этим заболеванием остаются этиотропные химиопрепараты, подавляющие репродукцию вируса. В настоящее время в мире используется несколько таких препаратов. К первому поколению относятся препараты адамантанового ряда: Амантадин (1-аминоадамантан гидрохлорид и его производное римантадин (альфа-метил-1-адамантан-метиламин гидрохлорид), являющиеся блокаторами ионных каналов, образованных М2 белком вируса гриппа. Широко используемые препараты производные адамантана терапевтически и профилактически эффективны в отношении вируса гриппа А, но не эффективны в отношении вируса гриппа В (Douglas R.G. 1990. Prophylaxis and treatment of influenza. New Engl. J. Med., 322, 443-450 Review, Hayden F.G. 1996, Amantadine and rimantadine-clinical aspects. In: Richman, D.D. (Ed) Antiviral Drug Resistance. John Wiley and Sons, Ltd, New York, pp 43-51, Zlydnikov D.M., Kubar O.I., Kovaleva T.P. et al. 1981. Study of rimantadine in the USSR: a review of the literature. Rev. Infect. Dis.3, 408-421) и, кроме того, вызывают возникновение ряда побочных эффектов. Препараты второго поколения, к которым относятся ингибиторы нейраминидазы - занамивир, используемый в форме аэрозоля, и озельтамивир, применяемый в виде капсул или суспензии для детей, эффективны в отношении как вируса гриппа А, так и вируса гриппа В (Von Itzstein M., Wu, W-Y, Kok G.K. et al. 1993. Rational design of potent sialidase-based inhibitors of influenza virus protection. Nature 363, 418-423, Kim C.U., Lew W., Williams M.A. 1997, Influenza neuraminidase inhibitors possessing a novel hydrophobic interactions in the enzyme active site: design, synthesis, and structural analysis of carbocyclic sialic acid analogues with potent antiinfluenza activity. J. Am. Chem. Soc 119, 681-690), но их применение также часто сопряжено с возникновением побочных эффектов.

В России широкое распространение получил отечественный препарат Арбидол, созданный совместными усилиями ученых Медицинского Центра Химии лекарственных средств (ЦХАС-ВНИХФИ, г.Москва) и НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Пастера (г.Санкт-Петербург). Антивирусный препарат Арбидол (1-метил-2-фенил-тиометил-3-карботокси-4-диметиламинометил-5-гидрокси-6-бромоиндолгидрохлорид моногидрат) ингибирует репродукцию вируса гриппа А и В в культуре клеток и защищает от гибели мышей, инфицированных вирусом гриппа. Арбидол действует на ранних стадиях вирусной репродукции, ингибируя слияние вирусной липидной оболочки с клеточными мембранами, предотвращает проникновение вируса внутрь клетки. Противовирусная активность Арбидола доказана в многочисленных клинических исследованиях.

Поскольку длительное применение противовирусных препаратов, как правило, приводит к усилению резистентности к ним вирусов гриппа и тем самым к снижению терапевтической эффективности, совершенно очевидно, что только новые препараты могут обеспечить прогресс в лечении гриппа.

Предлагаемое изобретение основано на обнаружении авторами у заявленного ими противогриппозного средства гидрохлорид 5-гидрокси-4-диметил-аминометил-1-циклогексил-2-метил-3-этилоксикарбонилиндол (далее препарат), эффективно подавляющего репродукцию вирусов гриппа А, способности подавлять репродукцию вирусов гриппа В. Указанный препарат имеет следующую структуру:

Противовирусное действие препарата в отношении вирусов гриппа В продемонстрировано в эксперименте по изучению влияния препарата на репродукцию вирусов гриппа В в культуре клеток МДСК (перевиваемые клетки культуры ткани почки собаки).

В предварительных экспериментах было исследовано цитотоксическое действие препарата для установления минимально токсической концентрации, которая составила 15 мкг/мл.

Испытания противовирусной активности препарата были проведены на штаммах вирусов гриппа В в условиях одинаковой множественности заражения вирусом. Противовирусная активность препарата изучена на основании его способности подавлять репродукцию вирусов при использовании в концентрации 10 мкг/мл.

В качестве препарата сравнения был использован противогриппозный препарат Арбидол. Исследование выполнялось по следующей схеме: на монослой клеток МДСК в 96 луночной панели вносили препарат и Арбидол в концентрации 10 мкг/мл, инкубировали 2-3 часа при 37°С, а затем заражали вирусами с одинаковой множественностью. Панели инкубировали 24 часа при 37°С. Затем осуществляли постановку иммуноферментного анализа для определения концентрации вируса. С этой целью в лунки панелей последовательно вносили мышиные моноклональные антитела к вирусам гриппа В, конъюгат пероксидазы хрена и антител к мышиным антителам, субстрат для пероксидазы. После остановки реакции проводили учет результатов при сравнении показателей плотности в контрольных (вирус) и опытных лунках (вирус + препарат).

Результаты исследования влияния препарата на репродукцию вирусов гриппа В приведены в таблице 1.

Таблица 1 Сравнительная эффективность действия препарата и Арбидола на вирус гриппа В Штаммы вируса гриппа В Подавление репродукции вирусов гриппа, % (препарат и Арбидол 10 мкг/мл) Препарат Арбидол В/Хабаровск/57/05 50,0 51,0 В/Москва/3/05 19,0 0 В/Москва/4/05 39,0 25,0 В/Владимир/30/05 4,0 19,0 В/Москва/35/05 42,0 20,0

Кроме этого для оценки противовирусной активности препарата были определены концентрации (мкг/мл), ингибирующие вирусную репродукцию вируса гриппа В Москва 79/08 на 50% (ИК50).

Результаты определения ИК50 препарата для вируса гриппа В в клетках MDCK в сравнении с Арбидолом приведены в таблице 2.

Таблица 2 Противовирусная активность препарата в отношении вируса гриппа В в клетках MDCK Штамм вируса В Ингибирующая концентрация (ИК50, мкг/мл) Препарат Арбидол В/Москва/79/08 6,2 5,5

Из данных, приведенных в таблицах 1 и 2, видно, что препарат в отношении вируса гриппа В обладает специфической активностью, соизмеримой с активностью препарата сравнения - Арбидола.

Похожие патенты RU2440114C9

название год авторы номер документа
СРЕДСТВО ПРОТИВ ВИРУСА ГРИППА В 2010
  • Подгородниченко Владимир Константинович
  • Цыб Анатолий Фёдорович
  • Розиев Рахимджан Ахметджанович
  • Гончарова Анна Яковлевна
RU2435582C1
ПРОТИВОВИРУСНОЕ СРЕДСТВО И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ 2015
  • Гималова Фануза Арслановна
  • Мифтахов Мансур Сагарьярович
  • Егоров Виктор Анатольевич
  • Еримбетов Кенес Тагаевич
  • Подгородниченко Владимир Константинович
RU2599792C1
ПРОИЗВОДНЫЕ 5-ГИДРОКСИ-4-АМИНОМЕТИЛ-1-ЦИКЛОГЕКСИЛ (ИЛИ ЦИКЛОГЕПТИЛ)-3-АЛКОКСИКАРБОНИЛИНДОЛОВ, ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫЕ СОЛИ, ОБЛАДАЮЩИЕ ПРОТИВОВИРУСНОЙ АКТИВНОСТЬЮ, И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ 2008
  • Верховский Юрий Григорьевич
  • Цышкова Нина Гавриловна
  • Трофимов Федор Александрович
  • Розиев Рахимджан Ахметджанович
  • Цыб Анатолий Федорович
  • Гончарова Анна Яковлевна
  • Подгородниченко Владимир Константинович
RU2386616C2
ПРОИЗВОДНЫЕ ИНДОЛ-3-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ, ОБЛАДАЮЩИЕ ПРОТИВОВИРУСНОЙ АКТИВНОСТЬЮ 2013
  • Филимонова Марина Владимировна
  • Цышкова Нина Гавриловна
  • Наровлянский Александр Наумович
  • Маринченко Валентина Павловна
  • Коваль Лидия Семёновна
  • Парфенова Татьяна Михайловна
  • Изместьева Анастасия Васильевна
  • Ершов Феликс Иванович
RU2552422C2
ПРОИЗВОДНОЕ 1,3-АДАМАНТАНДИУКСУСНОЙ КИСЛОТЫ И ЕГО ПРОТИВОВИРУСНАЯ АКТИВНОСТЬ 2013
  • Шибнев Владимир Александрович
  • Щелканов Михаил Юрьевич
  • Финогенова Марина Павловна
  • Федякина Ирина Тимофеевна
  • Гараев Тимур Мансурович
RU2553991C1
ПРОИЗВОДНЫЕ 2-ХИНАЛЬДИНКАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ И ИХ ПРОТИВОГРИППОЗНАЯ АКТИВНОСТЬ 2015
  • Шибнев Владимир Александрович
  • Дерябин Петр Григорьевич
  • Бурцева Елена Ивановна
  • Гараев Тимур Мансурович
  • Финогенова Марина Павловна
  • Кириллова Елена Сергеевна
  • Ботиков Андрей Геннадиевич
RU2624906C2
ПРОИЗВОДНЫЕ 4-АМИНОМЕТИЛ-6-БРОМ-5-ГИДРОКСИИНДОЛ-3-КАРБОКСИЛАТОВ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ (ВАРИАНТЫ) И ПРИМЕНЕНИЕ 2006
  • Верховский Юрий Григорьевич
  • Трофимов Фёдор Александрович
  • Цышкова Нина Гавриловна
  • Шевченко Елена Сергеевна
  • Бурцева Елена Ивановна
  • Цыб Анатолий Фёдорович
  • Розиев Рахимджан Ахметджанович
RU2330018C2
АМИНОПРОИЗВОДНЫЕ АДАМАНТАНА, ОБЛАДАЮЩИЕ ПРОТИВОВИРУСНОЙ АКТИВНОСТЬЮ В ОТНОШЕНИИ ВИРУСА ГРИППА 2008
  • Климочкин Юрий Николаевич
  • Леонова Марина Валентиновна
  • Ширяев Андрей Константинович
  • Кузнецов Сергей Александрович
  • Головин Евгений Валерьевич
  • Скоморохов Михаил Юрьевич
  • Бореко Евгений Иванович
  • Савинова Ольга Владимировна
  • Павлова Наталья Ильинична
RU2401263C2
Аминокислотные производные 2-норборнануксусной кислоты и их противогриппозная активность 2017
  • Шибнев Владимир Александрович
  • Дерябин Петр Григорьевич
  • Бурцева Елена Ивановна
  • Гараев Тимур Мансурович
  • Финогенова Марина Павловна
  • Кириллова Елена Сергеевна
  • Мукашева Евгения Андреевна
RU2676699C1
ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО, ОБЛАДАЮЩЕЕ ПРОТИВОВИРУСНЫМ ДЕЙСТВИЕМ И СОДЕРЖАЩЕЕ 2-МЕТИЛТИО-5-МЕТИЛ-6-НИТРО-1,2,4-ТРИАЗОЛО[1,5-a]ПИРИМИДИН-7(3Н)-ОН 2007
  • Русинов Владимир Леонидович
  • Уломский Евгений Нарциссович
  • Чарушин Валерий Николаевич
  • Чупахин Олег Николаевич
  • Логинова Светлана Яковлевна
  • Борисевич Сергей Владимирович
  • Хамитов Равиль Авгатович
  • Максимов Владимир Алексеевич
RU2365591C2

Реферат патента 2012 года СРЕДСТВО ПРОТИВ ВИРУСА ГРИППА В

Изобретение относится к фармацевтической области и касается средства против вируса гриппа В, представляющего собой гидрохлорид 5-гидрокси-4-диметил-аминометил-1-циклогексил-2-метил-3-этилоксикарбонилиндол. Изобретение обеспечивает средство, которое может быть использовано для лечения гриппа, вызываемого вирусами гриппа В. 2 табл.

Формула изобретения RU 2 440 114 C9

Средство против вируса гриппа В, представляющее собой гидрохлорид 5-гидрокси-4-диметил-аминометил-1-циклогексил-2-метил-3-этилоксикарбонилиндол следующей структурной формулы:

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2012 года RU2440114C9

ПРОИЗВОДНЫЕ 5-ГИДРОКСИ-4-АМИНОМЕТИЛ-1-ЦИКЛОГЕКСИЛ (ИЛИ ЦИКЛОГЕПТИЛ)-3-АЛКОКСИКАРБОНИЛИНДОЛОВ, ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫЕ СОЛИ, ОБЛАДАЮЩИЕ ПРОТИВОВИРУСНОЙ АКТИВНОСТЬЮ, И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ 2008
  • Верховский Юрий Григорьевич
  • Цышкова Нина Гавриловна
  • Трофимов Федор Александрович
  • Розиев Рахимджан Ахметджанович
  • Цыб Анатолий Федорович
  • Гончарова Анна Яковлевна
  • Подгородниченко Владимир Константинович
RU2386616C2
СРЕДСТВО, ОБЛАДАЮЩЕЕ ПРОФИЛАКТИЧЕСКИМ И ЛЕЧЕБНЫМ ДЕЙСТВИЕМ В ОТНОШЕНИИ ВИРУСА ГРИППА ТИПА В 1986
  • Николаева И.С.
  • Фомина А.Н.
  • Падейская Е.Н.
  • Злыдников Д.М.
  • Кубарь О.И.
  • Швецова Е.Г.
  • Брянцева Е.А.
RU2008004C1
Пресс для выдавливания из деревянных дисков заготовок для ниточных катушек 1923
  • Григорьев П.Н.
SU2007A1
CN 1482118 A, 17.03.2004
JP 63188665 A, 04.08.1988
Способ изготовления узла шариковой направляющей прямолинейного перемещения 1989
  • Лазоркин Виктор Андреевич
  • Артамонов Юрий Викторович
  • Нисенман Владимир Исаевич
  • Скорняков Юрий Николаевич
  • Клименко Александр Федорович
  • Залужный Юрий Григорьевич
  • Казьмин Николай Валентинович
  • Ситникова Альбина Андреевна
  • Штургунов Иван Лукич
  • Рощин Михаил Васильевич
  • Боревская Марина Владимировна
SU1731506A1

RU 2 440 114 C9

Авторы

Подгородниченко Владимир Константинович

Цыб Анатолий Фёдорович

Розиев Рахимджан Ахметджанович

Гончарова Анна Яковлевна

Цышкова Нина Гавриловна

Даты

2012-01-20Публикация

2010-10-05Подача