СЕЛЕНСОДЕРЖАЩИЙ ПРЕПАРАТ ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ МИКРОЭЛЕМЕНТОЗА У СЕЛЬСКОХОЗЯЙСТВЕННЫХ ЖИВОТНЫХ И ПТИЦ Российский патент 2012 года по МПК A61K31/355 A61K31/785 A61K33/04 A61P3/02 

Область техники, к которой относится изобретение

Изобретение относится к ветеринарной фармации, в частности к препаратам, содержащим селен в наноразмерном состоянии, для повышения резистентности организма животных, может быть использовано для регулирования метаболических процессов и снижения частоты проявления селенового дефицита в организме животных.

Селен является биологически активным эссенциальным микроэлементом, входит в состав ряда гормонов и ферментов, играет важнейшую роль в функционировании иммунной системы. Соединения селена защищают клеточные мембраны от воздействия свободных радикалов и предотвращают их генерирование, снижая риск возникновения опухолей и развития болезней сердца и кровеносных сосудов.

В настоящее время для восполнения дефицита селена у сельскохозяйственных животных и птиц наиболее широко используются неорганические селенсодержащие препараты на основе селенита и селената натрия, однако их токсичность высока.

Более низкую токсичность проявляют используемые в настоящее время органические производные селена, такие как селенопиран, диацетофенонилселенид (ДАФС-25), диметилдипиразолил-селенид (селекор), Сел-Плекс, Селедант и др., однако их стоимость достаточно велика.

Наиболее перспективным является применение нано-селена - формы селена с размером частиц 20-60 нм. Основное преимущество нано-селена по сравнению с другими формами заключается в его гораздо более низкой токсичности, что позволяет применять его в дозах, значительно превышающих суточную потребность. Кроме этого наноселен обладает так называемым размерным эффектом, проявляющимся тем, что наночастицы являются биологически более активными и лучше накапливаются в тканях.

Уровень техники

В литературе имеется информация о препарате, содержащем селен и воду для инъекций (см. Кудрявцев А.П. Применение селена в ветеринарии. - Земля сибирская и Дальневосточная. - 1975, №10. - С.36-37).

Недостатком данного препарата является плохая усвояемость селена и относительно высокая токсичность.

Известен препарат, содержащий селенит натрия и витамин Е, который с успехом используется для профилактики послеродовых заболеваний у крупного рогатого скота (Smith A.M. and Picciano М.Ф. Evidence for increased selenium requirement for the rat during pregnancy and lactation. - J. of Nutrition, 1986, v.H6, N6, p.1068-1079; Smith I., Hogan J. Vitamin E and selenium can help lover incident of mastitis. - Zarge anim. Veter., 1988, 43, 6, 20-24).

Недостатком данного препарата также является недостаточная усвояемость и высокая токсичность.

Наиболее близким по технической сущности и достигаемому положительному эффекту и принятый авторами за прототип является препарат для лечения и профилактики нарушений обмена селена для сельскохозяйственных животных (заявка №2008137463 от 18.09.2008, опубл. 27.03.2010), включающий селен, стабилизатор и воду для инъекций, причем в качестве стабилизатора используют высокомолекулярный азотсодержащий полимер, а селен взят в наноразмерном состоянии и нулевой валентности (Se⁰). Недостатком данного препарата является невысокая усвояемость и биодоступность селена.

Раскрытие изобретения

Задачей предлагаемого изобретения является разработка комплексного препарата на основе агрегативно устойчивых наночастиц селена в нулевой степени окисления размером 20-60 нм и витамина Е.

Техническим результатом, который может быть достигнут с помощью предлагаемого изобретения, является уменьшение токсичности, повышение антиоксидантного эффекта, повышение усвояемости и биодоступности селена за счет применения комплексного препарата, содержащего наночастицы нульвалентного селена с размерами от 20 до 60 нм и солюбилизированного витамина Е.

Указанный технический результат достигается за счет того, что в препарат для профилактики и лечения микроэлементоза у сельскохозяйственных животных и птиц, содержащий стабилизатор, в качестве которого используют высокомолекулярный азотсодержащий полимер; селен, взятый в наноразмерном состоянии и нулевой валентности, и воду для инъекций, согласно изобретению добавляют жирорастворимый витамин Е и солюбилизатор при следующем массовом соотношении компонентов, %: селен (Se⁰) 0,01-1,0; высокомолекулярный азотсодержащий полимер 0,1-10,0; солюбилизатор 0,10-20,0; витамин Е 0,01-10,0; вода для инъекций - остальное; причем молярное соотношение витамин Е/селен находится в пределах 1:1-50:1.

Технический результат достигается при соблюдении условий проведения процесса получения комплексного препарата, а именно:

- использование в качестве источника селена водного раствора наночастиц нульвалентного селена с концентрацией 0,1-1,0%, стабилизированного высокомолекулярным азотсодержащим полимером;

- использование в качестве солюбилизатора препарата Solutol HS-15;

- использование в качестве жирорастворимого витамина Е альфа-токоферол ацетата;

- молярное соотношение витамин Е/селен должно быть в пределах 1:1-1:50.

Сущность получения агрегативно устойчивой системы, содержащей наночастицы селена в нулевой степени окисления и витамина Е, состоит в следующем.

Наночастицы элементарного селена в виде шестичленных циклов различной конформации, стабилизированные макромолекулами азотсодержащего полимера (в частности поливинилпирролидона), взаимодействуют с частицами солюбилизированного жирорастворимого витамина Е с образованием агрегативно устойчивой системы, не расслаивающейся при хранении. Размер наночастиц селена в образовавшейся системе не превышает 60 нм.

Осуществление изобретения

Примеры конкретного получения комплексного селенсодержащего препарата в виде агрегативно устойчивой системы, содержащей наночастицы селена в нулевой степени окисления и витамин Е.

Пример 1

Препарат получают смешиванием в химическом реакторе водного раствора нульвалентного наноселена, стабилизированного азотсодержащим полиэлектролитом, с раствором альфа-токоферола ацетата в солюбилизаторе, с последующей обработкой полученной системы ультразвуковым излучением для стерилизации и дополнительного диспергирования готового продукта, при этом берут следующие соотношения компонентов (в мас.%):

Селен 0,01 Высокомолекулярный N-содержащий полимер 0,2 Солюбилизатор (SolutolHS-15) 1,0 Витамин Е 3,0 Вода Остальное Витамин Е/селен (моль/моль) 50:1

Полученный комплексный селенсодержащий препарат расфасовывается в тару методом асептического розлива.

Пример 2 (оптимальный)

Препарат получают смешиванием в химическом реакторе водного раствора нульвалентного наноселена, стабилизированного азотсодержащим полиэлектролитом, с раствором альфа-токоферола ацетата в солюбилизаторе, с последующей обработкой полученной системы ультразвуковым излучением для стерилизации и дополнительного диспергирования готового продукта, при этом берут следующие соотношения компонентов (в мас.%):

Селен 0,10 Высокомолекулярный N-содержащий полимер 2,0 Солюбилизатор.(Solutol HS-15) 10,0 Витамин Е 3,0 Вода Остальное Витамин Е/селен (моль/моль) 5:1

Полученный комплексный селенсодержащий препарат расфасовывается в тару методом асептического розлива.

Пример 3

Препарат получают смешиванием в химическом реакторе водного раствора нульвалентного наноселена, стабилизированного азотсодержащим полиэлектролитом, с раствором альфа-токоферола ацетата в солюбилизаторе, с последующей обработкой полученной системы ультразвуковым излучением для стерилизации и дополнительного диспергирования готового продукта, при этом берут следующие соотношения компонентов (в мас.%):

Селен 1,0 Высокомолекулярный N-содержащий полимер 20,0 Солюбилизатор..(Solutol HS-15) 20,0 Витамин Е 6,0 Вода Остальное

Витамин Е/селен (моль/моль)1:1

Полученный комплексный селенсодержащий препарат расфасовывается в тару методом асептического розлива.

Результаты токсикологических исследований комплексного препарата на основе агрегативно устойчивых наночастиц селена в нулевой степени окисления и витамина В приведены в таблице 1.

Для токсикологических исследований использовали клинически здоровых белых мышей массой 20-22 г. Исследования проводили согласно «Методических указаний по токсикологической оценке новых препаратов для лечения и профилактики незаразных болезней животных» (ВНИИ незаразных болезней животных, 1987 г.). Способом введения был выбран парентеральный, т.к. этот препарат предназначен для внутримышечного введения сельскохозяйственным животным.

Таблица 1 Острая токсичность комплексных препаратов на основе агрегативно устойчивых наночастиц селена в нулевой степени окисления и витамина Е при однократном внутрибрюшинном введении для белых мышей (мг/кг). Вид препарата Параметры токсичности SLD₅₀ МПД LD₁₆ LD₅₀ LD₈₄ LD₁₀₀ Пример 1 12 14 18,3 23,5 24,0 ±0,16 Пример 2 11,2 26,35 34,97 45,55 57,65 ±0,04 Пример 3 4,36 4,62 6,11 7,25 7,20 ±0,02 Наноселен (прототип) 10,2 25,4 33,0 44,2 56,4 ±0,3

Полученные результаты свидетельствуют, что новая лекарственные форма селенсодержащего препарата по своим токсикологическим характеристикам относится к малоопасным для теплокровных животных веществам и позволяет, в соответствии с ГОСТ 121.007-76, отнести ее к IV и III классу опасности соответственно.

Результаты биохимических исследований комплексных препаратов на основе агрегативно устойчивых наночастиц селена в нулевой степени окисления и витамина Е, приведены в таблице 2.

Таблица 2 Результаты биохимического анализа крови кроликов Вид препарата Активность ферментов Содержание малонового диальдегида, % Каталазы через 14 дней Пероксидазы через 14 дней Аспартат-аминотрансферазы через 5 дней Аланин-аминотрансферазы через 5 дней Пример 1 0,56±0,02 17,9±7,4 1,70±0,02 1,79±0,11 1,48±0,56 Пример 2 0,95±0,17 27,4±3,6 2,21±0,05 2,13±0,08 0,75±0,08 Пример 3 0,48±0,06 18,2±2,8 1,95±0,04 1,77±0,63 1,22±0,15 Наноселен (прототип) 0,84±0,08 25,1±0,89 2,13±0,17 1,95±0,15 0,88±1,32

Для оценки влияния комплексного препарата на основе агрегативно устойчивых наночастиц селена в нулевой степени окисления и витамина Е на организм и прирост живой массы использовали клинически здоровых кроликов.

Таблица 3 Динамика живой массы кроликов после применения комплексного препарата на основе агрегативно устойчивых наночастиц селена в нулевой степени окисления и витамина Е в дозе 0,025 мг/кг, кг Вид препарата До введения Через 8 дней Через 15 дней Через 23 дня Через 31 день Пример 1 2,15±0,1 2,25±0,3 2,35±0,2 2,44±0,8 2,56±0,4 Пример 2 2,25±0,1 2,40±0,4 2,52±0,1 2,62±0,2 2,74±0,1 Пример 3 2,22±0,2 2,37±0,1 2,45±0,4 2,55±0,1 2,66±0,1 Наноселен (прототип) 2,20±0,4 2,40±0,3 2,50±0,4 2,6±0,4 2,7±0,3

Анализ полученных результатов свидетельствует о том, что применение препарата способствует активизации системы антиоксидантной защиты организма, что выражается в увеличении активности каталазы, пероксидазы и снижении концентрации малонового диальдегида в крови - недоокисленного продукта свободнорадикальных реакций.

Кроме этого отмечен прирост живой массы кроликов при использовании комплексного селенсодержащего препарата по сравнению с прототипом.

Предлагаемое изобретение по сравнению с прототипом имеет следующие преимущества:

- уменьшение токсичности;

- повышение антиоксидантного эффекта;

- более высокую усвояемость, выражающуюся в привесах живой массы.

Изобретение относится к ветеринарной фармации. Селенсодержащий препарат для профилактики и лечения микроэлементоза, вызванного селеновым дефицитом, у сельскохозяйственных животных и птиц содержит стабилизатор, в качестве которого используют высокомолекулярный азотсодержащий полимер 0,1-10,0%, селен, взятый в наноразмерном состоянии и нулевой валентности 0,0001-1,0%, жирорастворимый витамин Е 1,0-20,0%, молярное соотношение витамин Е/селен 5:1-50:1, солюбилизатор 1,0-20,0% и воду. Изобретение обеспечивает активизацию метаболических процессов и коррекцию селенового дефицита в организме животных. 3 табл.

Селенсодержащий препарат для профилактики и лечения микроэлементоза у сельскохозяйственных животных и птиц, содержащий стабилизатор, в качестве которого используют высокомолекулярный азотсодержащий полимер, селен, взятый в наноразмерном состоянии и нулевой валентности, и воду для инъекций, отличающийся тем, что он дополнительно содержит жирорастворимый витамин Е и солюбилизатор при следующем соотношении компонентов, мас.%:
селен (Se⁰) 0,01-1,0 высокомолекулярный азотсодержащий полимер 0,1-10,0 солюбилизатор 0,10-20,0 витамин Е 0,01-10,0 вода для инъекций остальное,