Настоящее изобретение относится к новым соединениям, таким как новые и полезные промышленные продукты, которые являются лигандами, модулирующими RAR рецепторы. Изобретение также относится к содержащим их композициям, способам их получения и их применению в фармацевтических композициях для применения в медицине или ветеринарии, или, альтернативно, в косметических композициях, и нетерапевтическому применению указанных композиций.
Соединения с активностью ретиноидного типа (витамин А и его производные) широко описаны в литературе, как обладающие активностью в процессах клеточной пролиферации и дифференциации. Эти свойства дают этому классу соединений высокий потенциал при лечении или предотвращении многочисленных патологий и, в более частном случае, в дерматологии и при раке. Многие биологические эффекты ретиноидов являются промежуточным звеном при модулировании рецепторов нуклеарной ретиноевой кислоты (RAR).
RAR рецепторы активируют транскрипцию путем связывания элементов последовательности ДНК, известных как RAR чувствительные элементы (RARE), в виде гетеродимера с ретиноидными Х рецепторами (известными как RXR).
Идентифицировано и описано три субтипа RAR человека: RARα, RARβ и RARγ.
Известный уровень техники содержит большое число химических соединений, которые являются лигандами RAR-типа рецепторов. Среди документов известного уровня техники, примеры которых могут быть приведены, включают патент US 6150413, в котором описаны триароматические соединения, патент US 6214878, в котором описаны стильбены, или патент US 6218128, в котором описана группа бициклических или трициклических молекул.
Авторы настоящего изобретения представляют новые соединения, которые модулируют рецепторы ретиноевой кислоты.
Таким образом, настоящее изобретение относится к соединениям, соответствующим общей формуле (I), представленной ниже:
в которой:
R1 означает атом водорода, алкильный радикал, имеющий от 1 до 4 атомов углерода или CF3 радикал;
R2 означает атом водорода, алкильный или алкоксирадикал, имеющий от 1 до 4 атомов углерода или атом хлора;
R3 означает атом водорода, прямой или разветвленный алкильный или алкоксирадикал, имеющий от 1 до 10 атомов углерода и предпочтительно 1-6 атомов углерода, необязательно, замещенный метоксигруппой, или, альтернативно, прямой или разветвленный алкильный радикал, имеющий от 1 до 10 атомов углерода и предпочтительно 1-6 атомов углерода, содержащий функциональную простую эфирную группу;
R4 означает атом водорода, алкильный радикал, имеющий от 1 до 3 атомов углерода;
R5 означает атом водорода, алкильный радикал, имеющий от 1 до 3 атомов углерода;
или, альтернативно, R4 и R5 вместе со связью -N-C(=Y)- образуют кольцо пирролидина, пирролидинона, пиперидина или пиперидинона;
Y означает два атома водорода или гетероатом, такой как кислород или сера;
Ar означает 1,4-фенильное, 2,5-пиридильное, 5,2-пиридильное или 2,5-тиофенильное кольцо;
Х означает атом кислорода, необязательно замещенный алкильной или алкиламино цепью или одинарной связью С-С;
А означает атом водорода или следующую формулу
где
Q означает атом водорода или -NH- связь;
R6 означает атом водорода, алкильный радикал, имеющий от 1 до 6 атомов углерода, циклоалкильный радикал, имеющий от 3 до 6 атомов углерода, или
-С(О)СН3 или -С(О)СН2СН3 радикал;
R7 и R7' означают, независимо друг от друга, атом водорода или гидроксильную группу, при условии, что R7 и R7' не являются одновременно гидроксильной группой;
n равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5;
и солей соединений формулы (I), когда R3 означает атом водорода, а также геометрических изомеров вышеуказанных соединений формулы (I).
Когда соединения согласно настоящему изобретению находятся в форме солей, то предпочтительно ими являются соли щелочных и щелочноземельных металлов или, альтернативно, соли цинка или соли органического амина или кислотного реагента, когда соединение является основным.
В соответствии с настоящим изобретением алкильные радикалы, имеющие от 1 до 3 атомов углерода, предпочтительно выбирают из метила, этила, изопропила и н-пропила.
В соответствии с настоящим изобретением алкильные радикалы, имеющие от 1 до 4 атомов углерода, предпочтительно выбирают из метила, этила, изопропила, изобутила и трет-бутила.
В соответствии с настоящим изобретением алкильные радикалы, имеющие от 1 до 6 атомов углерода, предпочтительно выбирают из метила, этила, изопропила, бутила, изобутила, трет-бутила, пентила и гексила.
В соответствии с настоящим изобретением алкильные радикалы, имеющие от 1 до 10 атомов углерода, представляют собой прямую или разветвленную углеводородную цепь, предпочтительно выбранную из метила, этила, изопропила, бутила, изобутила, трет-бутила, пентила, гексила, октила, нонила и додецила.
Термин «алкоксирадикал, содержащий от 1 до 10 атомов углерода» означает алкильный радикал, имеющий от 1 до 10 атомов углерода, связанный с остальной частью молекулы через атом кислорода. Предпочтительно алкоксирадикал выбирают из метокси, этокси, изопропилокси, трет-бутокси и гексилоксирадикалов.
Аналогично термин «алкоксирадикал, содержащий от 1 до 6 атомов углерода» означает алкильный радикал, имеющий от 1 до 6 атомов углерода, связанный с остальной частью молекулы через атом кислорода. Предпочтительно алкоксирадикал выбирают из метокси, этокси, изопропилокси, трет-бутокси и гексилоксирадикалов.
Окончательно, термин «алкоксирадикал, содержащий от 1 до 4 атомов углерода» означает алкильный радикал, имеющий от 1 до 4 атомов углерода, связанный с остальной частью молекулы через атом кислорода. Предпочтительно алкоксирадикал выбирают из метокси, этокси, изопропилокси и трет-бутоксирадикалов.
В соответствии с настоящим изобретением циклоалкильные радикалы, имеющие от 3 до 6 атомов углерода, предпочтительно выбирают из циклопропила, циклопентила и циклогексила.
В соответствии с настоящим изобретением более предпочтительными соединениями формулы (I) являются такие соединения, которые удовлетворяют по меньшей мере одному или всем приведенным ниже условиям:
R1 означает атом водорода или трет-бутильный или изопропильный радикал;
R2 означает атом водорода или трет-бутильный или изопропильный радикал;
R3 означает атом водорода или этильный радикал;
R4 и R5, независимо друг от друга, означают метильный или этильный радикал или вместе образуют пирролидиновое кольцо;
А определен выше, где R6 означает атом водорода, изопропильный или трет-бутильный радикал, циклоалкильный радикал, имеющий от 3 до 6 атомов углерода, или -С(О)СН3 или -С(О)СН2СН3 радикал.
Среди соединений формулы (I), попадающих в контекст настоящего изобретения, можно особо указать следующие соединения:
1) этил 3”-трет-бутил-4”-диэтиламино-4'-гидрокси[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоксилат
2) этил 3”-трет-бутил-4”-диэтиламино-4'-(4-гидроксибутокси)[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоксилат
3) 3”-трет-бутил-4”-диэтиламино-4'-(4-гидроксибутокси)[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоновую кислоту
4) этил 4”-(ацетилэтиламино)-3”-трет-бутил-4'-(4-гидроксибутокси)[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоксилат
5) 4”-(ацетилэтиламино)-3”-трет-бутил-4'-(4-гидроксибутокси)[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоновую кислоту
6) 3”-трет-бутил-4”-диэтиламино-4'-(2-гидроксиэтокси)[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоновую кислоту
7) этил 3”-трет-бутил-4”-диэтиламино-4'-(3-гидроксипропокси)[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоксилат
8) 3”-трет-бутил-4”-диэтиламино-4'-(3-гидроксипропокси)[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоновую кислоту
9) этил 4”-диэтиламино-4'-(3-гидроксипропокси)[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоксилат
10) 4”-диэтиламино-4'-(3-гидроксипропокси)[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоновую кислоту
11) этил 4”-диэтиламино-3”-этил-4'-(3-гидроксипропокси)[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоксилат
12) 4”-диэтиламино-3”-этил-4'-(3-гидроксипропокси)[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоновую кислоту
13) 4”-диэтиламино-3”-этил-4'-(2-гидроксиэтокси)[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоновую кислоту
14) этил 4”-диэтиламино-3”-этил-4'-(2-гидроксиэтокси)[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоксилат
15) 3”-трет-бутил-4”-диэтиламино-4'-(2-гидроксиэтокси)[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоксилат
16) этил 4”-диэтиламино-4'-(3-гидроксипропокси)-3”-метил[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоксилат
17) 4”-диэтиламино-4'-(3-гидроксипропокси)-3”-метил[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоновую кислоту
18) этил 3”-трет-бутил-4'-(4-гидроксибутокси)-4”-пирролидин-1-ил[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоксилат
19) 3”-трет-бутил-4'-(4-гидроксибутокси)-4”-пирролидин-1-ил[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоновую кислоту
20) этил 4'-(4-гидроксибутокси)-4”-пирролидин-1-ил-3”-трифторметил[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоксилат
21) 4'-(4-гидроксибутокси)-4”-пирролидин-1-ил-3”-трифторметил[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоновую кислоту
22) этил 3”-трет-бутил-4'-(3-гидроксипропокси)-4”-пирролидин-1-ил[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоксилат
23) 3”-трет-бутил-4'-(3-гидроксипропокси)-4”-пирролидин-1-ил[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоновую кислоту
24) этил 3”-трет-бутил-4'-(2-гидроксиэтокси)-4”-пирролидин-1-ил[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоксилат
25) 3”-трет-бутил-4'-(2-гидроксиэтокси)-4”-пирролидин-1-ил[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоновую кислоту
26) 4'-(3-гидроксипропокси)-4”-пирролидин-1-ил[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоновую кислоту
27) 3”-трет-бутил-4”-диэтиламино-4'-гидрокси[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоновую кислоту
28) этил 4”-диэтиламино-4'-гидрокси-3”-трифторметил[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоксилат
29) 4”-диэтиламино-4'-гидрокси-3”-трифторметил[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоновую кислоту
30) 3”-трет-бутил-4”-диэтиламино-4'-(4-изопропиламинобутокси)[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоновую кислоту
31) 3”-трет-бутил-4'-(4-изопропиламинобутокси)-4”-пирролидин-1-ил[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоновую кислоту
32) этил 3”-трет-бутил-4”-диэтиламино-4'-(3-гидроксипропил)[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоксилат
33) 3”-трет-бутил-4”-диэтиламино-4'-(3-гидроксипропил)[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоновую кислоту
34) этил 3”-трет-бутил-4”-диэтиламино-4'-(2,3-дигидроксипропил)[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоксилат
35) 3”-трет-бутил-4”-диэтиламино-4'-(2,3-дигидроксипропил)[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоновую кислоту
36) этил 4”-(ацетилэтиламино)-3”-трет-бутил-4'-(3-гидроксипропил)[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоксилат
37) 4”-(ацетилэтиламино)-3”-трет-бутил-4'-(3-гидроксипропил)[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоновую кислоту
38) этил 3”-трет-бутил-4'-(3-циклопропиламинопропил)-4”-диэтиламино[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоксилат
39) 3”-трет-бутил-4'-(3-циклопропиламинопропил)-4”-диэтиламино[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоновую кислоту
40) этил 3”-трет-бутил-4'-(3-циклопентиламинопропил)-4”-диэтиламино[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоксилат
41) 3”-трет-бутил-4'-(3-циклопентиламинопропил)-4”-диэтиламино[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоновую кислоту
42) этил 3”-трет-бутил-4'-(3-циклогексиламинопропил)-4”-диэтиламино[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоксилат
43) 3”-трет-бутил-4'-(3-циклогексиламинопропил)-4”-диэтиламино[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоновую кислоту
44) этил 3”-трет-бутил-4'-(3-трет-бутиламинопропил)-4”-диэтиламино[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоксилат
45) 3”-трет-бутил-4'-(3-трет-бутиламинопропил)-4”-диэтиламино[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоновую кислоту
46) этил 4”-(ацетилэтиламино)-3”-трет-бутил-4'-(3-циклопропиламинопропил)[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоксилат
47) 4”-(ацетилэтиламино)-3”-трет-бутил-4'-(3-циклопропиламинопропил)[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоновую кислоту
48) этил 3”-трет-бутил-4”-диэтиламино-4'-(3-изопропиламинопропил)[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоксилат
49) 3”-трет-бутил-4”-диэтиламино-4'-(3-изопропиламинопропил)[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоновую кислоту
50) этил 4'-(3-аминопропил)-3”-трет-бутил-4”-диэтиламино[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоксилат
51) 4'-(3-аминопропил)-3”-трет-бутил-4”-диэтиламино[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоновую кислоту
52) гидрохлорид [3”-трет-бутил-4-карбокси-4'-(3-гидроксипропил)[1,1';3',1”]терфенил-4”-ил]диэтиламина
53) 3”-трет-бутил-4'-(2-гидроксиэтокси)-4”-(2-оксопирролидин-1-ил)[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоновую кислоту
54) 3”-трет-бутил-4”-этиламино-4'-(3-гидроксипропокси)[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоновую кислоту
55) 4'-(3-ацетоксипропокси)-3”-трет-бутил-4”-диэтиламино[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоновую кислоту
56) 3”-трет-бутил-4”-диэтиламино-4'-(3-пропионилоксипропокси)[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоновую кислоту
57) метил 3”-трет-бутил-4”-диэтиламино-4'-(3-гидроксипропокси)[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоксилат
58) изопропил 3”-трет-бутил-4”-диэтиламино-4'-(3-гидроксипропокси)[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоксилат
59) изобутил 3”-трет-бутил-4”-диэтиламино-4'-(3-гидроксипропокси)[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоксилат
60) 3”-трет-бутил-4”-диэтиламино-4'-(3-гидроксипропокси)-5”-метил[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоновую кислоту
61) 4”-диэтиламино-4'-(3-гидроксипропокси)-3”-изопропил-5”-метил[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоновую кислоту
62) 3”-трет-бутил-5”-хлор-4”-диэтиламино-4'-(3-гидроксипропокси)[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоновую кислоту
63) 4”-диэтиламино-4'-(3-гидроксипропокси)-3”,5”-диизопропил[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоновую кислоту
64) 3”,5”-ди-трет-бутил-4”-диэтиламино-4'-(3-гидроксипропокси)[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоновую кислоту
65) 4”-диэтиламино-4'-(3-гидроксипропокси)-3”-трифторметил[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоновую кислоту
66) 3”-трет-бутил-4”-(этилметиламино)-4'-(2-гидроксиэтокси)[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоновую кислоту
67) 3”-трет-бутил-4”-диэтиламино-4'-(2-гидроксиэтокси)[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоновую кислоту
68) 3”-трет-бутил-4”-(этилизопропиламино)-4'-(2-гидроксиэтокси)[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоновую кислоту
69) 3”-трет-бутил-4”-(этилпропиламино)-4'-(2-гидроксиэтокси)[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоновую кислоту
70) 3”-трет-бутил-4”-дипропиламино-4'-(2-гидроксиэтокси)[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоновую кислоту
71) 3”-трет-бутил-4”-(этилпропиониламино)-4'-(2-гидроксиэтокси)[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоновую кислоту
72) 6-[3'-трет-бутил-4'-диэтиламино-6-(2-гидроксиэтокси)бифенил-3-ил]никотиновую кислоту
73) 5-[3'-трет-бутил-4'-диэтиламино-6-(2-гидроксиэтокси)бифенил-3-ил]пиридин-2-карбоновую кислоту
74) 5-[3'-трет-бутил-4'-диэтиламино-6-(2-гидроксиэтокси)бифенил-3-ил]тиофен-2-карбоновую кислоту
75) 3”-трет-бутил-4'-(2-гидроксиэтокси)-5”-метил-4”-пирролидин-1-ил[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоновую кислоту
76) 3”-трет-бутил-5”-хлор-4'-(2-гидроксиэтокси)-4”-пирролидин-1-ил[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоновую кислоту
77) 4'-(2-гидроксиэтокси)-3”-изопропил-4”-пирролидин-1-ил[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоновую кислоту
78) 3”-этил-4'-(2-гидроксиэтокси)-4”-пирролидин-1-ил[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоновую кислоту
79) 4'-(2-гидроксиэтокси)-3”,5”-диизопропил-4”-пирролидин-1-ил[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоновую кислоту
80) 3”,5”-диэтил-4'-(2-гидроксиэтокси)-4”-пирролидин-1-ил[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоновую кислоту
81) 3”,5”-диметил-4'-(2-гидроксиэтокси)-4”-пирролидин-1-ил[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоновую кислоту
82) 4'-(2-ацетоксиэтокси)-3”-трет-бутил-4”-пирролидин-1-ил[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоновую кислоту
83) 4'-(2-пропионилоксиэтокси)-3”-трет-бутил-4”-пирролидин-1-ил[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоновую кислоту
84) метил 3”-трет-бутил-4'-(2-гидроксиэтокси)-4”-пирролидин-1-ил[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоксилат
85) изопропил 3”-трет-бутил-4'-(2-гидроксиэтокси)-4”-пирролидин-1-ил[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоксилат
86) изобутил 3”-трет-бутил-4'-(2-гидроксиэтокси)-4”-пирролидин-1-ил[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоксилат
87) этил 3”-трет-бутил-4'-(3-гидроксипропокси)-4”-пирролидин-1-ил[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоксилат
88) этил 3”-трет-бутил-5”-хлор-4'-(2-гидроксиэтокси)-4”-пирролидин-1-ил[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоксилат
89) 6-[3'-трет-бутил-6-(2-гидроксиэтокси)-4'-пирролидин-1-илбифенил-3-ил]никотиновую кислоту
90) 5-[3'-трет-бутил-6-(2-гидроксиэтокси)-4'-пирролидин-1-илбифенил-3-ил]пиридин-2-карбоновую кислоту
91) этил 6-[3'-трет-бутил-6-(2-гидроксиэтокси)-4'-пирролидин-1-илбифенил-3-ил]никотинат
92) этил 3”-трет-бутил-4'-(3-гидроксипропил)-4”-пирролидин-1-ил[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоксилат
93) 3”-трет-бутил-4'-(3-гидроксипропил)-4”-пирролидин-1-ил[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоновую кислоту
94) 3”-трет-бутил-4'-(2-гидроксиэтокси)-4”-(2-оксопирролидин-1-ил)[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоновую кислоту
95) 3”-трет-бутил-4'-(2-гидроксиэтокси)-4”-(2-оксопиперид-1-ил)[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоновую кислоту
96) 3”-трет-бутил-4'-(2-гидроксиэтокси)-4”-пиперид-1-ил[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоновую кислоту
97) 5-[3'-трет-бутил-6-(2-гидроксиэтокси)-4'-пирролидин-1-ил-бифенил-3-ил]тиофен-2-карбоновую кислоту.
Предметом настоящего изобретения также являются способы получения соединений формулы (I), в частности, согласно схемам реакций, представленным на фиг.1, 2 и 3.
Синтез улучшенных фрагментов (фиг.1)
Промежуточные соединения общей формулы 1 или 2 получают из коммерчески доступного исходного вещества 1. На первой стадии соединение 1 подвергают этерификации функциональную группу карбоновой кислоты (а), которую проводят в стандартных условиях этерификации, включающих, например, способы, описанные в “Protective Groups in Organic Synthesis” by T.W. Greene & P.G.M. Wuts, 3rd edition (J.Wiley & sons), pages 373-377 или в “Comprehensive Organic Transformations” by R.C. Larock, 2nd edition (J. Wiley & sons), pages 1932-1941. Введение галогена (брома или иода) в орто-положение фенольной функциональной группы (b) может быть проведено в стандартных условиях бромирования (например, при добавлении диброма или эквивалентного реагента, такого как трибромид тетраалкиламмония) или стандартных условиях иодирования (например, иодидом натрия и гипохлоритом натрия), различные примеры которых можно найти в литературе: см., например, “Comprehensive Organic Transformations” by R.C. Larock, 2nd edition (J. Wiley & sons), pages 619-628.
Затем получают соединения общей формулы 3 посредством стандартных способов этерификации фенолов (с), например, этерификацией, аналогично реакции Вилльямсона, исходя из соответствующих алкилгалогенидов в присутствии основания, или, альтернативно, реакции Митсунобу с соответствующими гидроксильными производными (см. “Comprehensive Organic Transformations” by R.C. Larock, 2nd edition (J. Wiley & sons), pages 889-910 или, соответственно: а) Dermer, O.C., Chem. Rev. 1934, 14, 409 или Nakatsugi, T. Synthesis, 1987, 280; b) Mitsunobu, O. Synthesis 1981, 1). В случае, когда защитная группа PG не совпадает с желаемой группой R6, соединения формулы 3 подвергают реакции снятия защиты на стадии (d), в зависимости от природы PG, описание которой можно найти в “Protective Groups in Organic Synthesis” by T.W. Greene & P.G.M. Wuts, 3rd edition (J. Wiley & sons) с получением соединения 4 (R6=H) и затем подвергают, при необходимости, стандартной этерификации на стадии (е) (см. выше) с карбоновой кислотой или производного ацилгалогенида, соответствующего структуре R4 для того, чтобы получить соединения 5, в которых R6 отличен от Н.
Промежуточные соединения общей формулы 7 можно получить из соединений 6 после первой стадии бромирования (f) в параположении (см. выше), с последующим алкилированием или амидированием воздействием анилина (g) в присутствии, соответственно, диалкилсульфата или алкилгалогенида и основания (см., пример, Dehmlow, E.V., Tet. Lett. 1985, 25, 97 или ссылку, приведенную ниже) или в присутствии ацилхлорида или соответствующего ангидрида и основания (например, Et3N) в соответствии с описанными способами, например, в “Chemistry of the Amino Group” by S. Patai (Wiley-Interscience, NY 1968) pages 669-682. Альтернативно, когда R4 и R5, взятые вместе, образуют кольцо из числа заявляемых субструктур, например, пирролидиновое кольцо, соединения 7 можно получить после бромирования соединения 6 и последующего образования кольца (g), например, в присутствии 1,4-дигалогенобутана или 1,5-дигалогенопентана или их карбонильных аналогов, и основания, или посредством способа, описанного в “Chemistry of the Amino Group” by S. Patai (Wiley-Interscience, NY 1968) pages 669-682. Альтернативно, когда R4 и R5, взятые вместе, образуют кольцо из числа заявляемых субструктур, также можно получить соединения общей формулы 7 после парабромирования (f, см. выше) и последующего образования (h) и восстановления (i) пирролидиноновой, пиперидиноновой, сукцинимидной или пиперидин-2,6-дионовой группы (см., например, Ohta, S. Heterocycles 1993, 36 (4), 743; Hubbard, J.L.; J. Heterocycl. Chem. 1992, 29 (4), 719; Akula, M.R.; Synth. Commun. 1999, 40 (19), 3673).
Наконец, соединения общей формулы 8 можно получить посредством последовательности двух реакций: первая является реакцией алкилирования (h) вторичного анилина (когда Y=H, см. выше) или ациланилина (когда Y=O), в присутствии диалкилсульфата или алкилгалогенида и основания (см., например, Bisarya, S.C. Synth. Commun. 1992, 22 (22), 3305 или вышеуказанные ссылки); преобразование стадий (h) и (g), когда Y=O, дает возможность получать аналогичные предшественники соединений общей формулы 8. Вторая реакция является образованием функциональной группы бороновой кислоты или бороната из бромидной группы (i), например, при образовании органолитиевого или органомагниевого реагента, удерживаемого триалкилборатом (см., например, Cladingboel, D.E. Org. Process Res. Dev.2000, 4(3), 153 или Li, W. J. Org. Chem. 2002, 67(15), 5394), или, альтернативно, при проведении реакции сочетания с бис-диалкоксидибораном или диалкоксибораном в присутствии катализатора переходного металла (см., например, Ishiyama, T. J. Org. Chem. 1995, 60 (23), 7508 или Murata, M., J. Org. Chem. 1997, 62(19), 6458).
Синтез соединений, в которых Х=О (фиг.2)
Синтез конечных соединений общих формул 11 и 12 может быть выполнен посредством соответствующих двух параллельных направлений, в которых изменяется только порядок реакций.
Первое направление предусматривает синтез промежуточного соединения 9 посредством реакции сочетания Сузуки (j) промежуточного соединения 2 и реагента боронат/бороновая кислота формулы 8, в стандартных условиях реакции сочетания Сузуки (см. A. Suzuki et. al., Synth. Commun. 1981, 11, 513 или Sharp, M.J. Tet. Lett. 1985, 26, 5997) или, альтернативно, при необходимости, в оптимизированных условиях (см., например, Littke, A.F. et. al., J. Am. Chem. Soc. 2000, 122 (17), 4020-4028). Соединения 9 получают напрямую, когда R3 отличается от Н, или после реакции образования функциональной группы карбоновой кислоты, например, при использовании условий, описанных в “Comprehensive Organic Transformations” by R.C. Larock, 2nd edition (J. Wiley & sons), pages 1959-1968.
Промежуточное соединение 9 также можно подвергнуть условиям (с), описанным выше, чтобы получить соединения общей формулы 10.
Соединения общей формулы 10 также можно получить посредством аналогичных способов (j), описанных выше, исходя из промежуточных соединений общей формулы 3.
Когда PG отлична от желаемой группы R6, соединение 10 может быть подвергнуто снятию защиты (d), приведенному выше, с получением конечных соединений 11, в которых R6=H, и затем, при необходимости, подвергнуто действию условий (е) с получением соединений 12, в которых R6 отличен от Н.
Альтернативно, такие же конечные продукты 11 и 12 можно получить при проведении соответственно реакции сочетания (j), описанной выше для промежуточных соединений 4 и 5.
Наконец, когда R3=H, улучшенные промежуточные соединения 11 и 12 можно подвергнуть реакциям образования функциональной группы карбоновой кислоты, например, используя условия, описанные в “Comprehensive Organic Transformations” by R.C. Larock, 2nd edition (J. Wiley & sons), pages 1959-1968.
Соединения общей формулы 13 можно получить после последовательного преобразования функциональной группы первичного спирта соединения 11 в амин, например посредством окисления (k) и восстановительного аминирования (l) (см., например, “Comprehensive Organic Transformations” by R.C. Larock, 2nd edition (J. Wiley & sons)) или, альтернативно, преобразованием спирта в галогенид и замещением атома галогена амином.
Синтез заявляемых соединений, в которых Х является одинарной связью (фиг.3)
Когда Х является одинарной связью, промежуточные соединения общей формулы 9 сначала преобразуют в подходящие сульфониловые сложные эфиры в стандартных условиях, например трифлаты (см., например, Robl, J.A. Tetrahedron Lett. 1990, 31 (24), 3421) (m), и затем указанную группу подвергают реакции аллилирования (n), например, в присутствии трибутилаллилтина и катализатора переходного металла, например, тетракис(трифенилфосфин)палладия (например, см. Martorell, G.; Garcia-Raso, A.; Saa, J.M.; Tetrahedron Lett. 1990, 31 (16), 2357), с получением промежуточных соединений 14.
Конечные соединения общей формулы 15 затем можно получить посредством реакции окисления (о) олефиновой функциональной группы, например, окислительной реакцией гидроборирования (см., например, Luo, F.T.; Negishi, E.; J. Org. Chem. 1983, 48, 5144 или “Comprehensive Organic Transformations” by R.C. Larock, 2nd edition (J. Wiley & sons), pages 992-993 & 1005-1007), в случае когда R7, R7'=H, H, или, альтернативно, посредством реакции рацемического или энантиоселективного дигидроксилирования, как описано, например, Van Rheenan, V.; Cha, D.Y.; Hartley, W.M.; Org. Synth. 1978, 58, 44 или “Comprehensive Organic Transformations” by R.C. Larock, 2nd edition (J. Wiley & sons), pages 996-1001.
Когда Q является NH, может быть применена последовательность реакций (k, l), описанных выше, с получением соединения общей формулы 16. Альтернативно, когда Q является O и R6 отличается от H, реакция простого стандартного алкилирования или ацилирования функциональной группы первичного спирта промежуточных соединений со структурой 15 дает возможность получить конечные соединения общей формулы 16.
Соединения согласно настоящему изобретению обладают модуляторными свойствами относительно рецепторов ретиноевой кислоты (RAR). Данная активность в отношении RARα, β и γ рецепторам измеряется в трансактивационном тесте и определяется количественно посредством константы диссоциации Kdapp (кажущаяся), как описано в примере 55.
Предпочтительные соединения настоящего изобретения имеют константу диссоциации меньше или равную 5000 нМ, преимущественно меньше или равную 1000 нМ и наиболее предпочтительно меньше или равную 1 нМ.
Предпочтительно соединения являются по меньшей мере модуляторами рецепторов RARγ-типа, селективно относятся к субтипам α и β, то есть они имеют соотношение между Kdapp для RARα или RARβ рецепторов, и Kdapp для RARγ рецепторов, больше или равное 5. Предпочтительно, данное соотношение RARγ/RARβ или RARγ/RARα больше или равно 10, преимущественно больше или равно 50 и наиболее преимущественно больше или равно 100.
Предметом настоящего изобретения также являются соединения формулы (I), как описано выше, в виде лекарственных средств.
Соединения согласно настоящему изобретению, в частности, подходят для следующих областей терапии:
1) для лечения дерматологических заболеваний, связанных с расстройством кератинизации, касающимся клеточной дифференциации и пролиферации, особенно для лечения обыкновенных угрей, комедонов, полиморфно-ядерных лейкоцитов, розацеи (красные угри), узелково-кистозных угрей, конглобатных угрей, сенильных угрей и вторичных угрей, таких как угри, вызванные воздействием солнца, угри, появляющиеся после применения медикаментов, или угри, связанные с профессиональной деятельностью;
2) для лечения других типов расстройств кератинизации, особенно ихтиоза, ихтиозных состояний, заболевания Darier', ладонно-подошвенного кератоза, лейкоплакии и лейкоплакических состояний, и кожного или слизистого (щечного) лишая;
3) для лечения других дерматологических заболеваний с воспалительным иммуноаллергическим компонентом, с или без расстройства клеточной пролиферации, и особенно всех форм псориаза, либо кожного, слизистого, либо ногтевого псориаза, и даже псориазного ревматизма или кожной атопии, такой как экзема, или респираторная атопия, или даже гипертрофия десен;
4) для лечения кожных заболеваний, вызванных воздействием УФ-излучения, а также для восстановления или борьбы со старением кожи, либо фотоиндуцированным, либо возрастным старением кожи, или для уменьшения фотохимически активных пигментаций и кератозов, или любой патологии, вызванной возрастным или фотохимическим старением кожи, таким как ксероз;
5) для лечения всех дермальных или эпидермальных пролифераций, либо доброкачественных, либо злокачественных, и либо вирусной, либо другой природы; таких как обыкновенные бородавки, плоские бородавки и бородавчатая эпидермодисплазия, оральный или цветущий папилломатозы, Т-лимфома, и пролифераций, которые могут индуцироваться ультрафиолетовым излучением, особенно в случае базально-клеточной и спино-клеточной эпителиомы, а также любом предраковом кожном нарушении, таком как кератоакантомы;
6) для лечения других дерматологических нарушений, таких как иммунные дерматозы, такие как волчаночный эритематоз, иммунные буллезные заболевания и коллагенозы, такие как склеродерма;
7) для лечения дерматологических или общих заболеваний с иммунологическим компонентом;
8) для лечения некоторых офтальмологических расстройств, особенно корнеопатий;
9) для профилактики и лечения стигмы эпидермальной и/или дермальной атрофии, вызванной местным или систематическим применением кортикостероидов, или любой другой формы кожной атрофии;
10) при лечении любого кожного или общего заболевания вирусного характера;
11) для борьбы с заболеваниями, вызванными нарушениями жировой функции, такими как угри, вызванные гиперсебореей, или простая себорея;
12) для профилактики и лечения нарушений заживления/рубцевания, или для профилактики и лечения растяжек, или, альтернативно, для стимулирования заживления;
13) при лечении пигментационных нарушений, таких как гиперпигментация, меланодермия, гипопигментация или витилиго;
14) при лечении нарушений липидного метаболизма, таких как ожирение, гиперлипидемия или инсулиннезависимые сахарные диабеты;
15) при лечении воспалительных заболеваний, таких как артрит;
16) при лечении или профилактике раковых и предраковых состояний;
17) для профилактики или лечения алопеции разного происхождения, особенно алопеции, вызванной химиотерапией или радиацией;
18) при лечении заболеваний, связанных с нарушением иммунной системы, таких как астма, сахарный диабет I типа, рассеянный склероз или другие отдельные дисфункции иммунной системы; и
19) при лечении сердечно-сосудистых заболеваний, таких как артериосклероз или гипертензия.
Предметом настоящего изобретения также является фармацевтическая композиция, содержащая в физиологически приемлемом носителе по меньшей мере одно соединение формулы (I), как определено выше.
Предметом настоящего изобретения также является новая лекарственная композиция, предназначенная для лечения приведенных выше заболеваний, характеризующаяся тем, что содержит в фармацевтически приемлемом носителе, который совместим со способом введения, выбранным для данной композиции, по меньшей мере одно соединение формулы (I), его оптический изомер или соль.
Композиция согласно настоящему изобретению может вводиться перорально, энтерально, парентерально, местно или в виде офтальмологических препаратов. Фармацевтическую композицию предпочтительно изготавливают в форме, удобной для местного применения.
При пероральном введении композиция может быть в форме таблеток, гелевых капсул, драже, сиропов, суспензий, растворов, порошков, гранул, эмульсий, суспензий микросфер или наносфер, или липидных или полимерных пузырьков, делающих возможным контролируемое использование. При парентеральном назначении композиция может быть в форме растворов или суспензий для инфузий или инъекций.
Соединения согласно настоящему изобретению обычно вводят в дневной дозе приблизительно от 0,01 мг/кг до 100 мг/кг по массе тела, в один или несколько приемов.
Соединения используют систематически, с концентрацией, в целом, от 0,001 масс.% до 10 масс.% и предпочтительно от 0,01 масс.% до 1 масс.%, относительно общей массы композиции.
При местном применении фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению в более частном случае предназначается для лечения кожных и слизистых оболочек и может быть в жидкой, пастообразной или твердой форме и, в частности, в форме мазей, кремов, молочка, помад, пудры, пропитанных подушечек, синтетических моющих средств, растворов, гелей, спреев, муссов, суспензий микросфер или наносфер или суспензий липидных или полимерных пузырьков, или гелеобразных или полимерных пластырей, делающих возможным контролируемое высвобождение.
Обычно соединения используют при концентрации в пределе от 0,001 масс.% до 10 масс.% и предпочтительно от 0,01 масс.% до 1 масс.% относительно общей массы композиции.
Соединения формулы (I) согласно настоящему изобретению также находят применение в косметике, в частности в средствах для гигиены тела и волос, и особенно при лечении склонной к появлению угрей кожи, для стимулирования нового роста волос или для ограничения выпадения волос, для устранения видимой жирности волос и кожи, для защиты от вредного воздействия солнечных лучей или при лечении сухости кожи, обусловленной физиологическими особенностями, и для предотвращения и/или борьбы с фотоиндуцированным или возрастным старением кожи.
Таким образом, предметом настоящего изобретения также является косметическая композиция, содержащая в физиологически приемлемом носителе по меньшей мере одно из соединений формулы (I).
Предметом настоящего изобретения также является нетерапевтическое применение косметической композиции, содержащей по меньшей мере одно соединение формулы (I), для предотвращения и/или лечения следов возрастного старения кожи и/или сухой кожи.
Предметом настоящего изобретения также является нетерапевтическое применение косметической композиции, содержащей по меньшей мере одно соединение формулы (I), для гигиены тела или волос.
Косметическая композиция, в соответствии с настоящим изобретением содержащая в физиологически приемлемом носителе по меньшей мере одно соединение формулы (I) или его оптический или геометрический изомер или его соль, может быть в виде крема, молочка, геля, суспензий микро- или наносфер или липидных или полимерных пузырьков, пропитанных подушечек, растворов, спреев, муссов, мыла, моющих основ или шампуней.
Концентрация соединения формулы (I) в косметической композиции предпочтительно составляет от 0,001 масс.% до 3 масс.% относительно общей массы композиции.
Термин «физиологически приемлемый носитель» означает среду, которая совместима с кожей и необязательно с ее интегументами (ресницами, ногтями или волосами) и/или слизистыми оболочками.
Фармацевтические и косметические композиции, как описано выше, могут также содержать инертные добавки или фармакодинамически активные добавки, что касается фармацевтических композиций, или комбинации указанных добавок, и особенно:
увлажняющие реагенты;
вещества, улучшающие вкус;
консерванты, такие как сложные эфиры парагидроксибензойной кислоты;
стабилизаторы;
регуляторы влажности;
регуляторы рН;
модификаторы осмотического давления;
эмульгаторы;
УФ-A и УФ-B фильтры;
антиоксиданты, такие как α-токоферол, бутилгидроксианизол, бутилгидрокситолуол, супероксид дисмутазы, убихинол или некоторые металл-хелатные реагенты;
депигментирующие реагенты, такие как гидрохинон, азелаиновая кислота, кофеиновая кислота или койевая кислота;
средства для смягчения;
увлажнители, например глицерин, PEG 400, тиоморфолинон и его производные или мочевина;
антисеборейные или противоугревые реагенты, такие как S-карбоксиметилцистеин, S-бензилцистеамин, его соли или его производные, или пероксид бензоила;
антибиотики, например эритромицин и его сложные эфиры, неомицин, клиндамицин и их сложные эфиры и тетрациклины;
противогрибковые реагенты, такие как кетоконазол или поли-4,5-метилен-3-изотиазолидоны;
соединения, стимулирующие рост волос, например миноксидил (3-оксид 2,5-диамино-6-пиперидинопиримидина) и его производные, диазоксид (1,1-диоксид 7-хлор-3-метил-1,2,4-бензотаидиазина) и фенитоин (5,4-дифенилимидазолидин-2,4-дион);
нестероидные противовоспалительные реагенты;
каратеноиды и особенно β-каротин;
антипсориазные реагенты, такие как антралин и его производные;
эйкоза-5,8,11,14-тетраиновая кислота и эйкоза-5,8,11-трииновая кислота, и их сложные эфиры и амиды;
ретиноиды, то есть природные или синтетические лиганды RXR рецепторов;
кортикостероиды или цестогены;
α-гидроксикислоты и α-кетокислоты или их производные, такие как молочная кислота, яблочная кислота, лимонная кислота, гликолевая кислота, миндальная кислота, винная кислота, глицериновая кислота или аскорбиновая кислота, а также их соли, амиды или сложные эфиры, или β-гидроксикислоты или их производные, такие как салициловая кислота и ее соли, амиды или сложные эфиры;
блокаторы ионных каналов, такие как блокатор канала калия;
или, альтернативно, в более частном случае для фармацевтических композиций, в комбинации с известными лекарственными средствами для вмешательства в иммунную систему (например, циклоспорин, FK 506, глюкокортикоиды, моноклональные антитела, цитокины или факторы роста, и т.д.).
Следует отметить, что специалист в данной области сможет выбрать возможное соединение (соединения), которое может быть добавлено к данным композициям таким образом, чтобы предусматриваемое добавление не оказывало неблагоприятного влияния или существенно не влияло на преимущественные свойства, проявляемые согласно настоящему изобретению.
Другой предмет настоящего изобретения относится к косметическому способу улучшения внешнего вида кожи, характеризующемуся тем, что композицию, содержащую по меньшей мере одно соединение формулы (I), как описано выше, наносят на кожу.
Активация рецепторов ретиноевой кислоты соединениями формулы (I) согласно настоящему изобретению делает возможным улучшение внешнего вида кожи.
Несколько неограничивающих примеров получения активных соединений формулы (I) согласно настоящему изобретению, результаты биологической активности, а также разнообразные конкретные рецептуры, основанные на таких соединениях, представлены в качестве иллюстрации.
ПРИМЕРЫ
Пример 1
Этил 3”-трет-бутил-4”-диэтиламино-4'-гидрокси[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоксилат
а) 4-Бром-2-трет-бутиланилин
25 г 2-трет-бутиланилина (168 ммоль) растворяют в 250 мл тетрагидрофурана; реакционную смесь перемешивают, охлаждают до 0°С и затем добавляют 81 г тетрабутиламмонийбромида (ТВА.Br3) (168 ммоль) по частям, до тех пор, пока не установится температура от 0°С до 5°С. Затем температуре дают возможность подняться приблизительно до комнатной температуры и смесь перемешивают в течение 10 минут.
Реакцию останавливают добавлением 250 мл воды и затем экстрагируют 250 мл этилацетата. Органическую фазу промывают 1 л насыщенного раствора Na2S2O5 и затем сушат над сульфатом магния. Растворители выпаривают и осадок отфильтровывают через рыхлый слой силикагеля (чистый гептан, затем смесь 3/7 гептан/этилацетат). Получают 43,6 г 4-бром-2-трет-бутиланилина (выход составляет 100%) в виде белого твердого вещества.
b) (4-Бром-2-трет-бутилфенил)диэтиламин
6,9 г (0,17 моль) гидрида натрия суспендируют в 200 мл тетрагидрофурана. Вместе с 200 мл диметилсульфоксида медленно добавляют 13 г (57 ммоль) 4-бром-2-трет-бутиланилина. Смесь становится синей, через 30 минут добавляют 13 мл (0,17 моль) этилиодида и реакционную смесь, которая изменила цвет на белый, перемешивают при комнатной температуре в течение 13 часов. Затем реакционную смесь выливают в насыщенный раствор хлорида аммония, экстрагируют этилацетатом и затем органическую фазу промывают дважды водой. Сушат и затем концентрируют досуха. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (элюент: 90/10 гептан/этилацетат). Получают 14,8 г (4-бром-2-трет-бутилфенил)диэтиламин (выход 91%) в виде желтого масла.
с) 3-трет-Бутил-4-диэтиламинофенил)бороновая кислота
9,8 г (35 ммоль) (4-бром-2-трет-бутилфенил)диэтиламина растворяют в 118 мл тетрагидрофурана при комнатной температуре и реакционную смесь затем охлаждают до -78°С. 17,5 мл 2М раствора н-BuLi (35 ммоль) добавляют по каплям и реакционную смесь оставляют перемешиваться при -78°С в течение 1 часа. Медленно добавляют 12 мл триизопропилбората (B(OiPr)3) (52 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение 15 минут при -70°С.
Температуру повышают до комнатной температуры и реакционную смесь перемешивают в течение 3 часов. Реакционную смесь охлаждают снова до -70°С и добавляют 69 мл 1М раствора хлористоводородной кислоты (69 ммоль). Температуру повышают до 0°С и реакционную смесь перемешивают в течение 30 минут. Продукт реакции экстрагируют после добавления 250 мл воды и 250 мл этилацетата. Органические фазы промывают 800 мл воды и затем сушат над сульфатом натрия. Получают 6,5 г 3-трет-бутил-4-диэтиламинофенил)бороновой кислоты (выход 76%) в виде густого масла.
d) Этил 3”-трет-бутил-4”-диэтиламино-4'-гидрокси[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоксилат
К 5,6 г этил 3'-бром-4'-гидроксибифенил-4-карбоксилата (17 ммоль) добавляют 6,5 г 3-трет-бутил-4-диэтиламинофенил)бороновой кислоты (26 ммоль), растворенной в 112 мл толуола, и 30,5 мл 2М карбоната калия (61 ммоль). Реакционную смесь перемешивают и нагревают до 40°С; 2 г тетракис(трифенилфосфин)палладия (Pd(PPh3)4) (1,74 ммоль) добавляют, полученную смесь нагревают до 110°С и перемешивают в течение 3 часов. Реакцию останавливают добавлением 200 мл воды и затем смесь экстрагируют 200 мл этилацетата. Органические фазы промывают 400 мл воды, нейтрализуют 200 мл насыщенного NH4Cl и затем сушат над сульфатом магния. Растворители выпаривают и затем осадок очищают хроматографией на силикагеле (элюент: 9/1 гептан/этилацетат). Получают 2 г этил 3”-трет-бутил-4”-диэтиламино-4'-гидрокси[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоксилата (выход 16%) в виде оранжевого твердого остатка.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 1,14 (т, J=7,4 Гц, 6H), 1,44 (т, J=7,6H, 3H), 1,51 (с, 9H), 2,94 (уш.с, 2H), 3,00 (уш.с, 2H), 4,42 (кв, J=7,6 Гц, 2H), 5,49 (с, 1H), 7,11 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,33-7,41 (м, 2H), 7,53-7,57 (м, 3H), 7,68 (д, J=6,7 Гц, 2H), 8,11 (д, J=6,7 Гц, 2H).
Пример 2
Этил 3”-трет-бутил-4”-диэтиламино-4'-(4-гидроксибутокси)[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоксилат
а) Этил 3”-трет-бутил-4'-[4-(трет-бутилдиметилсиланилокси)бутокси]-4”-диэтиламино[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоксилат
1 г этил 3”-трет-бутил-4”-диэтиламино-4'-гидрокси[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоксилата, полученного в примере 1d, (2,2 ммоль) растворяют в 20 мл диметилформамида в атмосфере азота. Добавляют 880 мг (2,7 ммоль) карбоната цезия. Реакционная смесь, перемешанная при комнатной температуре, становится желтой. Затем добавляют 0,64 мл 4-бром-4-(трет-бутилдиметилсиланилокси)бутана (2,4 ммоль) и реакционную смесь нагревают до 80°С в течение 18 часов. Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и фильтруют. Растворители выпаривают и полученный осадок очищают хроматографией на силикагеле (элюент: 70/30 гептан/этилацетат). Получают 1,4 г этил 3”-трет-бутил-4'-[4-(трет-бутилдиметилсиланилокси)бутокси]-4”-диэтиламино[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоксилата (выход 99%) в виде масла.
b) Этил 3”-трет-бутил-4”-диэтиламино-4'-(4-гидроксибутокси)[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоксилат
1,6 г этил 3”-трет-бутил-4'-[4-(трет-бутилдиметилсиланилокси)бутокси]-4”-диэтиламино[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоксилата (2,5 ммоль) растворяют в 20 мл тетрагидрофурана в атмосфере азота. Затем добавляют 3 мл 1М раствора тетрабутиламмонийфторида по каплям. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов, затем реакцию останавливают добавлением 10 мл воды и экстрагируют этилацетатом. Органические фазы объединяют и сушат над сульфатом магния. Растворители выпаривают, остаток осаждают из 10 мл гептана и фильтруют. Получают 900 мг этил 3”-трет-бутил-4”-диэтиламино-4'-(4-гидроксибутокси)[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоксилата (выход 92%).
1H-ЯМР (CDCl3 - 400 МГц): 1,12 (т, J=7,8 Гц, 6H), 1,43 (т, J=7,5 Гц, 3H), 1,51 (с, 9H), 1,64-1,71 (м, 2H), 1,85-2,07 (м, 2H), 2,91 (уш.с, 2H), 2,99 (уш.с, 2H), 3,62 (т, J=6,1 Гц, 2H), 4,08 (т, J=6,1 Гц, 2H), 4,41 (т, J=7,5 Гц, 2H), 7,07 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,30 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,38 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,56-7,59 (м, 1H), 7,62-7,64 (м, 2H), 7,68 (д, J=8,2 Гц, 2H), 8,11 (д, J=8,2 Гц, 2H).
Пример 3
3”-трет-Бутил-4”-диэтиламино-4'-(4-гидроксибутокси)[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоновая кислота
а) 3”-трет-Бутил-4”-диэтиламино-4'-(4-гидроксибутокси)[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоновая кислота
0,9 мл 1н. водного раствора гидроксида натрия добавляют к раствору 300 мг этил 3”-трет-бутил-4”-диэтиламино-4'-(4-гидроксибутокси)[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоксилата (пример 2b) в смеси 10 мл тетрагидрофурана и 3 мл воды. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 12 часов. Затем добавляют 0,5 мл водного 1н. раствора гидроксида натрия. Через 12 часов при комнатной температуре реакционную смесь нагревают до 50°С и затем оставляют при комнатной температуре на 3 дня. Реакцию останавливают добавлением 5 мл воды. Реакционную смесь подкисляют до рН 5 добавлением водного 1н. раствора хлористоводородной кислоты и затем экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу сушат над сульфатом магния. Полученный твердый остаток осаждают из гептана и затем фильтруют. Получают 235 мг 3”-трет-бутил-4”-диэтиламино-4'-(4-гидроксибутокси)[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоновой кислоты в виде твердого вещества (выход 83%, т.пл.=165°С).
1H-ЯМР (ДМСО-d6 400 МГц): 1,06 (т, 6H), 1,45 (с, 9H), 1,52 (м, 2H), 1,73 (м, 2H), 2,9 (м, 4H), 3,39 (т, 2H), 4,05 (т, 2H), 7,2 (дд, J=8,5 Гц, 1H), 7,3 (дд, J=8,15 Гц, 1H), 7,39 (д, J=6,93 Гц, 1H), 7,6 (с, 1H), 7,64 (с, 1H), 7,66 (д, J=8,5 Гц 2H), 7,8 (д, 2H, J=8,3 Гц), 7,97 (д, J=8,3 Гц, 1H).
Пример 4
Этил 4”-(ацетилэтиламино)-3”-трет-бутил-4'-(4-гидроксибутокси)[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоксилат
а) (4-Бром-2-трет-бутилфенил)этиламин
В трехгорлой колбе объемом 1 литр в атмосфере азота, оборудованной магнитной мешалкой, растворяют 28 г (123 ммоль) (4-бром-2-трет-бутилфенил)этиламина в 280 мл диметилформамида. 5,4 г (135 ммоль) гидрида натрия (60%) добавляют по частям и реакционную смесь перемешивают в течение 10 минут. Затем медленно добавляют 140 мл диметилсульфоксида. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов, по каплям вводят 23 г (147 ммоль, 11,8 мл) этилиодида и затем смесь перемешивают в течение 18 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь выливают в 1 л воды и экстрагируют три раза этилацетатом.
Полученные органические фазы объединяют и промывают водой, сушат над обезвоженным сульфатом магния, фильтруют и выпаривают, в результате получают красноватое масло. Полученный остаток очищают на силикагеле (элюент: 95/5 гептан/этилацетат) с получением 25 г (выход 79%) (4-бром-2-трет-бутилфенил)этиламина в виде темного красноватого масла.
b) N-(4-Бром-2-трет-бутилфенил)-N-этилацетамид
В трехгорлой колбе объемом 250 мл в атмосфере азота, оборудованной магнитной мешалкой, растворяют 15 г (58,5 ммоль) (4-бром-2-трет-бутилфенил)этиламина в 150 мл дихлорметана. Добавляют 8,9 г (87,8 ммоль, 12,2 мл) триэтиламина и 0,72 г (5,9 ммоль) 4-диметиламинопиридина. Добавляют по каплям 11,5 г (146 ммоль, 2,5 мл) ацетилхлорида и реакционную смесь перемешивают в течение 1 часа при комнатной температуре. Затем реакционную смесь выливают в 250 мл воды и экстрагируют два раза дихлорметаном. Полученные органические фазы объединяют и промывают водой, сушат над обезвоженным сульфатом магния, фильтруют и выпаривают, получая черноватое масло. Полученное масло очищают хроматографией на силикагеле (элюент: 80/20 гептан/этилацетат) с получением 15 г (выход 86%) N-(4-бром-2-трет-бутилфенил)-N-этилацетамида в виде оранжевого масла.
c) N-[2-трет-бутил-4-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенил]-N-этилацетамид
В трехгорлой колбе объемом 250 мл в атмосфере азота, оборудованной магнитной мешалкой, растворяют 10 г (33,5 ммоль) N-(4-бром-2-трет-бутилфенил)-N-этилацетамида в 100 мл диметилформамида. Затем раствор дегазируют, барботируя азот в течение 15 минут. Затем добавляют 13,2 г (134 ммоль) ацетата калия, 12,8 г (50,3 ммоль) бис(пинаколато)диборана и 2,73 г (3,35 ммоль) [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия (II); реакционную смесь нагревают до 80°С и перемешивают при этой температуре в течение 3 часов. Затем реакционную смесь выливают в 500 мл воды и экстрагируют два раза этилацетатом. Полученные органические фазы объединяют и промывают водой, сушат над обезвоженным сульфатом магния, фильтруют и выпаривают, получая черноватое масло. Полученное масло очищают хроматографией на силикагеле (элюент: 90/10 гептан/этилацетат) и получают 12 г (выход 100%) N-[2-трет-бутил-4-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенил]-N-этилацетамида в виде бежевого порошка.
d) Этил 4”-(ацетилэтиламино)-3”-трет-бутил-4'-гидрокси[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоксилат
Аналогично методике примера 1d, при взаимодействии 2 г этил 3'-бром-4'-гидроксибифенил-4-карбоксилата (6 ммоль) с 2,7 г N-[2-трет-бутил-4-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенил]-N-этилацетамида (9 ммоль) в присутствии тетракис(трифенилфосфин)палладия, получают 1,9 г этил 4”-(ацетилэтиламино)-3”-трет-бутил-4'-гидрокси[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоксилата (выход 70%) в виде бежевого порошка.
е) Этил 4”-(ацетилэтиламино)-3”-трет-бутил-4'-[4-(трет-бутилдиметилсиланилокси)бутокси][1,1';3',1”]терфенил-4-карбоксилат
Аналогично методике примера 2а, при взаимодействии 260 мг этил 4”-(ацетилэтиламино)-3”-трет-бутил-4'-гидрокси[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоксилата (0,56 ммоль) в 12 мл диметилформамида с 225 мг карбоната цезия и 0,16 мл 1-бром-4-трет-бутилдиметилсиланилокси)бутана, получают 310 мг этил 4”-(ацетилэтиламино)-3”-трет-бутил-4'-[4-(трет-бутилдиметилсиланилокси)бутокси][1,1';3',1”]терфенил-4-карбоксилата (выход 99%) в виде масла.
f) Этил 4”-(ацетилэтиламино)-3”-трет-бутил-4'-(4-гидроксибутокси)[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоксилат
Аналогично методике примера 2b, при взаимодействии 320 мг этил 4”-(ацетилэтиламино)-3”-трет-бутил-4'-[4-(трет-бутилдиметилсиланилокси)бутокси][1,1';3',1”]терфенил-4-карбоксилата в 10 мл тетрагидрофурана с 0,5 мл 1М тетрабутиламмонийфторида, получают 270 мг этил 4”-(ацетилэтиламино)-3”-трет-бутил-4'-(4-гидроксибутокси)[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоксилата (выход 99%).
1H-ЯМР (CDCl3 - 400 МГц): 1,27 (т, 3H), 1,42 (c, 9H), 1,43 (т, 3H), 1,63-1,69 (м, 2H), 1,89 (с, 3H), 1,87-1,91 (м, 2H), 2,85-2,91 (м, 2H), 3,60-3,64 (м, 2H), 4,11 (т, J=6,1 Гц, 2H), 4,42 (т, J=7,5 Гц, 2H), 7,06 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,10 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,42 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,61-7,63 (м, 2H), 7,68 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,81 (с, 1H), 8,12 (д, J=8,2 Гц, 2H).
Пример 5
4”-(Ацетилэтиламино)-3”-трет-бутил-4'-(4-гидроксибутокси)[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоновая кислота
a) 4”-(Ацетилэтиламино)-3”-трет-бутил-4'-(4-гидроксибутокси)[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоновая кислота
Аналогично методике примера 3, при взаимодействии 270 мг этил 4”-(ацетилэтиламино)-3”-трет-бутил-4'-(4-гидроксибутокси)[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоксилата с 0,8 мл и затем 0,4 мл водного 1н. раствора гидроксида натрия в смеси 8 мл тетрагидрофурана и 2 мл воды, получают 195 мг 4”-(ацетилэтиламино)-3”-трет-бутил-4'-(4-гидроксибутокси)[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (выход 95%, т.пл.=75°С).
1H-ЯМР (ДМСО, 400 МГц): 1,26 (м, 3H), 1,43 (с, 9H), 1,67 (м, 2H), 1,87 (с, 3H), 1,89 (м, 2H), 2,92 (м, 1H), 3,63 (м, 2H), 4,11 (м, 2H), 4,4 (м, 1H), 7,0 (м, 1H), 7,36 (м, 1H), 7,58 (м, 4H), 7,77 (м, 1H), 8,12 (м, 2H).
Пример 6
3”-трет-Бутил-4”-диэтиламино-4'-(2-гидроксиэтокси)[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоновая кислота
а) Этил 4'-(2-ацетоксиэтокси)-3”-трет-бутил-4”-диэтиламино[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоксилат
850 мг (1,9 ммоль) этил 3”-трет-бутил-4”-диэтиламино-4'-гидрокси[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоксилата (полученного в примере 1d) растворяют в диэтилформамиде в атмосфере азота. Добавляют 92 мг (2,3 ммоль) 60% гидрида натрия. Через 20 минут при комнатной температуре добавляют 0,25 мл (2,3 ммоль) 2-бромэтан-1-олацетата, смесь перемешивают в течение 24 часов при комнатной температуре, затем переливают в насыщенный раствор хлорида аммония и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают водой и затем сушат и выпаривают. Полученный осадок очищают хроматографией на силикагеле (элюент: 70/30 гептан/этилацетат), получают 1 г этил 4'-(2-ацетоксиэтокси)-3”-трет-бутил-4”-диэтиламино[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоксилата (выход 99%) в виде бесцветного масла.
b) 3”-трет-Бутил-4”-диэтиламино-4'-(2-гидроксиэтокси)[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоновая кислота
1 г (1,9 ммоль) этил 4'-(2-ацетоксиэтокси)-3”-трет-бутил-4”-диэтиламино[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоксилата помещают в 50 мл тетрагидрофурана и добавляют 19 мл (19 ммоль) 1н. раствора гидроксида натрия. Смесь перемешивают при кипении с обратным холодильником в течение 12 часов. Полученный желтый раствор выливают в насыщенный раствор хлорида аммония, рН доводят до 5-6 1н. раствором хлористоводородной кислоты и смесь затем экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу сушат над сульфатом магния и затем выпаривают досуха. Получают 455 г 3”-трет-бутил-4”-диэтиламино-4'-(2-гидроксиэтокси)[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (выход 52%, т.пл. составила 216°С).
1H-ЯМР (ДМСО, 400 МГц) 1,06 (т, J=7,2 Гц, 6H), 1,47 (с, 9H), 2,84 (м, 2H), 2,94 (м, 2H), 4,11 (м, 2H), 7,23 (д, J=8 Гц, 1H), 7,32 (д, J=8 Гц, 1H), 7,48 (дд, J=1,6 Гц, 8,4 Гц, 1H), 7,66 (дд, J=1,2 Гц, 4 Гц, 2H), 7,69 (д, J=2 Гц, 1H), 7,99 (д, J=8 Гц, 2H), 7,82 (д, J=8 Гц, 2H).
Пример 7
Этил 3”-трет-бутил-4”-диэтиламино-4'-(3-гидроксипропокси)[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоксилат
а) Этил 3”-трет-бутил-4'-[3-трет-бутилдиметилсиланилокси)пропокси]-4”-диэтиламино[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоксилат
Аналогично методике примера 2а, при взаимодействии 1 г этил 3”-трет-бутил-4”-диэтиламино-4'-гидрокси[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоксилата (полученного в примере 1d) (2,2 ммоль) в 20 мл диметилформамида с 880 мг (2,7 ммоль) карбоната цезия и 0,6 мл 1-бром-3-(трет-бутилдиметилсиланилокси)пропана (2,4 ммоль), получают 1,35 г этил 3”-трет-бутил-4'-[4-(трет-бутилдиметилсиланилокси)пропокси]-4”-диэтиламино[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоксилата (выход 99%) в виде масла.
b) Этил 3”-трет-бутил-4”-диэтиламино-4'-(4-гидроксипропокси)[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоксилат
Аналогично методике примера 2b, при взаимодействии 10 г этил 3”-трет-бутил-4'-[4-(трет-бутилдиметилсиланилокси)пропокси]-4”-диэтиламино[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоксилата (1,62 ммоль) в 25 мл тетрагидрофурана с 2 мл 1М тетрабутиламмонийфторида, получают 790 мг этил 3”-трет-бутил-4”-диэтиламино-4'-(4-гидроксипропокси)[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоксилата (выход 97%, т.пл.=114-115°С).
1H-ЯМР (ДМСО, 400 МГц): 1,10 (т, J=7,1 Гц, 6H), 1,41 (т, J=7,1 Гц, 3H), 1,49 (с, 9H), 1,81 (м, 1H), 2,90 (уш.с, 2H), 3,0 (уш.м, 2H), 3,88 (м, 2H), 4,13 (т, J=4,4 Гц, 2H), 4,40 (кв, J=7,1 Гц, 2H), 7,08 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,30 (м, 1H), 7,36 (м, 1H), 7,56 (м, 1H), 7,62 (м, 2H), 7,66 (д, J=8,4 Гц, 2H), 8,09 (д, J=8,1 Гц, 2H).
Пример 8
3”-трет-Бутил-4”-диэтиламино-4'-(2-гидроксипропокси)[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоновая кислота
Аналогично методике примера 3, при взаимодействии 870 мг этил 3”-трет-бутил-4”-диэтиламино-4'-(4-гидроксипропокси)[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоксилата (пример 6b) (1,7 ммоль) с 15 мл 1н. раствора гидроксида натрия, получают 410 мг 3”-трет-бутил-4”-диэтиламино-4'-(2-гидроксипропокси)[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоновой кислоты (выход 51%, т.пл.=193°С).
1H-ЯМР (ДМСО, 400 МГц): 1,05 (т, J=7 Гц, 6H), 1,46 (с, 9H), 1,85 (т, J=6 Гц, 2H), 2,50 (м, 2H), 2,95 (м, 2H), 3,51 (т, J=8 Гц, 2H), 4,12 (т, J=4 Гц, 2H), 4,50 (с, 1H), 7,22 (д, J=8 Гц, 1H), 7,32 (д, J=8 Гц, 1H), 7,41 (дд, J=1,6 Гц, 8 Гц, 1H), 7,61 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,65 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,70 (дд, J=2 Гц, 8 Гц, 1H), 7,83 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,99 (д, J=8 Гц, 2H), 13,1 (с, 1H).
Пример 9
Этил 4”-диэтиламино-4'-(3-гидроксипропокси)[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоксилат
а) 4-Диэтиламинофенилбороновая кислота
Аналогично методике примера 1с, при взаимодействии 5 г (4-бромфенил)диэтиламина (21,9 ммоль) с 13 мл 2,0М н-бутиллитиевого раствора и 6 мл (26 ммоль) триизопропилбората, получают 4 г 4-диэтиламинофенилбороновой кислоты (выход 94%) в виде белого твердого вещества.
b) Этил 3'-бром-4'-[3-трет-бутилдиметилсиланилокси)пропокси]бифенил-4-карбоксилат
Аналогично методике примера 2а, при взаимодействии 3 г этил 3'-бром-4'-гидроксибифенил-4-карбоксилата (9,3 ммоль) в 100 мл диметилформамида с 448 мг (11 ммоль) гидрида натрия и 2,6 мл 1-бром-3-(трет-бутилдиметилсиланилокси)пропана (11 ммоль), получают 2,95 г этил 3'-бром-4'-[3-трет-бутилдиметилсиланилокси)пропокси]бифенил-4-карбоксилата (выход 64%) в виде масла.
c) Этил 4'-[3-(трет-бутилдиметилсиланилокси)пропокси]-4”-диэтиламино[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоксилат
Аналогично методике примера 1d, при взаимодействии 1 г этил 3'-бром-4'-[3-трет-бутилдиметилсиланилокси)пропокси]бифенил-4-карбоксилата (2 ммоль) с 580 мг 4-диэтиламинофенилбороновой кислоты (3 ммоль) в присутствии тетракис(трифенилфосфин)палладия, получают 1,15 г этил 4'-[3-(трет-бутилдиметилсиланилокси)пропокси]-4”-диэтиламино[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоксилата (выход 100%) в виде бесцветного масла.
d) Этил 4”-диэтиламино-4'-(3-гидроксипропокси)[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоксилат
Аналогично методике примера 2b, при взаимодействии 730 мг этил 4'-[3-(трет-бутилдиметилсиланилокси)пропокси]-4”-диэтиламино[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоксилат (1,3 ммоль) в 25 мл тетрагидрофурана с 1,6 мл 1М тетрабутиламмонийфторида, получают 430 мг этил 4”-диэтиламино-4'-(3-гидроксипропокси)[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоксилата (выход 74%).
1H-ЯМР (CDCl3 400 МГц): 1,22 (т, J=7,4 Гц, 6H), 1,43 (т, J=7,6 Гц, 3H), 2,05 (м, 2H), 3,42 (кв, J=7,4 Гц, 4H), 3,81 (м, 2H), 4,17 (т, J=5,7 Гц, 2H), 4,41 (кв, J=7,6 Гц, 2H), 6,76 (д, J=8,9 Гц, 1H), 7,08 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,45-7,47 (м, 2H), 7,52 (дд, J1=2,3 Гц, J2=8,6 Гц, 1H), 7,62 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,67 (д, J=6,7 Гц, 2H), 8,10 (д, J=6,7 Гц, 2H).
Пример 10
4”-Диэтиламино-4'-(3-гидроксипропокси)[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоновая кислота
Аналогично методике примера 3, при взаимодействии 430 мг этил 4”-диэтиламино-4'-(3-гидроксипропокси)[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоксилата (пример 8d, 0,9 ммоль) с 10 мл 1н. раствора гидроксида натрия, получают 100 мг 4”-диэтиламино-4'-(3-гидроксипропокси)[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоновой кислоты (выход 25%, т.пл.=200°С).
ВЭЖХ Thermo Aquasil С18, 3 микрона, 2×150 мм, подвижная фаза: А (СН3СN/0,1 об./об. НСО2Н); В (Н2О/0,1 об./об. НСО2Н), скорость потока: 0,5 мл/минута. Градиент: 0 мин: 90% В, 0-20 мин: 90-5% В, 20-30 мин: 5% В; время удерживания: 10,01 мин, чистота: 96%, МС (ESI) m/z 420,22 (М+Н)+
Пример 11
Этил 4”-диэтиламино-3”-этил-4'-(3-гидроксипропокси)[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоксилат
а) (4-Бром-2-этилфенил)диэтиламин
Аналогично методике примера 1b, при взаимодействии 6 г (0,15 моль) гидрида натрия с 10 г (50 ммоль) 4-бром-2-этиланилина, получают 11,3 г (4-бром-2-этилфенил)диэтиламина (выход 88%) в виде желтого масла.
b) 4-Диэтиламино-3-этилфенилбороновая кислота
Аналогично методике примера 1с, при взаимодействии 3 г (4-бром-2-этилфенил)диэтиламина (11,7 ммоль) с 5,2 мл 2,5 М раствора н-бутиллития и 3,2 мл (14 ммоль) триизопропилбората, получают 0,9 г 4-диэтиламино-3-этилфенилбороновой кислоты (выход 35%) в виде белого твердого вещества.
c) Этил 4'-[3-трет-бутилдиметилсиланилокси)пропокси]-4”-диэтиламино-3”-этил[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоксилат
Аналогично методике примера 1d, при взаимодействии 1,4 г (2,9 ммоль) этил 3'-бром-4'-[3-трет-бутилдиметилсиланилокси)пропокси]бифенил-4-карбоксилата (полученного в примере 5b) с 900 мг 4-диэтиламино-3-этилфенилбороновой кислоты (4 ммоль) в присутствии тетракис(трифенилфосфин)палладия, получают 674 мг этил 4'-[3-трет-бутилдиметилсиланилокси)пропокси]-4”-диэтиламино-3”-этил[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоксилата (выход 39%) в виде бесцветного масла.
d) Этил 4”-диэтиламино-3”-этил-4'-(3-гидроксипропокси)[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоксилат
Аналогично методике примера 2b, при взаимодействии 660 мг этил 4'-[3-трет-бутилдиметилсиланилокси)пропокси]-4”-диэтиламино-3”-этил[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоксилата (1,1 ммоль) в 25 мл тетрагидрофурана с 1,2 мл 1М тетрабутиламмонийфторида, получают 280 мг этил 4”-диэтиламино-3”-этил-4'-(3-гидроксипропокси)[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоксилата (выход 52%).
1H-ЯМР (CDCl3 400 МГц): 1,05 (т, J=7,4 Гц, 6H), 1,28 (т, J=7,5 Гц, 3H), 1,44 (т, J=7,6H, 3H), 2,02 (м, 2H), 2,80 (кв, J=7,5 Гц, 2H), 3,02 (кв, J=7,4 Гц, 4H), 3,77 (кв, J=5,6 Гц, 2H), 4,17 (т, J=5,7 Гц, 2H), 4,42 (кв, J=7,6 Гц, 2H), 7,10 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,18 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,35 (дд, J1=2,1 Гц, J2=8,2 Гц, 1H), 7,44 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,57 (дд, J1=2,4 Гц, J2=8,5 Гц, 1H), 7,63 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,57 (дд, J1=2,4 Гц, J2=8,5 Гц, 1H), 7,64 (д, J=2A Гц, 1H), 7,69 (д, J=6,7 Гц, 2H), 8,11 (д, J=6,7 Гц, 2H).
Пример 12
4”-Диэтиламино-3”-этил-4'-(3-гидроксипропокси)[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоновая кислота
a) 4”-Диэтиламино-3”-этил-4'-(3-гидроксипропокси)[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоновая кислота
В трехгорлую колбу объемом 25 мл в атмосфере азота, оборудованную магнитной мешалкой, помещают 270 мг (0,57 ммоль) этил 4”-диэтиламино-3”-этил-4'-(3-гидроксипропокси)[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоксилата (пример 10b) и 22 мг (5,7 ммоль) твердого гидроксида натрия в 5,4 мл тетрагидрофурана. Реакционную смесь нагревают при температуре кипения с обратным холодильником тетрагидрофурана в течение 5 часов. Реакционную смесь выпаривают в вакууме. Полученный неочищенный продукт реакции переносят в воду и рН смеси доводят до 4 добавлением раствора хлористоводородной кислоты в пропорции 1 моль/л. Полученный осадок после перемешивания в течение 30 минут очищают хроматографией на силикагеле (элюент: 40/60 гептан/этилацетат), с получением после выпаривания фракций 80 мг (выход 31%) 4”-диэтиламино-3”-этил-4'-(3-гидроксипропокси)[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоновой кислоты в виде кремового порошка (т.пл.=204°С).
1H-ЯМР (ДМСО, 400 MГц): 1,02 (т, J=7,2 Гц, 6H), 1,25 (т, J=7,2 Гц, 3H), 2,02 (м, 2H), 2,78 (кв, J=7,6 Гц, 2H), 3,01 (кв, J=6,8 Гц, 4H), 3,76 (т, J=5,6 Гц, 2H), 4,18 (т, J=5,6 Гц, 2H), 7,08 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,16 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,33 (дд, J1=2,0 Гц, J2=8,4 Гц, 1H), 7,42 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,56 (дд, J1=2,0 Гц, J2=8,4 Гц, 1H), 7,63 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,70 (д, J=8,4 Гц, 2H), 8,14 (д, J=8,4 Гц, 2H).
Пример 13
4”-Диэтиламино-3”-этил-4'-(2-гидроксиэтокси)[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоновая кислота
а) Этил 4'-(2-ацетоксиэтокси)-3'-бромбифенил-4-карбоксилат
Аналогично методике примера 6, при взаимодействии 2 г (6 ммоль) этил 3'-бром-4'-гидроксибифенил-4-карбоксилата с 320 мг (8 ммоль) 60% гидрида натрия и 0,7 мл (7 ммоль) 2-бромэтан-1-олацетата, получают 2,2 г этил 4'-(2-ацетоксиэтокси)-3'-бромбифенил-4-карбоксилата (выход 95%) в виде бесцветного масла.
b) Этил 2'-(2-ацетоксиэтокси)-3-трет-бутил-4-диэтиламино[1,1';4',1”]терфенил-3”-карбоксилат
Аналогично методике примера 1d, при взаимодействии 400 мг этил 4'-(2-ацетоксиэтокси)-3'-бромбифенил-4-карбоксилата (1 ммоль) с 340 мг 4-диэтиламино-3-этилфенилбороновой кислоты (1,5 ммоль) в присутствии тетракис(трифенилфосфина)палладия, получают 500 мг этил 2'-(2-ацетоксиэтокси)-3-трет-бутил-4-диэтиламино[1,1';4',1”]терфенил-3”-карбоксилата (выход 97%) в виде белого твердого вещества.
c) 4”-Диэтиламино-3”-этил-4'-(2-гидроксиэтокси)[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоновая кислота
Аналогично методике примера 6b, при взаимодействии 690 мг (1,4 ммоль) этил 2'-(2-ацетоксиэтокси)-3-трет-бутил-4-диэтиламино[1,1';4',1”]терфенил-3”-карбоксилата с 550 мг (14 ммоль) гидроксида натрия, получают 470 мг 4”-диэтиламино-3”-этил-4'-(2-гидроксиэтокси)[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоновой кислоты (выход 79%) в виде белого твердого вещества (т.пл.=206°С).
1H-ЯМР (ДМСО, 400 MГц): 1,05 (т, J=7,0 Гц, 6H), 1,27 (т, J=7,6 Гц, 3H), 2,80 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 3,03 (кв, J=7,2 Гц, 4H), 3,90 (м, 2H), 4,15 (м, 2H), 7,09 (м, 1H), 7,18 (м, 1H), 7,38 (м, 1H), 7,47 (м, 1H), 7,56 (м, 1H), 7,7 (м, 3H), 8,18 (д, J=8,4 Гц, 2H).
Пример 14
Этил 4”-диэтиламино-3”-этил-4'-(2-гидроксиэтокси)[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоксилат
а) Этил 4”-диэтиламино-3”-этил-4'-(2-гидроксиэтокси)[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоксилат
6,6 г этил 2'-(2-ацетоксиэтокси)-3-трет-бутил-4-диэтиламино[1,1';4',1”]терфенил-3”-карбоксилата (полученного в примере 13b) растворяют в 200 мл 2% раствора карбоната калия в этаноле. Реакционную смесь перемешивают в течение 2 часов при комнатной температуре, затем выливают в насыщенный раствор хлорида аммония и экстрагируют этилацетатом. Полученный осадок очищают хроматографией на силикагеле (элюент: 7/3 гептан/этилацетат). Получают 4 г этил 4”-диэтиламино-3”-этил-4'-(2-гидроксиэтокси)[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоксилата (выход 66%) в виде белого твердого вещества (т.пл.=97°С).
1H-ЯМР (ДМСО, 400 MГц): 1,06 (т, J=7,0 Гц, 6H), 1,28 (т, J=7,5 Гц, 3H), 1,44 (т, J=7,1 Гц, 3H), 1,91 (уш.с, 1H), 2,80 (кв, J=7,5 Гц, 2H), 3,04 (кв, J=7,0 Гц, 4H), 3,90 (уш.с, 2H), 4,16 (м, 2H), 4,42 (кв, J=7,1 Гц, 2H), 7,10 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,18 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,37 (дд, J=2,1 Гц, 8,2 Гц, 1H), 7,47 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,57 (дд, J=2,4 Гц, 8,5 Гц, 1H), 7,66 (м, 1H), 7,69 (д, J=8,4 Гц, 2H), 8,12 (д, J=8,4 Гц, 2H).
Пример 15
Этил 3”-трет-бутил-4”-диэтиламино-4'-(2-гидроксиэтокси)[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоксилат
а) Этил 3”-трет-бутил-4”-диэтиламино-4'-(2-гидроксиэтокси)[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоксилат
Аналогично методике примера 14а, при взаимодействии 490 мг этил 4'-(2-ацетоксиэтокси)-3”-трет-бутил-4”-диэтиламино[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоксилата (0,9 ммоль), полученного в примере 6а, с 10 мл 2% раствора карбоната калия в этаноле, получают 400 мг этил 3”-трет-бутил-4”-диэтиламино-4'-(2-гидроксиэтокси)[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоксилата (выход 82%) в виде белого твердого вещества (т.пл.=127°С).
1H-ЯМР (ДМСО, 400 MГц): 1,10 (т, J=7,0 Гц, 6H), 1,41 (т, J=7,1 Гц, 3H), 1,49 (с, 9H), 1,81 (уш.с, 1H), 2,90 (уш.с, 2H), 3,0 (уш.с, 2H), 3,87 (м, 2H), 4,13 (м, 2H), 4,40 (кв, J=7,1 Гц, 2H), 7,08 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,30 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,35 (дд, J=2,1 Гц, 8,2 Гц, 1H), 7,56 (дд, J=2,0 Гц, 8,1 Гц, 1H), 7,62 (дд, J=2,4 Гц, 8,5 Гц, 1H), 7,65 (м, 1H), 7,66 (д, J=8,4 Гц, 2H), 8,09 (д, J=8,4 Гц, 2H).
Пример 16
Этил 4”-диэтиламино-4'-(3-гидроксипропокси)-3”-метил[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоксилат
а) (4-Бром-2-метилфенил)диэтиламин
Аналогично методике примера 1b, при взаимодействии 4,7 г (0,12 моль) гидрида аммония с 10 г (54 ммоль) 4-бром-2-метиланилина, получают 8 г (4-бром-2-метилфенил)диэтиламина (выход 62%) в виде желтого масла.
b) 4-Диэтиламино-3-метилфенилбороновая кислота
Аналогично методике примера 1с, при взаимодействии 8 г (4-бром-2-метилфенил)диэтиламина (33 ммоль) с 16 мл 2,5М раствора н-бутиллития и 11,5 мл (50 ммоль) триизопропилбората, получают 7,6 г 4-диэтиламино-3-метилфенилбороновой кислоты (выход 100%) в виде густого масла.
c) Этил 4'-[3-трет-бутилдиметилсиланилокси)пропокси]-4”-диэтиламино-3”-метил[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоксилат
Аналогично методике примера 1d, при взаимодействии 1 г (2 ммоль) этил 3'-бром-4'-[3-трет-бутилдиметилсиланилокси)пропокси]бифенил-4-карбоксилата (полученного в примере 9b)) с 630 мг 4-диэтиламино-3-метилфенилбороновой кислоты (3 ммоль) в присутствии тетракис(трифенилфосфин)палладия, получают 1,1 г этил 4'-[3-трет-бутилдиметилсиланилокси)пропокси]-4”-диэтиламино-3”-метил[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоксилата (выход 95%) в виде бледно-желтого масла.
d) Этил 4”-диэтиламино-4'-(3-гидроксипропокси)-3”-метил[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоксилат
Аналогично методике примера 2b, при взаимодействии 1,1 г этил 4'-[3-трет-бутилдиметилсиланилокси)пропокси]-4”-диэтиламино)-3”-метил[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоксилата (1,9 ммоль) в 25 мл тетрагидрофурана с 2,3 мл 1М тетрабутиламмонийфторида, получают 130 мг этил 4”-диэтиламино-4'-(3-гидроксипропокси)-3”-метил[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоксилата (выход 15%).
1H-ЯМР (CDCl3 400 MГц): 1,06 (т, J=7,4 Гц, 6H), 1,44 (т, J=7,6 Гц, 3H), 2,05 (м, 2H), 2,37 (с, 3H), 3,05 (кв, J=7,4 Гц, 4H), 3,78 (кв, J=5,6 Гц, 2H), 4,19 (т, J=5,7 Гц, 2H), 4,42 (кв, J=7,6 Гц, 2H), 7,09 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,13 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,35-7,39 (м, 2H), 7,57 (дд, J1=2,4 Гц, J2=8,5 Гц, 1H), 7,63 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,68 (д, J=6,7 Гц, 2H), 8,11 (д, J=6,7 Гц, 2H).
Пример 17
4”-Диэтиламино-4'-(3-гидроксипропокси)-3”-метил[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоновая кислота
Аналогично методике примера 12а, при взаимодействии 130 мг (0,3 ммоль) этил 4”-диэтиламино-4'-(3-гидроксипропокси)-3”-метил[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоксилата (пример 15d) с 3 мл 1н. раствора гидроксида натрия, получают 60 мг 4”-диэтиламино-4'-(3-гидроксипропокси)-3”-метил[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (выход 46%, т.пл.=208°С).
ВЭЖХ Thermo Aquasil С18, 3 микрона, 2×150 мм, подвижная фаза: А (СН3СN/0,1 об./об. НСО2Н); В (Н2О/0,1 об./об. НСО2Н), скорость потока: 0,5 мл/минута. Градиент: 0 мин: 90% В, 0-20 мин: 90-5% В, 20-30 мин: 5% В; время удерживания: 8,95 мин, чистота: 92%, МС (ESI) m/z 434,3 (М+Н)+
Пример 18
Этил 3”-трет-бутил-4'-(4-гидроксибутокси)-4”-пирролидин-1-ил[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоксилат
а) 1-(4-Бром-2-трет-бутилфенил)пирролидин
5,7 г (0,14 моль) гидрида натрия суспендируют в 200 мл тетрагидрофурана. Добавляют 10 г (44 ммоль) 4-бром-2-трет-бутиланилина и медленно добавляют 200 мл диметилсульфоксида. Смесь становится синей, через 30 минут добавляют 13 мл (0,14 моль) 1,4-дибромбутана и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 13 часов. Реакционную смесь затем выливают в насыщенный раствор хлорида аммония, экстрагируют этилацетатом, органическую фазу затем дважды промывают водой, сушат и затем выпаривают досуха. Осадок очищают хроматографией на силикагеле (элюент: 90/10 гептан/этилацетат). Получают 6,4 г 1-(4-бром-2-трет-бутилфенил)пирролидина (выход 52%) в виде густого желтого масла.
b) 3-трет-Бутил-4-пирролидинофенилбороновая кислота
Аналогично методике примера 1с, при взаимодействии 4,7 г (17 ммоль) 1-(4-бром-2-трет-бутилфенил)пирролидина с 8 мл 2,5М раствора н-бутиллития и 6 мл (26 ммоль) триизопропилбората, получают 2,8 г 3-трет-бутил-4-пирролидинофенилбороновой кислоты (выход 66%).
c) Этил 3”-трет-бутил-4'-гидрокси-4”-пирролидин-1-ил[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоксилат
Аналогично методике примера 1d, при взаимодействии 1 г этил 3'-бром-4'-гидроксибифенил-4-карбоксилата (3 ммоль) с 1,2 г 3-трет-бутил-4-пирролидинофенилбороновой кислоты (4,5 ммоль) в присутствии 5 мл 2М карбоната калия (10 ммоль) и 360 мг тетракис(трифенилфосфин)палладия (Pd(PPh3)4), получают 900 мг этил 3”-трет-бутил-4'-гидрокси-4”-пирролидин-1-ил[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоксилата (выход 63%) в виде желтого твердого вещества.
d) Этил 3”-трет-бутил-4'-[4-(трет-бутилдиметилсиланилокси)бутокси]-4”-пирролидин-1-ил[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоксилат
Аналогично методике примера 2а, при взаимодействии 123 мг этил 3”-трет-бутил-4'-гидрокси-4”-пирролидин-1-ил[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоксилата (0,27 ммоль) с 110 мг (0,34 ммоль) карбоната цезия и 80 мкл 1-бром-4-(трет-бутилдиметилсиланилокси)бутана (0,30 ммоль), получают 170 мг этил 3”-трет-бутил-4'-[4-(трет-бутилдиметилсиланилокси)бутокси]-4”-пирролидин-1-ил[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоксилата (выход 97%) в виде масла.
e) Этил 3”-трет-бутил-4'-(4-гидроксибутокси)-4”-пирролидин-1-ил[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоксилат
Аналогично методике примера 2b, при взаимодействии 170 мг (0,26 ммоль) этил 3”-трет-бутил-4'-[4-(трет-бутилдиметилсиланилокси)бутокси]-4”-пирролидин-1-ил[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоксилата с 200 мкл 1М раствора тетрабутиламмонийфторида, получают 100 мг этил 3”-трет-бутил-4'-(4-гидроксибутокси)-4”-пирролидин-1-ил[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоксилата (выход 71%) в виде белого твердого вещества.
1H-ЯМР (CDCl3-400 МГц), 1,43 (т, J=7,5 Гц, 3H), 1,47 (с, 9H), 1,64-1,71 (м, 2H), 1,85-1,96 (м, 2H), 2,10-2,25 (м, 4H), 3,03 (м, 4H), 3,64 (м, 2H), 4,09 (т, J=6,1 Гц, 2H), 4,41 (т, J=7,5 Гц, 2H), 7,07 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,30 (с, 2H), 7,56-7,65 (м, 3H), 7,67 (д, J=8,2 Гц, 2H), 8,10 (д, J=8,2 Гц, 2H).
Пример 19
3”-трет-Бутил-4'-(4-гидроксибутокси)-4”-пирролидин-1-ил[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоновая кислота
Аналогично методике примера 3, при взаимодействии 100 мг этил 3”-трет-бутил-4'-(4-гидроксибутокси)-4”-пирролидин-1-ил[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоксилата (0,18 ммоль) с 0,3 мл 1н. раствора гидроксида натрия, получают 50 мг 3”-трет-бутил-4'-(4-гидроксибутокси)-4”-пирролидин-1-ил[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоновой кислоты (выход 56%) в виде белого твердого вещества (т.пл.=206°С).
1H-ЯМР (ДМСО, 400 MГц): 1,42 (с, 9H), 1,51 (м, 2H), 1,72 (м, 2H), 1,9 (с, 4H), 3,4 (м, 2H), 4 (м, 2H), 7,2 (д, 1H, J=8,6 Гц), 7,4 (д, 1H, J=9,9 Гц), 7,45 (д, J=8,2 Гц), 7,55 (с), 7,63 (с, 1H), 7,67 (д, 1H, J=7,34 Гц), 7,8 (д, 2H, J=8,45 Гц), 7,97 (д, 2H, J=8,4 Гц).
Пример 20
Этил 4'-(4-гидроксибутокси)-4”-пирролидин-1-ил-3”-трифторметил[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоксилат
а) 1-(4-Бром-2-трифторметилфенил)пирролидин
Аналогично методике примера 18а, при взаимодействии 40 г 4-бром-2-трифторметилфениламина (0,167 моль) с 16,6 г гидрида натрия (0,42 моль) и 49,7 мл 1,4-дибромбутана (0,42 моль), получают 8,5 г 1-(4-бром-2-трет-бутилфенил)пирролидина (выход 17%) в виде желтого масла.
b) 4-Пирролидино-3-трифторметилфенилбороновая кислота
Аналогично методике примера 1с, при взаимодействии 2,3 г (7,9 ммоль) 1-(4-бром-2-трифторметилфенил)пирролидина с 3,8 мл 2,5М раствора н-бутиллития и 2,7 мл (12 ммоль) триизопропилбората, получают 2 г 4-пирролидино-3-трифторметилфенилбороновой кислоты (выход 100%) в виде бежевого твердого вещества.
c) Этил 3'-бром-4'-[4-(трет-бутилдиметилсиланилокси)бутокси]бифенил-4-карбоксилат
Аналогично методике примера 2а, при взаимодействии 2 г этил 3'-бром-4'-гидроксибифенил-4-карбоксилата (6 ммоль) с 2,4 г (7,5 ммоль) карбоната цезия и 1,78 мл 1-бром-4-(трет-бутилдиметилсиланилокси)бутана (6,7 ммоль), получают 2,8 г этил 3'-бром-4'-[4-(трет-бутилдиметилсиланилокси)бутокси]бифенил-4-карбоксилата (выход 97%) в виде масла.
d) Этил 4'-[4-(трет-бутилдиметилсиланилокси)бутокси]-4”-пирролидин-1-ил-3”-трифторметил[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоксилат
Аналогично методике примера 1d, при взаимодействии 500 мг этил 3'-бром-4'-[4-(трет-бутилдиметилсиланилокси)бутокси]бифенил-4-карбоксилата (1,2 ммоль) с 450 мг 4-пирролидино-3-трифторметилфенилбороновой кислоты (1,7 ммоль) в присутствии 1,5 мл 2М карбоната калия (3 ммоль) и 40 мг тетракис(трифенилфосфин)палладия (Pd(PPh3)4), получают 400 мг этил 4'-[4-(трет-бутилдиметилсиланилокси)бутокси]-4”-пирролидин-1-ил-3”-трифторметил[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоксилата (выход 56%) в виде бесцветного масла.
e) Этил 4'-(4-гидроксибутокси)-4”-пирролидин-1-ил-3”-трифторметил[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоксилат
Аналогично методике примера 2b, при взаимодействии 400 мг этил 4'-[4-(трет-бутилдиметилсиланилокси)бутокси]-4”-пирролидин-1-ил-3”-трифторметил[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоксилата (0,6 ммоль) с 0,75 мл 1н. раствора тетрабутиламмонийфторида, получают 318 мг этил 4'-(4-гидроксибутокси)-4”-пирролидин-1-ил-3”-трифторметил[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоксилата (выход 52%) в виде бесцветного масла.
1H-ЯМР (CDCl3 - 400 MГц): 1,43 (т, J=7,5 Гц, 3H), 1,55 (м, 2H), 1,68-1,73 (м, 2H), 1,93 (м, 8H), 3,42 (м, 2H), 4,08 (т, J=6,2 Гц, 2H), 4,41 (т, J=7,5 Гц, 2H), 4,43 (уш.с, 1H), 7,13 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,21 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,67-7,73 (м, 3H), 7,85 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,87 (с, 1H), 7,99 (д, J=8,2 Гц, 2H).
Пример 21
4'-(4-Гидроксибутокси)-4”-пирролидин-1-ил-3”-трифторметил[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоновая кислота
Аналогично методике примера 3, при взаимодействии 318 мг этил 4'-(4-гидроксибутокси)-4”-пирролидин-1-ил-3”-трифторметил[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоксилата с 6 мл 1н. раствора гидроксида натрия, получают 75 мг 4'-(4-гидроксибутокси)-4”-пирролидин-1-ил-3”-трифторметил[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоновой кислоты (выход 25%) в виде белого твердого вещества (т.пл.=237°С).
1H-ЯМР (ДМСО, 400 MГц): 1,55 (м, 2H), 1,73 (м, 2H), 1,93 (м, 8H), 3,42 (м, 2H), 4,08 (т, J=6,2 Гц, 2H), 4,43 (уш.с, 1H), 7,13 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,21 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,67-7,73 (м, 3H), 7,85 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,87 (с, 1H), 7,99 (д, J=8,2 Гц, 2H), 12,9 (уш.с, 1H).
Пример 22
Этил 3”-трет-бутил-4'-(3-гидроксипропокси)-4”-пирролидин-1-ил[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоксилат
a) Этил 3”-трет-бутил-4'-[3-(трет-бутилдиметилсиланилокси)пропокси]-4”-пирролидин-1-ил[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоксилат
Аналогично методике примера 1d, при взаимодействии 500 мг этил 3'-бром-4'-[3-трет-бутилдиметилсиланилокси)пропокси]бифенил-4-карбоксилата, полученного в примере 9b, (1,2 ммоль) с 380 мг 3-трет-бутил-4-пирролидинофенилбороновой кислоты (1,5 ммоль), полученной в примере 17b, в присутствии 1,3 мл 2М карбоната калия (2,6 ммоль) и 35 мг тетракис(трифенилфосфин)палладия (Pd(PPh3)4), получают 550 мг этил 3”-трет-бутил-4'-[3-(трет-бутилдиметилсиланилокси)пропокси]-4”-пирролидин-1-ил[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоксилата (выход 89%) в виде желтого масла.
b) Этил 3”-трет-бутил-4'-(3-гидроксипропокси)-4”-пирролидин-1-ил[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоксилат
Аналогично методике примера 2b, при взаимодействии 550 мг этил 3”-трет-бутил-4'-[3-(трет-бутилдиметилсиланилокси)пропокси]-4”-пирролидин-1-ил[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоксилата (0,9 ммоль) с 1,1 мл 1н. раствора тетрабутиламмонийфторида, получают 260 мг этил 3”-трет-бутил-4'-(3-гидроксипропокси)-4”-пирролидин-1-ил[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоксилата (выход 58%) в виде желтого масла.
1H-ЯМР (CDCl3 - 400 MГц): 1,43 (т, J=7,5 Гц, 3H), 1,47 (с, 9H), 2,05 (м, 2H), 2,10-2,25 (м, 4H), 3,03 (м, 4H), 3,81 (м, 2H), 4,17 (т, J=5,7 Гц, 2H), 4,41 (т, J=7,5 Гц, 2H), 7,07 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,30 (с, 2H), 7,56-7,65 (м, 3H), 7,67 (д, J=8,2 Гц, 2H), 8,10 (д, J=8,2 Гц, 2H).
Пример 23
3”-трет-Бутил-4'-(3-гидроксипропокси)-4”-пирролидин-1-ил[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоновая кислота
Аналогично методике примера 3, при взаимодействии 260 мг этил 3”-трет-бутил-4'-(3-гидроксипропокси)-4”-пирролидин-1-ил[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоксилата (0,5 ммоль) с 5 мл 1н. раствора гидроксида натрия, получают 120 мг 3”-трет-бутил-4'-(3-гидроксипропокси)-4”-пирролидин-1-ил[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоновой кислоты (выход 48%) в виде белого твердого вещества (т.пл.=230°С).
ВЭЖХ Thermo Aquasil С18, 5 микрон, 2×150 мм, подвижная фаза: А (СН3СN/0,1 об./об. НСО2Н); В (Н2О/0,1 об./об. НСО2Н), скорость потока: 0,5 мл/минута. Градиент: 0 мин: 90% В, 0-20 мин: 90-5% В, 20-30 мин: 5% В; время удерживания: 13,2 мин, чистота: 97,8%, МС (ESI) m/z 474,3 (М+Н)+
Пример 24
Этил 3”-трет-бутил-4'-(2-гидроксиэтокси)-4”-пирролидин-1-ил[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоксилат
а) Этил 4'-(2-ацетоксиэтокси)-3”-трет-бутил-4”-пирролидин-1-ил[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоксилат
Аналогично методике примера 1d, при взаимодействии 800 мг этил 3'-бром-4'-(2-ацетоксиэтокси)-бифенил-4-карбоксилата, полученного в примере 13а, (2 ммоль) с 730 мг 3-трет-бутил-4-пирролидинофенилбороновой кислоты (2,9 ммоль), полученной в примере 18b, в присутствии 2,6 мл 2М карбоната калия (5,2 ммоль) и 70 мг тетракис(трифенилфосфин)палладия (Pd(PPh3)4), получают 500 мг этил 4'-(2-ацетоксиэтокси)-3”-трет-бутил-4”-пирролидин-1-ил[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоксилата (выход 47%) в виде желтого масла.
b) Этил 3”-трет-бутил-4'-(2-гидроксиэтокси)-4”-пирролидин-1-ил[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоксилат
Аналогично методике примера 14а, при взаимодействии 110 мг этил 4'-(2-ацетоксиэтокси)-3”-трет-бутил-4”-пирролидин-1-ил[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоксилата (0,2 ммоль) с 2 мл 1% раствора карбоната калия в этаноле, получают 40 мг этил 3”-трет-бутил-4'-(2-гидроксиэтокси)-4”-пирролидин-1-ил[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоксилата (выход 39%) в виде белого твердого вещества (т.пл.=193°С).
1H-ЯМР (ДМСО, 400 MГц), 1,40 (т, 3H), 1,46 (м, 4H), 1,54 (с, 9H), 1,9 (уш.с, 4H), 3,0 (уш.с, 3H), 3,9 (уш.с, 2H), 4,15 (м, 2H), 4,40 (м, 2H), 7,1 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,4 (д, J=9,9 Гц, 1H), 7,45 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,55 (с, 1H), 7,63 (с, 1H), 7,67 (д, J=7,34 Гц, 1H), 7,80 (д, J=8,45 Гц, 2H), 7,97 (д, J=8,4 Гц, 2H)
Пример 25
3”-трет-Бутил-4'-(2-гидроксиэтокси)-4”-пирролидин-1-ил[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоновая кислота
Аналогично методике примера 6b, при взаимодействии 500 мг (0,9 ммоль) этил 4'-(2-ацетоксиэтокси)-3”-трет-бутил-4”-пирролидин-1-ил[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоксилата с 300 мг (8 ммоль) гидроксида натрия, получают 242 мг 3”-трет-бутил-4'-(2-гидроксиэтокси)-4”-пирролидин-1-ил[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоновой кислоты (выход 55%) в виде белого твердого вещества (т.пл.=223°С).
1H-ЯМР (ДМСО, 400 МГц): 1,43 (с, 9H), 1,90 (м, 4H), 3,0 (м, 4H), 3,73 (д, J=4,7 Гц, 2H), 4,1 (м, 2H), 4,7 (с, 1H), 7,2 (д, 1H, J=8,6 Гц), 7,48 (м, 2H), 7,59 (д, J=1,6 Гц, 1H) 7,64 (д, J=1,1 Гц, 1H), 7,68 (дд, J=2 Гц, 7,8 Гц, 1H), 7,82 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,99 (д, J=8,4 Гц, 2H).
Пример 26
4'-(3-Гидроксипропокси)-4”-пирролидин-1-ил[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоновая кислота
а) 4-Пирролидинофенилбороновая кислота
Аналогично методике примера 1с, при взаимодействии 8,6 г (38 ммоль) 4-бромфенил-1-пирролидина с 18 мл 2,5М раствора н-бутиллития и 13 мл (57 ммоль) триизопропилбората, получают 5 г 4-пирролидинофенилбороновой кислоты (выход 69%) в виде бежевого твердого вещества.
b) Этил 4'-[3-(трет-бутилдиметилсиланилокси)пропокси]-4”-пирролидин-1-ил[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоксилат
Аналогично методике примера 1d, при взаимодействии 520 мг этил 3'-бром-4'-[3-(трет-бутилдиметилсиланилокси)пропокси]бифенил-4-карбоксилата, полученного в примере 8b, (1 ммоль) с 290 мг 4-пирролидинофенилбороновой кислоты (1,5 ммоль), в присутствии 1,3 мл 2М карбоната калия (2,6 ммоль) и 35 мг тетракис(трифенилфосфин)палладия (Pd(PPh3)4), получают 170 мг этил 4'-[3-(трет-бутилдиметилсиланилокси)пропокси]-4”-пирролидин-1-ил[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоксилата (выход 30%) в виде желтого масла.
c) Этил 4'-(3-гидроксипропокси)-4”-пирролидин-1-ил[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоксилат
Аналогично методике примера 2b, при взаимодействии 170 мг этил 4'-[3-(трет-бутилдиметилсиланилокси)пропокси]-4”-пирролидин-1-ил[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоксилата (0,3 ммоль) с 0,4 мл 1н. раствора тетрабутиламмонийфторида, получают 70 мг этил 4'-(3-гидроксипропокси)-4”-пирролидин-1-ил[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоксилата (выход 52%) в виде желтого масла.
d) 4'-(3-Гидроксипропокси)-4”-пирролидин-1-ил[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоновая кислота
Аналогично методике примера 3, при взаимодействии 70 мг этил 4'-(3-гидроксипропокси)-4”-пирролидин-1-ил[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоксилата (0,16 ммоль) с 1,6 мл 1н. раствора гидроксида натрия, получают 10 мг 4'-(3-гидроксипропокси)-4”-пирролидин-1-ил[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоновой кислоты (выход 15%) в виде белого твердого вещества (т.пл.=195°С).
ВЭЖХ Thermo Aquasil С18, 3 микрона, 2×150 мм, подвижная фаза: А (СН3СN/0,1 об./об. НСО2Н); В (Н2О/0,1 об./об. НСО2Н), скорость потока: 0,5 мл/минута. Градиент: 0 мин: 90% В, 0-20 мин: 90-5% В, 20-30 мин: 5% В; время удерживания: 14,77 мин, чистота: 93%, МС (ESI) m/z 418,2 (М+Н)+.
Пример 27
3”-трет-Бутил-4”-диэтиламино-4'-гидрокси[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоновая кислота
Аналогично методике примера 3, при взаимодействии 300 мг этил 3”-трет-бутил-4”-диэтиламино-4'-гидрокси[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоксилата, полученного в примере 1d, (0,67 ммоль) с 7 мл 1н. раствора гидроксида натрия, получают 236 мг 3”-трет-бутил-4”-диэтиламино-4'-гидрокси[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоновой кислоты (выход 84%) в виде белого твердого вещества (т.пл.=190°С).
1H-ЯМР (ДМСО, 400 МГц): 1,06 (т, J=7,4 Гц, 6H), 1,46 (с, 9H), 2,84 (уш.с, 2H), 2,94 (уш.с, 2H), 7,05 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,31-7,47 (м, 2H), 7,54-7,62 (м, 3H), 7,78 (д, J=6,7 Гц, 2H), 7,97 (д, J=6,7 Гц, 2H), 9,82 (с, 1H), 12,90 (уш.с, 1H).
Пример 28
Этил 4”-диэтиламино-4'-гидрокси-3”-трифторметил[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоксилат
а) (4-Бром-2-трифторметилфенил)диэтиламин
Аналогично методике примера 1b, при взаимодействии 10 г (41 ммоль) 4-бром-2-трифторметиланилина с 5 г (125 ммоль) 60% гидрида натрия и 10 мл (125 ммоль) этилиодида, получают 7 г (4-бром-2-трифторметилфенил)диэтиламина (выход 60%) в виде желтого масла.
b) 4-Диэтиламино-3-трифторметилфенилбороновая кислота
Аналогично методике примера 1с, при взаимодействии 5 г (4-бром-2-трифторметилфенил)диэтиламина с 8,1 мл 2,5М раствора н-бутиллития и 5,8 мл (50 ммоль) триизопропилбората, получают 4,3 г 4-диэтиламино-3-трифторметилфенилбороновой кислоты (выход 100%) в виде густого оранжевого масла.
c) Этил 4”-диэтиламино-4'-гидрокси-3”-трифторметил[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоксилат
Аналогично методике примера 1d, при взаимодействии 3,5 г этил 3'-бром-4'-гидроксибифенил-4-карбоксилата (10,9 ммоль) с 4,3 г 4-диэтиламино-3-трифторметилфенилбороновой кислоты (16,4 ммоль) в присутствии 14,3 мл 2М раствора карбоната калия (28,5 ммоль) и 380 мг тетракис(трифенилфосфин)палладия (0,3 ммоль), получают 1,4 г этил 4”-диэтиламино-4'-гидрокси-3”-трифторметил[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоксилата (выход 28%) в виде белого твердого вещества (т.пл.=170°С).
1H-ЯМР (ДМСО, 400 МГц), 0,97 (т, J=7,1 Гц, 6H), 1,44 (т, J=7,6H, 3H), 2,98 (кв, J=7,1 Гц, 4H), 5,49 (с, 1H), 7,09 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,60 (м, 2H), 7,69 (д, J=2,3 Гц, 1H), 7,81 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,93 (м, 2H), 7,97 д, J=8,4 Гц, 2H).
Пример 29
4”-Диэтиламино-4'-гидрокси-3”-трифторметил[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоновая кислота
Аналогично методике примера 3, при взаимодействии 200 мг этил 4”-диэтиламино-4'-гидрокси-3”-трифторметил[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоксилата (0,44 ммоль) с 4 мл 1 н. раствора гидроксида натрия, получают 100 мг 4”-диэтиламино-4'-гидрокси-3”-трифторметил[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоновой кислоты (выход 50%) в виде белого твердого вещества (т.пл.=195°С).
1H-ЯМР (ДМСО, 400 МГц): 0,97 (т, J=7,1 Гц, 6H), 2,98 (кв, J=7,1 Гц, 4H), 7,09 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,60 (м, 2H), 7,69 (д, J=2,3 Гц, 1H), 7,81 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,93 (м, 2H), 7,97 д, J=8,4 Гц, 2H), 10,05 (с, 1H), 12,90 (уш.с, 1H).
Пример 30
3”-трет-Бутил-4”-диэтиламино-4'-(4-изопропиламинобутокси)[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоновая кислота
а) Этил 3”-трет-бутил-4”-диэтиламино-4'-(4-оксобутокси)[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоксилат
20 мл дихлорметана, помещенного в трехгорлую колбу, охлаждают до -78°С и добавляют 0,3 мл оксалилхлорида, с последующим добавлением 0,54 мл диметилсульфоксида, разбавленного в 4 мл дихлорметана. Реакционную смесь перемешивают при -78°С в течение 30 минут. Добавляют 900 мг этил 3”-трет-бутил-4”-диэтиламино-4'-(4-гидроксибутокси)[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоксилата, полученного в примере 2b (1,7 ммоль), растворенного в 55 мл дихлорметана в присутствии 1 эквивалента триэтиламина. Реакционную смесь перемешивают при -78°С в течение 1 часа и затем при комнатной температуре в течение 12 часов. Реакцию останавливают добавлением 100 мл насыщенного раствора хлорида аммония и затем экстрагируют дихлорметаном. Органическую фазу промывают два раза водой, сушат над сульфатом магния, фильтруют и выпаривают. Полученный осадок подвергают хроматографии на силикагеле (70/30 гептан/этилацетат). Получают 720 мг этил 3”-трет-бутил-4”-диэтиламино-4'-(4-оксобутокси)[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоксилата (выход 78%) в виде желтого масла.
b) Этил 3”-трет-бутил-4”-диэтиламино-4'-(4-изопропиламинобутокси)[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоксилат
720 мг этил 3”-трет-бутил-4”-диэтиламино-4'-(4-оксобутокси)[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоксилата (1,3 ммоль) растворяют в 15 мл метанола в атмосфере азота. Затем добавляют 0,6 мл изопропиламина. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа 15 минут. Затем к реакционной смеси при перемешивании добавляют 94 мг цианоборгидрида натрия. Реакционную смесь перемешивают в течение 3 дней. Реакцию останавливают добавлением 5 мл воды и затем экстрагируют этилацетатом. Органические фазы объединяют и сушат над сульфатом магния. Растворители выпаривают, осадок осаждают из 8 мл гептана и фильтруют через воронку со спекшимся стеклом. Получают 178 мг этил 3”-трет-бутил-4”-диэтиламино-4'-(4-изопропиламинобутокси)[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоксилата (выход 24%) в виде белого твердого вещества.
c) 3”-трет-Бутил-4”-диэтиламино-4'-(4-изопропиламинобутокси)[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоновая кислота
Аналогично методике примера 3, при взаимодействии 190 мг этил 3”-трет-бутил-4”-диэтиламино-4'-(4-изопропиламинобутокси)[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоксилата (0,3 ммоль) с 0,5 мл 1н. раствора гидроксида натрия, получают 45 мг 3”-трет-бутил-4”-диэтиламино-4'-(4-изопропиламинобутокси)[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоновой кислоты (выход 25%) в виде белого твердого вещества.
1H-ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 1,11 (т, 6H), 1,26 (д, 6H), 1,52 (с, 9H), 1,84 (м, 2H),1,90 (м, 2H), 2,98 (с, 4H), 3,2 (м, 1H), 3,3 (м, 2H), 4,13 (т, 2H), 7,19 (д, J=8,54 Гц, 1H), 7,36 (с, 1H), 7,42 (с, 1H), 7,61 (с, 1H), 7,65 (с, 2H), 7,72 (д, J=8,36 Гц, 2H), 8,08 (д, J=8,35 Гц, 2H).
Пример 31
3”-трет-Бутил-4'-(4-изопропиламинобутокси)-4”-пирролидин-1-ил[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоновая кислота
а) Этил 3”-трет-бутил-4'-(4-оксобутокси)-4”-пирролидин-1-ил[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоксилат
Аналогично методике примера 30а, при взаимодействии 900 мг этил 3”-трет-бутил-4'-(4-гидроксибутокси)-4”-пирролидин-1-ил[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоксилата, полученного в примере 18е, с 0,3 мл оксалилхлорида, 0,54 мл ДМСО и 0,25 мл триэтиламина, получают 700 мг этил 3”-трет-бутил-4'-(4-оксобутокси)-4”-пирролидин-1-ил[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоксилата (выход 78%) в виде желтого масла.
b) Этил 3”-трет-бутил-4'-(4-изопропиламинобутокси)-4”-пирролидин-1-ил[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоксилат
Аналогично методике примера 30b, при взаимодействии 700 мг этил 3”-трет-бутил-4'-(4-оксобутокси)-4”-пирролидин-1-ил[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоксилата с 0,6 мл изопропиламина и 94 мг цианоборгидрида натрия, получают 228 мг этил 3”-трет-бутил-4'-(4-изопропиламинобутокси)-4”-пирролидин-1-ил[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоксилата (выход 24%) в виде белого твердого вещества.
с) 3”-трет-Бутил-4'-(4-изопропиламинобутокси)-4”-пирролидин-1-ил[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоновая кислота
Аналогично методике примера 3, при взаимодействии 190 мг этил 3”-трет-бутил-4'-(4-изопропиламинобутокси)-4”-пирролидин-1-ил[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоксилата (0,3 ммоль) с 2 мл 1н. раствора гидроксида натрия, получают 45 мг 3”-трет-бутил-4'-(4-изопропиламинобутокси)-4”-пирролидин-1-ил[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоновой кислоты (выход 25%) в виде белого твердого вещества.
ВЭЖХ Thermo Aquasil С18, 5 микрон, 2×150 мм, подвижная фаза: А (СН3СN/0,1 об./об. НСО2Н); В (Н2О/0,1 об./об. НСО2Н), скорость потока: 1 мл/минута. Градиент: 0 мин: 90% В, 0-20 мин: 90-5% В, 20-30 мин: 5% В; время удерживания: 17,5 мин, чистота: 98%, МС (ESI) m/z 541,3 (М+Н)+
Пример 32
Этил 3”-трет-бутил-4”-диэтиламино-4'-(3-гидроксипропил)[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоксилат
а) Этил 3”-трет-бутил-4”-диэтиламино-4'-трифторметансульфонилокси[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоксилат
1,1 г этил 3”-трет-бутил-4”-диэтиламино-4'-гидрокси[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоксилата, полученного в примере 1d (2,5 ммоль), растворяют при комнатной температуре в 22,4 мл дихлорметана и затем температуру реакционной среды понижают до 0°С; добавляют 112 мг диметиламинопиридина с последующим добавлением 0,88 мл триэтиламина (6 ммоль) и по каплям добавляют 0,5 мл ангидрид трифторметансульфоновой кислоты (3 ммоль). Температуру поднимают до комнатной температуры и реакционную смесь перемешивают в течение 20 минут. Реакцию останавливают добавлением 30 мл воды и затем экстрагируют 30 мл дихлорметана. Органические фазы промывают 60 мл воды и затем сушат над сульфатом натрия. Растворители выпаривают и осадок затем очищают хроматографией на силикагеле (элюент: гептан). Получают 1,2 г этил 3”-трет-бутил-4”-диэтиламино-4'-трифторметансульфонилокси[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоксилата (выход 79%).
b) Этил 3”-трет-бутил-4”-диэтиламино-4'-винил[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоксилат
1,2 г этил 3”-трет-бутил-4”-диэтиламино-4'-трифторметансульфонилокси[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоксилата (2 ммоль) растворяют при комнатной температуре в 23 мл диметилформамида и затем добавляют 250 мг LiCl (6 ммоль) и 0,74 мл аллилтрибутилолова (2,4 ммоль). Реакционную смесь нагревают и при 40°С добавляют 70 мг дихлорбис(трифенилфосфин)палладия (0,1 ммоль), реакционную смесь нагревают до 120°С и перемешивают в течение 20 минут. Реакцию останавливают добавлением 30 мл воды и затем экстрагируют 30 мл этилацетата. Органические фазы промывают 80 мл воды и затем сушат над сульфатом магния. Растворители выпаривают и осадок затем очищают хроматографией на силикагеле (элюент: гептан). Получают 940 мг этил 3”-трет-бутил-4”-диэтиламино-4'-винил[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоксилата (выход 100%).
c) Этил 3”-трет-бутил-4”-диэтиламино-4'-(3-гидроксипропил)[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоксилат
8 г этил 3”-трет-бутил-4”-диэтиламино-4'-винил[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоксилата (17 ммоль) растворяют в 400 мл тетрагидрофурана при перемешивании и при охлаждении (ледяная баня), добавляют 6,2 г 9-борабицикло[3,3,1]нонана (51 ммоль) и затем удаляют ледяную баню, чтобы температура реакционной смеси поднялась до комнатной температуры, при этой температуре реакционную смесь перемешивают в течение 1 часа 30 минут. Температуру реакционной смеси снова понижают до 0°С, порциями добавляют 52,8 мл NaOH (53 ммоль) и смесь перемешивают в течение 10 минут при 0°С; затем по каплям добавляют 37,3 мл H2O2 (426 ммоль), реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и затем перемешивают в течение 2 часов 30 минут. Реакцию останавливают добавлением 500 мл ледяной воды и затем экстрагируют 500 мл этилацетата. Органические фазы промывают 1 л воды и затем сушат над сульфатом магния. Растворители выпаривают и осадок затем очищают хроматографией на силикагеле (элюент: 7/3 гептан/этилацетат). Получают 6,4 г этил 3”-трет-бутил-4”-диэтиламино-4'-(3-гидроксипропил)[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоксилата (выход 75%).
1H-ЯМР (CDCl3 400 МГц): 1,13 (т, 6H), 1,44 (т, J=7,5 Гц, 3H), 1,50 (с, 9H), 1,75-1,78 (м, 2H), 2,76 (т, 2H), 2,88 (уш.с, 2H), 2,97 (уш.с, 2H), 3,51-3,56 (м, 2H), 4,41 (кв, J=7,5 Гц, 2H), 7,19 (м, 1H), 7,32 (д, J=8 Гц, 1H), 7,38-7,42 (м, 2H), 7,55-7,61 (м, 2H), 7,72 (д, J=8,4 Гц, 2H), 8,11 (д, J=8,4 Гц, 2H), 1,09 (т, 6H), 1,5 (с, 9H), 1,7 (м, 2H), 2,75 (т, 2H), 2,90-2,99 (м, 4H), 3,5 (т, 2H), 7,19 (д, 1H, J=7,0 Гц), 7,31 (д, 1H, J=8 Гц), 7,42 (д, 2H, J=8 Гц), 7,56 (с, 2H), 7,76 (д, 2H, J=8,4 Гц), 8,17 (д, 2H, J=8,4 Гц).
Пример 33
3”-трет-Бутил-4”-диэтиламино-4'-(3-гидроксипропил)[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоновая кислота
Аналогично методике примера 3, при взаимодействии 70 мг этил 3”-трет-бутил-4”-диэтиламино-4'-(3-гидроксипропил)[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоксилата (0,14 ммоль) с 0,2 мл 1н. раствора гидроксида натрия, получают 64 мг 3”-трет-бутил-4”-диэтиламино-4'-(3-гидроксипропил)[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоновой кислоты (выход 94%) в виде белого твердого вещества (т.пл.=95°С).
1H-ЯМР (CDCl3 400 МГц), 1,09 (т, 6H), 1,5 (с, 9H), 1,7 (м, 2H), 2,75 (т, 2H), 2,90-2,99 (м, 4H), 3,5 (т, 2H), 7,19 (д, 1H, J=7,0 Гц), 7,31 (д, 1H, J=8 Гц), 7,42 (д, 2H, J=8 Гц), 7,56 (с, 2H), 7,76 (д, 2H, J=8,4 Гц), 8,17 (д, 2H, J=8,4 Гц).
Пример 34
Этил 3”-трет-бутил-4”-диэтиламино-4'-(2,3-дигидроксипропил)[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоксилат
150 мг 3”-трет-бутил-4”-диэтиламино-4'-винил[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоксилата, полученного в примере 32b, растворяют в 10 мл дихлорметана в атмосфере азота. К реакционной смеси добавляют 45 мг N-метилморфолина, затем по каплям добавляют 0,5 мл коммерческого 2,5% раствора тетраоксида осмия в воде и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. Затем реакцию останавливают добавлением 10 мл воды и экстрагируют дихлорметаном. Органическую фазу промывают водой, затем сушат над сульфатом магния и фильтруют через воронку со спекшимся стеклом. Растворитель выпаривают и полученный осадок затем очищают хроматографией на силикагеле (элюент: 7/3 гептан/этилацетат). Получают 20 мг этил 3”-трет-бутил-4”-диэтиламино-4'-(2,3-дигидроксипропил)[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоксилата в виде белого твердого вещества.
1H-ЯМР (CDCl3 400 МГц): 1,12 (т, 6H), 1,43 (т, J=7,5 Гц, 3H), 1,57 (с, 9H), 2,87 (т, 2H), 2,9 (уш.с, 2H), 2,97 (уш.с, 2H), 3,33-3,52 (м, 2H), 3,77 (м, 1H), 4,42 (кв, J=7,5 Гц, 2H), 7,18 (д, 1H, J=8,0 Гц), 7,31 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,39 (д, J=2 Гц, 1H), 7,47 (д, J=7,8 Гц), 7,57-7,60 (м, 2H), 7,71 (д, J=8,4 Гц, 2H), 8,12 (д, J=8,4 Гц, 2H).
Пример 35
3”-трет-Бутил-4”-диэтиламино-4'-(2,3-дигидроксипропил)[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоновая кислота
Аналогично методике примера 3, при взаимодействии 70 мг этил 3”-трет-бутил-4”-диэтиламино-4'-(2,3-дигидроксипропил)[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоксилата (0,14 ммоль) с 0,2 мл 1н. раствора гидроксида натрия, получают 58 мг 3”-трет-бутил-4”-диэтиламино-4'-(3-гидроксипропил)[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоновой кислоты (выход 86%) в виде белого твердого вещества (т.пл.=130°С).
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 1,09 (т, 6H), 1,49 (с, 9H), 2,83 (т, 2H), 2,92 (м, 4H), 3,33-3,52 (м, 2H), 3,77 (м, 1H), 7,18 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,31 (д, J=8 Гц, 1H), 7,42 (д, J=8 Гц, 2H), 7,56 (с, 2H), 7,76 (д, J=8,4 Гц, 2H), 8,17 (д, J=8,4 Гц, 2H).
Пример 36
Этил 4”-(ацетилэтиламино)-3”-трет-бутил-4'-(3-гидроксипропил)[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоксилат
а) Этил 4”-(ацетилэтиламино)-3”-трет-бутил-4'-трифторметансульфонилокси[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоксилат
Аналогично методике примера 32а, при взаимодействии 7 г (58,5 ммоль) этил 4”-(ацетилэтиламино)-3”-трет-бутил-4'-гидрокси[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоксилата, полученного в примере 4d, с 3,85 г (38 ммоль, 5,3 мл) триэтиламина и 0,70 г (5,7 ммоль) 4-диметиламинопиридина и 5,16 г (18 ммоль, 3,1 мл) ангидрида трифторметансульфоновой кислоты, получают 2,56 г этил 4”-(ацетилэтиламино)-3”-трет-бутил-4'-трифторметансульфонилокси[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоксилата (выход 28%) в виде желтого масла.
b) Этил 4”-(ацетилэтиламино)-4'-аллил-3”-трет-бутил[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоксилат
Аналогично методике примера 32b, при взаимодействии 2,5 г (4,3 ммоль) этил 4”-(ацетилэтиламино)-3”-трет-бутил-4'-трифторметансульфонилокси[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоксилата с 540 мг (12,7 ммоль) хлорида лития и 1,66 г (5,0 ммоль) аллилтрибутилолова и 148 мг (0,2 ммоль) дихлорбис(трифенилфосфин)палладия, получают 1,67 г этил 4”-(ацетилэтиламино)-4'-аллил-3”-трет-бутил[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоксилата (выход 80%) в виде желтого масла.
c) Этил 4”-(ацетилэтиламино)-3”-трет-бутил-4'-(3-гидроксипропил)[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоксилат
Аналогично методике примера 32с, при взаимодействии 0,2 г (0,41 ммоль) этил 4”-(ацетилэтиламино)-4'-аллил-3”-трет-бутил[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоксилата с 150 мг (1,24 ммоль) 9-борабицикло[3,3,1]нонана с последующим добавлением 1,25 мл (1,28 ммоль) 1н. раствора гидроксида натрия и 1 г (10,3 ммоль) перекиси водорода, получают 205 мг этил 4”-(ацетилэтиламино)-3”-трет-бутил-4'-(3-гидроксипропил)[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоксилата (выход 100%) в виде бесцветного масла.
1H-ЯМР (CDCl3 400 МГц): 1,28 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,43 (с, 9H), 1,46 (т, 3H), 1,78 (м, 2H), 1,88 (с, 3H), 2,76 (т, J=7,2 Гц, 2H), 2,94 (м, 1H), 3,57 (т, J=6,4 Гц, 2H), 4,43 (т, J=7,2 Гц, 2H), 4,45 (м, 1H), 7,07 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,23 (дд, J1=2 Гц, J2=8,0 Гц, 1H), 7,45 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,52 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,56 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,62 (дд, J1=2,0 Гц, J2=8,0 Гц, 1H), 7,73 (д, J=8,4 Гц, 2H), 8,12 (д, J=8,4 Гц, 2H).
Пример 37
4”-(Ацетилэтиламино)-3”-трет-бутил-4'-(3-гидроксипропил)[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоновая кислота
Аналогично методике примера 3, при взаимодействии 200 мг этил 4”-(ацетилэтиламино)-3”-трет-бутил-4'-(3-гидроксипропил)[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоксилата (0,4 ммоль) с 1 мл 1 н. раствора гидроксида натрия, получают 45 мг 4”-(ацетилэтиламино)-3”-трет-бутил-4'-(3-гидроксипропил)[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоновой кислоты (выход 23%) в виде белого твердого вещества (т.пл.=209°С).
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 1,21 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,41 (с, 9H), 1,78 (м, 2H), 1,88 (с, 3H), 2,75 (т, J=7,2 Гц, 2H), 2,94 (м, 1H), 3,56 (т, J=6,4 Гц, 2H), 4,45 (м, 1H), 7,07 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,23 (дд, J1=2 Гц, J2=8,0 Гц, 1H), 7,45 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,52 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,56 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,62 (дд, J1=2,0 Гц, J2=8,0 Гц, 1H), 7,73 (д, J=8,4 Гц, 2H), 8,18 (д, J=8,4 Гц, 2H).
Пример 38
Этил 3”-трет-бутил-4'-(3-циклопропиламинопропил)-4”-диэтиламино[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоксилат
а) Этил 4'-(3-бромпропил)-3”-трет-бутил-4”-диэтиламино[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоксилат
6,4 г этил 3”-трет-бутил-4”-диэтиламино-4'-(3-гидроксипропил)[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоксилата, полученного в примере 32с, (13 ммоль) растворяют в 128 мл диэтилового эфира. Растворение выполняют при охлаждении (0°С) и затем добавляют 11,4 мл триоктилфосфина (26 ммоль), с последующим добавлением раствора 8,5 г тетрабромида углерода (26 ммоль), растворенного в 10 объемах Et2О, добавляемого по каплям. Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 30 минут и затем в течение 1 часа 30 минут при комнатной температуре. Реакцию останавливают добавлением 100 мл воды и затем экстрагируют 100 мл этилацетата. Органические фазы промывают 400 мл воды и затем сушат над сульфатом магния. Растворители выпаривают и остаток затем очищают хроматографией на силикагеле (элюент: 9/1 гептан/этилацетат). Получают 6 г этил 4'-(3-бромпропил)-3”-трет-бутил-4”-диэтиламино[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоксилата (выход 83%) в виде густого коричневого масла.
b) Этил 3”-трет-бутил-4'-(3-циклопропиламинопропил)-4”-диэтиламино[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоксилат
600 мг этил 4'-(3-бромпропил)-3”-трет-бутил-4”-диэтиламино[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоксилата (1,1 ммоль) растворяют в 12 мл этанола при комнатной температуре и затем добавляют 0,76 мл циклопропиламина (11 ммоль). Смесь кипятят с обратным холодильником и перемешивают в течение 24 часов. После упаривания реакционной смеси остаток очищают хроматографией на силикагеле (элюент: 95/5 дихлорметан/метанол). Получают 300 мг этил 3”-трет-бутил-4'-(3-циклопропиламинопропил)-4”-диэтиламино[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоксилата (выход 53%).
1H-ЯМР (CDCl3 400 МГц): 0,66 (д, J=6,7 Гц, 2H), 0,95 (д, J=7,3 Гц, 2H), 1,12 (т, J=7,2 Гц, 6H), 1,43 (т, J=7,5 Гц, 3H), 1,49 (с, 9H), 2,01-2,08 (м, 2H), 2,30-2,34 (м, 1H), 2,76 (т, J=7,7 Гц, 2H), 2,83 (т, J=7,7 Гц, 2H), 2,90 (уш.с, 2H), 2,98 (уш.с, 2H), 4,42 (кв, J=7,5 Гц, 2H), 7,16 (м, 1H), 7,28-7,34 (м, 2H), 7,43 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,52-7,56 (м, 2H), 7,68 (дд, J1=1,9 Гц, J2=6,8 Гц, 2H), 8,10 (д, J1=1,9 Гц, J2=6,8 Гц, 2H).
Пример 39
3”-трет-Бутил-4'-(3-циклопропиламинопропил)-4”-диэтиламино[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоновая кислота
Аналогично методике примера 3, при взаимодействии 300 мг этил 3”-трет-бутил-4'-(3-циклопропиламинопропил)-4”-диэтиламино[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоксилата (0,57 ммоль) с 2 мл 1н. раствора гидроксида натрия, получают 50 мг 3”-трет-бутил-4'-(3-циклопропиламинопропил)-4”-диэтиламино[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоновой кислоты (выход 18%) в виде белого твердого вещества (т.пл.=189°С).
1H-ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 0,62 (м, 2H), 0,72 (м, 2H), 1,14 (т, J=7,17 Гц, 6H), 1,52 (с, 9H), 1,83 (м, 2H), 2,42 (м, 1H), 2,81 (м, 4H), 2,92 (м, 2H), 3,05 (м, 2H), 7,22 (дд, J1=2,01 Гц, J2=8,04 Гц, 1H), 7,24-7,44 (м, 3H), 7,49 (с, 1H), 7,61-7,67 (м, 3H), 8,03 (д, J=8,39 Гц, 2H).
Пример 40
Этил 3”-трет-бутил-4'-(3-циклопентиламинопропил)-4”-диэтиламино[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоксилат
Аналогично методике примера 38b, при взаимодействии 600 мг этил 4'-(3-бромпропил)-3”-трет-бутил-4”-диэтиламино[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоксилата (1,1 ммоль) с 1,1 мл циклопентиламина (11 ммоль), получают 560 мг этил 3”-трет-бутил-4'-(3-циклопентиламинопропил)-4”-диэтиламино[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоксилата (выход 93%) в виде масла оранжевого цвета.
1H-ЯМР (CDCl3 400 МГц): 1,14 (т, J=8,2 Гц, 6H), 1,46 (т, J=7,5 Гц, 3H), 1,49 (с, 9H), 1,52-1,54 м, 2H), 1,75-1,81 (м, 2H), 1,91-1,98 (м, 2H), 2,07-2,13 (м, 2H), 2,73 (т, J=8,2 Гц, 4H), 2,94 (уш.с, 2H), 3,0 (уш.с, 2H), 3,20 (м, 1H), 4,41 (кв, J=7,5 Гц, 2H), 5,2 (уш.с, 1H), 7,15 (м, 1H), 7,29-7,32 (м, 2H), 7,44 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,51-7,55 (м, 2H), 7,67 (дд, J1=1,8 Гц, J2=6,7 Гц, 2H), 8,09 (д, J1=1,8 Гц, J2=6,7 Гц, 2H).
Пример 41
3”-трет-Бутил-4'-(3-циклопентиламинопропил)-4”-диэтиламино[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоновая кислота
Аналогично методике примера 3, при взаимодействии 300 мг этил 3”-трет-бутил-4'-(3-циклопентиламинопропил)-4”-диэтиламино[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоксилата (0,57 ммоль) с 2 мл 1н. раствора гидроксида натрия, получают 300 мг 3”-трет-бутил-4'-(3-циклопентиламинопропил)-4”-диэтиламино[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоновой кислоты (выход 56%) в виде белого твердого вещества (т.пл.=255°С).
1H-ЯМР (CD3OD, 400 МГц), 1,14 (т, J=7,18 Гц, 6H), 1,52 (с, 9H), 1,45-1,95 (м, 8H), 2,03 (м, 2H), 2,82 (т, J=8,06 Гц, 4H), 2,94 (м, 2H), 3,05 (м, 2H), 7,24 (д, J=2,08 Гц, 2H), 7,40 (м, 2H), 7,49 (д, J=1,94 Гц, 1H), 7,62 (м, 3H), 8,0 (д, J=8,4 Гц, 2H).
Пример 42
Этил 3”-трет-бутил-4'-(3-циклогексиламинопропил)-4”-диэтиламино[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоксилат
Аналогично методике примера 38b, при взаимодействии 600 мг этил 4'-(3-бромпропил)-3”-трет-бутил-4”-диэтиламино[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоксилата (1,1 ммоль) с 1,25 мл циклогексиламина (11 ммоль), получают 620 мг этил 3”-трет-бутил-4'-(3-циклогексиламинопропил)-4”-диэтиламино[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоксилата (выход 100%) в виде масла оранжевого цвета.
1H-ЯМР (CDCl3 400 МГц): 1,12 (т, J=7,8 Гц, 6H), 1,46 (т, J=7,5 Гц, 3H), 1,49 (с, 9H), 1,52-1,54 (м, 2H), 1,71-1,81 (м, 4H), 1,91-1,98 (м, 2H), 2,00-2,05 (м, 2H), 2,71 (м, 4H), 2,90 (уш.с, 2H), 2,90 (м, 1H), 2,97 (уш.с, 2H), 3,20 (м, 1H), 4,2 (уш.с, 1H), 4,41 (кв, J=7,5 Гц, 2H), 7,15 (м, 1H), 7,28-7,33 (м, 2H), 7,45 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,52-7,56 (м, 2H), 7,67 (дд, J1=1,8 Гц, J2=6,7 Гц, 2H), 8,10 (дд, J1=1,8 Гц, J2=6,7 Гц, 2H).
Пример 43
3”-трет-Бутил-4'-(3-циклогексиламинопропил)-4”-диэтиламино[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоновая кислота
Аналогично методике примера 3, при взаимодействии 600 мг этил 3”-трет-бутил-4'-(3-циклогексиламинопропил)-4”-диэтиламино[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоксилата (1,2 ммоль) с 3 мл 1н. раствора гидроксида натрия, получают 400 мг 3”-трет-бутил-4'-(3-циклогексиламинопропил)-4”-диэтиламино[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоновой кислоты (выход 56%) в виде белого твердого вещества (т.пл.=253°С).
1H-ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 1,13 (т, J=7,13 Гц, 6H), 1,52 (с, 9H), 1,58-1,93 (м, 12H), 2,45 (м, 1H), 2,52 (т, J=7,66 Гц, 2H), 2,73 (т, J=7,67 Гц, 2H), 2,52 (м, 2H), 3,05 (м, 2H), 7,22 (дд, J1=2,02 Гц, J2=7,98 Гц, 1H), 7,39 (м, 3H), 7,47 (д, J=1,90 Гц, 1H), 7,61 (м, 3H), 8,02 (д, J=8,28 Гц, 2H).
Пример 44
Этил 3”-трет-бутил-4'-(3-трет-бутиламинопропил)-4”-диэтиламино[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоксилат
Аналогично методике примера 38b, при взаимодействии 600 мг этил 4'-(3-бромпропил)-3”-трет-бутил-4”-диэтиламино[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоксилата (1,1 ммоль) с 1,06 мл трет-бутиламина (11 ммоль), получают 500 мг этил 3”-трет-бутил-4'-(3-трет-бутиламинопропил)-4”-диэтиламино[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоксилата (выход 93%) в виде масла оранжевого цвета.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц: 1,12 (т, J=7,2 Гц, 6H), 1,43 (т, J=7,5 Гц, 3H), 1,44 (с, 9H), 1,48 (с, 9H), 2,37-2,41 (м, 2H), 2,68-2,74 (м, 4H), 2,85 (уш.с, 2H), 2,95 (уш.с, 2H), 4,40 (кв, J=7,5 Гц, 2H), 7,12 (м, 1H), 7,28-7,31 (м, 2H), 7,44 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,50-7,53 (м, 2H), 7,63 (д, J=6,8 Гц, 2H), 8,07 (д, J=6,8 Гц, 2H), 8,88 (уш.с, 1H).
Пример 45
3”-трет-Бутил-4'-(3-трет-бутиламинопропил)-4”-диэтиламино[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоновая кислота
Аналогично методике примера 3, при взаимодействии 480 мг этил 3”-трет-бутил-4'-(3-трет-бутиламинопропил)-4”-диэтиламино[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоксилата (0,8 ммоль) с 3 мл 1 н. раствора гидроксида натрия, получают 250 мг 3”-трет-бутил-4'-(3-трет-бутиламинопропил)-4”-диэтиламино[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоновой кислоты (выход 55%) в виде белого твердого вещества (т.пл.=273°С).
1H-ЯМР (CDCl3 400 МГц): 1,10 (т, J=7,2 Гц, 6H), 1,41 (с, 9H), 1,46 (с, 9H), 2,31 (м, 2H), 2,64 (м, 2H), 2,72 (м, 2H), 2,89 (м, 2H), 2,97 (м, 2H), 7,11 (м, 2H), 7,21 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,28 (м, 2H), 7,42-7,47 (м, 3H), 7,94 (д, J=8,0 Гц, 2H), 9,28 (уш.с, 1H).
Пример 46
Этил 4”-(ацетилэтиламино)-3”-трет-бутил-4'-(3-циклопропиламинопропил)[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоксилат
а) Этил 4”-(ацетилэтиламино)-4'-(3-бромпропил)-3”-трет-бутил[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоксилат
Аналогично методике примера 38а, при взаимодействии 450 мг этил 4”-(ацетилэтиламино)-3”-трет-бутил-4'-(3-гидроксипропил)[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоксилата (0,9 ммоль) с 665 мг (1,8 ммоль, 0,8 мл) триоктилфосфина и 600 мг (1,8 ммоль) тетрабромида углерода, получают 560 мг этил 4”-(ацетилэтиламино)-4'-(3-бромпропил)-3”-трет-бутил[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоксилата (выход 98%) в виде оранжевого масла.
b) Этил 4”-(ацетилэтиламино)-3”-трет-бутил-4'-(3-циклопропиламинопропил)[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоксилат
Аналогично методике примера 38b, при взаимодействии 490 мг этил 4”-(ацетилэтиламино)-4'-(3-бромпропил)-3”-трет-бутил[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоксилата (0,87 ммоль) с 0,6 мл циклопентиламина (9 ммоль), получают 270 мг этил 4”-(ацетилэтиламино)-3”-трет-бутил-4'-(3-циклопропиламинопропил)[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоксилата (выход 57%) в виде масла оранжевого цвета.
1H-ЯМР(CDCl3 400 МГц): 0,73 (м, 4H), 1,27 (т, J=6,8 Гц, 3H), 1,42 (с, 9H), 1,44 (т, 3H), 1,87 (с, 3H), 1,89 (м, 2H), 2,48 (м, 1H), 2,73 (т, J=8,0 Гц, 2H), 2,86 (т, J=8,0 Гц, 2H), 2,97 (м, 1H), 3,89 (м, 2H), 4,42 (кв, J=7,4 Гц, 2H), 7,12 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,25 (м, 1H), 7,50-7,53 (м, 3H), 7,58-7,62 (м, 1H), 7,68 (д, J=8,0 Гц, 2H), 8,11 (д, J=8,0 Гц, 2H).
Пример 47
4”-(Ацетилэтиламино)-3”-трет-бутил-4'-(3-циклопропиламинопропил)[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоновая кислота
Аналогично методике примера 3, при взаимодействии 260 мг этил 4”-(ацетилэтиламино)-3”-трет-бутил-4'-(3-циклопропиламинопропил)[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоксилата (0,48 ммоль) с 2 мл 1н. раствора гидроксида натрия, получают 100 мг 4”-(ацетилэтиламино)-3”-трет-бутил-4'-(3-циклопропиламинопропил)[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоновой кислоты (выход 41%) в виде белого твердого вещества (т.пл.=190°С).
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 0,73 (м, 4H), 1,26 (т, J=6,8 Гц, 3H), 1,42 (с, 9H), 1,87 (с, 3H), 1,89 (м, 2H), 2,48 (м, 1H), 2,73 (т, J=8,0 Гц, 2H), 2,86 (т, J=8,0 Гц, 2H), 2,97 (м, 1H), 4,34 (м, 1H), 7,12 (д, J=8,0 Гц, 1H), 2,58 (дд, J1=2,0 Гц, J2=8,0 Гц, 1H), 7,35 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,49 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,51 (дд, J1=2,0 Гц, J2=8,0 Гц, 1H), 7,58-7,62 (м, 3H), 8,00 (д, J=8,0 Гц, 2H).
Пример 48
Этил 3”-трет-бутил-4”-диэтиламино-4'-(3-изопропиламинопропил)[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоксилат
Аналогично методике примера 38b, при взаимодействии 600 мг этил 4'-(3-бромпропил)-3”-трет-бутил-4”-диэтиламино[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоксилата (1,1 ммоль) с 0,93 мл изопропиламина (11 ммоль), получают 353 мг этил 3”-трет-бутил-4”-диэтиламино-4'-(3-изопропиламинопропил)[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоксилата (выход 57%) в виде твердого белого вещества.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 1,16 (т, J=7,2 Гц, 6H), 1,37 (д, J=6,8 Гц, 6H), 1,42 (т, 3H), 1,48 (с, 9H), 2,20-2,25 (м, 2H), 2,75-2,79 (м, 4H), 2,93 (уш.с, 2H), 3,00 (уш.с, 2H), 3,28 м, 1H), 4,41 (кв, J=7,5 Гц, 2H), 7,15 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,30 (дд, J1=2,1 Гц, J2=8,3 Гц, 2H), 7,44-7,55 (м, 3H), 7,65 (д, J=8,0 Гц, 2H), 8,09 (д, J=8,0 Гц, 2H), 8,98 (уш.с, 1H).
Пример 49
3”-трет-Бутил-4'-(3-изопропиламинопропил)-4”-диэтиламино[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоновая кислота
Аналогично методике примера 3, при взаимодействии 350 мг этил 3”-трет-бутил-4”-диэтиламино-4'-(3-изопропиламинопропил)[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоксилата (0,67 ммоль) с 2 мл 1н. раствора гидроксида натрия, получают 200 мг 3”-трет-бутил-4'-(3-изопропиламинопропил)-4”-диэтиламино[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоновой кислоты (выход 59%) в виде белого твердого вещества (т.пл.=253°С).
1H-ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 1,23 (т, J=7,2 Гц, 6H), 1,37 (д, J=6,8 Гц, 6H), 1,62 (с, 9H), 1,97 (м, 2H), 2,74 (м, 1H), 2,89-2,96 (м, 4H), 3,02 (м, 2H), 3,14 (м, 2H), 7,35 (дд, J1=2,0 Гц, 1H), 7,49-7,51 (м, 2H), 7,55 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,62 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,75 (дд, J1=2,0 Гц, J2=8,0 Гц, 1H), 7,78 (д, J=8,0 Гц, 2H), 8,13 (д, J=8,0 Гц, 2H).
Пример 50
Этил 3”-трет-бутил-4'-(3-аминопропил)-4”-диэтиламино[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоксилат
а) Этил 3”-трет-бутил-4”-диэтиламино-4'-[3-(1,3-диоксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пропил][1,1';3',1”]терфенил-4-карбоксилат
В трехгорлую колбу объемом 50 мл в атмосфере азота, оборудованную магнитной мешалкой, 1,0 г (1,82 ммоль) этил 4'-(3-бромпропил)-3”-трет-бутил-4”-диэтиламино[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоксилата, 294 мг (2 ммоль) изоиндол-1,3-диона и 276 мг карбоната калия (2 ммоль) помещают в 20 мл диметилформамида. Реакционную смесь нагревают до 100°С в течение 3 часов, затем выливают в воду, слегка подкисляют 1 моль/л раствором хлористоводородной кислоты и экстрагируют два раза этилацетатом. Полученные органические фазы объединяют и промывают водой, сушат над обезвоженным сульфатом магния, фильтруют и выпаривают, получая коричневатое масло. Полученное масло очищают хроматографией на силикагеле (элюент: 80/20 гептан/этилацетат), получают 950 мг этил 3”-трет-бутил-4”-диэтиламино-4'-[3-(1,3-диоксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пропил]-[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоксилата (выход 86%) в виде бесцветного масла.
b) Этил 3”-трет-бутил-4'-(3-аминопропил)-4”-диэтиламино[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоксилат
В трехгорлую колбу объемом 50 мл в атмосфере азота, оборудованную магнитной мешалкой, 900 мг (1,46 ммоль) этил 3”-трет-бутил-4”-диэтиламино-4'-[3-(1,3-диоксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пропил]-[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоксилата и 292 мг (5,8 ммоль) гидрата гидразина помещают в 20 мл этанола. Реакционную смесь нагревают до температуры кипения с обратным холодильником этанола в течение 20 часов и затем фильтруют. Полученный фильтрат выпаривают и затем непосредственно очищают на колонке силикагеля (элюент: 94/6 дихлорметан/метанол), получая после выпаривания более чистых фракций 545 мг этил 3”-трет-бутил-4'-(3-аминопропил)-4”-диэтиламино[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоксилата (выход 77%) в виде бесцветного масла.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц) 1,12 (т, J=7,2 Гц, 6H), 1,43 (т, J=7,5 Гц, 3H), 1,50 (с, 9H), 1,63-1,69 (м, 2H), 2,61 (т, J=6,9 Гц, 2H), 2,70 (т, J=6,9 Гц, 2H), 2,90 (уш.с, 2H), 2,95 (уш.с, 2H), 4,42 (кв, J=7,5 Гц, 2H), 7,18 (м, 1H), 7,28-7,32 (м, 1H), 7,38 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,40 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,55-7,59 (м, 2H), 7,71 (д, J=6,8 Гц, 2H), 8,11 (д, J=6,8 Гц, 2H).
Пример 51
3”-трет-Бутил-4'-(3-аминопропил)-4”-диэтиламино[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоновая кислота
Аналогично методике примера 3, при взаимодействии 545 мг этил 3”-трет-бутил-4'-(3-аминопропил)-4”-диэтиламино[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоксилата (1,1 ммоль) с 4 мл 1н. раствора гидроксида натрия, получают 282 мг 3”-трет-бутил-4'-(3-аминопропил)-4”-диэтиламино[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоновой кислоты (выход 55%) в виде белого твердого вещества (т.пл.=272°С).
1H-ЯМР (CDCl3+εCD3COOD, 400 МГц): 1,11 (т, J=7,2 Гц, 6H), 1,47 (с, 9H), 1,91 (м, 2H), 2,72 (т, J=7,2 Гц, 2H), 2,84 (т, J=7,6 Гц, 2H), 2,92 (м, 2H), 3,00 (м, 2H), 7,14 (дд, J1=2,0 Гц, J2=8,0 Гц, 1H), 7,31 (м, 2H), 7,38 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,52-7,56 (м, 2H), 7,70 (д, J=8,4 Гц, 2H), 8,12 (д, J=8,4 Гц, 2H).
Пример 52
Гидрохлорид [3”-трет-бутил-4-карбокси-4'-(3-гидроксипропил)[1,1';3',1”]терфенил-4”-ил]диэтиламина
0,7 г 3”-трет-бутил-4”-диэтиламино-4'-(3-гидроксипропил)[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоновой кислоты (1,5 ммоль, 1 эквивалент), полученной в примере 33, растворяют при комнатной температуре в 7 мл Et2O (10 об.) и 7 мл этанола и затем добавляют 0,14 мл HCl (1,6 ммоль, 1,1 экв.). Затем реакционную смесь перемешивают в течение 5 часов. Кристаллизацию выполняют в тетрагидрофуране. Получают 0,3 г гидрохлорида [3”-трет-бутил-4-карбокси-4'-(3-гидроксипропил)[1,1';3',1”]терфенил-4”-ил]диэтиламина (выход 41%), (т.пл.=164-166°С).
1H-ЯМР (Метанол, 400 МГц): 1,36 (м, 6H), 1,61 (с, 9H), 1,72 (м, 2H), 1,68 (м, 1H), 2,71 (м, 2H), 3,47 (т, 6,3 Гц, 2H), 3,74 (м, 1H), 3,90 (м, 2H), 3,99 (м, 2H), 7,50 (д, 8,04 Гц, 1H), 7,53 (д, 1,30 Гц, 1H), 7,58 (д, 7,8 Гц, 1H), 7,70 (м, 5,52 Гц, 2H), 7,76 (д, 8,2 Гц, 2H), 7,81 (д, 1H), 8,10 (д, 8,2 Гц, 2H).
Пример 53
3”-трет-Бутил-4'-(2-гидроксиэтокси)-4”-(2-оксопирролидин-1-ил)[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоновая кислота
а) N-(2-трет-Бутил-4-бромфенил)-4-хлорбутанамид:
20 г (0,0877 моль; 1 экв.) 2-трет-бутил-4-броманилина (полученного согласно примеру 1а) растворяют в 100 мл дихлорметана приблизительно при 0°С. Добавляют 13 мл (0,0921 моль; 1,05 экв.) триэтиламина, с последующим добавлением, через 15 минут, 10,5 мл (0,0921 моль; 1,05 экв.) 4-хлорбутаноилхлорида. После добавления всех реагентов реакционную смесь возвращают к комнатной температуре и перемешивают в течение 1 часа 30 минут. Добавляют 70 мл H2O и затем реакционной смеси дают возможность отстояться. Водную фазу повторно экстрагируют дихлорметаном, органические фазы собирают и промывают последовательно водным 1М NaHCO3 и затем Н2О. Полученную органическую фазу сушат над сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают на роторном испарителе. Получают оранжевый кристаллический порошок (m=31 г), который после перекристаллизации из смеси гептан/этилацетат дает 24 г N-(2-трет-бутил-4-бромфенил)-4-хлорбутанамида (выход 82%).
b) 1-(2-трет-Бутил-4-бромфенил)пирролидин-2-он:
24 г (0,0721 моль; 1 экв.) N-(2-трет-бутил-4-бромфенил)-4-хлорбутанамида (полученный на стадии а)) суспендируют в 170 мл абсолютного этанола. Полученную суспензию охлаждают приблизительно до 0°С и медленно добавляют 60 мл (0,155 моль; 2,2 экв.) этилата натрия в виде 21 масс.% раствора в этаноле. Реакционная смесь затем становится коричневой; ее перемешивают в течение 15 часов при комнатной температуре. Добавляют 200 мл Н2О, смесь экстрагируют смесью гептан/этилацетат и промывают Н2О до тех пор, пока водная фаза не станет нейтральной. Органическую фазу выпаривают на роторном испарителе, 20 г оранжевого кристаллического порошка выделяют и перекристаллизовывают из 200 мл диизопропилового эфира. В итоге получают 16 г 1-(2-трет-бутил-4-бромфенил)пирролидин-2-она (выход 75%).
c) 1-[2-трет-Бутил-4-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенил]пирролидин-2-он:
6,5 г (0,022 моль; 1 экв.) 1-(2-трет-бутил-4-бромфенил)пирролидин-2-она (полученного на стадии b)), 5,85 г (0,023 моль; 1,05 экв.) бис(пинаколато)диборана и 6,46 г (0,066 моль; 3 экв.) ацетата калия суспендируют в 50 мл диметилформамида. После барботирования азота через реакционную смесь в течение 15 минут добавляют 540 мг (0,66 моль; 0,03 экв.) катализатора (PdCl2(dppf)) и затем смесь нагревают до 90°С до полного завершения реакции.
Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и фильтруют через воронку со спекшимся стеклом, заполненную целитом; осадок на фильтре тщательно промывают этилацетатом и добавляют Н2О к фильтрату, которому затем дают возможность отстояться. Полученную органическую фазу затем выпаривают на роторном испарителе с образованием осадка, который очищают хроматографией на силикагеле. Выделяют 5,7 г 1-[2-трет-бутил-4-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенил]-пирролидин-2-она в виде белого твердого вещества (выход 75%).
d) Этил [3'-бром-4'-(2-гидроксиэтокси)]бифенил-4-бензоат:
70 г (0,218 моль; 1 экв.) этил [3'-бром-4'-гидрокси]бифенил-4-бензоата суспендируют с 45,2 г (0,327 моль; 1,5 экв.) карбоната калия, в 700 мл метилэтилкетона. Одной порцией добавляют 39 мл (0,545 моль; 2,5 экв.) 2-бромэтанола и полученную суспензию кипятят с обратным холодильником. Реакционную смесь выдерживают в этих условиях в течение 14 часов и затем охлаждают до комнатной температуры.
Реакционную смесь фильтруют и фильтрат упаривают. Остаток добавляют к этилацетату, промывают Н2О и снова упаривают. Получают 90 г порошка, который перекристаллизовывают из смеси гептан/этилацетат, получая после сушки 65 г этил [3'-бром-4'-(2-гидроксиэтокси)]бифенил-4-бензоата в виде белого кристаллического порошка (выход 82%).
e) [3'-Бром-4'-(2-гидроксиэтокси)]бифенил-4-карбоновая кислота
63 г (0,173 моль; 1 экв.) этил [3'-бром-4'-(2-гидроксиэтокси)]бифенил-4-бензоата (полученного на стадии d)) растворяют в 300 мл тетрагидрофурана. При комнатной температуре добавляют 10,9 г (0,259 моль; 1,05 экв.) моногидрата гидроксида лития в виде раствора в 70 мл Н2О. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником приблизительно в течение 1 часа 30 минут. Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и добавляют раствор разбавленной хлористоводородной кислоты (330 мл; ~1М).
Добавляют 100 мл Н2О и полученную суспензию охлаждают приблизительно до 0°С; выдерживают при этой температуре в течение 15 минут и фильтруют. После сушки получают 59 г белого порошка. Продукт суспендируют в 240 мл ацетона в течение двух часов при комнатной температуре, затем фильтруют и сушат в печи. Таким образом, получают 55 г [3'-бром-4'-(2-гидроксиэтокси)]бифенил-4-карбоновой кислоты (выход 95%).
f) 3”-трет-Бутил-4'-(2-гидроксиэтокси)-4”-(2-охопирролидин-1-ил)[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоновая кислота
1,3 г (3,78 ммоль; 1 экв.) 1-[2-трет-бутил-4-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенил]-пирролидин-2-она (полученного на стадии с)) и 1,68 г (4,98 ммоль; 1,3 экв.) [3'-бром-4'-(2-гидроксиэтокси)]бифенил-4-карбоновой кислоты (полученной на стадии е)) растворяют в 8 мл диметилформамида. Затем добавляют 7,5 мл (0,015 моль; 3,97 экв.) водного 2М раствора карбоната калия и 35 мг (0,10 ммоль; 0,026 экв.) 2-дициклогексилфосфинобифенила. Струю азота барботируют через смесь приблизительно в течение 10 минут и вводят 11 мг (0,08 ммоль; 0,014 экв.) ацетата палладия. Затем смесь нагревают приблизительно до 90°С и выдерживают в этих условиях в течение 4-6 часов.
Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, фильтруют через воронку со спекшимся стеклом, заполненную целитом, промывают минимальным количеством диметилформамида и затем к фильтрату добавляют разбавленный раствор хлористоводородной кислоты (~2М).
После перемешивания в течение 4 часов образовавшийся осадок фильтруют, промывают Н2О до нейтрального рН, фильтруют с помощью насоса и сушат в печи. Таким образом, получают 1,05 г 3”-трет-бутил-4'-(2-гидроксиэтокси)-4”-(2-оксопирролидин-1-ил)[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоновой кислоты (выход 57%).
Пример 54
3”-трет-Бутил-4”-этиламино-4'-(3-гидроксипропокси)[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоновая кислота
а) N-(2-трет-Бутил-4-бромфенил)ацетамид:
18 г (0,079 моль; 1 экв.) 2-трет-бутил-4-броманилина (полученного согласно примеру 1а)) растворяют в 150 мл дихлорметана приблизительно при 0°С. Добавляют 12,1 мл (0,087 моль; 1,1 экв.) триэтиламина, с последующим добавлением, через 15 минут 6,2 мл (0,087 моль; 1,1 экв.) ацетилхлорида. Смесь нагревают до комнатной температуры в конце добавления и перемешивают в течение 2 часов. Добавляют 70 мл H2O и затем полученной смеси дают возможность отстояться. Водную фазу повторно экстрагируют дихлорметаном, органические фазы объединяют и промывают Н2О до получения нейтрального значения рН, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают на роторном испарителе. Получают 21 г бежевого кристаллического порошка, который суспендируют в гептане в течение 2 часов при комнатной температуре, охлаждают и затем фильтруют. После сушки получают 17,6 г N-(2-трет-бутил-4-бромфенил)ацетамида (выход 83%).
b) (2-трет-Бутил-4-бромфенил)этиламин:
17,5 г (0,065 моль; 1 экв.) N-(2-трет-бутил-4-бромфенил)-4-ацетамида (полученный на стадии а)) суспендируют в 100 мл тетрагидрофурана. Добавляют 162 мл (0,162 моль; 2,5 экв.) 1М комплекса боран-тетрагидрофуран и затем смесь кипятят с обратным холодильником. Данные условия поддерживают в течение 12 часов. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и добавляют 70 мл метанола, чтобы разрушить избыток борана. Смесь перемешивают до тех пор, пока не прекратится выделение газа и затем выпаривают на роторном испарителе. Полученное масло растворяют в этилацетате, промывают насыщенным раствором водного хлорида аммония и затем Н2О. Полученный в результате раствор выпаривают и очищают фильтрованием на силикагеле; таким образом, получают 13 г (2-трет-бутил-4-бромфенил)этиламина в виде относительно бесцветного масла (выход 78%).
c) [2-трет-Бутил-4-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенил]этиламин:
13 г (0,0507 моль; 1 экв.) (2-трет-Бутил-4-бромфенил)этиламина (полученного на стадии b)), 15,5 г (0,061 моль; 1,2 экв.) бис(пинаколато)диборана и 15 г (0,152 моль; 3 экв.) ацетата калия суспендируют в 75 мл диметилформамида. После барботирования азота через реакционную смесь в течение 15 минут добавляют 1,66 г (2,03 ммоль; 0,04 экв.) катализатора (PdCl2(dppf)) и затем нагревают смесь до 90°С в течение приблизительно 10 часов.
Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и фильтруют через воронку со спекшимся стеклом, заполненную целитом; осадок на фильтре тщательно промывают этилацетатом и добавляют Н2О к фильтрату, фазам дают возможность разделиться при стоянии. Полученную органическую фазу выпаривают на роторном испарителе с образованием осадка, который очищают хроматографией на силикагеле. Получают 7 г [2-трет-Бутил-4-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенил]этиламина в виде оранжевого кристаллического порошка (выход 45%).
d) Этил [3'-бром-4'-(3-гидроксипропокси)]бифенил-4-бензоат:
47 г (0,146 моль; 1 экв.) этил [3'-бром-4'-гидрокси]бифенил-4-бензоата суспендируют с 30,3 г (0,219 моль; 1,5 экв.) карбоната калия в 470 мл метилэтилкетона. Одной порцией добавляют 13,5 мл (0,154 моль; 1,05 экв.) 2-бромпропан-1-ола и полученную суспензию кипятят с обратным холодильником. Реакционной смеси дают возможность отстояться в этих условиях в течение 14 часов и затем охлаждают до комнатной температуры.
Реакционную смесь фильтруют и фильтрат выпаривают. Остаток добавляют к этилацетату, промывают Н2О и снова выпаривают. Получают 60 г порошка, который перекристаллизовывают из смеси гептан/этилацетат с образованием после сушки 40 г этил [3'-бром-4'-(3-гидроксипропокси)]бифенил-4-бензоата в виде не совсем белого кристаллического порошка (выход 72%).
e) Этил [3'-бром-4'-(3-ацетоксипропокси)]бифенил-4-бензоат
2 г (5,27 ммоль; 1 экв.) этил [3'-бром-4'-(3-гидроксипропокси)]бифенил-4-бензоата (полученного на стадии d)) растворяют в 20 мл дихлорметана. При комнатной температуре добавляют 64 мг (0,527 ммоль; 0,1 экв.) 4-диметиламинопиридина и 430 мкл (5,27 ммоль; 1 экв.) пиридина. Реакционную смесь перемешивают в течение 15 минут при комнатной температуре и затем добавляют 50 мкл (7,91 ммоль; 1,5 экв.) уксусного ангидрида. Смесь выдерживают при комнатной температуре в течение 1 часа. Добавляют Н2О, фазам дают возможность разделиться при стоянии и органическую фазу нейтрализуют водным 1М раствором NHCO3. Полученную в результате органическую фазу промывают Н2О до нейтрального рН и выпаривают на роторном испарителе. Получают 2,2 г порошка, который перекристаллизовывают из смеси гептан/этилацетат. После сушки получают 1,9 г этил [3'-бром-4'-(3-ацетоксипропокси)]бифенил-4-бензоата в виде белого кристаллического порошка (выход 85%).
f) Этил 4'-(3-ацетоксипропокси)-3”-трет-бутил-4”-этиламино[1,1';3',1”]терфенил-4-бензоат:
720 мг (2,3 ммоль; 1 экв.) [2-трет-бутил-4-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенил]этиламина (полученного на стадии с)) и 1 г (2,3 ммоль; 1 экв.) этил [3'-бром-4'-(3-ацетоксипропокси)]бифенил-4-бензоата (полученного на стадии е)) растворяют в 10 мл диметилформамида. Затем при комнатной температуре добавляют 2,5 мл (5 ммоль; 2 экв.) водного 2М раствора трехосновного фосфата калия и 16,1 мг (0,046 ммоль; 0,02 экв.) 2-дициклогексилфосфинобифенила.
Через смесь барботируют струю азота приблизительно в течение 10 минут, вводят 5,2 мг (0,023 ммоль; 0,01 экв.) ацетата палладия и смесь нагревают приблизительно до 80°С в течение 5 часов. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, фильтруют через воронку со спекшимся стеклом, заполненную целитом, и тщательно промывают этилацетатом. Затем к фильтрату добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония, фазам дают возможность разделиться при стоянии, органическую фазу промывают Н2О и сушат над сульфатом натрия. Органическую фазу выпаривают; полученное масло подвергают хроматографии на колонке с силикагелем и выделяют 900 мг этил 4'-(3-ацетоксипропокси)-3”-трет-бутил-4”-этиламино[1,1';3',1”]терфенил-4-бензоата (выход 73%).
g) 3”-трет-Бутил-4”-этиламино-4'-(3-гидроксипропокси)[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоновая кислота
900 мг (1,74 ммоль; 1 экв.) этил 4'-(3-ацетоксипропокси)-3”-трет-бутил-4”-этиламино[1,1';3',1”]терфенил-4-бензоата растворяют в 10 мл абсолютного этанола. При комнатной температуре добавляют 312 мг (7,8 ммоль; 4,5 экв.) гидроксида натрия и 4 мл Н2О и затем смесь кипятят с обратным холодильником. Эти условия поддерживают приблизительно в течение 1 часа 30 минут. Реакционную смесь упаривают до небольшого объема; добавляют Н2О до выпадения осадка и затем смесь подкисляют уксусной кислотой до рН ~4-5. Полученную суспензию разбавляют водой и перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Полученную смесь фильтруют через воронку со спекшимся стеклом, промывают Н2О до тех пор, пока рН фильтрата не станет нейтральным, и сушат в печи. Таким образом, получают 694 мг 3”-трет-бутил-4”-этиламино-4'-(3-гидроксипропокси)[1,1';3',1”]терфенил-4-карбоновой кислоты в виде белого твердого порошка (выход 89%).
Пример 55: Трансактивационный тест
Активация рецепторов агонистом (веществом, которое обладает сродством к рецептору) в клетках HeLa приводит к экспрессии репортерного гена, луциферазы, который в присутствии субстрата генерирует свет. Таким образом, активацию рецепторов можно измерить путем количественного определения произведенной люминесценции, после инкубирования клеток в присутствии контрольного агониста. Ингибирующие продукты заменяют агонист в его положении, соответственно предотвращая активацию рецептора. Активность измеряют путем количественного определения уменьшения произведенного света. Это измерение делает возможным определение ингибирующей активности соединений, согласно настоящему изобретению.
В данном исследовании определяют константу, которая представляет собой сродство молекул для рецептора. Поскольку это значение может меняться в зависимости от базальной активности и экспрессии рецептора, то на него ссылаются как на кажущуюся Kd (KdApp).
Чтобы определить данную константу, «пересекающиеся кривые» (“crossed curves”) тестируемого продукта относительно сравнительного агониста, 4-[2-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)пропенил]бензойной кислоты, выполняют на 96-луночных планшетах. Тестируемый продукт используют при 10 концентрациях и сравнительный агонист при 7 концентрациях. В каждой лунке клетки находятся в контакте с тестируемым продуктом определенной концентрации и сравнительным агонистом определенной концентрации, 4-[2-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)пропенил]бензойной кислотой. Измерения также отбирают для контрольных образцов общего агониста 4-[2-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)пропенил]бензойной кислоты и инверсионного агониста 4-{(E)-3-[4-(4-трет-бутилфенил)-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил]-3-оксопропенил}бензойной кислоты.
Эти пересекающиеся кривые делают возможным определение значений АС50 (концентрации, при которой наблюдается 50% активация) для сравнительного лиганда при разных концентрациях тестируемого продукта. Эти значения АС50 используют для вычисления регрессии Шилда с помощью построения прямой линии, соответствующей стабилизации Шилда («Quantitation in receptor pharmacology» Terry P. Kenakin, Receptors and Channels, 2001, 7, 371-385).
Используемые линии клеток HeLa являются стабильными трансфектантами (клетками, инфицированными вирусной нуклеиновой кислотой), содержащими плазмиды ERE-βGlob-Luc-SV-Neo (репортерный ген) и RAR (α, β, γ) ER-DBD-puro. Указанные клетки инокулируют на 96-луночном планшете при скорости 10000 клеток на лунку в 100 мкл среды DMEM без фенольного красного и пополняют 10% обезжиренной телячьей сывороткой. Затем планшеты инкубируют при 37°С и 7% СО2 в течение 4 часов.
Разнообразные разведения тестируемых продуктов, сравнительного лиганда (4-[2-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)пропенил]бензойная кислота), 100% контрольного образца (100 нМ 4-[2-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)пропенил]бензойная кислота) и 0% контрольный образец (500 нМ 4-{(E)-3-[4-(4-трет-бутилфенил)-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил]-3-оксопропенил}бензойная кислота) добавляют при скорости 5 мкл на лунку. Затем планшеты инкубируют в течение 18 часов при 37°С и 7% СО2.
Питательную смесь для клеток удаляют, заменяя другой, и в каждую лунку добавляют 100 мкл смеси 1:1 PBS/луциферин. Через 5 минут информацию с планшетов считывают люминесцентным считывающим устройством.
Kdapp (нМ)
Kdapp (нМ)
Kdapp (нМ)
Полученные результаты с соединениями, соответствующими настоящему изобретению, ясно показывают, что Kdapp значения меньше или равны 1000 нМ.
Пример 56: Примеры рецептур
Данный пример демонстрирует разнообразные точные рецептуры, имеющие в своем составе соединения, соответствующие настоящему изобретению.
А - перорально
а) 0,2 г таблетка
b) суспензия для введения внутрь в 5 мл ампулах
с) 0,8 г таблетка
d) суспензия для введения внутрь в 10 мл ампулах
В - парентерально
а) композиция
в) композиция
с) композиция
d) инъекционная циклодекстриновая композиция
С - для местного применения
а) мазь
в) мазь
c) неионный крем вода в масле
d) лосьон
e) гидрофобная мазь
f) неионный крем масло в воде
| название | год | авторы | номер документа |
|---|---|---|---|
| СОЕДИНЕНИЯ АЗАБЕНЗОФУРАНИЛА И СПОСОБ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ | 2007 |
|
RU2448111C2 |
| Пан-геномные ингибиторы белка NS5A вируса гепатита С, фармацевтические композиции, промежуточные продукты для синтеза ингибиторов и способы их получения и применения | 2016 |
|
RU2669919C1 |
| ПРОИЗВОДНЫЕ АЗОТСОДЕРЖАЩИХ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ИХ ОСНОВЕ И СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ И ЗАБОЛЕВАНИЙ ДЫХАТЕЛЬНЫХ ПУТЕЙ | 2001 |
|
RU2265011C2 |
| ИНГИБИТОРЫ СЕТР | 2006 |
|
RU2513107C2 |
| НОВЫЙ ИНГИБИТОР β-ЛАКТАМАЗЫ И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ | 2019 |
|
RU2800050C2 |
| НОВЫЙ ИНГИБИТОР бета-ЛАКТАМАЗЫ И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ | 2013 |
|
RU2693898C2 |
| ПРОИЗВОДНЫЕ СПИРОХРОМАНОНА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ АЦЕТИЛ КОЭНЗИМ А КАРБОКСИЛАЗЫ (АСС) | 2006 |
|
RU2422446C2 |
| СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНОГО ДИАЗАБИЦИКЛООКТАНА И ЕГО ПРОМЕЖУТОЧНОГО СОЕДИНЕНИЯ | 2014 |
|
RU2719480C2 |
| N, N-ЗАМЕЩЕННЫЕ 3-АМИНОПИРРОЛИДИНОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ, ПОЛЕЗНЫЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ПОВТОРНОГО ПОГЛОЩЕНИЯ МОНОАМИНОВ | 2006 |
|
RU2414454C2 |
| МОДУЛЯТОРЫ ПРОТЕОЛИЗА И СООТВЕТСТВУЮЩИЕ СПОСОБЫ ПРИМЕНЕНИЯ | 2019 |
|
RU2805511C2 |
Настоящее изобретение относится к новым соединениям приведенной ниже общей формулы (I), физиологически приемлемым солям соединений формулы (I), когда R3 означает атом водорода, а также геометрическим изомерам соединений формулы (I), обладающим ингибирующей активностью в отношении RAR рецепторов (α, β, γ), к их применению для получения фармацевтических композиций и к фармацевтическим композициям на их основе
В формуле (I) R1 означает атом водорода, алкильный радикал, имеющий от 1 до 4 атомов углерода, или CF3 радикал; R2 означает атом водорода; R3 означает атом водорода или прямой алкильный или радикал, имеющий от 1 до 10 атомов углерода; R4 и R5 означают атом водорода или алкильный радикал, имеющий от 1 до 3 атомов углерода, или, альтернативно, R4 и R5 образуют кольцо пирролидина; Y означает два атома водорода или атом кислорода; Ar означает 1,4-фенильное кольцо; X означает атом кислорода или одинарную связь С-С, а А имеет значения, указанные в формуле изобретения. 3 н. и 12 з.п. ф-лы, 3 ил.
1. Соединения, представленные формулой (I)
в которой R1 означает атом водорода, алкильный радикал, имеющий от 1 до 4 атомов углерода, или CF3 радикал;
R2 означает атом водорода;
R3 означает атом водорода или прямой алкильный или радикал, имеющий от 1 до 10 атомов углерода;
R4 означает атом водорода или алкильный радикал, имеющий от 1 до 3 атомов углерода;
R5 означает атом водорода или алкильный радикал, имеющий от 1 до 3 атомов углерода;
или, альтернативно, R4 и R5 образуют кольцо пирролидина;
Y означает два атома водорода или атом кислорода;
Ar означает 1,4-фенильное кольцо;
X означает атом кислорода или одинарную связь С-С;
А означает атом водорода или следующую формулу:
в которой
Q означает атом водорода или -NH-связь;
R6 означает атом водорода, алкильный радикал, имеющий от 1 до 6 атомов углерода, циклоалкильный радикал, имеющий от 3 до 6 атомов углерода;
R7 и R7′ означают независимо друг от друга атом водорода или гидроксильную группу, при условии, что R7 и R7′ не являются одновременно гидроксильной группой;
n равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5;
и физиологически приемлемые соли соединений формулы (I), когда R3 означает атом водорода, а также геометрические изомеры вышеуказанных соединений формулы (I).
2. Соединения по п.1, отличающиеся тем, что они находятся в форме солей щелочных или щелочноземельных металлов, солей цинка.
3. Соединения по п.1, отличающиеся тем, что алкильный радикал, имеющий от 1 до 3 атомов углерода, выбирают из метильного, этильного, изопропильного и н-пропильного радикалов.
4. Соединения по п.1, отличающиеся тем, что алкильный радикал, имеющий от 1 до 4 атомов углерода, выбирают из метильного, этильного, изопропильного, изобутильного и трет-бутильного радикалов.
5. Соединения по п.1, отличающиеся тем, что алкильный радикал, имеющий от 1 до 10 атомов углерода, выбирают из метильного, этильного, пропильного, изопропильного, бутильного, изобутильного, трет-бутильного, пентильного, гексильного, гептильного, октильного, нонильного и додецильного радикалов.
6. Соединения по п.1, отличающиеся тем, что циклоалкильный радикал, имеющий от 3 до 6 атомов углерода, выбирают из циклопропильного, циклопентильного и циклогексильного радикалов.
7. Соединения формулы (I) по любому из пп.1-6, выбранные из группы, включающей:
этил 3′′-трет-бутил-4′′-диэтиламино-4′-гидрокси[1,1′;3′,1′′]терфенил-4-карбоксилат,
этил 3′′-трет-бутил-4′′-диэтиламино-4′-(4-гидроксибутокси)[1,1′;3′, 1′′]терфенил-4-карбоксилат,
3′′-трет-бутил-4′′-диэтиламино-4′-(4-гидроксибутокси)[1,1′;3′,1′′]терфенил-4-карбоновую кислоту,
этил 4′′-(ацетилэтиламино)-3′′-трет-бутил-4′-(4-гидроксибутокси)[1,1′;3′,1′′]терфенил-4-карбоксилат,
4′′-(ацетилэтиламино)-3′′-трет-бутил-4′-(4-гидроксибутокси)[1,1′;3′,1′′]терфенил-4-карбоновую кислоту,
3′′-трет-бутил-4′′-диэтиламино-4′-(2-гидроксиэтокси)[1,1′;3′,1′′]терфенил-4-карбоновую кислоту,
этил 3′′-трет-бутил-4′′-диэтиламино-4′-(3-гидроксипропокси)[1,1′;3′,1′′]терфенил-4-карбоксилат,
3′′-трет-бутил-4′′-диэтиламино-4′-(3-гидроксипропокси)[1,1′;3′,1′′]терфенил-4-карбоновую кислоту,
этил 4′′-диэтиламино-4′-(3-гидроксипропокси)[1,1′;3′,1′′]терфенил-4-карбоксилат,
4′′-диэтиламино-4′-(3-гидроксипропокси)[1,1′;3′,1′′]терфенил-4-карбоновую кислоту,
этил 4′′-диэтиламино-3′′-этил-4′-(3-гидроксипропокси)[1,1′;3′,1′′]терфенил-4-карбоксилат,
4′′-диэтиламино-3′′-этил-4′-(3-гидроксипропокси)[1,1′;3′,1′′]терфенил-4-карбоновую кислоту,
4′′-диэтиламино-3′′-этил-4′-(2-гидроксиэтокси)[1,1′;3′,1′′]терфенил-4-карбоновую кислоту,
этил 4′′-диэтиламино-3′′-этил-4′-(2-гидроксиэтокси)[1,1′;3′,1′′]терфенил-4-карбоксилат,
этил 3′′-трет-бутил-4′′-диэтиламино-4′-(2-гидроксиэтокси)[1,1′;3′,1′′]терфенил-4-карбоксилат,
этил 4′′-диэтиламино-4′-(3-гидроксипропокси)-3′′-метил[1,1′;3′,1′′]терфенил-4-карбоксилат,
4′′-диэтиламино-4′-(3-гидроксипропокси)-3′′-метил[1,1′;3′,1′′]терфенил-4-карбоновую кислоту,
этил 3′′-трет-бутил-4′-(4-гидроксибутокси)-4′′-пирролидин-1-ил[1,1′;3′,1′′]терфенил-4-карбоксилат,
3′′-трет-бутил-4′-(4-гидроксибутокси)-4′′-пирролидин-1-ил[1,1′;3′,1′′]терфенил-4-карбоновую кислоту,
этил 4′-(4-гидроксибутокси)-4′′-пирролидин-1-ил-3′′-трифторметил[1,1′;3′,1′′]терфенил-4-карбоксилат,
4′-(4-гидроксибутокси)-4′′-пирролидин-1-ил-3′′-трифторметил[1,1′;3′,1′′]терфенил-4-карбоновую кислоту,
этил 3′′-трет-бутил-4′-(3-гидроксипропокси)-4′′-пирролидин-1-ил[1,1′;3′,1′′]терфенил-4-карбоксилат,
3′′-трет-бутил-4′-(3-гидроксипропокси)-4′′-пирролидин-1-ил[1,1′;3′,1′′]терфенил-4-карбоновую кислоту,
этил 3′′-трет-бутил-4′-(2-гидроксиэтокси)-4′′-пирролидин-1-ил[1,1′;3′,1′′]терфенил-4-карбоксилат,
3′′-трет-бутил-4′-(2-гидроксиэтокси)-4′′-пирролидин-1-ил[1,1′;3′,1′′]терфенил-4-карбоновую кислоту,
4′-(3-гидроксипропокси)-4′′-пирролидин-1-ил[1,1′;3′,1′′]терфенил-4-карбоновую кислоту,
3′′-трет-бутил-4′′-диэтиламино-4′-гидрокси[1,1′;3′,1′′]терфенил-4-карбоновую кислоту,
этил 4′′-диэтиламино-4′-гидрокси-3′′-трифторметил[1,1′;3′,1′′]терфенил-4-карбоксилат,
4′′-диэтиламино-4′-гидрокси-3′′-трифторметил[1,1′;3′,1′′]терфенил-4-карбоновую кислоту,
этил 3′′-трет-бутил-4′′-диэтиламино-4′-(3-гидроксипропил)[1,1′;3′,1′′]терфенил-4-карбоксилат,
3′′-трет-бутил-4′′-диэтиламино-4′-(3-гидроксипропил)[1,1′;3′,1′′]терфенил-4-карбоновую кислоту,
этил 3′′-трет-бутил-4′′-диэтиламино-4′-(2,3-дигидроксипропил)[1,1′;3′,1′′]терфенил-4-карбоксилат,
3′′-трет-бутил-4′′-диэтиламино-4′-(2,3-дигидроксипропил)[1,1′;3′,1′′]терфенил-4-карбоновую кислоту,
этил 4′′-(ацетилэтиламино)-3′′-трет-бутил-4′-(3-гидроксипропил)[1,1′;3′,1′′]терфенил-4-карбоксилат,
4′′-(ацетилэтиламино)-3′′-трет-бутил-4′-(3-гидроксипропил)[1,1′;3′,1′′]терфенил-4-карбоновую кислоту,
этил 3′′-трет-бутил-4′-(3-циклопентиламинопропил)-4′′-диэтиламино[1,1′;3′,1′′]терфенил-4-карбоксилат,
3′′-трет-бутил-4′-(3-циклопентиламинопропил)-4′′-диэтиламино[1,1′;3′,1′′]терфенил-4-карбоновую кислоту,
этил 4′′-(ацетилэтиламино)-3′′-трет-бутил-4′-(3-циклопропиламинопропил)[1,1′;3′,1′′]терфенил-4-карбоксилат,
4′′-(ацетилэтиламино)-3′′-трет-бутил-4′-(3-циклопропиламинопропил)[1,1′;3′,1′′]терфенил-4-карбоновую кислоту,
этил 3′′-трет-бутил-4′′-диэтиламино-4′-(3-изопропиламинопропил)[1,1′;3′,1′′]терфенил-4-карбоксилат,
3′′-трет-бутил-4′′-диэтиламино-4′-(3-изопропиламинопропил)[1,1′;3′,1′′]терфенил-4-карбоновую кислоту,
этил 4′-(3-аминопропил)-3′′-трет-бутил-4′′-диэтиламино[1,1′;3′,1′′]терфенил-4-карбоксилат,
4′-(3-аминопропил)-3′′-трет-бутил-4′′-диэтиламино[1,1′;3′,1′′]терфенил-4-карбоновую кислоту,
гидрохлорид [3′′-трет-бутил-4-карбокси-4′-(3-гидроксипропил)[1,1′;3′,1′′]терфенил-4′′-ил] диэтиламина,
метил 3′′-трет-бутил-4′′-диэтиламино-4′-(3-гидроксипропокси)[1,1′;3′,1′′]терфенил-4-карбоксилат,
изопропил 3′′-трет-бутил-4′-(2-гидроксиэтокси)-4′′-пирролидин-1-ил[1,1′;3′,1′′]терфенил-4-карбоксилат,
этил 3′′-трет-бутил-4′-(3-гидроксипропил)-4′′-пирролидин-1-ил[1,1′;3′,1′′]терфенил-4-карбоксилат.
8. Соединения по п.1, отличающиеся тем, что имеют по меньшей мере следующие характеристики:
R1 означает атом водорода или трет-бутильный или изопропильный радикал;
R2 означает атом водорода или трет-бутильный или изопропильный радикал;
R3 означает атом водорода или этильный радикал;
R4 и R5 означают независимо друг от друга метальный или этильный радикал или вместе образуют пирролидиновое кольцо;
А определен в п.1, где R6 означает атом водорода, изопропильный или трет-бутильный радикал, циклоалкильный радикал, имеющий от 3 до 6 атомов углерода.
9. Применение соединения по п.1 для получения композиции для лечения:
дерматологических заболеваний, связанных с расстройством кератинизации, касающейся клеточной дифференциации и пролиферации;
ихтиоза, ихтиозных состояний, заболевания Darier′, ладонно-подошвенного кератоза, лейкоплакии и лейкоплакических состояний и кожного или щечного слизистого лишая;
дерматологических заболеваний с воспалительным иммуноаллергическим компонентом, с или без клеточного пролиферационного расстройства;
патологий, вызванных возрастным или фотохимическим старением кожи;
доброкачественных или злокачественных дермальных или эпидермальных пролиферации, вирусной или невирусной природы;
пролиферации, которые могут индуцироваться УФ-излучением;
предраковых кожных нарушений;
иммунных дерматозов;
коллагенозов;
дерматологических заболеваний с иммунологическим компонентом;
офтальмологических нарушений;
стигм эпидермальной и/или дермальной атрофии, вызванной локальным или систематическим применением кортикостероидов, или любую другую форму кожной атрофии;
кожных заболеваний вирусной природы;
кожных заболеваний, вызванных воздействием УФ-излучения, фотоиндуцированной кожи или возрастного старения кожи, или фотохимически активных пигментации и кератозов;
патологий, вызванных возрастным или фотохимическим старением кожи;
нарушений жировой функции;
нарушений рубцевания или растяжек или
пигментационных нарушений.
10. Применение по п.9, отличающееся тем, что дерматологические заболевания, связанные с расстройством кератинизации, касающимся клеточной дифференциации и пролиферации, выбирают из обыкновенных угрей, комедонов, полиморфно-ядерных лейкоцитов, розацеа (красные угри), узелково-кистозных угрей, конглобатных угрей, сенильных угрей и вторичных угрей.
11. Применение по п.10, где вторичные угри представляют собой солнечные угри, угри, появляющиеся после применения медикаментов, или угри, связанные с профессиональной деятельностью.
12. Применение по п.9, отличающееся тем, что дерматологические заболевания с воспалительным иммуноаллергическим компонентом, с или без расстройства клеточной пролиферации, выбирают из всех форм псориаза, кожной атопии, респираторной атопии.
13. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей активностью в отношении RAR рецепторов (α, β, γ), характеризующаяся тем, что содержит в физиологически приемлемом носителе по меньшей мере одно из соединений по любому из пп.1-8.
14. Композиция по п.13, отличающаяся тем, что концентрация соединения (соединений) по любому из пп.1-8 составляет от 0,001 до 10 мас.% относительно общей массы композиции.
15. Композиция по п.14, отличающаяся тем, что концентрация соединения (соединений) по любому из пп.1-8 составляет от 0,001 до 1 мас.% относительно общей массы композиции.
| US 6150413 A, 21.11.2000 | |||
| Прибор, замыкающий сигнальную цепь при повышении температуры | 1918 |
|
SU99A1 |
| НОВЫЕ ТРИЦИКЛИЧЕСКИЕ ПРОИЗВОДНЫЕ (ВАРИАНТЫ), ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ (ВАРИАНТЫ), СПОСОБ ПОДАВЛЕНИЯ ИММУНОЙ РЕАКЦИИ ИЛИ ЛЕЧЕНИЯ И/ИЛИ ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ АЛЛЕРГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ (ВАРИАНТЫ) | 1999 |
|
RU2216533C2 |
