ПЕРОРАЛЬНАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СОДЕРЖАЩАЯ 3-{5-[4-(ЦИКЛОПЕНТИЛОКСИ)-2-ГИДРОКСИБЕНЗОИЛ]-2-[(3-ГИДРОКСИ-1,2-БЕНЗИЗОКСАЗОЛ-6-ИЛ)МЕТОКСИ]ФЕНИЛ}ПРОПИОНОВУЮ КИСЛОТУ ИЛИ ЕЕ СОЛЬ Российский патент 2011 года по МПК A61K31/423 A61K31/192 A61K9/08 A61K9/20 A61K9/48 A61K47/32 A61K47/02 A61K47/18 A61P29/00 

Данное изобретение относится к пероральной композиции, содержащей 3-{5-[4-(циклопентилокси)-2-гидроксибензоил]-2-[(3-гидрокси-1,2-бензизоксазол-6-ил)метокси]фенил}пропионовую кислоту или ее соль и поливинилпирролидон.

3-{5-[4-(Циклопентилокси)-2-гидроксибензоил]-2-[(3-гидрокси-1,2-бензизоксазол-6-ил)метокси]фенил}пропионовая кислота (далее названная Т-5224) или ее соль представляет собой соединение, которое разрабатывают как терапевтическое средство для воспалительных заболеваний, нацеленное на транскрипцию фактора АР-1 (патентный документ 1).

Т-5224 представляет собой труднорастворимое лекарственное средство с плохой растворимостью в жидкостях внутри желудочно-кишечного тракта (в интервале от кислых до нейтральных). В результате, когда твердое вещество Т-5224 вводят перорально, абсорбция из желудочно-кишечного тракта не является достаточной. Кроме того, когда щелочной раствор Т-5224 вводят перорально, вследствие изменения свойства раствора жидкостью внутри желудочно-кишечного тракта Т-5224 осаждается и достаточная абсорбция не достигается.

Для улучшения растворимости труднорастворимых лекарственных средств были изучены различные фармацевтические методики. Например, (1) способ улучшения растворимости получением соли труднорастворимого лекарственного средства, (2) способ получения аморфной формы, (3) способ получения растворимой формы путем образованием клатрата циклодекстрина, (4) способ получения растворимой формы добавлением поверхностно-активного агента, (5) способ растворения в растворителе со сродством к труднорастворимому лекарственному средству (например, макроголе, пропиленгликоле и тому подобное), (6) способ получения тонкодисперсных частиц (не патентный документ 1).

Однако (1) вследствие изменения свойства раствора под воздействием жидкости в желудочно-кишечном тракте соль Т-5224 осаждается; (2) в способе придания растворимости добавлением поверхностно-активного агента возникает проблема повреждения желудочно-кишечного тракта поверхностно-активным агентом; (3) что касается способа получения аморфной формы, способа получения клатрата циклодекстрина и способа получения тонкодисперсных частиц, они требуют специального производственного оборудования и применения сложных процессов, и производство затрудняется; (4) что касается способа растворения в растворителях, которые имеют сродство к труднорастворимым лекарственным средствам, возникает проблема побочных эффектов от растворителей, а также для получения мягких желатиновых капсул и тому подобное требуется специальное производственное оборудование и необходимо применять сложные процессы, что затрудняет производство.

Композиции Т-5224 или ее соли, которые обладают хорошей абсорбцией при пероральном введении и которые могут быть легко получены, не известны.

Патентный документ 1: публикация международной заявки 03/042150

Непатентный документ 1: издание The Society of Powder Technology, Japan/Division of Particulate Design and Preparations “Particle Design and Pharmaceutical Technology that are useful now” First edition, Jiho, Inc., September 1, 2003, p. 205-211.

Существует необходимость в пероральной композиции, (1) которая может быть получена без применения нового производственного оборудования; (2) которая может быть получена простыми стадиями; (3) которая сохраняет стабильную растворимость даже при изменениях рН желудочно-кишечного тракта и у которой улучшена абсорбция в желудочно-кишечном тракте.

В этих условиях авторами данного изобретения проведены интенсивные исследования и обнаружено, что для пероральной композиции, в которой поливинилпирролидон добавлен к Т-5224, абсорбция Т-5224 значительно улучшается даже в нейтральном интервале, при котором имеет место низкая растворимость. Особенно для пероральной твердой композиции, в которой поливинилпирролидон и щелочное соединение, 5% мас./об. раствор которого имеет рН 10 или более, добавляют к Т-5224, и в пероральном водном растворе, в котором поливинилпирролидон добавлен к Т-5224, обнаружено, что абсорбция Т-5224 значительно улучшается, и авторами данного изобретения завершено данное изобретение.

ПРЕИМУЩЕСТВА ИЗОБРЕТЕНИЯ

Пероральная композиция Т-5224, содержащая поливинилпирролидон, в соответствии с данным изобретением обладает преимуществами в качестве пероральной лекарственной композиции, (1) которая может быть получена без необходимости применения нового производственного оборудования; (2) которая может быть получена простыми стадиями; (3) которая сохраняет стабильную растворимость даже при изменениях рН желудочно-кишечного тракта и у которой улучшена абсорбция в желудочно-кишечном тракте.

НАИЛУЧШИЙ СПОСОБ ОБУЩЕСТВЕНИЯ ДАННОГО ИЗОБРЕТЕНИЯ

Данное изобретение подробно описано ниже.

Проценты, указанные в данном описании, относятся к массовым процентам, если не указано иначе. % Мас./об. означает % масса/объем при температуре 20°C. Значения рН даны при температуре 20°C.

Лекарственная композиция в соответствии с данным изобретением представляет собой пероральную композицию, содержащую Т-5224 или ее соль и поливинилпирролидон (PVP, ПВП).

Более конкретно, данное изобретение относится к пероральной твердой композиции, содержащей Т-5224 или ее соль, поливинилпирролидон и щелочное соединение, 5% мас./об. раствор которого имеет рН 10 или более. Данное изобретение также относится к пероральному водному раствору, содержащему Т-5224 или ее соль и поливинилпирролидон.

По сравнению с лекарственной композицией, которая не содержит поливинилпирролидон и щелочное соединение, пероральная твердая композиция в соответствии с данным изобретением обладает улучшенной и сохраняемой растворимостью труднорастворимой Т-5224 в нейтральном интервале и значительно улучшенной абсорбцией.

Т-5224 или ее соль, применяемая в соответствии с данным изобретением, может быть получена способом, описанным, например, в международной публикации № 03/042150.

Количество Т-5224, содержащееся в пероральной твердой композиции в соответствии с данным изобретением, составляет 0,1-50% от массы композиции, предпочтительно, 1-30%.

Что касается Т-5224 или ее соли, если присутствует изомер (например, геометрические изомеры, таутомеры и тому подобное), данное изобретение включает такие изомеры, и данное изобретение также включает сольваты, гидраты и различные кристаллические формы.

Примеры «щелочного соединения, 5% мас./об. раствор которого имеет рН 10 или более» включают гидроксид натрия, гидроксид калия, карбонат натрия, карбонат калия, меглумин, аргинин и гидраты аргинина, их соли и тому подобное. Предпочтительные примеры включают L-аригинин и его гидрат и карбонат калия. Более предпочтительные примеры включают L-аргинин и его гидрат.

Для веществ, имеющих оптические изомеры, таких как аргинин и тому подобное, примеры могут включать оптические изомеры, такие как L-изомер или D-изомер, их смеси и их гидраты.

Количество щелочного соединения в смеси составляет 0,1-30 массовых частей по отношению к Т-5224, предпочтительно, от 0,5 до 10 массовых частей и, более предпочтительно, от 1 до 6 массовых частей.

Поливинилпирролидон, применяемый в пероральной твердой композиции, конкретно не ограничен, но примеры включают поливинилпирролидон К-30, поливинилпирролидон К-25 и поливинилпирролидон К-17 и т.п.

Количество поливинилпирролидона в смеси составляет 0,1-30 массовых частей по отношению к Т-5224, предпочтительно, 0,1-6 массовых частей, более предпочтительно, 0,3-3 массовые части.

В пероральную твердую композицию в соответствии с данным изобретением также может быть добавлен эксципиент.

Примеры эксципиентов включают сахарные спирты, такие как эритрит, маннит, ксилит, сорбит и тому подобное; сахара, такие как белый мягкий сахар, порошковая сахароза, лактоза, глюкоза и тому подобное; циклодекстрины, такие как α-циклодекстрин, β-циклодекстрин, γ-циклодекстрин, гидроксипропил β-циклодекстрин, сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина натрия и тому подобное; целлюлозу, такую как кристаллическая целлюлоза, микрокристаллическая целлюлоза и тому подобное; и крахмалы, такие как кукурузный крахмал, картофельный крахмал, пептизированный крахмал и тому подобное. Что касается этих эксципиентов, то могут быть добавлены один или два, или несколько из них в сочетании. Предпочтительные эксципиенты включают растворимые в воде эксципиенты, такие как сахарные спирты, сахара, циклодекстрины и тому подобное. Предпочтительными являются из сахарных спиртов маннит, из сахаров лактоза, из циклодекстринов β-циклодекстрин и гидроксипропил β-циклодекстрин.

Количество добавляемого эксципиента конкретно не ограничено и добавляют количество, соответствующее лекарственной форме.

В пероральной твердой композиции в соответствии с данным изобретением можно использовать добавки, которые обычно используют в лекарственных средствах, в количестве, которое не влияет на эффективность в соответствии с данным изобретением. Примеры таких добавок включают дезинтегрирующие вещества, связующие агенты, смазывающие агенты, вкусовые корректоры, красители, вкусовые добавки, поверхностно-активные агенты, покрытия, пластификаторы и тому подобное.

Примеры дезинтегрирующих агентов включают кармеллозу, кармеллозу кальция, кроскармеллозу натрия, натриевый гликолят крахмала, кросповидон, низкозамещенную гидроксипропилцеллюлозу, частично пептизированный крахмал и тому подобное.

Примеры связующих агентов включают гидроксипропилцеллюлозу, кармеллозу натрия, метилцеллюлозу и тому подобное.

Примеры смазывающих агентов включают стеариновую кислоту, стеарат магния, стеарат кальция, тальк, гидрированную двуокись кремния, легкую безводную кремневую кислоту, сложные эфиры сахарозы жирных кислот и тому подобное.

Примеры вкусовых корректоров включают аспартам, сахарин, стевию, тауматин, ацесульфам калия и тому подобное.

Примеры красителей включают диоксид титана, окись железа красную, окись железа желтую, оксид железа черный, пищевой красный № 102, пищевой желтый № 4, пищевой желтый № 5 и тому подобное.

Примеры вкусовых добавок включают эфирные масла, такие как апельсиновое масло, лимонное масло, мятное масло, пихтовое масло и тому подобное; эссенции, такие как апельсиновая эссенция, эссенция мяты перечной и тому подобное; вкусовые добавки, такие как вишневая вкусовая добавка, ванильная вкусовая добавка, фруктовая вкусовая добавка и тому подобное; порошковые ароматические вещества, такие как яблочный микрон, банановый микрон, персиковый микрон, клубничный микрон, апельсиновый микрон и тому подобное; и ванилин, этилванилин и тому подобное.

Примеры поверхностно-активных агентов включают лаурилсульфат натрия, сульфосукцинат диоктилнатрия, полисорбат, полиоксиэтиленовое гидрированное касторовое масло и тому подобное.

Примеры покрывающих агентов включают гидроксипропилметилцеллюлозу, аминоалкилметакрилата сополимер Е, аминоалкилметакрилата сополимер RS, этилцеллюлозу, ацетатфаталат целлюлозы, фталат гидроксиметилцеллюлозы, метакриловой кислоты сополимер L, метакриловой кислоты сополимер LD, метакриловой кислоты сополимер S и тому подобное.

Примеры пластификаторов включают триэтилцитрат, макроголь, триацетин, пропиленгликоль и тому подобное.

Эти добавки применяют отдельно или в сочетании двух или более из них. Количества добавок конкретно не ограничены и зависят от цели, они могут быть смешаны таким образом, чтобы их действие выражалось адекватно.

Используя добавки к композициям, такие как лекарственно приемлемые эксципиенты, носители, разбавители и тому подобное, при необходимости, пероральную твердую композицию в соответствии с данным изобретением можно применять в качестве композиции в таблетках, капсулах, гранулах, тонкоизмельченных порошках, порошках, быстро разлагающихся таблетках, композициях, которые растворяют перед употреблением, сухих сиропах, порошковых композициях и тому подобное. При получении композиции в соответствии с данным изобретением, для того чтобы Т-5224, которая является труднорастворимым веществом, растворялась в желудочно-кишечном тракте, и для сохранения этого состояния, Т=5224, щелочное соединение и поливинилпирролидон, которые являются составляющими компонентами, предпочтительно должны находиться в тесном контакте. Например, предпочтительными являются таблетки, капсулы и композиции, которые проходят процесс гранулирования (гранулы, тонкодисперсные гранулы, порошки, быстро разлагающиеся таблетки, композиции, которые растворяют перед применением, сухой сироп или порошковые композиции и тому подобное). Более предпочтительными являются таблетки и капсулы. Наиболее предпочтительными являются таблетки.

Способ введения, дозировку и частоту дозирования выбирают в зависимости от возраста пациента, массы тела и симптомов. Обычно количество, необходимое для достижения лекарственного действия, вводят одной дозой или разделенными дозами несколько раз в сутки, и для среднего взрослого человека Т-5224 вводят в количестве 1-2000 мг разделенными дозами один или несколько раз в сутки.

Способ получения пероральной твердой композиции в соответствии с данным изобретением в виде лекарственной формы практически не ограничен и осуществляется обычными методами. При получении таблеток примеры включают способы, в которых таблетки прессуют после получения гранулированного продукта гранулированием в псевдоожиженном слое, влажным гранулированием, гранулированием при перемешивании, сухим гранулированием, экструзионным гранулированием или подобными способами, и способом прямого прессования таблеток, в котором композицию смешивают и сразу же прессуют таблетки. При получении капсул примеры включают способы, в которых капсулы наполняют гранулированным продуктом или непосредственно композицией. Пероральную твердую композицию в соответствии с данным изобретением можно пульверизовать и применять при необходимости.

При получении таблеток предпочтительным является способ прямого прессования таблеток и, более предпочтительно, способ прямого прессования таблеток с использованием растворимых в воде эксципиентов для прямого прессования. Растворимые в воде эксципиенты для прямого прессования включают лактозу для прямого прессования, маннит для прямого прессования, сорбит для прямого прессования и тому подобное.

В качестве эксципиента для прямого прессования предпочтительно используют маннит для прямого прессования.

В случае применения способа прямого прессования таблеток с использованием L-аргинина в качестве щелочного соединения, 5% мас./об. раствор которого имеет рН 10 или более, предпочтительно, прессование таблеток проводят с использованием гидрата L-аргинина или увлажненного продукта L-аргинина с последующей сушкой. Более предпочтительным является проведение прессования таблеток с использованием гидрата L-аргинина или увлажненного продукта L-аргинина и увлажненного продукта поливинилпирролидона с последующей сушкой. При проведении прессования таблеток с использованием гидрата L-аргинина или увлажненного продукта L-аргинина физическая стойкость, такая как твердость таблеток и тому подобное, улучшается.

По сравнению с пероральным водным раствором, содержащим солюбилизаторы или солюбилизирующие агенты, такие как гидроксипропилметилцеллюлоза и полиэтиленгликоль 6000, пероральный водный раствор в соответствии с данным изобретением обладает значительно улучшенным сохранением растворимости и стабильностью в отношении изменений в рН, кроме того, значительно улучшается абсорбция Т-5224.

Т-5224 или ее соль, применяемую в пероральном водном растворе в соответствии с данным изобретением, получают способом, описанным в международной публикации № 03/042150.

Количество Т-5224, содержащееся в пероральном водном растворе в соответствии с данным изобретением, составляет 0,001-50% мас./об. по отношению к пероральному водному раствору, предпочтительно, 0,01-20% мас./об.

Что касается Т-5224 или ее соли, если присутствуют изомеры (например, геометрические изомеры и таутомеры и тому подобное), данное изобретение включает такие изомеры, и данное изобретение также включает сольваты, гидраты и различные кристаллические формы.

Поливинилпирролидон, применяемый в пероральной твердой композиции, конкретно не ограничен, но примеры включают поливинилпирролидон К-30, поливинилпирролидон К-25, поливинилпирролидон К-17 и тому подобное. Количество поливинилпирролидона в смеси составляет 0,1-100 массовых частей по отношению к Т-5224 или ее соли, предпочтительно, 0,5-20 массовых частей, более предпочтительно, от 1 до 10 массовых частей.

Пероральный водный раствор в соответствии с данным изобретением может быть получен стандартными способами, которые не ограничены. Например, Т-5224 или ее соль и поливинилпирролидон растворяют в водном растворителе. Предпочтительно, их растворяют в водном растворителе, в котором растворено щелочное соединение. Примеры щелочного соединения включают гидроксид калия, гидроксид натрия, гидроксид магния, бикарбонат натрия, лактат натрия, цитрат натрия, L-аргинин и тому подобное.

Кроме того, рН полученного водного раствора может быть доведен регулятором рН.

рН перорального водного раствора в соответствии с данным изобретением предпочтительно составляет от 1 до 10 и, более предпочтительно, от 3 до 9.

В пероральном водном растворе в соответствии с данным изобретением могут быть использованы добавки, которые обычно используют в лекарственных средствах, в количестве, которое не влияет на эффективность данного изобретения. Примеры таких добавок включают регуляторы рН, вкусовые корректоры, вкусовые добавки, поверхностно-активные агенты, солюбилизаторы и тому подобное.

Примеры регуляторов рН включают хлористо-водородную кислоту, лимонную кислоту, глицин, янтарную кислоту, уксусную кислоту, винную кислоту, молочную кислоту, малеиновую кислоту и тому подобное.

Примеры вкусовых корректоров включают аспартам, сахарин, стевию, тауматин, ацесульфам калия и тому подобное.

Примеры вкусовых добавок включают эфирные масла, такие как апельсиновое масло, лимонное масло, мятное масло, пихтовое масло и тому подобное; эссенции, такие как апельсиновая эссенция, эссенция мяты перечной и тому подобное; вкусовые добавки, такие как вишневая вкусовая добавка, ванильная вкусовая добавка, фруктовая вкусовая добавка и тому подобное; порошковые ароматические вещества, такие как яблочный микрон, банановый микрон, персиковый микрон, клубничный микрон, апельсиновый микрон и тому подобное; и ванилин, этилванилин и тому подобное.

Примеры поверхностно-активных агентов включают лаурилсульфат натрия, сульфосукцинат диоктилнатрия, полисорбат, полиоксиэтиленовое гидрированное касторовое масло и тому подобное.

Примеры солюбилизаторов включают очищенную воду, этанол, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, глицерин и тому подобное.

Эти добавки применяют отдельно или в сочетании двух или более из них. Количества добавок в смеси конкретно не ограничены и зависят от цели, они могут быть смешаны таким образом, чтобы их действие выражалось адекватно.

Используя композиционные добавки, такие как лекарственно приемлемые эксципиенты, носители, разбавители и тому подобное, при необходимости, пероральный водный раствор в соответствии с данным изобретением можно применять в качестве лекарственной формы в растворах, сиропах, лимонадах и тому подобное. Кроме того, способ введения, дозу и частоту дозирования выбирают в соответствии с возрастом пациента, массой тела и симптомами. Обычно количество, необходимое для достижения лекарственного действия, вводят один или несколько раз в сутки, и для среднего взрослого человека Т-5224 вводят в количестве 1-2000 мг один или несколько раз в сутки.

Далее преимущества данного изобретения объясняются в тестовых примерах ниже.

Тестовый пример 1: Тестирование растворения (пероральная твердая композиция)

Для образцов использовали композицию примера 1 и композиции сравнительных примеров 1-3. Все образцы представляли собой таблетки, содержащие 10 мг Т-5224.

Тест проводили согласно методике теста на растворение с применением лопастной мешалки Японской Фармакопеи, скорость вращения лопастной мешалки составляла 50 об/мин. Образцы помещали в 250 мл 1-й жидкости для теста на разложение Японской Фармакопеи и смесь перемешивали в течение 30 минут (рН тестируемого раствора 1,2). В этом методе рН изменяли с течением времени добавлением через 30 минут 125 мл 0,2 моль/л гидрофосфата динатрия (рН тестируемого раствора 5,6) и еще через 30 минут добавлением 125 мл (рН тестируемого образца 6,8). Раствор образца периодически собирали. Скорость растворения (%) Т-5224 определяли методом оптической плотности. Результаты показаны в таблице 1.

Таблица 1 Образец Время растворения 15 минут (pH 1,2) 45 минут (pH 5,6) 90 минут (pH 6,8) Пример 1 18,5 61,9 53,8 Сравнительный пример 1 0,1 0,5 9,3 Сравнительный пример 2 0,3 0,8 8,4 Сравнительный пример 3 0,2 1,6 22,9

Таблетка примера 1, содержащая Т-5224, пливинилпирролидон и L-аргинин, показала хорошую растворимость в тестируемых растворах в кислой и нейтральной среде по сравнению с таблеткой сравнительного примера 1, которая не содержит поливинилпирролидон и L-аргинин, и таблеткой сравнительного примера 2, которая содержит поливинилпирролидон и не содержит L-аргинин, и таблеткой сравнительного примера 3, которая содержит L-аргинин и не содержит поливинилпирролидон.

Тестовый пример 2: Тестирование растворения (пероральная твердая композиция)

Для образцов использовали композицию примера 2, композицию примера 3 и композиции сравнительных примеров 4-7. Все образцы представляли собой таблетки, содержащие 10 мг Т-5224.

Изменение рН в тесте на растворение проводили так же, как в тестовом примере 1. Результаты показаны в таблице 2.

Таблица 2 Образец Время растворения 15 минут (pH 1,2) 45 минут (pH 5,6) 90 минут (pH 6,8) Пример 2 55,9 81,1 93,3 Пример 3 47,1 68,3 76,2 Сравнительный пример 4 6,1 10,6 20,6 Сравнительный пример 5 0,1 2,1 14,3 Сравнительный пример 6 0,1 1,6 11,4 Сравнительный пример 7 1,4 10,4 18,3

Композиция примера 2, в которую L-аргинин добавлен в качестве щелочного соединения, и композиция примера 3, в которую добавлен карбонат калия, демонстрируют улучшенное растворение по сравнению с композицией сравнительного примера 4, в которую добавлен бикарбонат натрия, который является щелочным соединением, 5% мас./об. раствор которого имеет рН менее 10, композицией сравнительного примера 5, в которую добавлен глицин, который является слабокислой растворимой в воде добавкой, и композициями сравнительного примера 6 и сравнительного примера 7, в которые добавлены безводный двухосновный фосфат кальция и алюмометасиликат магния, которые являются щелочными соединениями, которые не растворяются в воде.

Тестовый пример 3: Тестирование растворения (пероральная твердая композиция)

Для образцов использовали композиции примеров 8-11 и сравнительного примера 9 и сравнительного примера 10. Все образцы представляли собой таблетки или капсулы, содержащие 10 мг Т-5224.

Тест проводили согласно методике теста на растворение с применением лопастной мешалки Японской Фармакопеи. Скорость вращения лопастной мешалки составляла 50 об/мин. Образцы помещали в 900 мл буферного раствора McIlvaine с рН 6,8 и перемешивали в течение 30 минут. Тестовые растворы периодически собирали и скорость растворения (%) Т-5224 определяли спектрофотометрией. Буферный раствор McIlvaine с рН 6,8 готовили с использованием 0,1 моль/л лимонной кислоты и 0,2 моль/л двухосновного фосфата натрия, доводя до рН 6,8, и результаты показаны в таблице 3.

Таблица 3 Образец Время растворения 15 минут 30 минут Пример 8 85,1 83,2 Пример 9 86,0 85,1 Пример 10 74,8 91,7 Пример 11 78,7 76,1 Сравнительный пример 9 57,8 61,3 Сравнительный пример 10 0,0 1,4

Композиции, в которые добавлен поливинилпирролидон в массовом отношении 0,3-кратном по отношению к массе (пример 11), 0,5-кратном по отношению к массе (пример 8), 1-кратном по отношению к массе (пример 9), 3-кратном по отношению к массе (вариант 10), демонстрируют улучшенное растворение по сравнению с композицией сравнительного примера 9, в которую добавлен L-аргинин в трехкратном количестве по отношению к массе Т-5224 и в которую не добавлен поливинилпирролидон, и композицией сравнительного примера 10, в котором капсула заполнена Т-5224.

Тестовый пример 4: Тестирование растворения (пероральная твердая композиция)

Для образцов использовали композиции примеров 17 и 18. Оба образца представляли собой капсулы, содержащие 20 мг Т-5224.

Тест проводили согласно методике теста на растворение с применением лопастной мешалки Японской Фармакопеи. Скорость вращения лопастной мешалки составляла 50 об/мин. Образцы помещали в 900 мл буферного раствора, доведенного до рН 6,8 с использованием 0,025 моль/л лимонной кислоты и 0,05 моль/л двухосновного фосфата натрия, и перемешивали в течение 30 минут. Раствор образца периодически собирали и скорость растворения (%) Т-5224 определяли спектрофотометрией. Результаты показаны в таблице 4.

Таблица 4 Образец Время растворения 15 минут 30 минут Пример 17 90,9 93,2 Пример 18 84,0 86,5

Обе композиции примера 17, в которую в качестве эксципиента добавлен маннит для прямого прессования, и примера 18, в которую добавлен кукурузный крахмал, демонстрируют хорошее растворение.

Тестовый пример 5: Тестирование растворения (пероральная твердая композиция)

Для образцов использовали композиции примеров 19, 20 и 22. Они представляли собой капсулы, содержащие 80 мг и 40 мг Т-5224, и таблетку, содержащую 40 мг Т-5224.

Тест на растворение проводили так же, как в тестовом примере 4. Результаты показаны в таблице 5.

Таблица 5 Образец Время растворения 15 минут 30 минут Пример 19 92,6 85,4 Пример 20 93,1 97,5 Пример 22 82,8 99,2

Таблетка примера 22 и капсула примера 20, которые содержат 40 мг Т-5224, и капсула примера 19, которая содержит 80 мг Т-5224, демонстрируют хорошее растворение.

Тестовый пример 6: Тестирование перорального введения собаке (пероральная твердая композиция)

Для образцов использовали композиции примеров 4-10 и сравнительного примера 8.

Самцы биглей (n=от 4 до 6 собак) массой 10-15 кг голодали в течение приблизительно 17 часов со дня, предшествующего введению лекарственного средства. В образцах примеров 4-10 было перорально введено 10 мг/кг Т-5224, а в образец сравнительного примера 8 перорально вводили 30 мг/кг Т-5224. После введения собакам давали 20 мл воды. Периодически брали кровь из вены передней лапы и, после удаления белка из полученной плазмы с использованием ацетонитрила, измеряли концентрацию Т-5224 методом ЖХ-МС/МС. Определяли значения площади под кривой (AUC, ППК) для кривой концентрация в плазме-время от 0 до 6 часов. Единицей для значения ППК является мкг·ч/мл. Результаты показаны в таблице 6.

Таблица 6 Образец Композиция для введения (соотношение содержащихся ингредиентов) Вводимая доза (мг/кг) ППК_0-6 (мкг·ч/мл) T-5224:ПВП:L-аргинин Пример 4 1:3:6 10 0,72 Пример 5 1:3:3 10 0,66 Пример 6 1:3:2 10 0,35 Пример 7 1:3:1 10 0,25 Пример 8 1:0,5:3 10 0,83 Пример 9 1:1:3 10 0,71 Пример 10 1:3:3 10 0,52 Сравнительный пример 8 Капсула, заполненная оригинальным лекарственным средством 30 0,13

По сравнению со сравнительным примером 8, в котором дозу 30 мг/кг вводили перорально, пероральные твердые композиции в соответствии с данным изобретением (примеры 4-10), в которых 10 мг/кг вводили перорально, значительно увеличивают значения ППК.

Тестовый пример 7: Растворимость в нейтральной среде (пероральные водные растворы)

Для образцов использовали композиции примеров 27-29 и композиции сравнительных примеров 11-13. Все представляли собой растворы, содержащие 10 мг/мл Т-5224.

Каждый образец разбавляли буферным раствором с рН 6,8 (полученным с использованием 0,1 моль/л лимонной кислоты и 0,2 моль/л двухосновного фосфата натрия) так, что концентрация Т-5224 составляла приблизительно 100 мкг/мл. Этим растворам давали отстояться при температуре 37°C на водяной бане и через 1 час центрифугировали. Концентрацию (мкг/мл) Т-5224 в супернатанте измеряли с использованием высокоэффективной жидкостной хроматографии. Результаты показаны в таблице 7.

Таблица 7 Образец Время, необходимое для отстаивания 0 часов 1 час Пример 27 98,8 98,1 Пример 28 104,4 101,7 Пример 29 103,1 103,6 Сравнительный пример 11 5,9 8,2 Сравнительный пример 12 20,8 20,4 Сравнительный пример 13 8,6 9,7

Все растворы примеров 27-29, которые содержат поливинилпирролидон, сохраняют растворимость даже при разбавлении буферным раствором с рН 6,8 по сравнению с раствором сравнительного примера 11, который не содержит добавки, сравнительного примера 12, который содержит гидроксипропилметилцеллюлозу, и сравнительного примера 13, который содержит макроголь 6000.

Тестовый пример 8: Тестирование растворения (пероральный жидкий раствор)

Для образцов использовали композиции примеров 30-35 и композиции сравнительных примеров 14-15.

Тест проводили согласно методике теста на растворение с применением лопастной мешалки Японской Фармакопеи, скорость вращения лопастной мешалки составляла 50 об/мин. Образцы, которые содержат 10 мг Т-5224, помещали в 250 мл 1-й жидкости для теста на разложение из Японской Фармакопеи и смесь перемешивали в течение 30 минут (рН тестируемого раствора 1,2). В этом методе рН изменяли с течением времени добавлением через 30 минут 125 мл 0,2 моль/л двухосновного фосфата натрия (рН тестируемого раствора 5,6) и еще через 30 минут добавлением 125 мл (рН тестируемого образца 6,8). Раствор образца периодически собирали. Скорость растворения (%) Т-5224 определяли спектрофотометрией. Результаты показаны в таблице 8.

Таблица 8 Образец Время растворения 15 минут 45 минут 90 минут Пример 30 98,4 95,4 96,4 Пример 31 96,8 92,4 96,9 Пример 32 100,5 100,0 96,6 Пример 33 93,0 94,4 90,1 Пример 34 92,5 90,7 83,9 Пример 35 90,6 90,2 86,5 Сравнительный пример 14 0,0 1,3 13,6 Сравнительный пример 15 10,0 41,4 57,6

Примеры 30, 31, 33, 34, которые являются кислыми растворами, содержащими поливинилпирролидон, и примеры 32 и 35, которые являются щелочными растворами, содержащими поливинилпирролидон, сохраняют хорошую растворимость по сравнению со сравнительным примером 14, который является водной суспензией, и сравнительным примером 15, который является щелочным раствором.

Тестовый пример 9: Тестирование перорального введения собакам (пероральный водный раствор)

Для образцов использовали композиции примеров 36, 37 и сравнительного примера 16.

Самцы биглей (n=от 4 до 5 собак) массой 10-15 кг голодали в течение приблизительно 17 часов со дня, предшествующего введению лекарственного средства. В образцах примеров 36 и 37 было перорально введено 10 мг/кг Т-5224, а в образце сравнительного примера 16 было перорально введено 30 мг/кг Т-5224. После введения собакам давали 20 мл воды. Периодически брали кровь из вены передней лапы и, после удаления белка из полученной плазмы с использованием ацетонитрила, измеряли концентрацию Т-5224 методом ЖХ-МС/МС. Определяли значения площади под кривой (AUC, ППК) для кривой концентрация в плазме-время от 0 до 6 часов. Единицей для значения ППК является мкг·ч/мл. Результаты показаны в таблице 9.

Таблица 9 Образец Композиция для введения Вводимая доза (мг/кг) ППК Пример 36 раствор 10 0,48   (щелочной)     Пример 37 раствор 10 0,49   (кислый)     Сравнительный капсула, заполненная 30 0,13 пример 16 лекарственным средством    

По сравнению со сравнительным примером 16, в котором перорально вводили 30 мг/кг, пероральные твердые композиции в соответствии с данным изобретением (примеры 36, 37), где перорально вводили 10 мг/кг, имеют значения ППК существенно больше.

Далее данное изобретение описано с помощью примеров и сравнительных примеров. Однако данное изобретение ими не ограничено. Кроме того, в примерах и сравнительных примерах пероральных твердых композиций Т-5224 и L-аргинин использовали в виде распыленного порошка.

Сравнительный пример 1

Взвешивали и смешивали следующие ингредиенты: 150 мг Т-5224; 2400 мг лактозы для прямого прессования (Tabletose 80 от Meggle Corp.); 52,5 мг кросповидона (Kollidon CL от BASF Corp.); и 22,5 мг стеарата магния. Их просеивали с помощью сита 30 меш и смешивали с получением порошка для таблетирования. Таблетки получали из 175 мг порошка для таблетирования с использованием штампа, имеющего диаметр 8,0 мм. Это дает таблетки, содержащие 10 мг Т-5224.

Сравнительный пример 2

Взвешивали и смешивали следующие ингредиенты: 150 мг Т-5224; 450 мг поливинилпирролидона К-30 (Plasdone K29/32 от ISP Corp.); 1950 мг лактозы для прямого прессования (Tabletose 80 от Meggle Corp.); 52,5 мг кросповидона (Kollidon CL от BASF Corp.); и 22,5 мг стеарата магния. Их просеивали с помощью сита 30 меш и смешивали с получением порошка для таблетирования. Таблетки получали из 175 мг порошка для таблетирования с использованием штампа, имеющего диаметр 8,0 мм. Это дает таблетки, содержащие 10 мг Т-5224.

Сравнительный пример 3

Взвешивали и смешивали следующие ингредиенты: 150 мг Т-5224; 450 мг L-аргинина (Ajinomoto Corp.); 1950 мг лактозы для прямого прессования (Tabletose 80 от Meggle Corp.); 52,5 мг кросповидона (Kollidon CL от BASF Corp.); и 22,5 мг стеарата магния. Их просеивали с помощью сита 30 меш и смешивали с получением порошка для таблетирования. Таблетки получали из 175 мг порошка для таблетирования с использованием штампа, имеющего диаметр 8,0 мм. Это дает таблетки, содержащие 10 мг Т-5224.

Сравнительный пример 4

Взвешивали и смешивали следующие ингредиенты: 100 мг Т-5224; 300 мг поливинилпирролидона К-30 (Plasdone K29/32 от ISP Corp.); 1000 мг бикарбоната натрия; 1000 мг β-циклодекстрина (Celldex B-100 от Nihon Shokuhin Kako Corp. Ltd.); 50 мг кросповидона (Kollidon CL от BASF Corp.); и 25 мг стеарата магния. Их просеивали с помощью сита 30 меш и смешивали с получением порошка для таблетирования. Таблетки получали из 247,5 мг порошка для таблетирования с использованием штампа, имеющего диаметр 8,5 мм. Это дает таблетки, содержащие 10 мг Т-5224.

Сравнительный пример 5

Взвешивали и смешивали следующие ингредиенты: 100 мг Т-5224; 300 мг поливинилпирролидона К-30 (Plasdone K29/32 от ISP Corp.); 600 мг глицина; 1000 мг β-циклодекстрина (Celldex B-100 от Nihon Shokuhin Kako Corp. Ltd.); 40 мг кросповидона (Kollidon CL от BASF Corp.); и 20 мг стеарата магния. Их просеивали с помощью сита 30 меш и смешивали с получением порошка для таблетирования. Таблетки получали из 206 мг порошка для таблетирования с использованием штампа, имеющего диаметр 8,5 мм. Это дает таблетки, содержащие 10 мг Т-5224.

Сравнительный пример 6

Взвешивали и смешивали следующие ингредиенты: 100 мг Т-5224; 300 мг поливинилпирролидона К-30 (Plasdone K29/32 от ISP Corp.); 600 мг безводного двухосновного фосфата кальция (Fujicalin SG от Fuji Kagaku); 1000 мг β-циклодекстрина (Celldex B-100 от Nihon Shokuhin Kako Corp. Ltd.); 40 мг кросповидона (Kollidon CL от BASF Corp.); и 20 мг стеарата магния. Их просеивали с помощью сита 30 меш и смешивали с получением порошка для таблетирования. Таблетки получали из 206 мг порошка для таблетирования с использованием штампа, имеющего диаметр 8,5 мм. Это дает таблетки, содержащие 10 мг Т-5224.

Сравнительный пример 7

Взвешивали и смешивали следующие ингредиенты: 100 мг Т-5224; 300 мг поливинилпирролидона К-30 (Plasdone K29/32 от ISP Corp.); 600 мг алюмометасиликата магния (Neusilin VS2 от Fuji Kagaku); 1000 мг β-циклодекстрина (Celldex B-100 от Nihon Shokuhin Kako Corp. Ltd.); 40 мг кросповидона (Kollidon CL от BASF Corp.); и 20 мг стеарата магния. Их просеивали с помощью сита 30 меш и смешивали с получением порошка для таблетирования. Таблетки получали из 206 мг порошка для таблетирования с использованием штампа, имеющего диаметр 8,5 мм. Это дает таблетки, содержащие 10 мг Т-5224.

Сравнительный пример 8

Т-5224 просеивали через сито 60 меш и 450 мг полученного вещества засыпали в капсулы размером 000. Это дает капсулы, содержащие 450 мг Т-5524.

Сравнительный пример 9

Взвешивали и смешивали следующие ингредиенты: 100 мг Т-5224; 300 мг L-аргинина (Ajinomoto Corp.); 910 мг маннита для прямого прессования (Parteck M100 от Merck Corp.); 27 мг карбоксиметилкрахмала натрия (Primogel от Matsutani Corp.); и 14 мг стеарата магния. Их просеивали с помощью сита 30 меш и смешивали с получением порошка для таблетирования. Таблетки получали из 135 мг порошка для таблетирования с использованием штампа, имеющего диаметр 7 мм. Это дает таблетки, содержащие 10 мг Т-5224.

Сравнительный пример 10

Десять миллиграммов Т-5224 засыпали в капсулы 4 размера. Это дает капсулы, содержащие 10 мг Т-5224.

Сравнительный пример 11

Восемьсот миллиграммов Т-5224 растворяли в 40 мл 0,1 моль/л гидроксида натрия. К 4 мл этого раствора добавляли 4 мл очищенной воды с получением раствора, содержащего 10 мг/мл Т-5224.

Сравнительный пример 12

Восемьсот миллиграммов Т-5224 растворяли в 40 мл 0,1 моль/л гидроксида натрия. В 4 мл этого раствора растворяли 720 мг гидроксипропилметилцеллюлозы (ТС-5Е от Shinetsu Kagaku), а затем добавляли 4 мл очищенной воды. Получали раствор, содержащий 10 мг/мл Т-5224.

Сравнительный пример 13

Восемьсот миллиграммов Т-5224 растворяли в 40 мл 0,1 моль/л гидроксида натрия. В 4 мл этого раствора растворяли 720 мг полиэтиленгликоля 6000, а затем добавляли 4 мл очищенной воды. Получали раствор, содержащий 10 мг/мл Т-5224.

Сравнительный пример 14

Десять миллиграммов Т-5224 суспендировали в 5 мл очищенной воды, получая суспензию, содержащую 10 мг Т-5224.

Сравнительный пример 15

В 5 мл очищенной воды растворяли 12,7 мг тринатриевой соли Т-5224, получая водный раствор, содержащий 10 мг Т-5224.

Сравнительный пример 16

Т-5224 просеивали через сито 60 меш и 450 мг полученного продукта использовали для заполнения капсул размера 000. Это дает капсулы, содержащие 450 мг Т-5224.

Пример 1

Взвешивали и смешивали следующие ингредиенты: 150 мг Т-5224; 450 мг поливинилпирролидона К-30 (Plasdone K29/32 от ISP Corp.); 450 мг L-аргинина (Ajinomoto Corp.); 1500 мг лактозы для прямого прессования (Tabletose 80 от Meggle Corp.); 52,5 мг кросповидона (Kollidon CL от BASF Corp.); и 22,5 мг стеарата магния. Их просеивали с помощью сита 30 меш (отверстия 500 микрон) и смешивали с получением порошка для таблетирования. Таблетки получали из 175 мг порошка для таблетирования с использованием штампа, имеющего диаметр 8,0 мм. Это дает таблетки, содержащие 10 мг Т-5224.

Пример 2

Взвешивали и смешивали следующие ингредиенты: 100 мг Т-5224; 300 мг поливинилпирролидона К-30 (Plasdone K29/32 от ISP Corp.); 600 мг L-аргинина (Ajinomoto Corp.); 1000 мг β-циклодекстрина (Celldex B-100 от Nihon Shokuhin Kako Corp. Ltd.); 40 мг кросповидона (Kollidon CL от BASF Corp.); и 20 мг стеарата магния. Их просеивали с помощью сита 30 меш и смешивали с получением порошка для таблетирования. Таблетки получали из 206 мг порошка для таблетирования с использованием штампа, имеющего диаметр 8,5 мм. Это дает таблетки, содержащие 10 мг Т-5224.

Пример 3

Взвешивали и смешивали следующие ингредиенты: 100 мг Т-5224; 300 мг поливинилпирролидона К-30 (Plasdone K29/32 от ISP Corp.); 600 мг карбоната калия; 1000 мг β-циклодекстрина (Celldex B-100 от Nihon Shokuhin Kako Corp. Ltd.); 40 мг кросповидона (Kollidon CL от BASF Corp.); и 20 мг стеарата магния. Их просеивали с помощью сита 30 меш и смешивали с получением порошка для таблетирования. Таблетки получали из 206 мг порошка для таблетирования с использованием штампа, имеющего диаметр 8,5 мм. Это дает таблетки, содержащие 10 мг Т-5224.

Пример 4

Взвешивали и смешивали следующие ингредиенты: 1,2 г Т-5224; 3,6 г поливинилпирролидона К-30 (Plasdone K29/32 от ISP Corp.); 7,2 мг L-аргинина (Ajinomoto Corp.); 3,6 г лактозы для прямого прессования (Tabletose 80 от Meggle Corp.); 0,312 г кросповидона (Kollidon CL от BASF Corp.); и 0,156 г стеарата магния. Их просеивали с помощью сита 30 меш и смешивали с получением порошка для таблетирования. Таблетки получали из 133,9 мг порошка для таблетирования с использованием штампа, имеющего диаметр 7,5 мм. Это дает таблетки, содержащие 10 мг Т-5224.

Пример 5

Взвешивали и смешивали следующие ингредиенты: 10 г Т-5224; 30 г поливинилпирролидона К-30 (Plasdone K29/32 от ISP Corp.); 30 мг L-аргинина (Ajinomoto Corp.); 61,1 г лактозы для прямого прессования (Pharmatose DCL-14 от DMV Corp.); 2,6 г карбоксиметилкрахмала натрия (Primogel от Matsutani Corp.); и 1,3 г стеарата магния. Их просеивали с помощью сита 30 меш и смешивали с получением порошка для таблетирования. Таблетки получали из 135 мг порошка для таблетирования с использованием штампа, имеющего диаметр 7,0 мм. Это дает таблетки, содержащие 10 мг Т-5224.

Пример 6

Взвешивали и смешивали следующие ингредиенты: 1,2 г Т-5224; 3,6 г поливинилпирролидона К-30 (Plasdone K29/32 от ISP Corp.); 2,4 г L-аргинина (Ajinomoto Corp.); 8,4 г лактозы для прямого прессования (Tabletose 80 от Meggle Corp.); 0,312 г кросповидона (Kollidon CL от BASF Corp.); и 0,156 г стеарата магния. Их просеивали с помощью сита 30 меш и смешивали с получением порошка для таблетирования. Таблетки получали из 133,9 мг порошка для таблетирования с использованием штампа, имеющего диаметр 7,5 мм. Это дает таблетки, содержащие 10 мг Т-5224.

Пример 7

Взвешивали и смешивали следующие ингредиенты: 1,2 г Т-5224; 3,6 г поливинилпирролидона К-30 (Plasdone K29/32 от ISP Corp.); 1,2 г L-аргинина (Ajinomoto Corp.); 9,6 г лактозы для прямого прессования (Tabletose 80 от Meggle Corp.); 0,312 г Kollidon CL (от BASF Corp.); и 0,156 г стеарата магния. Их просеивали с помощью сита 30 меш и смешивали с получением порошка для таблетирования. Таблетки получали из 133,9 мг порошка для таблетирования с использованием штампа, имеющего диаметр 7,5 мм. Это дает таблетки, содержащие 10 мг Т-5224.

Пример 8

Взвешивали и смешивали следующие ингредиенты: 20 г Т-5224; 10 г увлажненного поливинилпирролидона К-30 (Plasdone K29/32 от ISP Corp.); 60 г увлажненного L-аргинина (Ajinomoto Corp.); 129,7 г распыленного маннита для прямого прессования (Parteck М100 от Merck Corp.); 4,6 г карбоксиметилкрахмала натрия (Primogel от Matsutani Corp.); и 5,8 г стеарата магния. Их просеивали с помощью сита 30 меш и смешивали с получением порошка для таблетирования. Таблетки получали из порошка для таблетирования с использованием штампа, имеющего диаметр 6,5 мм. Затем сушили при температуре 40°C, что дает таблетки массой 115 мг, содержащие 10 мг Т-5224.

Пример 9

Взвешивали и смешивали следующие ингредиенты: 20 г Т-5224; 20 г увлажненного поливинилпирролидона К-30 (Plasdone K29/32 от ISP Corp.); 60 г увлажненного L-аргинина (Ajinomoto Corp.); 119,6 г распыленного маннита для прямого прессования (Parteck М100 от Merck Corp.); 4,6 г карбоксиметилкрахмала натрия (Primogel от Matsutani Corp.); и 5,8 г стеарата магния. Их просеивали с помощью сита 30 меш и смешивали с получением порошка для таблетирования. Таблетки получали из порошка для таблетирования с использованием штампа, имеющего диаметр 6,5 мм. Затем сушили при температуре 40°C, что дает таблетки массой 115 мг, содержащие 10 мг Т-5224.

Пример 10

Взвешивали и смешивали следующие ингредиенты: 20 г Т-5224; 60 г увлажненного поливинилпирролидона К-30 (Plasdone K29/32 от ISP Corp.); 60 г увлажненного L-аргинина (Ajinomoto Corp.); 79,6 г распыленного маннита для прямого прессования (Parteck М100 от Merck Corp.); 4,6 г карбоксиметилкрахмала натрия (Primogel от Matsutani Corp.); и 5,8 г стеарата магния. Их просеивали с помощью сита 30 меш и смешивали с получением порошка для таблетирования. Таблетки получали из порошка для таблетирования с использованием штампа, имеющего диаметр 6,5 мм. Затем сушили при температуре 40°C, что дает таблетки массой 115 мг, содержащие 10 мг Т-5224.

Пример 11

Взвешивали и смешивали следующие ингредиенты: 10 г Т-5224; 3 г увлажненного поливинилпирролидона К-30 (Plasdone K29/32 от ISP Corp.); 30 г увлажненного L-аргинина (Ajinomoto Corp.); 67,4 г распыленного маннита для прямого прессования (Parteck М100 от Merck Corp.); 2,3 г карбоксиметилкрахмала натрия (Primogel от Matsutani Corp.); и 2,3 г стеарата магния. Их просеивали с помощью сита 30 меш и смешивали с получением порошка для таблетирования. Таблетки получали из порошка для таблетирования с использованием штампа, имеющего диаметр 6,5 мм. Затем сушили при температуре 40°C, что дает таблетки массой 115 мг, содержащие 10 мг Т-5224.

Пример 12

Взвешивали и смешивали следующие ингредиенты: 100 мг Т-5224; 300 мг поливинилпирролидона К-25 (Plasdone K25 от ISP Corp.); 600 мг L-аргинина (Ajinomoto Corp.); 1000 мг β-циклодекстрина (Celldex B-100 от Nihon Shokuhin Kako Corp. Ltd.); 40 мг кросповидона (Kollidon CL от BASF Corp.); и 20 мг стеарата магния. Их просеивали с помощью сита 30 меш и смешивали с получением порошка для таблетирования. Таблетки получали из 206 мг порошка для таблетирования с использованием штампа, имеющего диаметр 8,5 мм. Это дает таблетки, содержащие 10 мг Т-5224.

Пример 13

Взвешивали и смешивали следующие ингредиенты: 1,2 г Т-5224; 3,6 г поливинилпирролидона К-17 (Kollidon 17PF от BASF Corp.); 2,4 г L-аргинина (Ajinomoto Corp.); 8,4 г маннита для прямого прессования (Parteck М100 от Merck Corp.); 0,312 г кросповидона (Kollidon CL от BASF Corp.); и 0,156 г стеарата магния. Их просеивали с помощью сита 30 меш и смешивали с получением порошка для таблетирования. Таблетки получали из 133,9 мг порошка для таблетирования с использованием штампа, имеющего диаметр 7,5 мм. Это дает таблетки, содержащие 10 мг Т-5224.

Пример 14

Взвешивали и смешивали следующие ингредиенты: 1,2 г Т-5224; 3,6 г поливинилпирролидона К-30 (Plasdone K29/32 от ISP Corp.); 3,6 г L-аргинина (Ajinomoto Corp.); 3,6 г лактозы для прямого прессования (Tabletose 80 от Meggle Corp.); 3,6 г β-циклодекстрина (Celldex B-100 от Nihon Shokuhin Kako Corp. Ltd.); 0,312 г кросповидона (Kollidon CL от BASF Corp.); и 0,156 г стеарата магния. Их просеивали с помощью сита 30 меш и смешивали с получением порошка для таблетирования. Таблетки получали из 133,9 мг порошка для таблетирования с использованием штампа, имеющего диаметр 7,5 мм. Это дает таблетки, содержащие 10 мг Т-5224.

Пример 15

Взвешивали и смешивали следующие ингредиенты: 100 мг Т-5224; 300 мг поливинилпирролидона К-30 (Plasdone K29/32 от ISP Corp.); 300 мг L-аргинина (Ajinomoto Corp.); 300 мг β-циклодекстрина (Celldex B-100 от Nihon Shokuhin Kako Corp. Ltd.); 20 мг карбоксиметилкрахмала натрия (Primogel от Matsutani Corp.); и 10 мг стеарата магния. Их просеивали с помощью сита 30 меш и смешивали с получением порошка для таблетирования. Таблетки получали из 103 мг порошка для таблетирования с использованием штампа, имеющего диаметр 6,5 мм. Это дает таблетки, содержащие 10 мг Т-5224.

Пример 16

Взвешивали и смешивали следующие ингредиенты: 5 г Т-5224; 5 г поливинилпирролидона К-30 (Plasdone K29/32 от ISP Corp.); 15 г L-аргинина (Ajinomoto Corp.); 1,68 г маннита для прямого прессования (Parteck М100 от Merck Corp.); 0,55 г карбоксиметилкрахмала натрия (Primogel от Matsutani Corp.); и 0,28 г стеарата магния. Их просеивали с помощью сита 30 меш и смешивали с получением смешанного порошка. Смешанный порошок гранулировали сухим гранулированием, что дает гранулы Т-5224.

Пример 17

Взвешивали и смешивали следующие ингредиенты: 2 г Т-5224; 2 г поливинилпирролидона К-30 (Plasdone K29/32 от ISP Corp.); 6 г L-аргинина (Ajinomoto Corp.); 12,1 г распыленного маннита для прямого прессования (Parteck М100 от Merck Corp.); 0,5 г карбоксиметилкрахмала натрия (Primogel от Matsutani Corp.); и 0,5 г стеарата магния. Их просеивали с помощью сита 30 меш и смешивали с получением смешанного порошка. Круговой наполнитель капсул использовали для заполнения капсул 2 размера 230 мг смешанного порошка, что дает капсулы, содержащие 20 мг Т-5224.

Пример 18

Взвешивали и смешивали следующие ингредиенты: 2 г Т-5224; 2 г поливинилпирролидона К-30 (Plasdone K29/32 от ISP Corp.); 6 г L-аргинина (Ajinomoto Corp.); 12,1 г кукурузного крахмала; 0,5 г карбоксиметилкрахмала натрия (Primogel от Matsutani Corp.); и 0,5 г стеарата магния. Их просеивали с помощью сита 30 меш и смешивали с получением смешанного порошка. Круговой наполнитель капсул использовали для заполнения капсул 2 размера 230 мг смешанного порошка, что дает капсулы, содержащие 20 мг Т-5224.

Пример 19

Взвешивали и смешивали следующие ингредиенты: 8 г Т-5224; 8 г поливинилпирролидона К-30 (Plasdone K29/32 от ISP Corp.); 24 г L-аргинина (Ajinomoto Corp.); 0,8 г карбоксиметилкрахмала натрия (Primogel от Matsutani Corp.); и 0,8 г стеарата магния. Их просеивали с помощью сита 30 меш и смешивали с получением смешанного порошка. Круговой наполнитель капсул использовали для заполнения капсул 0 размера 416 мг смешанного порошка, что дает капсулы, содержащие 80 мг Т-5224.

Пример 20

Взвешивали и смешивали следующие ингредиенты: 4 г Т-5224; 4 г поливинилпирролидона К-30 (Plasdone K29/32 от ISP Corp.); 12 г L-аргинина (Ajinomoto Corp.); 24,2 г распыленного маннита для прямого прессования (Parteck М100 от Merck Corp.); 0,9 г карбоксиметилкрахмала натрия (Primogel от Matsutani Corp.); и 0,9 г стеарата магния. Их просеивали с помощью сита 30 меш и смешивали с получением смешанного порошка. Круговой наполнитель капсул использовали для заполнения капсул 0 размера 460 мг смешанного порошка, что дает капсулы, содержащие 40 мг Т-5224.

Пример 21

Взвешивали и смешивали следующие ингредиенты: 1 г Т-5224; 1 г увлажненного поливинилпирролидона К-30 (Plasdone K29/32 от ISP Corp.); 3 г увлажненного L-аргинина (Ajinomoto Corp.); 0,1 г карбоксиметилкрахмала натрия (Primogel от Matsutani Corp.); и 0,1 г стеарата магния. Их просеивали с помощью сита 30 меш и смешивали с получением порошка для таблетирования. Таблетки получали из порошка для таблетирования с использованием штампа, имеющего диаметр 10 мм. Затем сушили при температуре 40°C, что дает таблетки массой 416 мг, содержащие 80 мг Т-5224.

Пример 22

Взвешивали и смешивали следующие ингредиенты: 10 г Т-5224; 10 г увлажненного поливинилпирролидона К-30 (Plasdone K29/32 от ISP Corp.); 30 г увлажненного L-аргинина (Ajinomoto Corp.); 1 г карбоксиметилкрахмала натрия (Primogel от Matsutani Corp.); и 1 г стеарата магния. Их просеивали с помощью сита 30 меш и смешивали с получением порошка для таблетирования. Таблетки получали из порошка для таблетирования с использованием штампа, имеющего диаметр 8,5 мм. Затем сушили при температуре 40°C, что дает таблетки массой 208 мг, содержащие 40 мг Т-5224.

Пример 23

Взвешивали и смешивали следующие ингредиенты: 106 мг аммониевой соли Т-5224; 300 мг поливинилпирролидона К-30 (Plasdone K29/32 от ISP Corp.); 300 мг L-аргинина (Ajinomoto Corp.); 1000 мг лактозы для прямого прессования (Tabletose 80 от Meggle Corp.); 40 мг кросповидона (Kollidon CL от BASF Corp.); и 20 мг стеарата магния. Их просеивали с помощью сита 30 меш и смешивали с получением порошка для таблетирования. Таблетки получали из 176,6 мг порошка для таблетирования с использованием штампа, имеющего диаметр 8 мм. Это дает таблетки с аммониевой солью Т-5224 (содержащие 10 мг Т-5224).

Пример 24

Взвешивали и смешивали следующие ингредиенты: 1 г Т-5224; 3 г поливинилпирролидона К-30 (Plasdone K29/32 от ISP Corp.); 10 г L-аргинина (Ajinomoto Corp.); 10 г гидроксипропил-β-циклодекстрина (Celldex HP-β-CD от Nihon Shokuhin Kako Corp. Ltd.); 0,48 г кросповидона (Kollidon CL от BASF Corp.); и 0,24 г стеарата магния. Их просеивали с помощью сита 30 меш и смешивали с получением порошка для таблетирования. Таблетки получали из 247,2 мг порошка для таблетирования с использованием штампа, имеющего диаметр 8,5 мм. Это дает таблетки, содержащие 10 мг Т-5224.

Пример 25

Взвешивали и смешивали следующие ингредиенты: 50 г Т-5224; 50 г увлажненного поливинилпирролидона К-30 (Plasdone K29/32 от ISP Corp.); 150 г увлажненного L-аргинина (Ajinomoto Corp.); 302 г распыленного маннита для прямого прессования (Parteck М100 от Merck Corp.); 11,5 г карбоксиметилкрахмала натрия (Primogel от Matsutani Corp.); и 11,5 г стеарата магния. Их просеивали с помощью сита 30 меш и смешивали с получением порошка для таблетирования. Таблетки получали из порошка для таблетирования с использованием штампа, имеющего диаметр 8,5 мм. Затем сушили при температуре 40°C, что дает таблетки массой 230 мг, содержащие 20 мг Т-5224.

Пример 26

Взвешивали и смешивали следующие ингредиенты: 20 г Т-5224; 21,5 г поливинилпирролидона К-30 (Plasdone K29/32 от ISP Corp.); 73,0 г увлажненного L-аргинина (Ajinomoto Corp.); 121,5 г распыленного маннита для прямого прессования (Parteck М100 от Merck Corp.); 4,7 г карбоксиметилкрахмала натрия (Primogel от Matsutani Corp.); и 4,6 г стеарата магния. Их просеивали с помощью сита 30 меш и смешивали с получением порошка для таблетирования. Таблетки получали из порошка для таблетирования с использованием штампа, имеющего диаметр 8,5 мм. Затем сушили при температуре 50°C, что дает таблетки массой 230 мг, содержащие 20 мг Т-5224.

Пример 27

Восемьсот миллиграммов Т-5224 растворяли в 40 мл 0,1 моль/л гидроксида натрия. В 4 мл этого раствора растворяли 240 мг поливинилпирролидона К-30 (Plasdone K29/32 от ISP Corp.), а затем добавляли 4 мл очищенной воды с получением раствора, содержащего 10 мг/мл Т-5224.

Пример 28

Восемьсот миллиграммов Т-5224 растворяли в 40 мл 0,1 моль/л гидроксида натрия. В 4 мл этого раствора растворяли 480 мг поливинилпирролидона К-30 (Plasdone K29/32 от ISP Corp.), а затем добавляли 4 мл очищенной воды с получением раствора, содержащего 10 мг/мл Т-5224.

Пример 29

Восемьсот миллиграммов Т-5224 растворяли в 40 мл 0,1 моль/л гидроксида натрия. В 4 мл этого раствора растворяли 720 мг поливинилпирролидона К-30 (Plasdone K29/32 от ISP Corp.), а затем добавляли 4 мл очищенной воды с получением раствора, содержащего 10 мг/мл Т-5224.

Пример 30

Сто шестьдесят миллиграммов Т-5224 растворяли в 8 мл 0,1 моль/л гидроксида натрия. В этом растворе растворяли 480 мг поливинилпирролидона К-30 (Plasdone K29/32 от ISP Corp.), а затем добавляли 8 мл 0,1 моль/л хлористо-водородной кислоты с получением раствора, содержащего 10 мг/мл Т-5224, с рН 3,5.

Пример 31

Сто шестьдесят миллиграммов Т-5224 растворяли в 8 мл 0,1 моль/л гидроксида натрия. В этом растворе растворяли 480 мг поливинилпирролидона К-30 (Plasdone K29/32 от ISP Corp.), а затем добавляли 8 мл 0,1 моль/л винной кислоты с получением раствора, содержащего 10 мг/мл Т-5224, с рН 3,2.

Пример 32

Сто шестьдесят миллиграммов Т-5224 растворяли в 8 мл 0,1 моль/л гидроксида натрия. В этом растворе растворяли 480 мг поливинилпирролидона К-30 (Plasdone K29/32 от ISP Corp.), а затем добавляли 5 мл очищенной воды к 5 мл этого раствора с получением раствора, содержащего 10 мг/мл Т-5224, с рН 10,8.

Пример 33

Сто шестьдесят миллиграммов Т-5224 растворяли в 8 мл 10 мг/мл водного раствора L-аргинина. В этом растворе растворяли 480 мг поливинилпирролидона К-30 (Plasdone K29/32 от ISP Corp.), а затем добавляли 8 мл 0,1 моль/л хлористо-водородной кислоты с получением раствора, содержащего 10 мг/мл Т-5224, с рН 5,2.

Пример 34

Сто шестьдесят миллиграммов Т-5224 растворяли в 8 мл 10 мг/мл водного раствора L-аргинина. В этом растворе растворяли 480 мг поливинилпирролидона К-30 (Plasdone K29/32 от ISP Corp.), а затем добавляли 8 мл 0,1 моль/л винной кислоты с получением раствора, содержащего 10 мг/мл Т-5224, с рН 3,3.

Пример 35

Сто шестьдесят миллиграммов Т-5224 растворяли в 8 мл 20 мг/мл водного раствора L-аргинина. В этом растворе растворяли 480 мг поливинилпирролидона К-30 (Plasdone K29/32 от ISP Corp.), а затем добавляли 8 мл очищенной воды с получением раствора, содержащего 10 мг/мл Т-5224, с рН 8,8.

Пример 36

Один грамм Т-5224 растворяли в 50 мл 0,1 моль/л гидроксида натрия. Три грамма поливинилпирролидона К-30 (Plasdone K29/32 от ISP Corp.) растворяли в этом растворе, а затем добавляли 50 мл очищенной воды с получением раствора, содержащего 10 мг/мл Т-5224, с рН 10,8.

Пример 37

Один грамм Т-5224 растворяли в 50 мл 0,1 моль/л гидроксида натрия. Три грамма поливинилпирролидона К-30 (Plasdone K29/32 от ISP Corp.) растворяли в этом растворе, а затем добавляли 27 мл 0,3 моль/л хлористо-водородной кислоты и 23 мл очищенной воды с получением раствора, содержащего 10 мг/мл Т-5224, с рН 1,6.

Пример 38

Два грамма Т-5224 растворяли в 15,5 мл 0,5 моль/л гидроксида натрия и 3,5 мл очищенной воды. Очищенную воду добавляли к 10 мл этого раствора с получением 100 мл. Затем дополнительно добавляли очищенную воду к 10 мл этого раствора с получением 100 мл. В 30 мл этого раствора растворяли 90 мг поливинилпирролидона К-30 (Plasdone K29/32 от ISP Corp.) с получением раствора, содержащего 1 мг/мл Т-5224, с рН 7,5.

Пример 39

Два грамма Т-5224 растворяли в 15,5 мл 0,5 моль/л гидроксида натрия и 3,5 мл очищенной воды. Очищенную воду добавляли к 10 мл этого раствора с получением 100 мл. Затем дополнительно добавляли очищенную воду к 10 мл этого раствора с получением 100 мл. Затем очищенную воду дополнительно добавляли к 10 мл этого раствора с получением 100 мл. В этом растворе растворяли 30 мг поливинилпирролидона К-30 (Plasdone K29/32 от ISP Corp.) с получением раствора, содержащего 0,1 мг/мл Т-5224, с рН 7,0.

Пример 40

Один грамм Т-5224 растворяли в 43 мл 0,1 моль/л гидроксида натрия. В этом растворе растворяли 3 г поливинилпирролидона К-30 (Plasdone K29/32 от ISP Corp.). К этому раствору добавляли 2,5 мл 1 моль/л хлористо-водородной кислоты с получением раствора, содержащего 20 мг/мл Т-5224, с рН 5,9.

Пример 41

0,5 грамма Т-5224 растворяли в 3,9 мл 0,5 моль/л гидроксида натрия и 5,1 мл очищенной воды. В этом растворе растворяли 1,5 г поливинилпирролидона К-30 (Plasdone K29/32 от ISP Corp.) с получением раствора, содержащего 50 мг/мл Т-5224, с рН 8,3.

Пример 42

0,5 грамма Т-5224 и 0,5 г L-аргинина растворяли в 9 мл очищенной воды. В этом растворе растворяли 1,5 г поливинилпирролидона К-30 (Plasdone K29/32 от ISP Corp.) и добавляли 0,8 мл 1 моль/л раствора хлористо-водородной кислоты с получением раствора, содержащего 50 мг/мл Т-5224, с рН 7,8.

Пример 43

Один грамм Т-5224 растворяли в 7,7 мл 0,5 моль/л гидроксида натрия и 10 мл очищенной воды. В этом растворе растворяли 0,5 г поливинилпирролидона К-30 (Plasdone K29/32 от ISP Corp.) с получением раствора, содержащего 50 мг/мл Т-5224, с рН 9,3.

Пример 44

Один грамм Т-5224 растворяли в 7,7 мл 0,5 моль/л гидроксида натрия и 10 мл очищенной воды. В этом растворе растворяли 1 г поливинилпирролидона К-30 (Plasdone K29/32 от ISP Corp.) с получением раствора, содержащего 50 мг/мл Т-5224, с рН 9,0.

Пример 45

Один грамм Т-5224 растворяли в 7,7 мл 0,5 моль/л гидроксида натрия и 10 мл очищенной воды. В этом растворе растворяли 1,5 г поливинилпирролидона К-30 (Plasdone K29/32 от ISP Corp.) с получением раствора, содержащего 50 мг/мл Т-5224, с рН 8,7.

Пример 46

Один грамм Т-5224 растворяли в 7,7 мл 0,5 моль/л гидроксида натрия и 10 мл очищенной воды. В этом растворе растворяли 2 г поливинилпирролидона К-30 (Plasdone K29/32 от ISP Corp.) с получением раствора, содержащего 50 мг/мл Т-5224 и рН 8,4.

Пример 47

Один грамм Т-5224 растворяли в 7,7 мл 0,5 моль/л гидроксида натрия и 10 мл очищенной воды. В этом растворе растворяли 3 г поливинилпирролидона К-30 (Plasdone K29/32 от ISP Corp.) с получением раствора, содержащего 50 мг/мл Т-5224, с рН 8,1.

Пример 48

Два грамма Т-5224 растворяли в 15,5 мл 0,5 моль/л гидроксида натрия. В этом растворе растворяли 2 г поливинилпирролидона К-30 (Plasdone K29/32 от ISP Corp.) с получением раствора, содержащего 100 мг/мл Т-5224, с рН 9,6.

Пример 49

Два грамма Т-5224 растворяли в 15,5 мл 0,5 моль/л гидроксида натрия. В этом растворе растворяли 4 г поливинилпирролидона К-30 (Plasdone K29/32 от ISP Corp.) с получением раствора, содержащего 100 мг/мл Т-5224, с рН 8,8.

Пример 50

Два грамма Т-5224 растворяли в 7,7 мл 1 моль/л гидроксида натрия. В этом растворе растворяли 1 г поливинилпирролидона К-30 (Plasdone K29/32 от ISP Corp.) с получением раствора, содержащего 200 мг/мл Т-5224, с рН 10,0.

Пример 51

Два грамма Т-5224 растворяли в 7,7 мл 1 моль/л гидроксида натрия. В этом растворе растворяли 2 г поливинилпирролидона К-30 (Plasdone K29/32 от ISP Corp.) с получением раствора, содержащего 200 мг/мл Т-5224, с рН 9,4.

ПРОМЫШЛЕННАЯ ПРИМЕНИМОСТЬ

Пероральная композиция Т-5224, содержащая поливинилпирролидон, в соответствии с данным изобретением может быть получена простыми стадиями, не требующими нового производственного оборудования. Она сохраняет стабильную растворимость даже при изменениях рН желудочно-кишечного тракта и обладает улучшенной абсорбцией в желудочно-кишечном тракте.

Пероральная композиция содержит 3-{5-[4-(циклопентилокси)-2-гидроксибензоил]-2-[(3-гидрокси-1,2-бензизоксазол-6-ил)метокси]фенил}пропионовую кислоту или ее соль, поливинилпирролидон и щелочное соединение, 5% мас./об. раствора которого имеет рН 10 или более. Предпочтительно щелочным соединением является L-аргинин или карбонат калия, или гидроксид натрия. Пероральная композиция может быть выполнена в виде твердой формы или в виде водного раствора. Пероральная композиция по изобретению обладает улучшенной абсорбцией в желудочно-кишечном тракте и сохраняет стабильную растворимость даже при изменениях рН желудочно-кишечного тракта. 2 н. и 8 з.п. ф-лы, 9 табл.

1. Пероральная твердая композиция для улучшения абсорбции в желудочно-кишечном тракте, содержащая 3-{5-[4-(циклопентилокси)-2-гидроксибензоил]-2-[(3-гидрокси-1,2-бензизоксазол-6-ил)метокси]фенил}пропионовую кислоту или ее соль, поливинилпирролидон и щелочное соединение, 5% мас./об. раствора которого имеет рН 10 или более.

2. Пероральная твердая композиция по п.1, где щелочным соединением, 5% мас./об. раствора которого имеет рН 10 или более, является L-аргинин или карбонат калия.

3. Пероральная твердая композиция по п.1, где щелочным соединением, 5% мас./об. раствора которого имеет рН 10 или более, является L-аргинин.

4. Пероральная твердая композиция по любому из пп.1-3, где пероральная твердая композиция содержит растворимый в воде эксципиент.

5. Пероральная твердая композиция по любому из пп.1-3, где пероральная твердая композиция является таблеткой или капсулой.

6. Пероральная твердая композиция по любому из пп.1-3, где пероральная твердая композиция является таблеткой.

7. Пероральный водный раствор для улучшения абсорбции в желудочно-кишечном тракте, содержащий 3-{5-[4-(циклопентилокси)-2-гидроксибензоил]-2-[(3-гидрокси-1,2-бензизоксазол-6-ил)метокси]фенил}пропионовую кислоту или ее соль, поливинилпирролидон и водный раствор гидроксида натрия или L-аргинин.

8. Пероральный водный раствор по п.7, где концентрация 3-{5-[4-(циклопентилокси)-2-гидроксибензоил]-2-[(3-гидрокси-1,2-бензизоксазол-6-ил)метокси]фенил}пропионовой кислоты составляет 0,01-20% мас./об.

9. Пероральный водный раствор по п.7 или 8, где количество поливинилпирролидона составляет 1-10-кратное количество 3-{5-[4-(циклопентилокси)-2-гидроксибензоил]-2-[(3-гидрокси-1,2-бензизоксазол-6-ил)метокси]фенил}пропионовой кислоты.

10. Пероральный водный раствор по п.7 или 8, где рН перорального водного раствора составляет от 3 до 9.