СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ОПУХОЛЕВЫХ ПЛЕВРИТОВ Российский патент 2012 года по МПК A61K31/375 A61K31/714 A61P35/00 

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано для лечения опухолевых плевритов.

Известен способ лечения опухолевых плевритов при внутриплевральном введении плевросклерозирующих средств. Применение плевросклерозирующих средств приводит к облитерации плевральной полости за счет слипания и сращения париетальной и висцеральной плевры, получившей название «плевродез», в результате которой продукция плеврального выпота прекращается. Для создания плевродеза применяют препараты с местно-раздражающим действием, например акрихин, делагил, тетрациклин, доксициклин, а также поверхностно - активное вещество - тальк [Бычков М.Б. // Опухолевые плевриты (дифференциальная диагностика и лечение) - Русский медицинский журнал. - 1999. - T.7 - №10. - С.458-461].

Наиболее близким к предлагаемому изобретению является способ лечения опухолевых плевритов, основанный на создании искусственного плевродеза при использовании бинарной каталитической системы (БКС), состоящей из «Терафтала и аскорбиновой кислоты» (ТФ+АК), который выбран в качестве прототипа.

Сущность прототипа заключается во внутриплевральном последовательном введении биогенного восстановителя - аскорбиновой кислоты - и катализатора его окисления - Терафтала, представляющего собой октакарбоксифталоцианин кобальта. При этом в основе плевросклерозирующего действия БКС ТФ+АК лежит способность Терафтала катализировать окисление аскорбиновой кислоты в соотношении молярных концентраций ТФ:АК=1:10 в водных растворах при физиологических значениях рН и температуры с образованием активных форм кислорода, а также перекиси водорода. Эффективность и безопасность каталитической системы ТФ+АК изучены в доклинических и клинических исследованиях [Трещалина Е.М. // Рациональные подходы к изучению противоопухолевой активности веществ природного происхождения. - Автореферат докт. дисс., М., 2002 г., с.25].

Основной недостаток прототипа заключается в том, что компонент каталитической системы Терафтал обладает специфической токсичностью, вызывая окрашивание мочи, кожи и слизистых оболочек в голубой цвет, а также аллергические реакции.

Задачей изобретения является создание менее токсичного способа лечения опухолевых плевритов при повышении эффективности. Поставленная задача решается тем, что в заявляемом способе в качестве катализатора окисления аскорбиновой кислоты вместо Терафтала используют оксикобаламин, представляющий собой метаболит цианокобаламина (витамина В12) и отличающийся по строению от цианокобаламина тем, что атом кобальта связан не с цианогруппой, а с оксигруппой.

Были выбраны следующие диапазоны доз компонентов БКС: оксикобаламин 100-200 мг/кг, аскорбиновая кислота 125-250 мг/кг.

Снижение доз препаратов ниже указанных нецелесообразно, поскольку при этом снижается эффективность проводимой терапии. Применение более высоких доз компонентов заявляемой БКС приводит к сильным токсическим эффектам.

Заявляемый способ лечения осуществляется следующим образом.

Для исследования использованы 2-4-й пассажи внутрибрюшинно трансплантированной карциномы Эрлиха (подштамм ELD). Опухоль трансплантировали внутриплеврально по стандартной методике. Лечение начинали через 48 часов [Андронова Н.В. // Моделирование и лечение опухолевого плеврита на мышах. Автореферат канд. дисс., М., 1996 г., стр.24].

Исследования проведены на мышах-гибридах BDF1♂, которых содержали в виварии на брикетированных кормах. Для выполнения эксперимента животных распределяли на 5 групп, по 5-6 особей в каждой. Животные одной из групп лечения не получали (контрольная группа).

Эффективность терапии оценивали по средней продолжительности жизни животных (СПЖ), в соответствии с которой рассчитывали увеличение продолжительности жизни (УПЖ %) леченых мышей по сравнению с группами контроля.

Переносимость терапии оценивали по поведению и состоянию мышей после введения БКС или гибели во время исследования. Статистическая обработка данных проведена по стандартному методу Стьюдента с использованием доверительных интервалов средних сравниваемых величин и доверительных интервалов. Достоверными считали различия при р<0,05.

Проведено сравнительное изучение эффективности и токсичности заявляемого способа лечения и прототипа.

Группа 1 (контрольная). Животным вводили внутриплеврально однократно физиологический раствор в объеме 0,4 мл.

Группа 2 (прототип). Мышам внутриплеврально вводили 0,1%-ный раствор терафтала в дозе 25 мг/кг и 5% раствор аскорбиновой кислоты в дозе 55 мг/кг. Терафтал вводили однократно сразу после аскорбиновой кислоты.

Группа 3. Группе мышей внутриплеврально вводили 1%-ный раствор оксикобаламина в дозе 100 мг/кг и 5% раствор аскорбиновой кислоты в дозе 125 мг/кг. Оксикобаламин вводили однократно сразу после аскорбиновой кислоты.

Группа 4. Группе мышей внутриплеврально вводили 1%-ный раствор оксикобаламина в дозе 100 мг/кг и 5% раствор аскорбиновой кислоты в дозе 250 мг/кг. Оксикобаламин вводили однократно сразу после аскорбиновой кислоты.

Группа 5. Группе мышей внутриплеврально вводили 1%-ный раствор оксикобаламина в дозе 200 мг/кг и 5% раствор аскорбиновой кислоты в дозе 250 мг/кг. Оксикобаламин вводили однократно сразу после аскорбиновой кислоты.

Результаты исследования приведены в таблице.

Эффективность различных катализаторов окисления аскорбиновой кислоты в сочетаниях с АК на модели опухолевого плеврита ELD Группы СПЖ*, дни УПЖ % Группа 1 6,0±1,3 [4,7÷7,3] - Группа 2 6,8±3,9 [2,9÷10,7] 13 Группа 3 12,4±7,2 [5,3÷19,6] 107 Группа 4 16,0±6,9 [9,1÷22,9] 168* Группа 5 16,8±5,5 [11,3÷22,3] 180* * Средняя арифметическая с доверительным интервалом

Из анализа представленных данных видно, что СПЖ в группе контроля составила 6,0 дней. В группе 2 СПЖ составила 6,8 дней, а УПЖ 13%.

При сочетании оксикобаламина в дозе 100 мг/кг и аскорбиновой кислоты в дозе 125 мг/кг (группа 3) получен более высокий противоопухолевый эффект по сравнению с прототипом (СПЖ - 12,4 дня, УПЖ - 107%). Увеличение дозировок аскорбиновой кислоты до 250 мг/кг привело к дальнейшему увеличению эффективности лечения по сравнению с прототипом, СПЖ - 16,0 дней, УПЖ - 168%, р<0,05. Увеличение обеих дозировок препаратов (группа 5) в каталитической паре оксикобаламин + АК до 200+250 мг/кг соответственно было максимально эффективным и привело к достоверному УПЖ=180%, р<0,05, при СПЖ 16,8 дней.

Переносимость лечения у животных в группах 3, 4, 5 была удовлетворительной, гибели животных от токсичности не наблюдалось. Признаки аллергических реакций отсутствовали. Окрашивания мочи, кожи и слизистых оболочек не отмечено.

Таким образом, показано, что каталитическая пара оксикобаламин + АК во всех изученных дозах обладает высокой эффективностью при отсутствии признаков токсичности, наблюдаемых при лечении прототипом.

Из вышеприведенных данных следует, что использование заявляемого способа позволяет более эффективно проводить терапию опухолевых плевритов, а также достичь снижения токсичности БКС в сравнении с прототипом за счет использования менее токсичного катализатора окисления аскорбиновой кислоты - оксикобаламина.

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано для лечения опухолевых плевритов. Способ включает последовательное внутриплевральное введение компонентов бинарной каталитической системы: субстрата окисления - аскорбиновой кислоты и катализатора окисления оксикобаламина. Диапазон вводимых доз составляет 100-200 мг/кг для оксикобаламина, 125-250 мг/кг для аскорбиновой кислоты. Использование изобретения позволяет повысить эффективность лечения опухолевых плевритов и уменьшить его токсичность. 1 табл.

Способ лечения опухолевых плевритов путем последовательного внутриплеврального введения компонентов бинарной каталитической системы: субстрата окисления - аскорбиновой кислоты и катализатора окисления, отличающийся тем, что в качестве катализатора окисления используют оксикобаламин при следующем диапазоне доз компонентов бинарной каталитической системы: оксикобаламин 100-200 мг/кг, аскорбиновая кислота 125-250 мг/кг.