ТАБЛЕТКА С ЗАМЕДЛЕННЫМ ВЫСВОБОЖДЕНИЕМ, СОДЕРЖАЩАЯ ГИДРОХЛОРИД АЛЬФУЗОЗИНА Российский патент 2012 года по МПК A61K9/22 A61K31/517 A61K47/38 A61P13/08 

Предпосылки создания изобретения

Область техники

Настоящее изобретение относится к таблеткам с замедленным высвобождением, содержащим альфузозин НСl, в частности к таблеткам с замедленным высвобождением, содержащим альфузозин НСl в качестве активного ингредиента, полиэтиленоксид и гидроксипропил метилцеллюлозу в качестве гидрофильных полимерных веществ, стеариловый спирт в качестве жирорастворимой смолы, а также обладающим двухслойной структурой, состоящей из верхнего слоя, включающего 2 мас.% от общей массы активного ингредиента, а также нижнего слоя, включающего 98 мас.% от общей массы активного вещества.

Предшествующий уровень техники

Альфузозин НСl представляет собой эффективный блокатор альфа-адренергических рецепторов и широко применяется в качестве агента для лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы. Однако альфузозин НСl обладает очень малым периодом полураспада in vivo и очень высокой скоростью абсорбции в двенадцатиперстной кишке и тонкой кишке, поэтому составы, содержащие альфузозин НСl, разработанные на первоначальной стадии, обладали недостатками, заключающимися в необходимости введения дважды или трижды в день.

Так, для достижения желаемой терапевтической цели даже при однократном введении в день были разработаны составы с контролируемым высвобождением, характеризующиеся контролируемым высвобождением активного ингредиента в проксимальных порциях (т.е. двенадцатиперстная кишка и тонкая кишка). Например, в публикации корейского патента №2000-35929 описаны таблетки альфузозина НСl с замедленным высвобождением, содержащие: первый слой, быстро набухающий при контакте с водными биологическими жидкостями; второй слой, содержащий активный ингредиент альфузозин НСl, и третий слой, контролирующий высвобождение активного ингредиента.

Таблетки с контролируемым высвобождением, описанные в опубликованном корейском патенте №2000-35929, обладают эффектом задержки активного ингредиента, поскольку активный ингредиент содержится только во втором слое, покрытом первым слоем и третьим слоем, находящимися на верхней и нижней поверхностях соответственно. Однако, поскольку скорости расширения слоев отличаются друг от друга, может возникнуть кэппинг-феномен (феномен образования "шапочки"), при котором первый и третий слои отделяются от второго во время набухания. При возникновении данного феномена нельзя ожидать желаемого эффекта контролируемого высвобождения активного ингредиента.

Кроме того, в публикации корейского патента №2007-110068 раскрыты фармацевтические композиции с контролируемым высвобождением в форме таблеток, содержащие альфузозин HCl, гидрофильный сополимер, поливинилпирролидон и лактозу.

Тем не менее, раскрытые композиции лишены свойства, позволяющего лекарству оставаться в желудочно-кишечном тракте в течение долгого времени, а также не характеризуются воспроизводимостью высвобождения лекарства, поскольку первоначальное высвобождение лекарства регулируется нерастворимым полимером. Кроме того, композиция характеризуется диаграммой высвобождения, при котором высвобождение лекарства происходит после определенного времени задержки.

Краткое описание изобретения

Следовательно, целью настоящего изобретения является предоставление таблеток с замедленным высвобождением, содержащих альфузозин HCl, обладающих двухслойной структурой, состоящей из верхнего слоя и нижнего слоя, и содержащих гидрофильные матрицы с замедленным высвобождением вместе с жирорастворимой смолой, что обеспечивает снижение вероятности избыточного высвобождения активного ингредиента вследствие кэппинг-феномена in vivo, получаемых простым и удобным способом, а также обладающих более хорошей диаграммой растворения по сравнению с традиционными таблетками с замедленным высвобождением.

Для достижения вышеуказанной цели настоящее изобретение предлагает таблетку с замедленным высвобождением, содержащую альфузозин НСl, которая включают: верхний слой, содержащий 0,2 мас. части альфузозина НСl, 90 мас. частей гидроксипропил метилцеллюлозы, 29,6 мас. части полиэтиленоксида, 1 мас. часть стеарилового спирта, 0,4 мас. части легкой безводной кремниевой кислоты и 1 мас. часть этилцеллюлозы; и нижний слой, содержащий 9,8 мас. части альфузозина HCl, 36-62 мас. части микрокристаллической целлюлозы, 24-60 мас. частей полиэтиленоксида, 20 мас. частей низкозамещенной гидроксипропилцеллюлозы, 1-6 мас. частей стеарилового спирта и 99 мас. частей гидроксипропилцеллюлозы.

Настоящее изобретение также предлагает таблетку с замедленным высвобождением, содержащую альфузозин HCl, включающую: верхний слой, содержащий 0,2 мас. части альфузозина HCl, 90 мас. частей гидроксипропилметилцеллюлозы, 29,6 мас. части полиэтиленоксида, 1 мас. часть стеарилового спирта, 0,4 мас. части легкой безводной кремниевой кислоты и 1 мас. часть этил целлюлозы, 1 мас. часть стеарата магния, 6,55 мас. части гидрогенизированного касторового масла и 0,25 мас. части оксида железа; и нижний слой, содержащий 9,8 мас. части альфузозина HCl, 55,95 мас. части микрокристаллической целлюлозы, 30 мас. частей полиэтиленоксида, 20 мас. частей низкозамещенной гидроксипропилцеллюлозы, 3 мас. части стеарилового спирта, 99 мас. частей гидроксипропилцеллюлозы, 2 мас. части стеарата магния и 0,25 мас. части оксида железа.

В настоящем изобретении нижний слой может состоять из окрашенного слоя, содержащего оксид железа в качестве красителя, и бесцветного слоя, не содержащего оксида железа.

Краткое описание Фигур

Объекты, описанные выше и иные, особенности и преимущества настоящего изобретения станут более понятными из приведенного ниже подробного описания, принимаемого во внимание вместе с приведенными Фигурами, на которых:

ФИГ.1 представляет собой диаграмму, иллюстрирующую профиль растворения альфузозина HCl в зависимости от присутствия или отсутствия стеарилового спирта;

ФИГ.2 представляет собой диаграмму, иллюстрирующую профиль растворения альфузозина НСl при рН 1, 2;

ФИГ.3 представляет собой диаграмму, иллюстрирующую профиль растворения альфузозина HCl при рН 4, 0;

ФИГ.4 представляет собой диаграмму, иллюстрирующую профиль растворения альфузозина HCl при рН 6, 8;

ФИГ.5 представляет собой диаграмму, иллюстрирующую кривую растворения альфузозина HCl в дистиллированной воде; и

ФИГ.6 представляет собой серию фотографий, иллюстрирующих набухание и эрозию таблеток по настоящему изобретению.

Подробное описание изобретения

В дальнейшем в данном документе будет более подробно описано настоящее изобретение.

Таблетки с замедленным высвобождением, содержащие альфузозин HCl, согласно настоящему изобретению включают верхний слой, содержащий 2 мас.% от общей массы активного ингредиента (т.е. альфузозина HCl), и нижний слой, содержащий 98 мас.% от общей массы активного ингредиента.

Верхний слой включает 0,2 мас. части альфузозина HCl, 90 мас. частей гидроксипропилметилцеллюлозы, 29,6 мас. части полиэтиленоксида, 1 мас. часть стеарилового спирта, 0,4 мас. части легкой безводной кремниевой кислоты и 1 мас. часть этилцеллюлозы.

Нижний слой включает 9,8 мас. части альфузозина HCl, 36-62 мас. части микрокристаллической целлюлозы, 24-60 мас. частей полиэтиленоксида, 20 мас. частей низкозамещенной гидроксипропилцеллюлозы, 1-6 мас. частей стеарилового спирта и 99 мас. частей гидроксипропилцеллюлозы.

В настоящем изобретении гидроксипропилметилцеллюлоза, полиэтиленоксид и гидроксипропилцеллюлоза являются гидрофильными матрицами с замедленным высвобождением, существенно набухающими при контакте с водосодержащими биологическими жидкостями, что позволяет лекарству находиться в желудочно-кишечном тракте в течение длительного времени, и которые медленно эродируют с высвобождением лекарства, характеризующимся кривой нулевого порядка.

Также низкозамещенная гидроксипропилцеллюлоза служит в качестве связующего вещества или разрыхлителя, стеариловый спирт в качестве жирорастворимой смолы, служащей для контроля первоначального высвобождения лекарства. Кроме того, легкая безводная кремниевая кислота служит вспомогательным веществом, а этилцеллюлоза и гидроксипропилцеллюлоза в качестве связующих веществ.

При этом таблетки с замедленным высвобождением по изобретению могут включать, в добавок к вышеописанным основным компонентам, обычные лубриканты и красители. Лубрикантов, используемых по настоящему изобретению, может быть один или несколько, например, стеарат магния и гидрогенизированное касторовое масло, красителем, используемым по настоящему изобретению, может быть оксид железа.

В предпочтительном воплощении таблетки с замедленным высвобождением по настоящему изобретению включают: 0,2 мас, части альфузозина НСl, 90 мас. частей гидроксипропилметилцеллюлозы, 29,6 мас. части полиэтиленоксида, 1 мас. часть стеарилового спирта, 0,4 мас. части легкой безводной кремниевой кислоты и 1 мас. часть этилцеллюлозы, 1 мас. часть стеарата магния, 6,55 мас. части гидрогенизированного касторового масла и 0,25 мас. части оксида железа; и нижний слой, содержащий 9,8 мас. части альфузозина HCl, 55,95 мас. части микрокристаллической целлюлозы, 30 мас. частей полиэтиленоксида, 20 мас. частей низкозамещенной гидроксипропилцеллюлозы, 3 мас. части стеарилового спирта, 99 мас. частей гидроксипропилцеллюлозы, 2 мас. части стеарата магния и 0,25 мас. части оксида железа.

В настоящем изобретении композиции верхнего слоя и нижнего слоя, каждая из которых содержит указанные выше компоненты в описанных выше соотношениях, получают и затем прессуют в таблетки в обычной таблетировочной машине.

При этом общее содержание таблеток с замедленным высвобождением составляет 350 мг, а содержание активного ингредиента в таблетке равно 10 мг.

При необходимости, нижний слой может состоять из окрашенного слоя содержащего оксид железа в качестве красителя; и бесцветного слоя, не содержащего оксида железа. При этом окрашенный и бесцветный слои не отличаются структурой или действием, за исключением наличия или отсутствия красителя.

Кроме того, на поверхность каждого верхнего и нижнего слоев можно

наносить покрывающий слой.

Далее настоящее изобретение будет подробно описано со ссылками на примеры.

Примеры 1-5

[Таблица 1] Классификация Пример 1 Пример 2 Пример 3 Пример 4 Пример 5 Верхний слой Альфузозин HCl 0,2 Как и в Примере 1 ГПМЦ 2208 90,0 Полиэтиленоксид 29,6 Стеариловый спирт 1,0 Легкая безводная кремниевая кислота 0,4 Этилцеллюлоза 1,0 Стеарат магния 1,0 Гидрогенизированное касторовое масло 6,55 Оксид железа 0,25 Общее (мг) 130 Нижний слой Альфузозин HCl 9,8 9,8 9,8 9,8 9,8 Микрокристаллическая целлюлоза 55,95 57,95 52,95 61,95 35,95 Оксид полиэтилена 30,0 30,0 30,0 24,0 50,0 Низкозамещенная ГПЦ 20,0 20,0 20,0 20,0 20,0 Стеариловый спирт 3,0 1,0 6,0 3,0 3,0 ГПЦ-Н 99,0 99,0 99,0 99,0 99,0 Стеарат магния 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0 Оксид железа 0,25 0,25 0,25 0,25 0,25 Общее (мг) 220 220 220 220 220

В соответствии с соотношениями композиции верхнего слоя, приведенными в таблице 1 выше, альфузозин HCl, гидроксипропилметилцеллюлозу 2208 (ГПМЦ 2208; Methocel К100М CR Premium), гидрогенизированное касторовое масло (Lubri-wax) и оксид железа смешали вместе, к смеси добавили связующий раствор, состоящий из стеарилового спирта и этилцеллюлозы (Ethocel 100ср STD. PREM.). Смесь гранулировали влажным способом. Полученные гранулы просушили, просеяли, далее к ним добавили полиэтиленоксид, стеарат магния и легкую безводную кремниевую кислоту, получив таким образом верхний слой,

В это время в соответствии с соотношениями композиции нижнего слоя, приведенными в таблице 1, альфузозин HCl, микрокристаллическую целлюлозу, гидроксипропилцеллюлозу-Н (Н-ГПЦ) и оксид железа смешали и затем к смеси добавили стеариловый спирт. Смесь гранулировали влажным способом. Полученные гранулы сушили, просеивали и к ним добавляли полиэтиленоксид, низкозамещенную гидроксипропилцеллюлозу (ГПЦ) и стеарат магния с получением композиции нижнего слоя.

Наконец, композиции верхнего слоя и нижнего слоя прессовали в таблетки в обычной таблетировочной машине, а затем покрывали обычным пленочным материалом, таким образом получая таблетки с замедленным высвобождением, с содержанием альфузозина HCl 10 мг и массой 350 мг.

Cравнительный пример 1

Таблетки, содержащие альфузозин HCl в количестве 10 мг и массой 350 мг, получали способом, описанным в Примере 1, однако без добавки стеарилового спирта в верхний слой, а содержание гидрогенизированного касторового масла увеличили до 5,81 г.

Примеры 6-10

В соответствии с соотношениями композиции верхнего слоя, приведенными в таблице 2 выше, альфузозин HCI, гидроксипропилметилцеллюлозу 2208 (ГПМЦ-2208; Methocel K100M CR Premium), гидрогенизированное касторовое масло (Lubri-wax) и оксид железа смешивали вместе, к смеси добавляли связующий раствор, состоящий из стеарилового спирта и этилцеллюлозы (Ethocel 100ср STD. PREM.). Смесь гранулировали влажным способом. Полученные гранулы сушили, просеивали, далее к ним добавляли полиэтиленоксид, стеарат магния и легкую безводную кремниевую кислоту, получая таким образом верхний слой.

В это время в соответствии с соотношениями композиции нижнего слоя, приведенными в таблице 2, альфузозин НСl, микрокристаллическую целлюлозу, гидроксипропилцеллюлозу-Н (Н-ГПЦ) смешивали и затем к смеси добавляли стеариловый спирт. Смесь гранулировали влажным способом. Полученные гранулы сушили, просеивали и к ним добавляли полиэтиленоксид, низкозамещенную гидроксипропилцеллюлозу (ГПЦ) и стеарат магния, получая бесцветную композицию нижнего слоя.

Также в соответствии с соотношениями композиции нижнего слоя, приведенными в таблице 2, альфузозин НСl, микрокристаллическую целлюлозу, гидроксипропилцеллюлозу-Н (Н-ГПЦ) и оксид железа смешали и затем к смеси добавили стеариловый спирт. Смесь гранулировали влажным способом. Полученные гранулы сушили, просеивали и к ним добавляли полиэтиленоксид, низкозамещенную гидроксипропилцеллюлозу (ГПЦ) и стеарат магния, получая окрашенную композицию нижнего слоя.

Наконец, композиции верхнего слоя, бесцветную композицию нижнего слоя и окрашенную композицию нижнего слоя прессовали в таблетки, используя обычную таблетировочную машину, и затем на таблетки наносили обычное пленочное покрытие, получая таким образом таблетки с замедленным высвобождением, содержащие 10 мг альфузозина HCl и массой 350 мг.

Тест на растворение

А. Тест на наличие и отсутствие стеарилового спирта

Сперва таблетки, полученные по Примеру 1 и Сравнительному Примеру 1, исследовали в тесте на растворение в дистиллированной воде, результаты теста графически представлены на Фиг.1. Как можно увидеть из Фиг.1, таблетки с замедленным высвобождением, полученные по Примеру 1 настоящего изобретения, характеризуются существенным снижением скорости растворения на начальной стадии (т.е. в период между 1 часом и 10 часами) по сравнению с таблетками Сравнительного Примера 1, не содержащими стеарилового спирта.

В. Сравнение с коммерческим продуктом

Коммерчески доступный на сегодняшний день продукт с замедленным высвобождением альфузозина HCI (Xatral XL^TM, Sanofi-Aventis) и таблетки с замедленным высвобождением по Примеру 1 исследовали в тесте на растворение при рН 1,2; 4,0; 6,8 и в дистиллированной воде, результаты тестов графически представлены на Фиг.2-5.

Как можно увидеть из Фиг. 2-5, таблетки по настоящему изобретению характеризуются диаграммой растворения, по существу идентичной или немного лучшей по сравнению с коммерческим продуктом.

С. Сравнение процессов набухания и эрозии

На Фиг.6 представлена серия фотографий, иллюстрирующих сравнение набухания и эрозии между таблетками с замедленным высвобождением, полученными по настоящему изобретению, и коммерческим продуктом (Xatral XL^TM, Sanofi-Aventis). На Фиг.6 «А» соответствует коммерческому продукту, «В» представляет собой таблетку по Примеру 1, «С» соответствует таблеткам по Примеру 6. На Фиг.6 показан внешний вид от верха до низа данных таблеток, сфотографированных до и спустя 1, 6, 12 и 20 часов спустя после добавления дистиллированной воды.

Как можно увидеть из Фиг.6, в случае коммерческого продукта (А) первый слой набух в течение 6 часов после добавления дистиллированной воды, однако второй и третий слои быстро эродировали. С одной стороны, в случае таблеток (В и С) по настоящему изобретению, верхний и нижний слои находились в набухшем состоянии, по существу одинаковой формы, даже спустя 20 часов после добавления дистиллированной воды. Такое продолжительное набухшее состояние позволяет лекарству оставаться в желудочно-кишечном тракте в течение длительного времени. Соответственно, таблетки с замедленным высвобождением по настоящему изобретению обладают очень стабильной диаграммой растворения с течением времени.

Как было описано выше, в таблетках с замедленным высвобождением, содержащих альфузозин HCl по настоящему изобретению, верхний слой и нижний слой содержат гидрофильные матрицы с замедленным высвобождением и жирорастворимую смолу. Так, способность набухания одинакова между слоями, адгезия между слоями является хорошей, что исключает вероятность возникновения кэппинг-феномена при растворении. Кроме того, поскольку таблетки с замедленным высвобождением по настоящему изобретению обладают двухслойной структурой, они получаются простым и удобным способом и обладают хорошей диаграммой растворения по сравнению с традиционными таблетками с замедленным высвобождением.

Несмотря на то, что предпочтительное воплощение настоящего изобретения описано в иллюстративных целях, специалистам в данной области техники ясно, что возможны различные модификации, добавки и замещения без изменения объема и назначения изобретения, описываемого прилагающейся формулой.

Изобретение относится к медицине, а именно к фармацевтической промышленности, и касается таблетки с замедленным высвобождением, содержащей альфузозина гидрохлорид. Таблетка включает: верхний слой, включающий 0,2 мас. части альфузозина НСl, 90 мас. частей гидроксипропилметилцеллюлозы, 29,6 мас. части полиэтиленоксида, 1 мас. часть стеаринового спирта, 0,4 мас. части легкой безводной кремниевой кислоты и 1 мас. часть этилцеллюлозы; и нижний слой, включающий 9,8 мас. части альфузозина НСl, 36-62 мас. части микрокристаллической целлюлозы, 24-60 мас. частей полиэтиленоксида, 20 мас. частей низкозамещенной гидроксипропилцеллюлозы, 1-6 мас. частей стеаринового спирта и 99 мас. частей гидроксипропилцеллюлозы. Получаемая таблетка отличается высвобождением лекарства, характеризующимся кривой нулевого порядка. 2 н. и 1 з.п. ф-лы, 2 табл., 10 прим., 6 ил.

1. Таблетка с замедленным высвобождением, содержащая альфузозин НС1, включающая:
верхний слой, содержащий 0,2 мас. части альфузозина НСl, 90 мас. частей гидроксипропилметилцеллюлозы, 29,6 мас. частей полиэтиленоксида, 1 мас. часть стеарилового спирта, 0,4 мас. части легкой безводной кремниевой кислоты и 1 мас. часть этилцеллюлозы; и нижний слой, содержащий 9,8 мас. частей альфузозина НСl, 36-62 мас. части микрокристаллической целлюлозы, 24-60 мас. частей полиэтиленоксида, 20 мас. частей низкозамещенной гидроксипропилцеллюлозы, 1-6 мас. частей стеарилового спирта и 99 мас. частей гидроксипропилцеллюлозы.

2. Таблетка с замедленным высвобождением, содержащая альфузозин НС1, включающая:
верхний слой, содержащий 0,2 мас. части альфузозина НСl, 90 мас. частей гидроксипропилметилцеллюлозы, 29,6 мас. частей полиэтиленоксида, 1 мас. часть стеарилового спирта, 0,4 мас. части легкой безводной кремниевой кислоты и 1 мас. часть этилцеллюлозы, 1 мас. часть стеарата магния, 6,55 мас. частей гидрогенизированного касторового масла и 0,25 мас. частей оксида железа; и нижний слой, содержащий 9,8 мас. частей альфузозина НСl, 55,95 мас. частей микрокристаллической целлюлозы, 30 мас. частей полиэтиленоксида, 20 мас. частей низкозамещенной гидроксипропилцеллюлозы, 3 мас. части стеарилового спирта, 99 мас. частей гидроксипропилцеллюлозы, 2 мас. части стеарата магния и 0,25 мас. частей оксида железа.

3. Таблетка с замедленным высвобождением по п.2, где нижний слой состоит из: цветного слоя, содержащего оксид железа в качестве красителя, и бесцветного слоя, не содержащего оксида железа.